CN111217732B - 一种溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用。其结构式如式（I）所示，R为氢、烷基和芳基。通过测试目标化合物（1~4）对人类肺泡基底上皮肿瘤细胞（A549）和子宫颈肿瘤细胞（Hela）生长的抑制率实验，并与硫代氨基脲–三苯胺席夫碱类配体、基础金属铱二聚体及顺铂对比，表明目标化合物均具有良好的抗肿瘤活性。另外，取代基R由氢→烷基→芳基，目标化合物的活性有所提升。三苯胺的引入及化合物特殊的结构赋予化合物良好的荧光特性，其可以在细胞内的溶酶体内积累，并导致溶酶体损伤，从而导致肿瘤细胞凋亡。
Description
技术领域：
本发明涉及有机金属化合物，具体为一种具有溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体化合物及其制备方法和应用，属于化学制药领域。
背景技术：
溶酶体（pH：4.5~5.5）含有多种水解酶，可以降解几乎所有的生物大分子。溶酶体的膜渗透作用（LMP）能够破坏溶酶体的完整性，广泛的LMP作用甚至能够导致组织蛋白酶和其他水解酶从溶酶体腔中释放到胞质，引起多种基质（包括Caspases和Bcl-2蛋白家族）的裂解，从而导致细胞凋亡。由于溶酶体参与细胞死亡的各个方面，其成为选择性杀伤肿瘤细胞的理想药理靶点。其中，有机金属铱化合物独特的抗肿瘤机制，包括参与细胞的氧化还原过程（催化烟酰胺腺嘌呤的氧化，诱导活性氧的积累）和各种蛋白的抑制剂（血管内皮生长因子受体3 (VEGF R3)，B细胞淋巴瘤–2蛋白(bcl-2)等），使其成为铂类金属抗肿瘤药物的有效替代品（Chem. Commun. 2012, 48, 1863–1865；Eur. J. Med. Chem.2017, 138, 72–82）。其中，中心金属铱离子周围配体和离子的合理设计在提高其抗肿瘤活性方面起到了关键的作用，包括用具有更强供电子能力的C^N双齿配体代替N^N双齿配体（Inorg. Chem.2011, 50, 5777–5783）、较小的抗衡阴离子代替较大的阴离子（Chem. Commun. 2018, 54,4421–4424）等。同时，将含有自由电子对的结构单元或螯合配体引入到金属铱抗肿瘤药物中，可致使药物有效的靶向酸性的包含更多溶酶体单元的肿瘤细胞（Chem. Sci. 2015, 6,5409–5418）。总之，有机金属铱化合物良好的结构调控性和抗肿瘤潜力为构建新的肿瘤治疗平台提供了可能。但是，抗肿瘤活性高的半三明治结构金属铱化合物难以形成有效的共轭结构，具有发光性质的半三明治结构金属铱化合物非常少见（Acc. Chem. Res. 2014,47, 1174−1185），难于进一步研究其作用靶点和抗肿瘤机制。因此，本发明选择将富含自由电子对的硫代氨基脲与甲酰基取代的三苯胺反应得到希夫碱（–RC=N–）双齿配体（Ⅱ），利用其稳定的烯醇式构型与铱的基础二聚物（Ⅲ）反应，制备了一种新型的荧光型版三明治结构金属铱双聚体化合物（Ⅰ）。通过选择合适的取代基（R）调控目标药物的抗肿瘤活性，溶酶体靶向性和致使溶酶体损伤的特性，使其有望成为新型的靶向型有机金属抗肿瘤药物。
发明内容：
一种席夫碱双齿配体，硫代氨基脲衍生物与甲酰基取代的三苯胺的缩合，其结构如式（II）所示：
式（II）中，R选自氢、烷基和芳基。
进一步地，本发明的[N, S]双齿配体的化学结构式如下：
一种具有抗肿瘤活性的荧光型半三明治结构金属铱化合物，结构式为：
其中，R选自氢、烷基和芳基。
进一步的，本发明所有目标化合物的化学结构式如下：
本发明提供了上述化合物的制备方法：式（Ⅳ）所示的4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺与式（Ⅴ）所示的硫代氨基脲衍生物在甲醇中回流反应反应得到硫代氨基脲-三苯胺席夫碱双齿配体（II），进而与式（III）所示基础金属铱二聚反应，用甲醇做溶剂，氮气环境下室温反应24 h，置于277 K环境中，加入六氟磷酸铵反应6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（I），具体反应路线如下：
进一步的，所述化合物为式（1）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5 mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数（首先升温到393 K，反应20 min，然后继续升温至423 K后继续反应20 min，爬坡时间为5 min），用微波消解仪反应。产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III）产物。
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.15 g硫代氨基脲（Ⅴ，R=氢）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应12 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L1。
（3）将50.0 mg铱二聚体（III），47.1 mg硫代氨基脲-三苯胺席夫碱双齿配体L1置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（1）。
进一步的，所述化合物为式（2）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5 mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III）产物。
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.20 g 4-甲基硫代氨基脲（Ⅴ，R=甲基）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应8 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L2。
（3）将50.0 mg铱二聚体（III），48.8 mg双齿配体L2置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（2）。
进一步的，所述化合物为式（3）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5 mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III）产物。
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.31 g 4-苯基硫代氨基脲（Ⅴ，R=苯基）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应6 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L3。
（3）将50.0 mg铱二聚体（III），56.6 mg双齿配体L3置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（3）。
进一步的，所述化合物为式（4）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III）产物。
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.33 g 4-苄基硫代氨基脲（Ⅴ，R=苄基）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应6 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L4。
（3）将50.0 mg铱二聚体（III），58.4 mg双齿配体L4置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（4）。
本发明提供了一种通过上述方法制备的金属铱化合物在抗肿瘤药物中的应用。硫代氨基脲双齿配体的氮、硫原子是非常强的供电子体，能够有效的稳定目标化合物，并且其稳定的烯醇式构型导致最终的双聚体的生成。化合物表现出潜在的抗肿瘤活性，为研究新型有机金属抗肿瘤化合物提供了结构平台。
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供的有机金属铱化合物具有较高的抗肿瘤活性，溶解性能好；
（2）本发明的制备方法简单，效率高；
（3）本发明的化合物结构特殊，具备良好的荧光特性，方便于研究抗肿瘤机制，为后续抗肿瘤药物的研究提供了一种新的思路。
附图说明：
图1为本发明配体L1的核磁氢谱；
图2为本发明配体L1的质谱；
图3为本发明配体L2的核磁氢谱；
图4为本发明配体L2的质谱；
图5为本发明配体L3的核磁氢谱；
图6为本发明配体L3的质谱；
图7为本发明配体L4的核磁氢谱；
图8为本发明配体L4的质谱；
图9为本发明化合物1的核磁氢谱；
图10为本发明化合物1的质谱；
图11为本发明化合物2的核磁氢谱；
图12为本发明化合物2的质谱；
图13为本发明化合物2的单晶结构；
图14为本发明化合物3的核磁氢谱；
图15为本发明化合物3的质谱；
图16为本发明化合物4的核磁氢谱；
图17为本发明化合物4的质谱；
图18为本发明化合物2和4的细胞组织靶向实验测试图片；
图19为本发明化合物2溶酶体损伤实验图片；
图20为本发明化合物4溶酶体损伤实验图片。
具体实施方式：
本发明就下述一些代表性化合物的实施例进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。
在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。
实施例1
称取1.0 g 水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数（首先升温到393 K，反应20 min，然后继续升温至423 K后继续反应20 min，爬坡时间为5 min），用微波消解仪反应。产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III）产物，产率54.5%。
实施例2
将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.15 g硫代氨基脲（Ⅴ，R=氢）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应12 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L1 0.54 g（产率87%）。表征谱图如图1和图2所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.81 (s,1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.33 (s, 6H).ESI-MS (m/z): C22H22N4S: 理论值：374.2, 实际测得 375.2, [M+H]+.
实施例3
将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.20 g 4-甲基硫代氨基脲（Ⅴ，R=甲基）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应8 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L20.63 g（产率91%）。表征谱图如图3和图4所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H),7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 13.1 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.33 (s,6H). ESI-MS (m/z): C23H24N4S: 理论值：388.2, 实际测得 389.0, [M+H]+.
实施例4
将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.31 g 4-苯基硫代氨基脲（Ⅴ，R=苯基）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应6 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L30.72 g（产率93%）。表征谱图如图5和图6所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H),9.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz,4H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H). ESI-MS(m/z): C28H26N4S: 理论值：450.2, 实际测得 451.2, [M+H]+.
实施例5
将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺（Ⅳ）和0.33 g 4-苄基硫代氨基脲（Ⅴ，R=苄基）置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应6 h。减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L40.70 g（产率88%）。表征谱图如图7和图8所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H),7.71 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 6H), 7.30 (d, J = 6.9Hz, 1H), 7.07 (t, J = 10.7 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.92 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H). ESI-MS (m/z): C29H28N4S:理论值：464.2, 实际测得 465.2, [M+H]+.
实施例6
将50.0 mg铱二聚体（III），47.1 mg 双齿配体L1置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（1）99.3 mg（产率93.4%）。表征谱图如图9和图10所示：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 9.0 Hz,4H), 7.47 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 8H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 8H), 6.56(d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 12H), 1.70 (s, 30H). ESI-MS (m/z):C64H72N8F12P2S2Ir2: 理论值：1692,4, 实际测得 701.3, [M-2PF6]1/2 +.
实施例7
将50.0 mg铱二聚体（III），48.8 mg 双齿配体L2置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（2）103.0 mg（产率95.3%）。表征谱图如图11~图13所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz,4H), 7.47 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 8H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 8H), 6.79(d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 2.34 (s, 12H), 1.73 (s, 30H).ESI-MS (m/z): C66H76N8F12P2S2Ir2: 理论值：1720,4, 实际测得 715.3, [M-2PF6]1/2 +.
实施例8
将50.0 mg铱二聚体（III），56.6 mg 双齿配体L3置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（3）106.7 mg（产率92.1%）。表征谱图如图14和图15所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 2H), 7.49(d, J = 7.9 Hz, 6H), 7.30 (s, 4H), 7.18 – 7.03 (m, 16H), 7.01 – 6.86 (m,10H), 6.57 (s, 4H), 2.37 (s, 12H), 1.80 (s, 30H). ESI-MS (m/z):C76H80N8F12P2S2Ir2: 理论值：1844,5, 实际测得 777.4, [M-2PF6]1/2 +.
实施例9
将50.0 mg铱二聚体（III），58.4 mg 双齿配体L4置于100 mL 希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（4）107.5 mg（产率91.4%）。表征谱图如图16和图17所示：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz,4H), 7.48 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 19.8, 12.8 Hz, 22H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz,8H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 6.56 (s, 2H), 2.36 (s, 12H), 1.67 (s, 30H).ESI-MS (m/z): C78H84N8F12P2S2Ir2: 理论值：1872,5, 实际测得 791.5, [M-2PF6]1/2 +.
实施例10
具抗肿瘤活性的化合物1、2、3、4对肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1) 待测化合物的配制：将目标化合物溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液进一步稀释储备液直到达到工作浓度，培养24 h；
(2) 细胞生长抑制实验（MTT法）：
1) 取5000个肿瘤（A549和HeLa）细胞，配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中；
2) 用无药培养基预培养细胞，5% CO2，310 K孵育24 h，加入配制好的待测化合物，培养24 h；
3) 每孔加入15 μL 5 mg/mL的MTT溶液，继续培养4 h，形成紫色结晶物质甲瓒；
4) 终止培养，小心洗去孔内培养液，每孔加入100 μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，酶标仪用波长为 570 nm测定各孔的光密度值 ；
5) 每个实验重复三次，IC50 =平均值 ± SEM。
目标化合物（Ⅰ，1~4）、金属铱二聚体（Ⅲ）、席夫碱配体（Ⅱ，L1~L4）及顺铂对人类肺泡基底上皮肿瘤细胞（A549）和子宫颈肿瘤细胞（Hela）生长的抑制率见表1。
表1
通过实施例10可以看出，在相同的条件下，金属铱二聚体（Ⅲ）和席夫碱配体（Ⅱ，L1~L4）几乎没有活性（IC50: >100）。但是，目标化合物1~4均表现出一定的抗肿瘤活性，部分化合物的活性远远优于已经商品化的顺铂，特别是对A549细胞，性能最好的目标化合物3的抗肿瘤活性是顺铂的5.6倍。另外，随着R取代基的增大（氢→烷基→芳基），目标化合物的活性得到了一定的提升，说明提升化合物的脂溶性对半三明治结构金属铱化合物的抗肿瘤活性具有较好的协同作用。
实施例11
激光共聚焦显微镜可以方便地检测目标化合物2和4进入A549细胞后的靶向。以Lyso Tracker Red DND-99（LTRD）和Mito Tracker Deep Red（MTDR）分别作为溶酶体和线粒体的荧光探针。A549细胞与目标配合物（10 μM）在37 ℃下孵育1 h后加入LTRD（500 nM）和MTDR（500 nM）染色30 min，用磷酸盐生理盐水（PBS）缓冲溶液冲洗细胞板3次，激光共聚焦显微镜观察。目标化合物的激发波长为488 nm，收集波长为550±30 nm；LTRD的激发波长为630±30 nm，收集波长为493~630 nm；MTDR在644 nm处激发，发射波长为690±30 nm。测试如图18所示，化合物2和4在溶酶体中的皮尔森共定位系数分别为0.75和0.84，而在线粒体中的共定位系数分别为0.07和0.12，证实了目标化合物主要靶向于溶酶体。另外，目标配合物并没有立即导致细胞异常死亡，因此能够通过该方式实时跟踪溶酶体的形态变化（Biomaterials 2015, 39, 95-104）。
用吖啶橙（AO）染色法检测A549细胞溶酶体完整性，AO在溶酶体中积累时表现出红色荧光，与细胞核或胞浆中的RNA结合时表现出绿色荧光。对照组不加任何药物，目标化合物在488 nm处激发，在493~630 nm处收集。A549细胞与目标化合物2和4（1.0和3.0 × IC50）孵育6 h，用PBS洗涤两次，加入AO（5 μM, 15 min），用PBS溶液冲洗两次，用激光共聚焦显微镜观察，化合物2和4的测试数据分别如图19和图20所示。未加化合物的对照组AO在溶酶体中积累呈现红色荧光。目标化合物在不同浓度（1.0×IC50和3.0×IC50）下与细胞作用6 h后，与对照组相比，细胞中的红色荧光明显减少，特别是在3.0×IC50的浓度下，表明了细胞内溶酶体的损伤情况，证实了此类化合物导致溶酶体损伤的抗肿瘤机制。
Claims (8)
1.一种席夫碱双齿配体，其特征在于，其结构如式（II）所示：
R为氢时，具体结构式如式（L1）所示；R为甲基时，具体结构式如式（L2）所示；R为苯基时，具体结构式如式（L3）所示；R为苄基时，具体结构式如式（L4）所示；
2.一种有机金属铱化合物，其特征在于，由权利要求1所述的席夫碱双齿配体与金属铱配位，其结构式如式（I）所示：
R为氢时，具体结构式如式（1）所示；R为甲基时，具体结构式如式（2）所示；R为苯基时，具体结构式如式（3）所示；R为苄基时，具体结构式如式（4）所示；
3.一种权利要求2所述有机金属铱化合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下：式Ⅳ所示的4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺与式Ⅴ所示的硫代氨基脲衍生物反应得到硫代氨基脲-三苯胺席夫碱双齿配体II，进而与式III所示基础金属铱二聚反应得到式I所示目标化合物，具体反应路线如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式（1）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，首先升温到393 K，反应20 min，然后继续升温至423 K后继续反应20 min，爬坡时间为5 min，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体III产物；
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺Ⅳ和0.15 g硫代氨基脲置于100 mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应12 h；减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L1；
（3）将50.0 mg铱二聚体III，47.1 mg 硫代氨基脲–三苯胺席夫碱双齿配体L1置于100mL 希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（1）。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式（2）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g 水合三氯化铱 4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，首先升温到393 K，反应20 min，然后继续升温至423 K后继续反应20 min，爬坡时间为5 min，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体III产物；
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺Ⅳ和0.20 g 4-甲基硫代氨基脲置于100mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应8 h；减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L2；
（3）将50.0 mg铱二聚体III，48.8 mg 双齿配体L2置于100 mL 希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷将滤饼溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（2）。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式（3）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g 水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，首先升温到393 K，反应20 min，然后继续升温至423 K后继续反应20 min，爬坡时间为5 min，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体III产物；
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺Ⅳ和0.31 g 4-苯基硫代氨基脲置于100mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应6 h；减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L3；
（3）将50.0 mg铱二聚体III，56.6 mg 双齿配体L3置于100 mL 希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（3）。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式（4）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0 g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40 mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，首先升温到393 K，反应20 min，然后继续升温至423 K后继续反应20 min，爬坡时间为5 min，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体III产物；
（2）将0.50 g 4-甲酰基-4,4'-二甲基三苯胺Ⅳ和0.33 g 4-苄基硫代氨基脲置于100mL的圆底烧瓶中，加入50 mL甲醇作为溶剂，2滴甲酸作为催化剂，回流反应6 h，减压除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯，得黄色的席夫碱配体L4；
（3）将50.0 mg铱二聚体III，58.4 mg 双齿配体L4置于100 mL 希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入20 mL甲醇和10 mL的二氯甲烷作为溶剂，室温下搅拌24 h，随后加入81.9 mg六氟磷酸铵，277 K下搅拌6 h，有黄色沉淀析出，过滤，滤饼用无水乙醚洗，用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散提纯得黄色固体目标产物（4）。
8.一种权利要求3-7之一所述的制备方法制备的有机金属铱化合物在抗肿瘤药物中的应用。
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