CN110294777B - 一种含磷树冠大分子基杂化纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含磷树冠大分子基杂化纳米材料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含磷树冠大分子基杂化纳米材料及其制备方法和应用，以六氯环三磷腈为核通过层层修饰的方法合成新型含磷树冠大分子，在其表面修饰吡啶进而得到表面具有金属离子螯合位点的新型含磷树冠大分子，直接络合铜离子和金离子，形成杂化纳米材料，用于制备抗肿瘤药物。本发明原料为商品化来源，制备的含磷树冠大分子的分子量均一，制备方法简单，反应过程可控性高，易于操作，具有多个金属离子螯合位点；本发明制备的杂化纳米材料可用于抗肿瘤研究，拥有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于功能性杂化纳米材料技术领域，特别涉及一种吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料及其制备方法和应用。
背景技术
含磷树状大分子(Phosphorous dendrimers)与传统聚酰胺胺型树状大分子(PAMAM)相比分子量分布更加均一，其分子结构的高度分散性，以及可精准控制的三维结构和表面化学，受到了研究者的广泛关注。随着纳米技术和纳米医学的不断发展，含磷树状大分子作纳米载体或支架，为多种抗肿瘤药物的传递及生物活性化合物的设计提供可能，已广泛的应用于催化、材料、生物等领域。而关于含磷树冠大分子(dendrons)螯合金属离子作为纳米药物用于癌症治疗的研究却未曾有报道，这主要是因为含磷树冠大分子(dendrons)的生物特性不被人们深入了解。已有文献报道含磷树状大分子(dendrimers)络合金属(Cu(II))后，具有载体毒性小、生物利用度高、抗肿瘤效果好等优异的抗癌药物性质(Brahmiet al.,Molecular Pharmaceutics,2013,10,1459-1464)。同时由于Au与Cu同属于同一个过渡周期具有类似的金属特性，但关于金属金(III)络合物纳米材料为纳米药物用于癌症治疗的研究较少。
自顺铂发现以来，新型金属抗肿瘤药物有了广泛的研究。除了常见的用于化疗的Pt(Ⅱ)和Pt(Ⅳ)类化合物，基于一些其它金属的抗癌药物也倍受关注，如铁、钴、锰、铜等。目前已有报道使用第3、4代含磷树状大分子(Gc3和Gc4)为母体，络合铜离子(Mignani etal.,Molecular Pharmaceutics.,2017,14(11),4087–4097)。该金属络合的含磷树状大分子对人口腔表皮样癌KB细胞系和人早幼粒急性白血病HL-60细胞系展现出很好的体外细胞毒性。但此工作仅停留在高代数含磷树状大分子层面，没有进行低代数含磷树冠大分子相关研究。
检索国内外文献尚没有发现关于利用含磷树冠大分子用于络合铜离子和金离子的研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料及其制备方法和应用，填补了采用低代数含磷树冠大分子用于络合铜离子和金离子的研究空白。本发明以六氯环三磷腈为核通过层层修饰的方法合成新型含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1，n＝11或17，在其表面修饰吡啶配体，得到分子量均一，化学结构更加稳定的含磷树冠大分子-吡啶复合物，在其表面络合铜离子或金离子，构建杂化纳米材料用于抗肿瘤研究。
本发明的一种吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料，结构式为：
所述吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料的结构式具体为：
本发明还提供了上述吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料的制备方法，包括：
(1)将酰胺溶于无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯，冰浴，逐滴加入溶有修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB5的四氢呋喃溶液，反应，纯化，真空干燥，得到第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5，n＝11或17；
(2)将步骤(1)制得的CnH2n+1Gc0.5溶于无水二氯甲烷中，加入无水硫酸钠，冰浴，逐滴加入修饰有一个甲基肼的硫代磷酰氯MMHPSCl2溶液，反应，过滤，旋转蒸发，添加无水四氢呋喃重新溶解产物，逐滴加入至戊烷中，搅拌，移除上清后真空干燥，得到第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1，n＝11或17；
(3)将步骤(2)制得的CnH2n+1Gc1溶于无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯，冰浴，逐滴加入溶有吡啶衍生物NC5的四氢呋喃溶液，反应，过滤，旋转蒸发，添加无水二氯甲烷重新溶解产物，逐滴加入至戊烷和乙酸乙酯混合溶液中，搅拌，移除上清后真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5，n＝11或17；
(4)将步骤(3)制得的CnH2n+1Gc1NC5溶于无水二甲基甲酰胺中，逐滴加入无水氯化铜或氯金酸的二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应，旋转蒸发，洗涤，真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子铜或金络合物CnH2n+1Gc1NC5/Cu或CnH2n+1Gc1NC5/Au，n＝11或17。
所述步骤(1)中的酰胺是通过将脂肪酸溶于无水二氯甲烷中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC*HCl活化，然后加入溶有酪胺的甲醇溶液，室温反应，纯化，真空干燥制得。
所述脂肪酸、酪胺和EDC*HCl的摩尔比为1：1：1；脂肪酸为月桂酸C11H23COOH或硬脂酸C17H35COOH；脂肪酸的二氯甲烷溶液浓度为0.10-0.50mmol/mL；酪胺的甲醇溶液浓度为0.10-0.50mmol/mL。
所述活化时间为0-40分钟；室温反应时间为6-24小时；纯化工艺条件为：采用溶剂为体积比为1：19的甲醇和二氯甲烷的柱层析进行纯化。
所述步骤(1)中AB5是通过将六氯环三磷腈溶于无水四氢呋喃中，加入无水碳酸钾，冰浴，逐滴加入溶有对羟基苯甲醛的四氢呋喃溶液，室温反应，纯化，真空干燥制得。
所述六氯环三磷腈、对羟基苯甲醛和无水碳酸铯的摩尔比为1：5：10；六氯环三磷腈的四氢呋喃溶液浓度为0.10-0.50mmol/mL；对羟基苯甲醛的四氢呋喃溶液浓度为2-20mmol/mL。
所述冰浴时间为10-60分钟；室温反应时间为6-24小时；纯化工艺条件为：采用溶剂为体积比为1：3的乙酸乙酯和正己烷的柱层析进行纯化。
所述步骤(1)中酰胺、AB5和无水碳酸铯的摩尔比为1.1：1：3；酰胺的四氢呋喃溶液浓度为0.010-0.050mmol/mL；AB5的四氢呋喃溶液0.010-0.050mmol/mL。
所述步骤(1)中冰浴的时间为10-60分钟；反应的工艺参数为：室温反应6-24小时；纯化的工艺条件为：采用溶剂为体积比为1：1.5的乙酸乙酯和正己烷的柱层析进行纯化。
所述步骤(2)中的MMHPSCl2溶液是通过将硫代磷酰氯溶于无水三氯甲烷中，-61℃条件下逐滴加入溶有甲基肼的三氯甲烷溶液，室温搅拌过夜，过滤制得。
所述硫代磷酰氯和甲基肼的摩尔比为1：2；硫代磷酰氯的三氯甲烷溶液浓度为0.10-1.00mmol/mL；甲基肼的三氯甲烷溶液浓度为1-10mmol/mL。
所述步骤(2)中CnH2n+1Gc0.5、MMHPSCl2和无水硫酸钠的摩尔比为1：6：12；CnH2n+ 1Gc0.5的二氯甲烷溶液浓度为0.001-0.10mmol/mL。
所述步骤(2)中冰浴的时间为20分钟；反应的工艺参数为：室温搅拌反应6-24小时。
所述步骤(3)中的NC5是通过将酪胺溶于无水四氢呋喃中，加入无水硫酸钠，逐滴加入吡啶-2-甲醛，41℃条件下反应12小时，过滤后真空干燥制得。
所述酪胺、吡啶-2-甲醛和无水硫酸钠的摩尔比为1：1：10；酪胺的四氢呋喃溶液浓度为0.50-1.00mmol/mL。
所述步骤(3)中CnH2n+1Gc1、NC5和无水碳酸铯的摩尔比为1：11：15；CnH2n+1Gc1的四氢呋喃溶液浓度为1-20mmol/mL；NC5的四氢呋喃溶液浓度为0.1-1.0mmol/mL；戊烷和乙酸乙酯的体积比为1：1。
所述步骤(3)中冰浴的时间为10-60分钟；反应的工艺参数为：41℃条件下搅拌反应6-24小时。
所述步骤(4)中CnH2n+1Gc1NC5和无水氯化铜或氯金酸的摩尔比为1：11或1：22；CnH2n+1Gc1NC5的二甲基甲酰胺溶液浓度为0.001-0.010mmol/mL；无水氯化铜或氯金酸的二甲基甲酰胺溶液浓度为0.001-0.10mmol/mL。
所述步骤(4)中搅拌反应的工艺条件为：室温搅拌6-24小时；洗涤的工艺条件为：采用无水乙醇洗涤三次。
本发明还进一步提供了上述吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料在制备治疗乳腺肿瘤药物中的应用。
有益效果
(1)本发明的方法简单，反应可控性强，易于操作分离，成本低廉，终产物分子量均一，原料来源商品化，具有良好的发展前景；
(2)本发明制备得到的新型含磷树冠大分子基杂化纳米材料具有多个金属离子螯合位点，能够稳定螯合金属离子，同时螯合金属离子的材料对肿瘤细胞具有抑制性，具有肿瘤化疗的应用前景。
附图说明
图1为本发明的吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料的合成示意图；
图2为实施例1和3制备的月桂酸酰胺(A)和硬脂酸酰胺(B)的核磁共振氢谱图和碳谱图；
图3为实施例1制备的AB5的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图4为实施例1制备的MMHPSCl2的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图5为实施例1制备的C11H23Gc0.5的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图6为实施例3制备的C17H35Gc0.5的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图7为实施例1制备的C11H23Gc1的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图8为实施例3制备的C17H35Gc1的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图9为实施例1制备的C11H23Gc1NC5的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图10为实施例3制备的C17H35Gc1NC5的核磁共振氢谱图、磷谱图和碳谱图；
图11为实施例1-4制备的CnH2n+1Gc1NC5(n＝11和17)及铜、金络合物纳米材料处理24小时后的4T1细胞存活率柱状分析图；
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)取月桂酸(3.64mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDC*HCl(3.64mmol)活化；然后逐滴加入10mL溶有酪胺(3.64mmol)的甲醇溶液，室温反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，通过柱层析进行纯化(二氯甲烷和甲醇，v：v＝1：19)，最后真空干燥得到月桂酸酰胺。
(2)取六氯环三磷腈(17.25mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(172.5mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入5mL溶有对羟基苯甲醛(86.25mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝1：3)，最后真空干燥得到修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB5。
(3)取硫代磷酰氯(30.7mmol)溶于100mL无水三氯甲烷中，-61℃条件下逐滴加入10mL溶有甲基肼(61.4mmol)的三氯甲烷溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜，核磁(31P NMR)检测反应，然后过滤得到修饰有一个甲基肼的硫代磷酰氯MMHPSCl2的三氯甲烷溶液，该溶液的浓度通过核磁氢谱特征质子峰积分计算。
(4)取酪胺(5.82mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水硫酸钠(58.2mmol)，逐滴加入吡啶-2-甲醛(5.82mmol)，41℃条件下反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，最后真空干燥后得到相应的吡啶衍生物NC5。
(5)将(1)中的酰胺(0.495mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(0.135mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入10mL溶有AB5(0.45mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝4：6)，真空干燥得到第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5(n＝11)。
(6)将0.35mmol的CnH2n+1Gc0.5(n＝11)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入无水硫酸钠(4.2mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入2.1mmol的MMHPSCl2溶液，室温反应6小时，核磁(31P NMR和1H NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水四氢呋喃重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1(n＝11)。
(7)将0.25mmol的CnH2n+1Gc1(n＝11)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(3.75mmol)，冰浴20分钟，逐滴加5mL入溶有NC5(2.75mmol)的四氢呋喃溶液，41℃条件下反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水二氯甲烷重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷和乙酸乙酯(v：v＝1：1)的混合溶液中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5(n＝11)。
(8)将0.03mmo上述材料CnH2n+1Gc1NC5(n＝11)溶于10mL无水二甲基甲酰胺中，逐滴加入1mL的无水氯化铜(0.033mmol)的二甲基甲酰胺的溶液，室温搅拌12小时，除去有机溶剂后无水乙醇洗涤三次，真空干燥，最终得到吡啶修饰的含磷树冠大分子铜络合物CnH2n+ 1Gc1NC5/Cu(n＝11)。
实施例2
(1)取月桂酸(3.64mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDC*HCl(3.64mmol)活化；然后逐滴加入10mL溶有酪胺(3.64mmol)的甲醇溶液，室温反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，通过柱层析进行纯化(二氯甲烷和甲醇，v：v＝1：19)，最后真空干燥得到月桂酸酰胺。
(2)取六氯环三磷腈(17.25mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(172.5mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入5mL溶有对羟基苯甲醛(86.25mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝1：3)，最后真空干燥得到修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB5。
(3)取硫代磷酰氯(30.7mmol)溶于100mL无水三氯甲烷中，-61℃条件下逐滴加入10mL溶有甲基肼(61.4mmol)的三氯甲烷溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜，核磁(31P NMR)检测反应，然后过滤得到修饰有一个甲基肼的硫代磷酰氯MMHPSCl2的三氯甲烷溶液，该溶液的浓度通过核磁氢谱特征质子峰积分计算。
(4)取酪胺(5.82mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水硫酸钠(58.2mmol)，逐滴加入吡啶-2-甲醛(5.82mmol)，41℃条件下反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，最后真空干燥后得到相应的吡啶衍生物NC5。
(5)将(1)中的酰胺(0.495mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(0.135mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入10mL溶有AB5(0.45mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝4：6)，真空干燥得到第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5(n＝11)。
(6)将0.35mmol的CnH2n+1Gc0.5(n＝11)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入无水硫酸钠(4.2mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入2.1mmol的MMHPSCl2溶液，室温反应6小时，核磁(31P NMR和1H NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水四氢呋喃重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1(n＝11)。
(7)将0.25mmol的CnH2n+1Gc1(n＝11)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(3.75mmol)，冰浴20分钟，逐滴加5mL入溶有NC5(2.75mmol)的四氢呋喃溶液，41℃条件下反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水二氯甲烷重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷和乙酸乙酯(v：v＝1：1)的混合溶液中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5(n＝11)。
(8)将0.03mmo上述材料CnH2n+1Gc1NC5(n＝11)溶于10mL无水二甲基甲酰胺中，逐滴加入1mL的氯金酸(0.066mmol)的二甲基甲酰胺的溶液，室温搅拌12小时，除去有机溶剂后无水乙醇洗涤三次，真空干燥，最终得到吡啶修饰的含磷树冠大分子金络合物CnH2n+ 1Gc1NC5/Au(n＝11)。
实施例3
(1)取硬脂酸(3.64mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDC*HCl(3.64mmol)活化；然后逐滴加入10mL溶有酪胺(3.64mmol)的甲醇溶液，室温反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，通过柱层析进行纯化(二氯甲烷和甲醇，v：v＝1：19)，最后真空干燥得到硬脂酸酰胺。
(2)取六氯环三磷腈(17.25mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(172.5mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入5mL溶有对羟基苯甲醛(86.25mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝1：3)，最后真空干燥得到修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB5。
(3)取硫代磷酰氯(30.7mmol)溶于100mL无水三氯甲烷中，-61℃条件下逐滴加入10mL溶有甲基肼(61.4mmol)的三氯甲烷溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜，核磁(31P NMR)检测反应，然后过滤得到修饰有一个甲基肼的硫代磷酰氯MMHPSCl2的三氯甲烷溶液，该溶液的浓度通过核磁氢谱特征质子峰积分计算。
(4)取酪胺(5.82mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水硫酸钠(58.2mmol)，逐滴加入吡啶-2-甲醛(5.82mmol)，41℃条件下反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，最后真空干燥后得到相应的吡啶衍生物NC5。
(5)将(1)中的酰胺(0.495mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(0.135mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入10mL溶有AB5(0.45mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝4：6)，真空干燥得到第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5(n＝17)。
(6)将0.35mmol的CnH2n+1Gc0.5(n＝17)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入无水硫酸钠(4.2mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入2.1mmol的MMHPSCl2溶液，室温反应6小时，核磁(31P NMR和1H NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水四氢呋喃重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1(n＝17)。
(7)将0.25mmol的CnH2n+1Gc1(n＝17)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(3.75mmol)，冰浴20分钟，逐滴加5mL入溶有NC5(2.75mmol)的四氢呋喃溶液，41℃条件下反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水二氯甲烷重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷和乙酸乙酯(v：v＝1：1)的混合溶液中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5(n＝17)。
(8)将0.03mmo上述材料CnH2n+1Gc1NC5(n＝17)溶于10mL无水二甲基甲酰胺中，逐滴加入1mL的无水氯化铜(0.033mmol)的二甲基甲酰胺的溶液，室温搅拌12小时，除去有机溶剂后无水乙醇洗涤三次，真空干燥，最终得到吡啶修饰的含磷树冠大分子铜络合物CnH2n+ 1Gc1NC5/Cu(n＝17)。
实施例4
(1)取硬脂酸(3.64mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDC*HCl(3.64mmol)活化；然后逐滴加入10mL溶有酪胺(3.64mmol)的甲醇溶液，室温反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，通过柱层析进行纯化(二氯甲烷和甲醇，v：v＝1：19)，最后真空干燥得到硬脂酸酰胺。
(2)取六氯环三磷腈(17.25mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(172.5mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入5mL溶有对羟基苯甲醛(86.25mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝1：3)，最后真空干燥得到修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB5。
(3)取硫代磷酰氯(30.7mmol)溶于100mL无水三氯甲烷中，-61℃条件下逐滴加入10mL溶有甲基肼(61.4mmol)的三氯甲烷溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜，核磁(31P NMR)检测反应，然后过滤得到修饰有一个甲基肼的硫代磷酰氯MMHPSCl2的三氯甲烷溶液，该溶液的浓度通过核磁氢谱特征质子峰积分计算。
(4)取酪胺(5.82mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水硫酸钠(58.2mmol)，逐滴加入吡啶-2-甲醛(5.82mmol)，41℃条件下反应12小时，薄层色谱分析(TLC)检测反应进程，最后真空干燥后得到相应的吡啶衍生物NC5。
(5)将(1)中的酰胺(0.495mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(0.135mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入10mL溶有AB5(0.45mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，然后通过柱层析进行纯化(正己烷和乙酸乙酯，v：v＝4：6)，真空干燥得到第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5(n＝17)。
(6)将0.35mmol的CnH2n+1Gc0.5(n＝17)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入无水硫酸钠(4.2mmol)，冰浴20分钟，逐滴加入2.1mmol的MMHPSCl2溶液，室温反应6小时，核磁(31P NMR和1H NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水四氢呋喃重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1(n＝17)。
(7)将0.25mmol的CnH2n+1Gc1(n＝17)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯(3.75mmol)，冰浴20分钟，逐滴加5mL入溶有NC5(2.75mmol)的四氢呋喃溶液，41℃条件下反应12小时，核磁(31P NMR)检测反应进程，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去有机溶剂，添加10mL无水二氯甲烷重新溶解产物，逐滴加至100mL戊烷和乙酸乙酯(v：v＝1：1)的混合溶液中，搅拌0.5小时，移除上清后真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5(n＝17)。
(8)将0.03mmo上述材料CnH2n+1Gc1NC5(n＝17)溶于10mL无水二甲基甲酰胺中，逐滴加入1mL的氯金酸(0.066mmol)的二甲基甲酰胺的溶液，室温搅拌12小时，除去有机溶剂后无水乙醇洗涤三次，真空干燥，最终得到吡啶修饰的含磷树冠大分子金络合物CnH2n+ 1Gc1NC5/Au(n＝17)。
实施例5
本实施例使用核磁共振氢谱(1H NMR)、磷谱(31P NMR)、碳谱(13C NMR)手段表征制备的各级材料：
(1)取实施例1和3制备的月桂酸酰胺和硬脂酸酰胺溶于氘代甲醇中，使用400MHz核磁共振仪进行氢谱及碳谱测试，结果如图2所示，其中A为月桂酸酰胺，B为硬脂酸酰胺。在核磁共振氢谱图中，0.91、1.31、1.60和2.15ppm是酰胺中脂肪酸烷基长链的特征质子峰，2.70、3.36、6.72和7.04ppm是酰胺中酪胺上的特征质子峰，根据它们积分面积之比，计算出每个酪胺和一个脂肪酸接合，表明成功的合成了相应的酰胺。核磁共振碳谱图中，13.02、22.32、25.67、28.84、29.05、29.20、29.32、31.66、35.74、174.84ppm为酰胺中脂肪酸烷基长链的特征碳峰，114.78、129.29、129.81、155.50ppm为酰胺中苯环上的特征碳峰。
(2)取实施例1制备的AB5溶于氘代三氯甲烷中，使用400MHz核磁共振仪进行氢谱、磷谱及碳谱测试，结果如图3所示。核磁氢谱图中，7.21-7.84ppm处是AB5上苯环上特征质子峰，9.97-9.99ppm是AB5末端醛基的特征质子峰，根据它们积分面积之比，计算出六氯环三磷腈表面修饰了对羟基苯甲醛。核磁共振磷谱图中，4.92、5.46、20.19、20.72、21.26ppm为AB5的特征磷峰，由于AB5为非对称结构，相邻磷原子之间化学空间结构不同，因此在磷谱中其中低场区中有三个峰值，高场区中有两个峰值，表明成功的合成了AB5。核磁共振碳谱图中，121.28、131.44、133.90和154.13ppm为AB5中苯环的特征碳峰，190.36和190.48AB5中醛基的特征碳峰。
(3)取实施例1制备的MMHPSCl2溶于氘代三氯甲烷中，使用400MHz核磁共振仪进行氢谱、磷谱及碳谱测试，结果如图4所示。核磁氢谱图中，3.20-3.25ppm是MMHPSCl2中甲基的特征质子峰，7.28ppm是溶剂三氯甲烷的溶剂峰，根据它们积分面积之比，计算出MMHPSCl2的三氯甲烷溶液浓度。核磁磷谱图中，70.52ppm是MMHPSCl2的的特征磷峰，32.00为起始物硫代磷酰氯的特征磷峰(该起始物不影响其余步骤反应)，表明成功合成了MMHPSCl2。核磁共振碳谱图中，76.57-77.42ppm是MMHPSCl2中甲基的特征碳峰。
(4)取实施例1和3制备的CnH2n+1Gc0.5(n＝11和17)溶于氘代三氯甲烷中，使用400MHz核磁共振仪进行氢谱、磷谱及碳谱测试，结果如图5和图6所示，核磁氢谱图中，0.87、2.79、3.47和5.67ppm是酰胺部分上的特征质子峰，9.94ppm是CnH2n+1Gc0.5(n＝11和17)中苯环末端醛基的特征质子峰，根据它们积分面积之比，每个AB5修饰了一个酰胺。核磁磷谱图中，7.36-7.43ppm是CnH2n+1Gc0.5(n＝11和17)的特征磷峰，由于环三磷腈核中每个磷的表面均接有类似的官能集团(磷的相邻基团均为苯环)，因此磷谱峰为三峰(t)，表明成功合成了CnH2n+1Gc0.5(n＝11和17)。核磁共振碳谱图中，14.11、35.08、40.46、120.68、148.49、136.62、22.66和133.63ppm为CnH2n+1Gc0.5(n＝11和17)中酰胺部分的特征碳峰，121.24、129.84、131.34、154.59和190.40ppm为CnH2n+1Gc0.5(n＝11和17)中苯环上的特征碳峰。
(5)取实施例1和3制备的CnH2n+1Gc1(n＝11和17)溶于氘代三氯甲烷中，使用400MHz核磁共振仪进行氢谱、磷谱及碳谱测试，结果如图7和图8所示，核磁氢谱图中，0.89、2.77、3.44、5.47、7.03、7.61和7.70ppm是酰胺和苯环的特征质子峰，3.50ppm是氮原子上甲基的特征质子峰，根据它们积分面积之比，以及在9.94ppm处苯环末端醛基的特征质子峰消失，表明已成功合成CnH2n+1Gc1(n＝11和17)。核磁共振磷谱图中，8.26-8.40ppm是CnH2n+1Gc1(n＝11和17)中核环三磷腈的特征磷峰，62.40-62.44ppm是CnH2n+1Gc1(n＝11和17)中表面磷酰氯的特征磷峰。佐证了氢谱核磁数据。核磁共振碳谱图中，14.13、35.18、40.67、121.05、121.37、128.59、129.69、131.25、135.89、140.68、148.81、151.68和173.19ppm为CnH2n+1Gc1(n＝11和17)中酰胺和苯环上的特征碳峰，32.03ppm为CnH2n+1Gc1(n＝11和17)中氮原子上甲基的特征碳峰。
(6)取实施例1和3制备的CnH2n+1Gc1NC5(n＝11和17)溶于氘代三氯甲烷中，使用400MHz核磁共振仪进行氢谱、磷谱及碳谱测试，结果如图9和图10所示，核磁氢谱图中，0.89、2.70、3.22、5.78、6.76、7.01和7.12ppm是酰胺、苯环及甲基的特征质子峰，7.91、8.27和8.60ppm是吡啶上的特征质子峰，根据它们积分面积之比，以及在9.94ppm处未出现质子峰，表明已成功合成CnH2n+1Gc1NC5(n＝11和17)且已除去过量吡啶。核磁共振磷谱图中，8.50ppm是CnH2n+1Gc1NC5(n＝11和17)中核环三磷腈的特征磷峰，62.94-63.07ppm是CnH2n+ 1Gc1NC5(n＝11和17)中外层磷的特征峰，与CnH2n+1Gc1(n＝11和17)相比较，该磷原子的化学位移发生了改变，佐证了氢谱核磁数据。核磁共振碳谱图中，14.13、115.64和115.64ppm为酰胺和苯环上的特征碳峰，36.32和62.70ppm是吡啶上的特征碳原质子峰。
实施例6
本实施例利用CCK-8法评价实施例1-4制得的杂化纳米材料的抗肿瘤活性，并测试了杂化纳米材料对不同肿瘤细胞的IC50数值：
收集对数生长期4T1细胞，按照10000细胞每孔的密度接种在96孔细胞培养板上，置于5％CO2，37℃条件下孵育过夜。弃掉培养基后，每孔更换90μL新鲜培养基，并添加10μL含不同浓度的材料(最终材料浓度为1、5、10、25、50、75、100μM)或生理盐水(对照组)。之后将细胞培养板继续放置在5％CO2，37℃继续孵育24小时。随后弃掉原培养基，加入含100μL含有10％CCK-8的新鲜培养基溶液，继续培养3h后，放置在多功能酶标仪中于测试波长450nm下测试吸光值，结果如图11所示。与生理盐水对照组相比，CnH2n+1Gc1NC5(n＝11和17)在试验浓度范围内对4T1细胞没有明显细胞毒性，细胞存活率均在95％以上，说明CnH2n+ 1Gc1NC5(n＝11和17)本身不具有肿瘤细胞抑制性。与CnH2n+1Gc1NC5(n＝11和17)组相比，络合金属离子后，C11H23Gc1NC5/Cu(Au)和C17H35Gc1NC5/Cu(Au)各浓度的细胞存活率较CnH2n+ 1Gc1NC5(n＝11和17)相比有了下降，其中当材料浓度在高于25μM时细胞存活率下降显著，对细胞抑制效果明显，说明新型含磷树冠大分子能够稳定的螯合金属离子，同时金属离子的存在显著增强材料的肿瘤细胞抑制性。选择CnH2n+1Gc1NC5/Cu和CnH2n+1Gc1NC5/Au(n＝11和17)通过CCK-8法测试并计算IC50值进一步验证其对其它肿瘤细胞(4T1和MCF-7)的细胞抑制性，结果如表1所示，与细胞共培养24小时后，CnH2n+1Gc1NC5/Cu和CnH2n+1Gc1NC5/Au(n＝11和17)(以材料浓度为统一标准)对4T1细胞表现出了统一且最为明显的抑制性。
表1杂化纳米材料对不同肿瘤细胞的IC50数值
| 材料 | 4T1 | MCF-7 |
| C<sub>11</sub>H<sub>23</sub>Gc<sub>1</sub>NC<sub>5</sub>CuCl<sub>2</sub> | 37.97±3.43 | 74.04±3.53 |
| C<sub>11</sub>H<sub>23</sub>Gc<sub>1</sub>NC<sub>5</sub>AuCl<sub>3</sub> | 42.41±2.41 | 96.67±2.08 |
| C<sub>17</sub>H<sub>35</sub>Gc<sub>1</sub>NC<sub>5</sub>CuCl<sub>2</sub> | 39.18±1.04 | 105.33±4.04 |
| C<sub>17</sub>H<sub>35</sub>Gc<sub>1</sub>NC<sub>5</sub>AuCl<sub>3</sub> | 39.53±0.50 | 93.67±3.21 |
Claims (9)
1.一种吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料，结构式为：
2.一种如权利要求1所述的吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料的制备方法，包括：
(1)将酰胺溶于无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯，冰浴，逐滴加入溶有修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB5的四氢呋喃溶液，反应，纯化，真空干燥，得到第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5，n＝11或17，
(2)将步骤(1)制得的第0.5代的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc0.5溶于无水二氯甲烷中，加入无水硫酸钠，冰浴，逐滴加入修饰有一个甲基肼的硫代磷酰氯MMHPSCl2溶液，反应，过滤，旋转蒸发，添加无水四氢呋喃重新溶解产物，逐滴加入至戊烷中，搅拌，移除上清液后真空干燥，得到第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1，n＝11或17，
(3)将步骤(2)制得的第一代含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1溶于无水四氢呋喃中，加入无水碳酸铯，冰浴，逐滴加入溶有吡啶衍生物NC5的四氢呋喃溶液，反应，过滤，旋转蒸发，添加无水二氯甲烷重新溶解产物，逐滴加入至戊烷和乙酸乙酯混合溶液中，搅拌，移除上清液后真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5，n＝11或17，
(4)将步骤(3)制得的吡啶修饰的含磷树冠大分子CnH2n+1Gc1NC5溶于无水二甲基甲酰胺中，逐滴加入无水氯化铜或氯金酸的二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应，旋转蒸发，洗涤，真空干燥，得到吡啶修饰的含磷树冠大分子铜或金络合物CnH2n+1Gc1NC5/Cu或CnH2n+1Gc1NC5/Au，n＝11或17，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的酰胺是通过将脂肪酸溶于无水二氯甲烷中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC*HCl活化，然后加入溶有酪胺的甲醇溶液，室温反应，纯化，真空干燥制得，
AB5是通过将六氯环三磷腈溶于无水四氢呋喃中，加入无水碳酸钾，冰浴，逐滴加入溶有对羟基苯甲醛的四氢呋喃溶液，室温反应，纯化，真空干燥制得，
酰胺、AB5和无水碳酸铯的摩尔比为1.1：1：3；酰胺的四氢呋喃溶液浓度为0.010-0.050mmol/mL；AB5的四氢呋喃溶液0.010-0.050mmol/mL；冰浴的时间为10-60分钟；反应的工艺参数为：室温反应6-24小时；纯化的工艺条件为：采用溶剂为体积比为1：1.5的乙酸乙酯和正己烷的柱层析进行纯化制得，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述脂肪酸、酪胺和EDC*HCl的摩尔比为1：1：1；脂肪酸为月桂酸C11H23COOH或硬脂酸C17H35COOH；脂肪酸的二氯甲烷溶液浓度为0.10-0.50mmol/mL；酪胺的甲醇溶液浓度为0.10-0.50mmol/mL；六氯环三磷腈、对羟基苯甲醛和无水碳酸铯的摩尔比为1：5：10；六氯环三磷腈的四氢呋喃溶液浓度为0.10-0.50mmol/mL；对羟基苯甲醛的四氢呋喃溶液浓度为2-20mmol/mL；活化时间为0-40分钟；室温反应时间均为6-24小时；冰浴时间为10-60分钟；酰胺的纯化工艺条件为：采用溶剂为体积比为1：19的甲醇和二氯甲烷的柱层析进行纯化；AB5的纯化工艺条件为：采用溶剂为体积比为1：3的乙酸乙酯和正己烷的柱层析进行纯化。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的MMHPSCl2溶液是通过将硫代磷酰氯溶于无水三氯甲烷中，-61℃条件下逐滴加入溶有甲基肼的三氯甲烷溶液，室温搅拌过夜，过滤制得，
CnH2n+1Gc0.5、MMHPSCl2和无水硫酸钠的摩尔比为1：6：12；CnH2n+1Gc0.5的二氯甲烷溶液浓度为0.001-0.10mmol/mL；冰浴的时间为10-60分钟；反应的工艺参数为：室温搅拌反应6-24小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述硫代磷酰氯和甲基肼的摩尔比为1：2；硫代磷酰氯的三氯甲烷溶液浓度为0.10-1.00mmol/mL；甲基肼的三氯甲烷溶液浓度为1-10mmol/mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的NC5是通过将酪胺溶于无水四氢呋喃中，加入无水硫酸钠，逐滴加入吡啶-2-甲醛，41℃条件下反应12小时，过滤后真空干燥制得，
其中，酪胺、吡啶-2-甲醛和无水硫酸钠的摩尔比为1：1：10；酪胺的四氢呋喃溶液浓度为0.50-1.00mmol/mL；所述CnH2n+1Gc1、NC5和无水碳酸铯的摩尔比为1：11：15；CnH2n+1Gc1的四氢呋喃溶液浓度为1-20mmol/mL；NC5的四氢呋喃溶液浓度为0.1-1.0mmol/mL；冰浴的时间为10-60分钟；反应的工艺参数为：41℃条件下搅拌反应6-24小时；戊烷和乙酸乙酯的体积比为1：1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中CnH2n+1Gc1NC5和无水氯化铜或氯金酸的摩尔比为1：11或1：22；CnH2n+1Gc1NC5的二甲基甲酰胺溶液浓度为0.001-0.010mmol/mL；无水氯化铜或氯金酸的二甲基甲酰胺溶液浓度为0.001-0.10mmol/mL或0.001-0.10mmol/mL；搅拌反应的工艺条件为：室温搅拌6-24小时；洗涤的工艺条件为：采用无水乙醇洗涤三次。
9.权利要求1所述的吡啶修饰的含磷树冠大分子基杂化纳米材料在制备治疗乳腺肿瘤药物中的应用。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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