CN113135964A - 一种金属铱-二茂铁希夫碱类配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金属铱‑二茂铁希夫碱类配合物及其制备方法和抗癌应用。其结构式如式（I）所示，R1为氢、甲基或苯基，R2为甲基或苯基，R3为氢或甲基。测试了目标配合物对人类肺泡基底上皮癌细胞（A549）和子宫颈癌细胞（Hela）的生长抑制率。与二茂铁硫代氨基脲希夫碱配体、基础金属铱二聚体及顺铂药物的对比发现，目标配合物表现出了潜在的抗癌活性，证实了二茂铁与金属铱配合物在抗癌活性上的协同作用。目标配合物可以在A549细胞的溶酶体组织内积累，并导致溶酶体损伤，从而导致癌细胞死亡。
Description
技术领域：
本发明涉及多元金属配合物，具体为一种金属铱-二茂铁希夫碱类配合物及其制备方法和应用，属于化学药物领域。
背景技术：
癌症是目前危害人类健康的最主要疾病之一。金属铂类抗癌药物以简单的合成工艺和广谱的抗癌活性成为一类使用最广的金属抗癌药物。但是，铂类药物在广泛使用的同时也显现出一些日益突出的问题，像：肾毒性，高发的耐药性等(Cancer Treat.Rev.2008,34,368–377)。尽管如此，铂类药物的迅速发展还是充分证明了金属抗癌药物具有巨大的药用价值和抗癌潜力，但其存在的问题又促使人们继续寻求更加高效且拥有不同于铂类药物作用机制的新型金属抗癌药物。其中，金属铱抗癌配合物具有广谱、高效、低毒的特点，显示了不同于临床铂类药物的抗癌机制，在正常细胞和癌细胞之间表现出较高的选择性，设计开发具有强抗癌活性和广谱抗癌效果的金属铱抗癌药物极具市场开发潜力(Acc.Chem.Res. 2014,47,1174-1185)。希夫碱主要是指含有亚胺或烷基亚胺特征基团(-RC＝N-) 的有机官能团。由于其独特的结构特性，希夫碱及金属配合物呈现出独特的抗病毒、抗菌和抗肿瘤的应用(Med.Chem.Commun.,2018,9,409–436；Appl. Organomet.Chem.,2016,30,221–230)，其也是近几年癌症治疗学中一个较为活跃的探索领域，对多种癌细胞均具有出潜在的抑制活性，表现出良好的应用前景。但是，相比较于其它金属抗癌药物，二茂铁类药物仍表现出活性偏低、靶向性差的缺点(New J.Chem.2011,35,1973–1985)。研究发现，在组合成的多元金属抗癌体系中，利用二茂铁分子的脂溶性可有效调控抗癌药物的活性。另外，利用其协同作用，抗癌性能将得到进一步提升(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20, 866–869)。
发明内容：
本发明选择具有良好抗癌潜力的二茂铁硫代氨基脲希夫碱类衍生物和金属铱配合物，组合成金属铱-二茂铁硫代氨基脲希夫碱类抗癌体系。利用二茂铁和金属铱配合物的协同作用，提升目标配合物的抗癌活性。通过选择合适的外围取代基(R1、R2和R3)，调控目标配合物的抗癌活性，并赋予配合物良好的靶向性，为新型金属抗癌体系的构建提供新的结构基础和设计思路。
一种二茂铁硫代氨基脲希夫碱类衍生物，其结构如式(II)所示：
式(Ⅱ)中，R1为氢、甲基或苯基，R3为氢或甲基；
一种具有抗癌活性的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物，结构式如式(I)所示：
式(I)中，R1为氢、甲基或苯基，R2为甲基或苯基，R3为氢或甲基；
进一步的，本发明所有目标配合物的化学结构式如下：
本发明提供了所述的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物的制备方法：式Ⅳ所示的硫代氨基脲与式Ⅴ所示的酰基取代的二茂铁缩合得到式II所示的二茂铁硫代氨基脲希夫碱类化合物，进而与式III所示的基础金属铱二聚体反应得到式I所示的目标配合物，具体反应路线如下：
进一步的，所述配合物为式(1)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.13g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1 (v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，57.7mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(1)。
进一步的，所述配合物为式(2)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g 1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III， R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.13g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，49.9mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(2)。
进一步的，所述配合物为式(3)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.17g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝甲基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，60.5mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(3)。
进一步的，所述配合物为式(4)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g 1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III， R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.17g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝甲基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，52.4mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(4)。
进一步的，所述配合物为式(5)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.26g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝甲基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，73.0mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(5)。
进一步的，所述配合物为式(6)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g 1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III， R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.26g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝苯基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝苯基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，63.2mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(6)。
进一步的，所述配合物为式(7)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g乙酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝甲基)和0.12g硫代氨基脲 (Ⅳ，R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝甲基)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，60.5mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝甲基)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(7)。
进一步的，所述配合物为式(8)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g 1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III， R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g乙酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝甲基)和0.12g硫代氨基脲 (Ⅳ，R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝甲基)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，52.4mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝甲基)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(8)。
本发明提供了一种通过上述方法制备的金属铱–二茂铁希夫碱类配合物在抗癌药物领域的应用。二茂铁和金属铱配合物是具有潜在应用前景的金属抗癌药物，利用其协同作用，组合成的多元金属配合物表现出更加优异的抗癌活性，为研究新型有机金属抗癌药物提供了设计思路。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的金属铱–二茂铁希夫碱类配合物，相比较于单一的二茂铁铁和金属铱配合物，具有更高的抗癌活性；
(2)本发明的金属配合物具备合适的荧光发射，方便于研究细胞组织靶向，为后续抗癌机制的研究提供了便利的条件。
附图内容：
图1为本发明二茂铁希夫碱配体(II，R1＝氢，R3＝氢)的核磁共振氢谱。
图2为本发明配体二茂铁希夫碱配体(II，R1＝甲基，R3＝氢)的核磁共振氢谱。
图3为本发明配体二茂铁希夫碱配体(II，R1＝苯基，R3＝氢)的核磁共振氢谱。
图4为本发明配体二茂铁希夫碱配体(II，R1＝氢，R3＝甲基)的核磁共振氢谱。
图5为本发明目标配合物1的核磁共振氢谱。
图6为本发明目标配合物1的质谱。
图7为本发明目标配合物2的核磁共振氢谱。
图8为本发明目标配合物2的质谱。
图9为本发明目标配合物3的核磁共振氢谱。
图10为本发明目标配合物3的质谱。
图11为本发明目标配合物4的核磁共振氢谱。
图12为本发明目标配合物4的质谱。
图13为本发明目标配合物5的核磁共振氢谱。
图14为本发明目标配合物5的质谱。
图15为本发明目标配合物6的核磁共振氢谱。
图16为本发明目标配合物6的质谱。
图17为本发明目标配合物7的核磁共振氢谱。
图18为本发明目标配合物7的质谱。
图19为本发明目标配合物8的核磁共振氢谱。
图20为本发明目标配合物8的质谱。
图21为本发明目标配合物8的晶体结构图。
图22为本发明目标配合物1和5的细胞组织靶向测试图。
图23为本发明目标配合物1诱使溶酶体损伤图。
图24为本发明目标配合物5诱使溶酶体损伤图。
具体实施方式：
本发明就下述一些代表性目标配合物的实施例进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。
在目标配合物的合成中所用起始原料都是商品化产品或能够通过已知文献方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。
实施例1
称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)，产量0.62g，产率54.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.60(s,J＝1.4Hz,30H).
实施例2
称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g 1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min。产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝苯基)，产量0.57g，产率43.5％，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(m,4H),7.35 (m,6H),1.72(s,12H),1.63(s,12H).
实施例3
称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.13g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢， R3＝氢)，产量0.33g，产率81.2％。表征谱图如图1所示，1HNMR(500MHz,CDCl3) δ9.79(s,1H),7.80(s,1H),4.58(s,2H),4.43(s,2H),4.36(s,1H),4.21(s,4H).
实施例4
称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.17g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基， R3＝氢)；产量0.38g，产率90.0％。表征谱图如图2所示，1H NMR(500MHz,CDCl3) δ9.26(s,1H),7.67(s,1H),4.58(s,2H),4.41(s,2H),4.35(s,1H),4.20(s,4H),3.25 (s,3H).
实施例5
称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.26g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝苯基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1， v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基， R3＝氢)；产量0.45g，产率88.4％。表征谱图如图3所示，1H NMR(500MHz,CDCl3) δ9.77(s,1H),9.08(s,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.41(s,2H),4.62 (s,2H),4.45(s,2H),4.38(s,1H),4.23(s,4H).
实施例6
称取0.30g乙酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝甲基)和0.12g硫代氨基脲(Ⅳ， R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)。减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品。柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢， R3＝甲基)；产量0.32g，产率80.8％。表征谱图如图4所示，1HNMR(500MHz, CDCl3)δ8.65(s,1H),4.59(s,2H),4.40(s,3H),4.17(s,4H),2.18(s,3H).
实施例7
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，57.7mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL 甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1， v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(1)，产量92.3mg，产率 58.8％。表征谱图如图5和图6所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.45(s,2H), 4.85(s,2H),4.74(s,2H),4.55(s,2H),4.31(d,J＝13.2Hz,4H),4.19(s,8H),1.76(s, 30H)。ESI-MS(m/z):C47H62N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1229.24,实际测得614.62, [M-2PF6]1/2 +。
实施例8
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，49.9mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL 甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1， v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(2)，产量89.9mg，产率 61.3％。表征谱图如图7和图8所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.56(s,2H), 7.40(d,J＝7.5Hz,8H),4.88(s,2H),4.71(s,2H),4.52(s,2H),4.31(s,2H),4.17(s, 2H),1.95(m,18H),1.63(s,6H)。ESI-MS(m/z):C57H66N6F12P2S2Ir2Fe2理论值： 1353.38，实际测得676.69，[M-2PF6]1/2 +。
实施例9
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，60.5mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入 40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/ 甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(3)，产量93.8 mg，产率58.7％。表征谱图如图9和图10所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.84 (s,2H),7.44(s,2H),4.87(s,4H),4.64(s,2H),4.49(s,2H),4.20(s,8H),2.58(s,6H), 1.77(s,30H)。ESI-MS(m/z):C49H66N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1256.48,实际测得 628.24,[M-2PF6]1/2 +。
实施例10
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，52.4mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入 40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/ 甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(4)，产量97.2 mg，产率65.2％。表征谱图如图11和12所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64 (s,2H),7.33(s,6H),7.01(S,4H),4.90(s,2H),4.76(s,2H),4.52(s,2H),4.44(s,2H), 3.79(s,10H),2.82(s,6H),2.06(s,12H),1.88(s,6H),1.72(s,6H),1.56(s,6H)。ESI-MS(m/z):C59H70N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1381.44,实际测得690.72, [M-2PF6]1/2 +。
实施例11
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，73.0mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入 40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/ 甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(5)，产量100.3 mg，产率58.3％。表征谱图如图13和14所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.91 (s,2H),7.45(m,6H),7.30(t,J＝7.8Hz,4H),7.13(t,J＝7.3Hz,2H),4.73(s,2H),4.34(s,4H),4.19(s,10H),4.02(s,2H),1.84(s,30H)。ESI-MS(m/z)： C59H70N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1379.40，实际测得689.70，[M-2PF6]1/2 +。
实施例12
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，63.2mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(6)，产量95.6mg，产率59.8％。表征谱图如图15和16所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.05(s, 2H),7.64(s,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,4H),7.42(d,J＝8.2Hz,6H),7.36(t,J＝7.4Hz,6H),7.26(d,J＝6.9Hz,4H),4.65(d,J＝13.1Hz,2H),4.36(d,J＝20.2Hz,4H), 4.10(s,2H),3.98(s,10H),2.10(s,6H),2.05(d,J＝4.7Hz,12H),1.68(s,6H)。 ESI-MS(m/z):C69H74N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1503.54，实际测得751.77， [M-2PF6]1/2 +。
实施例13
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，60.5mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝甲基)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(7)，产量94.3mg，产率60.72％。表征谱图如图17和18所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53(s, 2H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),4.26(s,1H),4.12(s,6H),2.70(s,3H),1.73(s,15H).ESI-MS(m/z):C46H58N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1560.22，实际测得628.11， [M-2PF6]1/2 +。
实施例14
将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，52.4mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝甲基)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40 mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(8)，产量84.2mg，产率58.0％。表征谱图如图19～图21所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.45– 7.37(m,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),4.43(s,1H),4.29(d,J＝11.2Hz,2H),4.11(s,1H),4.05(s,5H),2.77(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H),1.90(s,3H),1.61(s,3H). ESI-MS(m/z):C56H62N6F12P2S2Ir2Fe2理论值：1669.33，实际测得690.13， [M-2PF6]1/2 +。
实施例15
具抗癌活性的金属铱–二茂铁希夫碱类配合物对人类肺泡基底上皮癌细胞 (A549细胞)和子宫颈癌细胞(Hela细胞)的增殖抑制活性实验：
(1)待测配合物溶液的配制：将配合物1和5溶解在二甲基亚砜(DMSO) 中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液进一步稀释储备液直到达到工作浓度，然后孵育24h；
(2)细胞生长抑制实验(MTT法)：
取5000个A549细胞或HeLa细胞，配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中，加入培养基于5％CO2和310K下孵育24h，加入配制好的配合物1和5的溶液，继续孵育24h；每孔加入15μL 5mg/mL的MTT溶液培养4h，形成紫色结晶物(甲瓒)，终止培养，洗去培养液。每孔加入100μL的DMSO充分溶解紫色结晶物，振荡器混匀后，酶标仪测定各孔的光密度值(波长：570nm)；每个实验重复三次，IC50＝平均值±标准差。
目标配合物(Ⅰ)、基础金属铱二聚体(Ⅲ)、二茂铁硫代氨基脲席夫碱衍生物(Ⅱ)及顺铂(参照物)对A549细胞和Hela细胞的生长抑制率见下表。
通过实施例15可以看出，在相同的条件下，基础金属铱二聚体(Ⅲ)，二茂铁硫代氨基脲席夫碱化合物(Ⅱ)都几乎没有活性(IC50:>100)。相比较于乙酰基为基础的目标配合物(7和8)，甲酰基为基础的目标配合物(1～6)却表现出良好的抗癌活性，部分配合物的活性远高于已经商品化的顺铂，特别是对A549 细胞株，性能最好的配合物6的活性是顺铂的2.3倍，证实了二茂铁和金属铱配合物在抗癌活性方面的协调作用。另外，随着取代基R1和R2由氢、甲基变为苯基，目标配合物的活性得到了明显的提升，说明提高脂溶性对此类配合物的抗癌活性具有较好的提升效果。
实施例16
采用激光共聚焦显微镜检测了配合物1和5进入活性较高的A549细胞后的亚细胞组织靶向。以Lyso Tracker Deep Red(LTDR)和Mito Tracker Deep Red (MTDR)分别作为溶酶体和线粒体的荧光探针。A549细胞在配合物1和5(10 μM)于303K下孵育1h后，加入LTDR(500nM)和MTDR(500nM)染色 30min，用磷酸盐生理盐水(PBS缓冲溶液，pH：7.2)冲洗细胞板3次后采用激光共聚焦显微镜监测。目标配合物的激发波长为405nm，收集波长为420-550nm；LTDR的激发波长为594nm，收集波长为600-660nm；MTDR在644nm处激发，收集波长为660-720nm。如图22所示，配合物1和5在溶酶体中的共定位系数分别为0.79和0.71，而在线粒体中的共定位系数分别为0.11和-0.06，说明目标配合物主要在细胞内的溶酶体组织积累。另外，目标配合物并没有立即导致癌细胞异常死亡，这为实时跟踪溶酶体的形态变化提供了可能。
用吖啶橙(AO)染色检测A549细胞溶酶体组织的完整性。AO在溶酶体中积累时发射出红色荧光。如果溶酶体破裂，AO与细胞核或胞质中的RNA结合后则呈现出绿色荧光。A549细胞与配合物1和5(1.0×IC50和3.0×IC50)孵育6h，用PBS洗涤两次，加入AO(5μM，15min)，再用PBS溶液冲洗两次，激光共聚焦显微镜观察如图23和图24所示。未加药物的对照组AO在完好的溶酶体中积累呈现明显的红色荧光。配合物1和5与细胞作用6h后，与对照组相比，细胞中的红色荧光明显减少，特别是在3.0×IC50的浓度下。这一结果证实了目标配合物作用下，A549细胞内溶酶体损伤严重，证实了目标配合物可导致溶酶体损伤，从而导致细胞死亡的抗癌机制。
Claims (6)
1.一种二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物，其特征在于，其结构如式(II)所示：
式(Ⅱ)中，R1为氢、甲基或苯基，R3为氢或甲基；
2.一种金属铱-二茂铁希夫碱配合物，其特征在于，该配合物是由权利要求1所述的二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物与金属铱配位，并且通过硫桥键双聚，其结构式如式(I)所示：
式(I)中，R1为氢、甲基或苯基，R2为氢或苯基，R3为氢或甲基。
3.根据权利要求2所述金属铱-二茂铁希夫碱类配合物，其特征在于，所述式(I)中，R1和R3为氢，R2为甲基时，具体结构式如式(1)所示；R1和R3为氢，R2为苯基时，具体结构式如式(2)所示；R1和R2均为甲基，R3为氢时，具体结构式如式(3)所示；R1为甲基，R2为苯基，R3为氢时，具体结构式如式(4)所示；R1为苯基，R2为甲基，R3为氢时，具体结构式如式(5)所示；R1和R2都为苯基，R3为氢时，具体结构式如式(6)所示；R1为氢，R2和R3为甲基时，具体结构式如式(7)所示；R1为氢，R2为苯基，R3为甲基时，具体结构式如式(8)所示；
4.一种权利要求2和3之一所述的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅳ所示的硫代氨基脲与式Ⅴ所示的酰基取代的二茂铁缩合得到式II所示的二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物，进而与式III所示的基础金属铱二聚体反应得到式I所示的目标配合物，具体反应路线如下：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述配合物为式(1)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.13g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，57.7mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(1)；
所述配合物为式(2)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.13g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，49.9mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(2)；
所述配合物为式(3)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.17g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝甲基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，60.5mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(3)；
所述配合物为式(4)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.17g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝甲基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，52.4mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝甲基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(4)；
所述配合物为式(5)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.26g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝甲基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝甲基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，73.0mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(5)；
所述配合物为式(6)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g甲酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝氢)和0.26g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝苯基)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝苯基，R3＝氢)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，63.2mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝苯基，R3＝氢)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(6)；
所述配合物为式(7)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加到4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.50mL 1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝甲基)原料；
(2)称取0.30g乙酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝甲基)和0.12g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝甲基)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝甲基)，60.5mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝甲基)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入131.1mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(7)；
所述配合物为式(8)时，通过以下方法制备而成：
(1)称取1.00g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，然后分别加入1.88g1-苯基-2,3,4,5-四甲基环戊二烯和40mL甲醇，通氮气，盖好罐盖，组装主罐及标准罐，设置微波消解仪参数：先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min；产物过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橘黄色的基础金属铱二聚体(III，R2＝苯基)原料；
(2)称取0.30g乙酰基取代的二茂铁(Ⅴ，R3＝甲基)和0.12g硫代氨基脲(Ⅳ，R1＝氢)置于250mL烧瓶中，加入60mL甲醇溶解，同时加入2滴甲酸催化，加热回流反应24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)；减压蒸馏除去溶剂得紫红色粗品；柱层析提纯，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(v/v)，合并组分得到紫红色固体(II，R1＝氢，R3＝甲基)；
(3)将80.0mg铱二聚体(III，R2＝苯基)，52.4mg二茂铁硫代氨基脲希夫碱化合物(II，R1＝氢，R3＝甲基)置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇，室温下搅拌24h，薄层色谱检测反应的进度(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，随后加入113.4mg六氟磷酸铵，室温下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷和正己烷扩散得橙红色目标产物(8)。
6.一种权利要求2-3之一所述的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物或权利要求5所述的制备方法制备的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物在抗癌药物领域的应用。
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| CN104402939A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-03-11 | 广西中医药大学 | 一种铱金属配合物及其制备方法和用途 |
| CN111217732A (zh) * | 2020-02-24 | 2020-06-02 | 曲阜师范大学 | 一种溶酶体靶向的荧光型金属铱双聚体及其制备方法和应用 |
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