CN113754701A - 一种半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物及其制备方法和抗癌应用。其结构式如式（I）所示，R为甲基、苯基或联苯基，双键为顺、反两种构型。通过测试目标配合物对人类肺泡基底上皮癌细胞、子宫颈癌细胞和人肺正常上皮细胞的生长抑制率，并对比发现目标配合物表现出良好的抗癌活性，证实了二茂铁与金属铱配合物的协同抗癌效果。取代基R由甲基→苯基→联苯基，配合物的活性有效提升，证实了提高配体的供电子能力有利于提高此类配合物的抗癌活性。另外，反式构型的配合物也表现出了更高的活性。目标配合物可以在A549细胞内的溶酶体内积累，并导致溶酶体损伤，从而导致癌细胞死亡。配合物在正常细胞和癌细胞之间表现出一定的选择性。
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

一种半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及金属配合物，具体为一种半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物及其制备方法和抗癌应用，属于化学制药领域。
背景技术：
癌症，恶性肿瘤，是目前人类致死率最高的疾病之一。化学药物治疗(化疗) 作为当前癌症治疗的重要手段显得日益重要。顺铂为代表的铂类抗癌药物是一类使用最广的抗癌药剂，但在广泛使用的同时也显现出一些日益突出的问题，例如：大量损伤正常细胞，高发的耐药性等(Coord.Chem.Rev.2015,284,286-297)。尽管如此，铂类药物的广泛应用还是充分证明了金属配合物具有巨大的药用价值和抗癌潜力，但其存在的问题又促使人们继续寻求更加高效、选择性更高、作用靶点更加明确的新型金属抗癌药物(J.Med.Chem.2011,54,3-25)。半三明治结构金属铱配合物具有良好的抗癌活性和独特的抗肿瘤机制，现已成为铂类金属抗癌药物的潜在替代品(Acc.Chem.Res.2014,47,1174-1185)。半三明治结构金属铱配合物良好的抗癌潜力和结构调控性为构建新的肿瘤治疗平台提供了可能(Inorg.Chem.Commun.2021,124,108364)。二茂铁在癌症治疗领域也是一个活跃的研究课题，但是，相比较于其它金属抗癌药物，二茂铁类药物抗癌活性偏弱且副作用大(NewJ.Chem.2011,35,1973-1985)。研究发现，将二茂铁衍生化，与其它金属(包括金、铑、铂等)组合衍生化后通常表现出良好的协同效果，其抗癌活性得到进一步提升(DaltonTrans.2019,48,2840-2860)。溶酶体为细胞内的酸性组织(pH:4.5～5.5)，含有多种水解酶，可以降解几乎所有的生物大分子。溶酶体损伤会导致溶酶体的膜渗透作用(LMP)，破坏溶酶体的完整性，广泛的LMP会导致组织蛋白酶和其他水解酶从溶酶体腔中释放至胞质，引起多种基质的裂解，从而导致细胞凋亡。由于溶酶体参与细胞死亡的各个方面，且在肿瘤细胞内的含量明显高于人体正常细胞，其成为选择性杀伤肿瘤细胞的理想药理靶点(DaltonTrans.2017,46,16787-16791)。鉴于此，本发明选择具有良好抗癌潜力的二茂铁和半三明治结构铱配合物，组合成半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物，通过二茂铁和铱配合物的协同作用，提升目标配合物的抗癌活性。调控双键的立体构型(顺、反异构)，筛选具有更高活性的结构单元。通过选择合适的取代基(R)调控目标药物的抗癌活性和溶酶体组织靶向性，使其有望成为新型的溶酶体靶向型金属抗癌药物。
发明内容：
一种二茂铁吡啶类衍生物，二茂铁与吡啶通过双键相连，其结构如式(Ⅱ) 所示：
Figure BDA0003271748090000021
通过反式构型双键相连时，具体结构式如式(L1)所示；通过顺式构型双键相连时，具体结构式如式(L2)所示。
一种具有抗癌活性的铁–铱金属配化合物，结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003271748090000022
其中，R选自甲基、苯基和联苯基，双键有顺、反两种构型。
进一步的，本发明所有目标配合物的化学结构式如下：
Figure BDA0003271748090000031
本发明提供了上述化合物的制备方法：式(Ⅲ)所示的4-吡啶甲醛与式(Ⅳ) 所示的二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐通过Wittig反应得到式(II)所示的二茂铁吡啶化合物，进而与式(Ⅴ)所示的基础铱二聚体反应得到式(I)所示的目标配合物，具体反应路线如下：
Figure BDA0003271748090000032
进一步的，所述化合物为式(1)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯0.33mL和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体 (Ⅴ，R＝甲基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛 (Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色的固体(L1)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L1)43.6 mg置于100mL的史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色固体粉末粗产品。少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(1)。
进一步的，所述化合物为式(2)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯0.33mL和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体 (Ⅴ，R＝甲基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛 (Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙黄色的固体(L2)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L2)43.6 mg置于100mL的史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色固体粉末粗产品。少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(2)。
进一步的，所述化合物为式(3)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.44g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应 20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛 (Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色的固体(L1)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)60.0mg，二茂铁联吡啶配体(L1) 37.7mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(3)。
进一步的，所述化合物为式(4)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.44g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应 20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛 (Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙黄色的固体(L2)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)60.0mg，二茂铁联吡啶配体(L2) 37.7mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(4)。
进一步的，所述化合物为式(5)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-联苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.65g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应 20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛 (Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色的固体(L1)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L1) 32.37mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(5)。
进一步的，所述化合物为式(6)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-联苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.65g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应 20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛 (Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙黄色的固体(L2)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L2) 32.37mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(6)。
本发明提供了一种通过上述方法制备的半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物在抗癌药物领域的应用。二茂铁和半三明治结构铱配合物都是具有良好潜力的金属抗癌配合物，两者合成的配合物表现出了更加优异的抗癌活性，证实了其协同作用，这为新型金属抗癌药物的设计开发提供了结构平台。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提出了二茂铁和半三明治结构铱配合物的协同抗癌作用。相比较于单一的二茂铁和铱配合物，目标配合物表现出更好的抗癌活性；
(2)本发明的化合物具备合适的荧光，方便于研究组织靶向，为后续靶向型抗癌药物的设计提供了一种新的思路。
附图说明：
图1为本发明配体L1的核磁共振氢谱。
图2为本发明配体L2的核磁共振氢谱。
图3为本发明配合物1的核磁共振氢谱。
图4为本发明配合物1的质谱。
图5为本发明配合物1的单晶结构。
图6为本发明配合物2的核磁共振氢谱。
图7为本发明配合物2的质谱。
图8为本发明配合物2的单晶结构。
图9为本发明配合物3的核磁共振氢谱。
图10为本发明配合物3的质谱。
图11为本发明配合物4的核磁共振氢谱。
图12为本发明配合物4的质谱。
图13为本发明配合物5的核磁共振氢谱。
图14为本发明配合物5的质谱。
图15为本发明配合物6的核磁共振氢谱。
图16为本发明配合物6的质谱。
图17为本发明配合物3和4细胞组织靶向测试图。
图18为本发明配合物3诱使溶酶体损伤图。
图19为本发明配合物4诱使溶酶体损伤图
具体实施方式：
本发明就下述一些代表性化合物的实施例进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。
在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。
实施例1
向微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯0.33mL和30mL甲醇，用超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数：先升温至393K，反应20min后继续升温至423K，反应20min，爬坡时间为5min。用微波消解仪反应，反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，甲醇溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基) 产物，产率61.0％。
实施例2
向微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.44g和30mL甲醇，用超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数：先升温至393K，反应20min后继续升温至423K，反应20 min，爬坡时间为5min。用微波消解仪反应，反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，甲醇溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体(Ⅴ， R＝苯基)产物，产率51.5％。
实施例3
微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-联苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.65g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂。罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体 (Ⅴ，R＝联苯基)产物，产率49.5％。
实施例4
100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃。逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ， 0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40 mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品。柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色固体L1 0.15g(产率57.3％) 和橙黄色固体L2 0.13g(产率49.7％)。
L1的核磁表征谱图如图1所示：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.53(s, 1H),7.29(s,2H),7.13(d,J＝16.1Hz,1H),6.60(d,J＝16.1Hz,1H),4.50(s,2H), 4.36(s,2H),4.16(s,5H).
L2的核磁表征谱图如图2所示：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),7.24(s, 2H),6.49(d,J＝12.0Hz,1H),6.30(d,J＝12.0Hz,1H),4.22(s,2H),4.18(s,2H), 4.11(s,5H).
实施例5
将60.0mg铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)，43.6mg二茂铁吡啶配体(L1)置于 100mL史莱克(Schlenk)瓶中，抽真空通氮气，加入30mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(1)121.5mg(产率66.6％)。表征谱图如图3～图5所示：1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝6.4Hz,2H),7.29(d,J＝6.9Hz,2H),7.22(d,J＝16.0Hz,1H),6.59(d,J＝16.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),4.18(s,5H),1.58 (s,15H).ESI-MS(m/z)：C28H33NClFeIr，理论值652.1045，[M-Cl]+；实际测得652.0000。
实施例6
将60.0mg铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)，43.6mg二茂铁吡啶配体(L2)置于 100mL史莱克(Schlenk)瓶中，抽真空通氮气，加入30mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙黄色晶体目标产物(2)100.3mg(产率54.9％)。表征谱图如图6～图8所示：1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝6.1Hz,2H),7.30(d,J＝6.1Hz,2H),6.61(d,J＝11.9Hz,1H),6.26(d,J＝11.9Hz,1H),4.28(s,2H),4.23(s,2H),4.13(s,5H),1.53 (s,15H).ESI-MS(m/z)：C28H33NClFeIr，理论值652.1045，[M-Cl]+；实际测得652.1003。
实施例7
将60.0mg铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)，37.7mg二茂铁吡啶配体(L1)置于 100mL史莱克(Schlenk)瓶中，抽真空通氮气，加入30mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(3)101.5mg(产率59.2％)。表征谱图如图9和图10所示：1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝6.5Hz,2H),7.82–7.63(m,2H),7.40(d,J＝6.7Hz, 3H),7.19(d,J＝6.6Hz,2H),7.14(d,J＝16.0Hz,1H),6.52(d,J＝16.0Hz,1H), 4.49(s,2H),4.40(s,2H),4.14(s,5H),1.72(s,6H),1.52(s,6H).ESI-MS(m/z)： C34H38NClFeIr，理论值714.1202，[M-Cl]+；实际测得714.1160。
实施例8
将60.0mg铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)，37.7mg二茂铁吡啶配体(L2)置于 100mL史莱克(Schlenk)瓶中，抽真空通氮气，加入30mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙黄色晶体目标产物(4)91.2mg(产率53.2％)。表征谱图如图11和图12所示：1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝6.4Hz,2H),7.70(d,J＝3.9Hz,2H),7.38(d,J＝ 3.2Hz,3H),7.21(d,J＝6.1Hz,2H),6.57(d,J＝12.0Hz,1H),6.19(d,J＝12.0Hz, 1H),4.26(s,2H),4.19(s,2H),4.11(s,5H),1.71(d,J＝13.7Hz,6H),1.50(d,J＝15.1Hz,6H).ESI-MS(m/z)：C34H38NClFeIr，理论值714.1202，[M-Cl]+；实际测得714.1171。
实施例9
将60.0mg铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)，32.37mg二茂铁吡啶配体(L1) 置于100mL史莱克(Schlenk)瓶中，抽真空通氮气，加入30mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(5)92.8mg(产率57.4％)。表征谱图如图13和图14所示：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝6.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.63 (d,J＝8.1Hz,4H),7.47(s,2H),7.39(s,1H),7.21(s,2H),7.15(s,1H),6.52(d,J＝16.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.39(s,2H),4.12(s,5H),1.74(s,6H),1.57(s,6H).ESI-MS(m/z)：C40H42NClFeIr，理论值790.1515，[M-Cl]+；实际测得790.1394。
实施例10
将60.0mg铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)，32.37mg二茂铁吡啶配体(L2) 置于100mL史莱克(Schlenk)瓶中，抽真空通氮气，加入30mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(6)87.3mg(产率54.0％)。表征谱图如图15和图16所示：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝6.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.61 (d,J＝7.7Hz,4H),7.46(s,2H),7.38(s,1H),7.23(d,J＝6.5Hz,2H),6.57(d,J＝ 11.9Hz,1H),6.19(d,J＝11.9Hz,1H),4.25(s,2H),4.19(s,2H),4.10(s,5H),1.71(s,6H),1.57–1.49(m,6H).ESI-MS(m/z)：C40H42NClFeIr，理论值790.1515， [M-Cl]+；实际测得790.1453。
实施例11
具抗癌活性的半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物对癌细胞和正常细胞的增殖抑制实验步骤如下：
(1)溶液的配制：将待测配合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液稀释到工作浓度，孵育24h；
(2)细胞生长抑制评价(MTT法)：
1)取5000个待测细胞，配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中；
2)用无药培养基预培养细胞，5％CO2，310K下孵育24h，加入待测液，继续培养24h；
3)培养板每孔加入15μL 5mg/mL的MTT溶液，接着培养4h，形成紫色结晶物质(甲瓒)；
4)终止培养，洗去孔内培养液，加入100μL的DMSO溶解沉淀(甲瓒)，用酶标仪测定各孔的光密度值(设定波长：570nm)；
5)每个实验重复三次，IC50＝平均值±SEM。
目标配合物(Ⅰ)、二茂铁吡啶衍生物(Ⅱ)、基础金属铱二聚体(Ⅴ)及顺铂对人类肺泡基底上皮癌细胞(A549)、子宫颈癌细胞(Hela)和正常人肺上皮细胞(BEAS-2B)生长的抑制率见表1。
表1
Figure BDA0003271748090000131
通过实施例11可以看出，在相同的条件下，二茂铁吡啶衍生物(Ⅱ)和基础金属铱二聚体(Ⅴ)几乎没有活性(IC50>100μM)。但是，其组合成的半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物(Ⅰ)均表现出一定的抗癌活性，表明了二茂铁和铱配合物的协同抗癌效果。部分配合物的活性远高于已经商品化的顺铂，特别是对A549细胞，性能最好的配合物5的活性是顺铂的3.5倍。另外，随着取代基 R由甲基→苯基→联苯基，目标配合物的活性得到了进一步的提升，说明提升配体的供电子能力有利于提升此类配合物的抗癌活性。另外，同类配体，相比较于顺式构型，反式构型的配合物表现出了更高的活性，这为此类配合物的设计优化提供了基础的结构单元。
实施例12
采用激光共聚焦显微镜检测了目标配合物在A549癌细胞中的组织靶向。以 LysoTracker Red DND-99(LTRD)和Mito Tracker Deep Red(MTDR)分别作为溶酶体和线粒体的荧光探针。A549细胞与目标配合物(10μM)在37℃下孵育 1h后加入LTRD(500nM)和MTDR(500nM)探针染色30min，磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH:～7.2)冲洗细胞板3次后共聚焦显微镜检测。目标配合物的激发波长为405nm，收集波长为500±50nm；LTRD的激发波长为594nm，收集波长为630±30nm；MTDR在644nm处激发，发射波长为690±30nm。测试如图17所示，配合物3和4在溶酶体中的共定位系数分别为0.77和0.76，而在线粒体中的共定位系数分别为-0.05和-0.01，证实了目标配合物主要靶向于A549 细胞的溶酶体组织。用吖啶橙(AO)染色法检测了A549细胞溶酶体的形态变化。AO在溶酶体中积累时表现出红色荧光，与细胞核或胞浆中的RNA结合时表现出绿色荧光。A549细胞与目标配合物3和4(1.0×IC50和3.0×IC50)孵育6h，用PBS洗涤两次，加入AO(5μM,15min)，PBS溶液冲洗两次后显微镜观察，测试数据如图18和图19所示。其中，未加药物的对照组AO在溶酶体中积累呈红色荧光。目标配合物在不同浓度(1.0×IC50和3.0×IC50)下与细胞作用6h后，与对照组相比，细胞中的红色荧光明显减少，特别是在3.0×IC50的浓度下。这一结果表明经目标配合物处理后，A549细胞内的溶酶体损伤严重，从而导致癌细胞的死亡，达到抗癌的效果。

Claims (10)

1.一种二茂铁吡啶衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅱ)所示，L1或L2：
Figure FDA0003271748080000011
通过反式构型双键相连时，具体结构式如式(L1)所示；通过顺式构型双键相连时，具体结构式如式(L2)所示。
2.一种半三明治结构金属铱二茂铁吡啶配合物，其特征在于，该化合物是由权利要求1所述的二茂铁吡啶衍生物与铱配位，其结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003271748080000012
式(I)中，R选自甲基、苯基或联苯基，双键包含顺、反两种构象。
3.根据权利要求2所述半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物，其特征在于，所述式(I)中，R为甲基，反式构型双键相连时，具体结构式如式(1)所示；R为甲基，顺式构型双键相连时，具体结构式如式(2)所示；R为苯基，反式构型双键相连时，具体结构式如式(3)所示；R为苯基，顺式构型双键相连时，具体结构式如式(4)所示；R为联苯基，反式构型双键相连时，具体结构式如式(5)所示；R为联苯基，顺式构型双键相连时，具体结构式如式(6)所示；
Figure FDA0003271748080000021
4.一种权利要求2-3之一所述的半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(Ⅲ)所示的4-吡啶甲醛与式(Ⅳ)所示的二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐通过Wittig反应得到式(II)所示的二茂铁吡啶化合物，进而与式(Ⅴ)所示的基础铱二聚体反应得到式(I)所示的目标配合物，具体反应路线如下：
Figure FDA0003271748080000022
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式(1)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯0.33mL和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐；设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min；然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂；罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃；逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应；反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品；柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色的固体(L1)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L1)43.6mg置于100mL的史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色固体粉末粗产品；少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(1)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式(2)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯0.33mL和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐；设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min；然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂；罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃；逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品；柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙黄色的固体(L2)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝甲基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L2)43.6mg置于100mL的史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色固体粉末粗产品；少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(2)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式(3)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.44g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐；设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min；然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂；罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃；逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应；反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品；柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色的固体(L1)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)60.0mg，二茂铁联吡啶配体(L1)37.7mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(3)。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式(4)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.44g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐；设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min；然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂；罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃；逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应。反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL：2滴：1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品；柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙黄色的固体(L2)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝苯基)60.0mg，二茂铁联吡啶配体(L2)37.7mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(4)。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式(5)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-联苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.65g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐；设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min；然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂；罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃；逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应；反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL:2滴:1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品；柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙红色的固体(L1)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L1)32.37mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(5)；
所述化合物为式(6)时，通过以下方法制备而成：
(1)微波消解仪内罐中加入水合三氯化铱0.25g，1-联苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯0.65g和甲醇30mL，超声溶解，抽真空通氮气，组装主罐与标准罐。设置微波消解仪参数：首先升温至395K反应20min，后升温至425K继续反应20min，爬坡时间为5min。然后反应液过滤，除去未反应的三氯化铱，减压蒸馏除去溶剂；罐中加入甲醇溶解产物，后加乙醚扩散提纯，得橘黄色的基础金属铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)；
(2)100mL的希莱克瓶中加入二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐(Ⅳ，0.49g)，抽真空充氮气，加入无水四氢呋喃20mL，降温至0℃；逐滴滴加20mL叔丁醇钾(0.18g)的无水四氢呋喃溶液，搅拌30min后逐滴滴加15mL 4-吡啶甲醛(Ⅲ，0.10g)的无水四氢呋喃溶液，低温反应1h后，升至室温反应；反应结束后(薄层色谱监测，展开剂为二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝2mL:2滴:1滴)，滴加40mL饱和食盐水猝灭反应，1.0mol L-1稀盐酸调节反应液的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含有顺、反两种构象的黄色固体粗产品；柱层析提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，合并相同组分，减压蒸馏得到橙黄色的固体(L2)；
(3)将基础铱二聚体(Ⅴ，R＝联苯基)60.0mg，二茂铁吡啶配体(L2)32.37mg置于100mL史莱克瓶中，抽真空通氮气，用注射器注入30mL二氯甲烷作为反应溶剂，室温下搅拌24h，减压蒸馏除去溶剂得橙红色粉末粗产品，少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物(6)。
10.一种权利要求4-9之一所述的制备方法制备的半三明治结构铱二茂铁吡啶配合物在抗癌药物中的应用。
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