CN113072593B - 一种具有抗癌活性的金属有机铱配合物及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及金属铱配合物，属于化学制药领域，具体涉及一种具有抗癌活性的金属有机铱配合物及其制备方法、应用。其结构式为：
本发明制备的金属配合物，表现出很好的抗癌活性，且不易产生耐药性，具备良好的荧光特性，方便于研究抗癌机制，为后续抗癌药物的研究提供了一种新的思路。本发明提供的制备方法，合成效率高，制备的配合物在制备抗癌药物方面具有广阔的应用前景，制备的目标配合物可以在细胞内的线粒体内积累，从而导致癌细胞凋亡。
Description
技术领域
本发明涉及金属铱配合物，属于化学制药领域，具体涉及一种具有抗癌活性的金属有机铱配合物及其制备方法、应用。
背景技术
恶性肿瘤严重影响、危害人类的健康水平与生命，癌症的转移和耐药是临床上肿瘤治疗面临的最棘手的问题。尽管世界各国在癌症的预防、诊断以及治疗方面的研究已投入大量的财力和人力，但癌症的发病率和死亡率仍呈逐年上升的趋势。金属配合物顺铂和其他的铂类抗肿瘤药物在多种肿瘤临床化疗方案中被广泛应用，然而由于铂类抗肿瘤药物长期使用，其弊端也日益凸显，主要临床表现为毒副作用和获得性耐药，这些弊端严重制约了铂类药物的疗效。
有机金属铱配合物具有独特的抗肿瘤机制，包括诱导活性氧的积累和抑制各种蛋白，现已成为铂类金属抗癌药物的有效替代品。有机金属铱配合物良好的结构调控性和抗癌潜力为构建新的肿瘤治疗平台提供了可能。粒体是细胞内重要的细胞器，在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。将抗癌药物靶向线粒体可以有效提高药物治疗效果，降低对正常组织的毒副作用。在治疗肿瘤方面期望从化学疗法获得更好的发展，这就需要继续研究具有不同作用机理的新型金属抗癌药物,以改良或补充现有铂类药物的性能。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种具有抗癌活性的有机金属铱配合物。
本发明还提供了一种具有抗癌活性的有机金属铱配合物的制备方法。
本发明还提供了一种有机金属铱配合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种具有抗癌活性的有机金属铱配合物，所述结构式如式（I）~（III）所示：
本发明还提供了一种有机金属铱配合物的制备方法，通过配体L1、L2、L3与基础金属铱二聚体（Ⅴ）反应得到式I~III所示目标配合物，具体反应路线如下：
本发明制备的配合物为式（I）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克瓶中，密封，抽真空充氮气循环至瓶内压力为正压，注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30 mL乙二醇单乙醚和去离子水的混合液，加热回流，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ）产物；
（2）将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），16mg异丙基黄原酸钾配体L1置于100 mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得浅黄色晶体目标产物（I）。
本发明制备的配合物为式（II）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克瓶中，密封，抽真空充氮气循环至瓶内压力为正压，注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30 mL乙二醇单乙醚和去离子水的混合液，加热回流，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ）产物；
（2）将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），14.9 mg乙基黄原酸钾配体L2置于100 mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得淡黄色晶体目标产物（II）。
本发明制备的配合物为式（III）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克瓶中，密封，抽真空充氮气循环至瓶内压力为正压，注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30 mL乙二醇单乙醚和去离子水的混合液，下加热回流，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ)产物；
（2）将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），21mg铜试剂配体L3置于100 mL希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用少量二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得橙黄色晶体目标产物（III）。
进一步的，步骤（1）中，所述乙二醇单乙醚和去离子水的体积比为3:1。
进一步的，步骤（1）中，所述加热回流为110 ℃下加热回流24 h。
进一步的，步骤（1）中，所述室温下搅拌的时间为24h。
本发明还提供了一种有机金属铱配合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明提供了一种通过上述方法制备的有机金属铱配合物在抗癌药物领域的应用。利用异丙基黄原酸钾等配体和金属铱配合物协同作用，组合成的金属配合物表现出更加优异的抗癌活性，为研究新型有机金属抗癌药物提供了结构平台。在单一化合物的基础上，通过与铱配合物的协同作用，提升目标配合物的抗癌活性。改变配体，筛选具有更高活性的结构单元。通过选择合适的配体调控目标药物的抗癌活性，使其有望成为新型的溶酶体靶向型异核有机金属抗癌药物。
本发明的有益效果为：
（1）本发明制备的金属配合物，表现出很好的抗癌活性，且不易产生耐药性；
（2）本发明的化合物具备良好的荧光特性，方便于研究抗癌机制，为后续抗癌药物的研究提供了一种新的思路。
（3）本发明提供的制备方法，合成效率高，制备的配合物在制备抗癌药物方面具有广阔的应用前景，制备的目标配合物可以在细胞内的线粒体内积累，从而导致癌细胞凋亡。
附图说明
图1为实施例2制备的配合物I的核磁氢谱。
图2为实施例2制备的配合物I的质谱。
图3为实施例3制备的配合物II的核磁氢谱。
图4为实施例3制备的配合物II的质谱。
图5为实施例4制备的配合物III的核磁氢谱。
图6为实施例4制备的配合物III的质谱。
图7为本发明细胞组织靶向测试图。
具体实施方式
本发明就下述一些代表性化合物的实施例进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。
在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。
实施例1
称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克（Schlenk）瓶中，密封，抽真空充氮气循环3次，最后一次至瓶内压力为正压，用长针头注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30mL乙二醇单乙醚和去离子水（3:1，v/v）的混合液，110 ℃下加热回流24 h，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用少量二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ）产物,产率68%。
实施例2
将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），16mg异丙基黄原酸钾配体L1置于100 mL希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用少量二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得浅黄色晶体目标产物（I）42mg（产率70%）。
表征谱图如图1～图2所示：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.26 – 9.17 (m, 2H),8.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.06 – 7.93 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49(ddd, J = 7.3, 5.9, 1.4 Hz, 2H), 6.84 – 6.75 (m, 2H), 6.67 (td, J = 7.5, 1.2Hz, 2H), 6.18 – 6.10 (m, 2H), 5.44 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J =6.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 9.6 Hz, 3H)：理论值: 636.10, 实际测得638.7, [M+H]+;
实施例3
将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），14.9 mg乙基黄原酸钾配体L2置于100 mL希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用少量二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得淡黄色晶体目标产物（II）40.3mg(产率为68%）。
表征谱图如图3～图4所示：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.21 (dd, J = 5.8,0.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 – 7.94 (m, 2H), 7.79 – 7.69 (m,2H), 7.48 (ddd, J = 7.3, 5.9, 1.3 Hz, 2H), 6.88 – 6.74 (m, 2H), 6.67 (td, J =7.5, 1.2 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 4.67 – 4.44 (m, 2H), 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H).理论值622.07, 实际测得645.2, [M+Na]+;
实施例4
将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），21mg铜试剂配体L3置于100 mL希莱克（Schlenk）瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用少量二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得橙黄色晶体目标产物（III）46.5mg（产率为75%）。
表征谱图如图5～图6所示：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.52 (dd, J = 5.8,0.9 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (ddd, J = 9.0, 7.9, 1.5 Hz, 2H),7.83 – 7.65 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 7.3, 5.9, 1.4 Hz, 2H), 6.85 – 6.69 (m,2H), 6.62 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 3.72 –3.48 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).理论值: 649.12, 实际测得650.2, [M+H]+;
效果实施例1
具抗癌活性的有机金属铱配合物对肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1) 待测化合物的配制：将目标化合物溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液进一步稀释储备液直到达到工作浓度，培养24 h；
(2) 细胞生长抑制实验（MTT法）：
1) 取5000个癌细胞（A549和HeLa），配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中；
2) 用无药培养基预培养细胞，5% CO2，310 K孵育24 h，加入配制好的待测化合物，培养24 h；
3) 每孔加入15 μL 5 mg/mL的MTT溶液，继续培养4 h，形成紫色结晶物质甲瓒；
4) 终止培养，小心洗去孔内培养液，每孔加入100 μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，酶标仪用波长为 570 nm测定各孔的光密度值；
5) 每个实验重复三次，IC50 =平均值 ± SEM。
将目标配合物、金属铱二聚体（Ⅴ）、配体及顺铂对人类肺泡基底上皮癌细胞（A549）和子宫颈癌细胞（HeLa）生长的抑制率见表1。
表1
通过表1可以看出，在相同的条件下，金属铱二聚体（Ⅴ），单一配体都几乎没有活性（IC50: >100）。但是，其组合成的金属配合物均表现出一定的抗癌活性，部分配合物的活性远高于已经商品化的顺铂，特别是对A549细胞，性能最好的配合物（Ⅰ）的活性明显大于顺铂。
效果实施例2
激光共聚焦显微镜可以方便地检测目标配合物（Ⅰ）进入A549细胞后的靶向。以Lyso Tracker Red DND-99（LTRD）和Mito Tracker Deep Red（MTDR）分别作为溶酶体和线粒体的荧光探针。A549细胞与目标配合物（8 μM）在37 ℃下孵育1 h后加入LTRD（500 nM）和MTDR（500 nM）染色30 min，用磷酸盐平衡生理盐水（PBS）缓冲溶液冲洗细胞板3次，激光共聚焦显微镜观察。目标配合物的激发波长为488 nm，收集波长为550±30 nm；LTRD的激发波长为630±30 nm，收集波长为493~630 nm；MTDR在644 nm处激发，发射波长为690±30 nm。测试如图7所示，配合物Ⅰ在线粒体中的皮尔森共定位系数为0.73，而在溶酶体中的共定位系数为0.41，证实了目标配合物主要靶向于线粒体。
Claims (8)
1.一种具有抗癌活性的有机金属铱配合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述有机金属铱配合物的结构式如式（I）~（III）所示：
所述癌为人类肺泡基底上皮癌或子宫颈癌。
2.一种如权利要求1所述的应用，其特征在于，通过配体L1、L2、L3与基础金属铱二聚体（Ⅴ）反应得到式I~III所示目标配合物，具体反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述配合物为式（I）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克瓶中，密封，抽真空充氮气循环至瓶内压力为正压，注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30 mL乙二醇单乙醚和去离子水的混合液，加热回流，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ）产物；
（2）将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），16mg异丙基黄原酸钾配体L1置于100 mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得浅黄色晶体目标产物（I）。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述配合物为式（II）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克瓶中，密封，抽真空充氮气循环至瓶内压力为正压，注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30 mL乙二醇单乙醚和去离子水的混合液，加热回流，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ）产物；
（2）将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），14.9 mg乙基黄原酸钾配体L2置于100 mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得淡黄色晶体目标产物（II）。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述配合物为式（III）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1 .0 g水合三氯化铱置于100 mL的希莱克瓶中，密封，抽真空充氮气循环至瓶内压力为正压，注入1 .1 g 2-苯基吡啶，然后注入30 mL乙二醇单乙醚和去离子水的混合液，下加热回流，过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮各洗三次，得到浅黄色固体粉末用二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯得黄色铱二聚体（Ⅴ)产物；
（2）将50.0 mg铱二聚体（Ⅴ），21mg铜试剂配体L3置于100 mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24 h，点板检测反应完之后，减压蒸馏除去溶剂，用少量二氯甲烷溶解，过滤，加入正己烷扩散得橙黄色晶体目标产物（III）。
6.根据权利要求3-5任一项所述的应用，其特征在于，步骤（1）中，所述乙二醇单乙醚和去离子水的体积比为3:1。
7.根据权利要求3-5任一项所述的应用，其特征在于，步骤（1）中，所述加热回流为110℃下加热回流24 h。
8.根据权利要求3-5任一项所述的应用，其特征在于，步骤（1）中，所述室温下搅拌的时间为24h。
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