CN101429218A - 一种新型有机铂配合物的制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型有机铂配合物(1)的制备和用途。该配合物(1)具有抗癌活性高、水溶性大和毒副作用小等特点。含配合物(1)的药效组分用于治疗肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤和鼻咽癌等各种实体癌症。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型有机铂配合物的制备和用途，该配合物具有抗癌作用。
背景技术
在现有抗癌药物中，铂类药物例如顺铂(Cisplatin)和卡铂(Carboplatin)占有重要的地位。后来发展起来的第二代和第三代有机铂类药物如奥沙利铂(Oxaliplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、乐铂(Lobaplatin)和庚铂(Heptaplatin)作为目前抗癌一、二线药物已广泛应用于临床。但这些配合物的活性并没有超过顺铂和卡铂，且仍不能有效地克服毒副作用和交叉抗药性等缺点。
顺铂(Cisplatin) 卡铂(Carboplatin)
为了克服上述缺点，人们开展了大量的研究与开发工作，如江森马泰公司与施贵宝公司联合开发的新型混胺二羧酸四价铂配合物双乙酸基-氨，环己基胺-二氯合铂(V)JM216(Kelland，L.R.；et al.，Cancer Res.1992，52，3857；Kelland，L.R.，et al.，Cancer Res.1992，52，822；Kelland，L.R.；et al.，Cancer Res.1993，53，2581 and U.S.Pat.No.5,244,919)，具有口服活性、毒性低，与顺铂、卡铂无交叉耐药性；AmorMED公司开发的顺式-氨，(2-甲基吡啶)-二氯合铂(II)AMD473(Holford，J.F.；et al.，Anti-Cancer Drug Des.1998，13，1 and Raynaud，F.I.，et al.，Clin.Cancer Res.1997，3，2063-2074 and Holford，J.F.，et al.，Br.J.Cancer 1998，77，366 and U.S.Pat.No.5,665,771)是通过空间位阻效应以降低耐药性而设计的。与顺铂相比，AMD473 2-甲基吡啶取代了顺铂的一个氨，甲基位于Pt—N平面的上方，增加了药物与其它物质反应的位阻作用，使其水解、与细胞内硫醇类物质反应及与DNA片段结合的速度降低，从而降低药物的毒副作用，同时克服了某些肿瘤细胞对顺铂的抗药性(Wang，E.，Giandomennico，C.M.，Chem.Rev.，1999，99(8)：2451-2466；Zhang，Z.，et.al，Chem.J.ChineseUniversities(高等学校化学学报)，1997，18(8)：1259-1261)。临床试验也表明该化合物比老的铂类药物耐受性更好，而且至今尚没有发现该化合物肾毒性或神经毒性的证据。目前正在进行III期临床试验。
斑蝥素(cantharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑蝥体内中的一种防御性毒素。临床试验表明：斑蝥素有明显的抗癌作用，对肝癌、食道癌、胃癌、肺癌等均有抑制效果，此外还有抗病毒、壮阳、升高白细胞等生物活性。
R：CH3斑蝥素R：H去甲斑蝥素 环斑铂(II)
北京医科大学(邹娟，窦培延和王夔，中国专利申请号：CN95103058)以去甲斑蝥酸(DMCA)作为配体合成了一类新的铂配合物(如环斑铂(II))，毒性小，抗肿瘤活性优于顺铂。王夔教授等研究发现：环斑铂(II)其作用机制不同于其他铂配合物，是通过嵌插到DNA碱基对之间以非共价键方式与DNA结合的，所以这样不容易产生耐药性。香港中文大学(欧阳植勋等；中国专利申请号：CN01823141；CN200410033701)发明了环斑铂(II)对顺铂、卡铂或奥利沙铂产生的耐药株有抑制作用，并且发现与去甲斑蝥素有协同作用。
发明内容
本发明意外地发现一种新型有机铂配合物(1)，与顺铂和AMD473相比较，抗肿瘤细胞活性更强，水溶性更好，毒副作用更小。
本发明的第一方面提供了一种新型有机铂配合物通式(1)，及其药物可接受的溶剂化物、光学异构体、以及药物可接受的载体：
其中，
A为氧亚甲基(OCH2)，巯亚甲基(SCH2)，氨亚甲基(NHRCH2)，氧羰基(OCO)，硫羰基(SCO)或胺基羰基(NHCO)；
B为氧亚甲基(OCH2)，巯亚甲基(SCH2)，氨亚甲基(NHRCH2)，氧羰基(OCO)，硫羰基(SCO)或胺基羰基(NHCO)；
R为氢(H)或甲基(CH3)；
R1为氢(H)或羟基(OH)；
X为氨(NH3)，单取代或二取代烷基胺，C3-C10环烷基胺；
Z为可带取代基的五员或六员含氮芳香杂环，芳香杂环包括吡啶、吡唑、咪唑和吡嗪等，取代基为烷基、羟基取代烷基和苯基；
X和Z可组合为可带取代基的双五员或双六员含氮芳香杂环，双五员或双六员含氮芳香杂环包括联吡啶(bipyridine)、二吡啶基胺(dipyridylamine)、二吡啶基甲烷(dipyridylmethane)，联吡唑(bipyrazole)、二吡唑基胺(dipyrazylamine)和二吡唑基甲烷(dipyrazylmethane)等，取代基为烷基、羟基取代烷基和苯基；
Y为无，羟基，卤素或酯基。
本发明优选考虑下列有机铂配合物：
cis-氨，2-甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基咪唑-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-[2，2’]联吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基咪唑-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-[2，2’]联吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
Cis-氨，2-甲基咪唑-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-[2，2’]联吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基吡啶-二氯-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(IV)；
cis-氨，2-甲基吡啶-二羟基-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(IV)。
本发明的第二方面提供一种有机铂配合物(1)、其可接受的溶剂化物、光学异构体、以及药物可接受的载体具有抗癌作用，配合物(1)的有效剂量用于治疗肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、食道癌、乳腺癌、子宫颈癌、直肠癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、骨癌、鼻咽癌、脑瘤等各种癌症。
本发明的第三方面提供一种有机铂配合物(1)、其可接受的溶剂化物、光学异构体、以及药物可接受载体的有效剂量与其他抗癌药联合用于各种癌症治疗。其他抗癌药包括5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、斑蝥素(Cantharidin)、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、吉西他滨(Gemcitabine)、SN38、紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、鬼臼乙叉甙(Etoposide)、吉非替尼(Gefitinib)、秋水仙碱(Colchicine)、丝裂霉素(Mitomycin)、长春瑞滨(Navelbine)、长春地辛(Vindesine)、长春新碱(Vincristine)、异长春花碱(Vinorelbine)、阿霉素(ADM)、表柔比星(epirubicin)、羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin)、拓扑替康(Topotecan)、郝赛汀(Herceptin)、培美曲塞(Pemetrexed)、Cetuximab、托泊替康(Hycamtin)、博来霉素(Bleomycin)、埃坡霉素(Epothilones)等。
本发明的第四方面提供一种有机铂配合物(1)、其可接受的溶剂化物、光学异构体、以及药物可接受的载体作为药效组分制成各种制剂，包括口服和非肠胃吸收剂型。例如片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、口崩片和各种注射剂等。
本发明的第五方面提供了有机铂配合物(1)的制备方法。
方法一：
本法可参照文献(Can.J.Chem.，1996，74，2121-2130)和专利(WO 0176569，WO 0061590)制备化合物(4)和(6)。K2PtCl4(2)与取代吡啶(3)在极性溶剂(如DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)和HMPA(六甲基磷酸酰胺)等)中反应制备三氯-2-取代吡啶合铂(II)(4)。反应温度控制在0℃至溶剂回流温度，最合适温度控制在室温至100℃范围内。反应时间在1小时至48小时之间。化合物(4)与胺(5)反应制备化合物(6)，可选择极性溶剂(如DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)和HMPA(六甲基磷酸酰胺)甲醇、乙醇和水等)，反应温度控制在0℃至溶剂回流温度，最合适温度控制在室温进行。
从化合物(6)制备化合物(1)可参照美国专利(US 4169846，US 5023335)、欧洲专利(EP 324154，EP 0567438A1，EP 0801070A2)和中国专利(申请号97102796.X)。M可以是K、Na或Li。化合物(6)与AgNO3在水中避光反应然后加入M2DMCA继续反应，反应温度控制在在0℃至溶剂回流温度，最合适温度控制在室温。
方法二：
本法可参照文献(有色金属，2002，54，232-236)和专利(US 4329299，US 5665771)制备化合物(7)和(8)。化合物(7)的制备还可参照文献(Inorg.Chem.，1997，36(5)，856；J.Med.Chem.，1992，35(24)，4531)。
下面实施例进一步说明本发明，且仅用于说明本发明，而不构成对本发明的限制。
实施例：
三氯-2-甲基吡啶合铂(II)(4)的合成：
在100ml单口烧瓶中加入0.83g(2mmoles)K2PtCl4和干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，室温下磁力搅拌下滴加0.21ml(2.1mmoles)2-甲基吡啶，完后升温至75℃反应3小时。减压除去DMF后加入100ml二氯甲烷，过滤得到固体。固体加入到100ml丙酮中回流溶解，冷却至室温后过滤，蒸干丙酮后得到三氯-2-甲基吡啶合铂(II)(4)，重0.74g。收率85％。
cis-氨，2-甲基吡啶二氯合铂(II)(6)的合成：
0.54g(1.24mmoles)化合物(4)和1ml 2.5NKCl水溶液加入到10ml反应瓶中，0.83g三水合醋酸铵加入到2.5ml的2.5N氨水中，然后加入到反应液中。搅拌加热到45℃反应1小时。冷却至室温后过滤，丙酮洗涤，干燥后得到cis-氨，2-甲基吡啶二氯合铂(II)(6)，重0.35g。收率75％。
cis-氨，2-甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-1)的合成：
3.36g(20mmoles)去甲斑蝥素(DMCA)悬浮在10ml水中，搅拌下滴加2.7gKOH的5ml水溶液，室温反应堆1hr后过滤除去固体杂质，减压除去水，80℃真空干燥，得甲斑蝥素酸二钾盐(K2DMCA)放置待用。
1.3g(3.46mmoles)化合物(6)和300ml水加入到反应瓶中，搅拌下加入1.18g(6.92mmole)AgNO3，避光反应过夜。过滤除去固体，水相中加入0.91g(3.46mmole)K2DMCA继续反应24hrs.，45℃下减压除去水，加入丙酮搅拌2hrs后过滤，母液蒸干，重结晶后得cis-氨，2-甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸(2-)-O，O′]合铂(II)(1-1)。
FAB：490(M+1)。
cis-氨，2-甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)(1-2)的合成：
1.3g(3.46mmoles)化合物(6)和300ml水加入到100反应瓶中，搅拌下加入1.18g(6.92mmole)AgNO3，避光反应过夜。过滤除去固体，水相中加入0.86g(3.46mmole)3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸二钾加热回流反应8hrs.，减压除去水，加入丙酮搅拌2hrs后过滤，母液蒸干，重结晶后得cis-氨，2-甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)(1-2)。FAB：476(M+1)。
采用上述类似方法合成下列有机铂配合物：
cis-氨，2-甲基咪唑-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-3)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-4)；
cis-[2，2’]联吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-5)；
cis-氨，2-甲基吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-6)；
cis-氨，2-甲基咪唑-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-7)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-8)；
cis-[2，2’]联吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)(1-9)；
cis-氨，2-甲基咪唑-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)(1-10)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)(1-11)；
cis-[2，2’]联吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)(1-12)。cis-氨，2-甲基吡啶-二羟基-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(IV)(1-13)的合成：
将1ml 30％ H2O2和1ml H2O溶液加入到1.2g化合物(1-1)的10ml乙醇溶液中，搅拌条件下加热到回流反应2小时。减压蒸馏除去溶剂，重结晶后得cis-氨，2-甲基吡啶-二羟基-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(IV)(1-13)。FAB：524(M+1)。
有机铂配合物(1)元素分析见表1。
表1：有机铂配合物(1)元素分析数据
有机铂配合物(1)溶解度分析
以有机铂配合物(1-1)为例。按常规方法测定顺铂、AMD473和有机铂配合物(1-1)的水中溶解度见表2。
表2：顺铂、AMD473和有机铂配合物(1-1)的水中溶解度
| 铂配合物 | 水溶解度(mg/ml) |
| 顺铂 | 1 |
| AMD473 | 0.69 |
| 1-1 | 18.5 |
抗肿瘤活性测定
以有机铂配合物(1-1)为例。对(1-1)进行体外白血病细胞株(HL-60)、肝癌细胞株(BEL-7402)、非小细胞肺癌细胞株(A-549)、胃癌细胞株(SGC-7901)、乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、大肠癌细胞株(HCT-116)和宫颈癌细胞株(HELA)抑制活性测定。参照Skeha的硫酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法(J.Nat.Cancer Ins，1990，82(13)：1107～1112)，以顺铂、AMD473作对照样品分别测定100uM、10uM和1uM三种浓度下的癌细胞抑制率。
取生长良好的培养细胞，以1×104个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，每组4个平行孔。空白组只加培养液。培养过夜待细胞贴壁后，实验组加入不同浓度配合物(1-1)，并用培液补足300μl/孔。实验对照组不加药物。培养72hrs后，取出培养板，小心弃培液，慢慢加入200μl/孔经4℃预冷的10％三氯醋酸(TCA)，室温静置5min，移至4℃放置1h。固定结束，弃去固定液，用蒸馏水洗涤3遍以去除TCA。经空气干燥后，加100μl/孔0.4％SRB染液，于37℃染色30min，弃染液，用1％醋酸洗涤3遍以充分去除未结合的SRB，空气干燥后，加150μl/孔10mmol/L Tris液溶解，微量振荡器振荡30s，在酶标仪540nm波长下测定吸光度(OD)。每个实验均重复3次。结果见表3。
表3：配合物(1-1)、顺铂和AMD473体外抗肿瘤活性测定结果(抑制率％)
Claims (10)
1.有机铂配合物通式(1)，及其药物可接受的溶剂化物、光学异构体、以及药物可接受的载体：
其中，
A为氧亚甲基(OCH2)，巯亚甲基(SCH2)，氨亚甲基(NHRCH2)，氧羰基(OCO)，硫羰基(SCO)或胺基羰基(NHCO)；
B为氧亚甲基(OCH2)，巯亚甲基(SCH2)，氨亚甲基(NHRCH2)，氧羰基(OCO)，硫羰基(SCO)或胺基羰基(NHCO)；
R为氢(H)或甲基(CH3)；
R1为氢(H)或羟基(OH)
X为氨(NH3)，单取代或二取代烷基胺，C3-C10环烷基胺；
Z为可带取代基的五员或六员含氮芳香杂环，芳香杂环包括吡啶、吡唑、咪唑和吡嗪等，取代基为烷基、羟基取代烷基和苯基；
X和Z可组合为可带取代基的双五员或双六员含氮芳香杂环，双五员或双六员含氮芳香杂环包括联吡啶(bipyridine)、二吡啶基胺(dipyridylamine)、二吡啶基甲烷(dipyridylmethane)，联吡唑(bipyrazole)、二吡唑基胺(dipyrazylamine)和二吡唑基甲烷(dipyrazylmethane)等，取代基为烷基、羟基取代烷基和苯基；
Y为无，羟基卤素或酯基。
2.权利要求1中A为氧亚甲基(OCH2)或氧羰基(OCO)。
3.权利要求1中B为氧亚甲基(OCH2)或氧羰基(OCO)。
4.权利要求1中Y为无或羟基(OH)。
5.权利要求1优选考虑下列有机铂配合物：
cis-氨，2-甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基咪唑-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-[2，2’]联吡啶-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基咪唑-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂
(II)；
cis-[2，2’]联吡啶-[2，3-二甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
Cis-氨，2-甲基咪唑-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2，6-二甲基吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-[2，2’]联吡啶-[3-羟甲基-7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2-羧酸-O，O′]合铂(II)；
cis-氨，2-甲基吡啶-二氯-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(IV)；
cis-氨，2-甲基吡啶-二羟基-[7-氧杂-二双环[2，2，1]庚烷-2，3-二羧酸-O，O′]合铂(IV)。
6.药物组合物，含有有效剂量的权利要求1～5中任一权利要求所述的配合物，其药物可接受的溶剂化物，光学异构体，以及药物可接受的载体。
7.权利要求1～6中任一权利要求所述的配合物，其药物可接受的溶剂化物，光学异构体以及药物可接受的载体在制备用于治疗肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、食道癌、乳腺癌、子宫颈癌、直肠癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、骨癌、鼻咽癌、脑瘤等各种癌症的用途。
8.权利要求1～6中任一权利要求所述的配合物，其药物可接受的溶剂化物，光学异构体以及药物可接受载体的有效剂量与其他抗癌药联合用于各种癌症治疗的用途。其中抗癌药包括5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、斑蝥素(Cantharidin)、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、吉西他滨(Gemcitabine)、SN38、紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、鬼臼乙叉甙(Etoposide)、吉非替尼(Gefitinib)、秋水仙碱(Colchicine)、丝裂霉素(Mitomycin)、长春瑞滨(Navelbine)、长春地辛(Vindesine)、长春新碱(Vincristine)、异长春花碱(Vinorelbine)、阿霉素(ADM)、表柔比星(epirubicin)、羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin)、拓扑替康(Topotecan)、郝赛汀(Herceptin)、培美曲塞(Pemetrexed)、Cetuximab、托泊替康(Hycamtin)、博来霉素(Bleomycin)、埃坡霉素(Epothilones)等。
9.治疗各种癌症的方法，包括以治疗有效量的权利要求1～8中任一权利要求所述的配合物，其药物可接受的溶剂化物，光学异构体以及药物可接受载体的有效剂量及其与其他抗癌药联合对所述个体进行给药。剂型包括口服和非肠胃吸收剂型。例如片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、口崩片和各种注射剂等。
10.有机铂配合物(1)的制备方法。
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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