CN110292637A - 一种预防、治疗高血压的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预防、治疗高血压的药物组合物，属于医药领域。该药物组合物的活性成分包括银杏萜内酯和血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。本发明还公开了所述药物组合物在制备治疗、预防高血压的药物中的用途。本发明公开的药物组合物中的活性成分银杏萜内酯和血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂具有很好的协同增效作用，可以用于预防、治疗高血压，尤其是单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。

Description

一种预防、治疗高血压的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含银杏萜内酯与肾素-血管紧张素系统抑制药的药物组合物，以及所述药物组合物的制药用途和联合用药用途。
背景技术
高血压是常见的慢性病，也是心脑血管病发生最主要的危险因素，是一种以收缩压和/或舒张压(收缩压SBP≥140mmHg，舒张压DBP≥90mmHg)增高为特征的，可能伴有心、脑、肾等器官功能损害的一组临床症状。
高血压分为三种亚型，包括单纯收缩期高血压(ISH)：SBP≥140mmHg，且DBP＜90mmHg；单纯舒张期高血压(IDH)：SBP＜140mmHg且DBP≥90mmHg；收缩舒张双期高血压：SBP≥140mmHg且DBP≥90mmHg。Franklin等调查分析结果显示，舒张压增高是50岁以下人群冠心病最强的危险因子。
一项纳入12万中国和日本人的东方卒中和冠心病协作研究结果显示：DBP＞110mmHg的人群发生卒中的风险是DBP＜80mmHg人群的13倍，DBP每降低5mmHg，出血性卒中发生率降低46％，缺血性卒中发生率降低39％(参考文献：Eastern stoke and coronaryheart disease collaborative research group.Blood pressure，cholesterol,andstroke in eastern Asia[J].Lancet，1998，352(9143)：1801-7)。
另一项纳入42万人的前瞻性观察研究证明：DBP与卒中有十分明确的线性相关，即使DBP在正常范围内，其数值也与卒中有明确的正相关性，DBP为90mmHg的人群卒中的发生率明显高于70mmHg者，DBP每增加7.5mmHg，卒中的发生率增加46％，冠心病发生率增加19％。可见IDH带来的危害不容小视(参考文献：Bots ML,Witteman JC,Hofman A，etal.Low diastolic blood pressure and atherosclerosis in elderly subjects.Therotterdam study[J].Arch Intren Med，1996，156(8):843-8)。
但是，高血压的舒张压高在临床治疗上是个难题。一般情况下，对于舒张压低于95mmHg的患者，可以采用非药物治疗方式，主要从改善生活方式着手，包括放松心态，保持愉悦的心情；生活作息规律，注意劳逸结合；饮食宜清淡；适度的运动是必须的。如果能做到上述提及的内容，可以调节植物神经功能，降低交感神经兴奋性，改善血管反应性，促使外周血管扩张而使血压下降，尤其是舒张压。对于舒张压大于95mmHg的患者，尤其是已出现高血压症状者，应该开始药物治疗。但是针对舒张期高血压药物治疗目前尚无统一意见，而且也没有降舒张压的特殊药物。大多数关于治疗舒张期高血压的药物试验仅以某一种药(或者某一方案)进行干预(参考文献：蒲碟等.舒张期高血压.《中华高血压杂志》.2014年7月第22卷第7期：686-689)。
综上所述，存在开发或探索用于降低舒张压的药物或药物组合物的需要。
抗高血压药是一类能降低血压、减轻靶器官损伤的药物，根据作用机制可分为5类，分别是利尿降压药、交感神经抑制药、肾素-血管紧张素系统抑制药、钙拮抗药、血管扩张药。肾素-血管紧张素系统抑制药能够抑制ACE的活性，减少ATII的生成，使血管扩张，缓解或者逆转心血管的构成，发挥其有效的减低血压的作用。
肾素-血管紧张素系统抑制药又包括3类：(1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：如培哚普利(长效)、卡托普利(短效)等。(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断剂：如氯沙坦、坎地沙坦等。(3)肾素抑制药：如雷米克林等。其中，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂是目前使用较多的降压药，但是这两类降压药对收缩压效果好，对舒张压效果却有限。
近代研究表明，银杏叶中主要的活性成分为黄酮类化合物及银杏萜内酯。银杏黄酮包括黄酮醇苷类、双黄酮类、儿茶素类。银杏内酯和白果内酯统称为银杏萜内酯。银杏内酯包括A、B、C、D、J、M、K、L、N、P、Q。研究结果表明银杏内酯是具有笼状骨架的二萜内酯，其含有6个富氧五元环(包括一个螺[4.4]-壬烷、一个四氢呋喃环和三个内酯环)、10-12个立体中心以及特有的叔丁基。已分离出的银杏内酯在结构上的差异仅在于羟基的数目和位置：银杏内酯A、B、C、M的区别为分子骨架的1、3、7位碳是否具有羟基官能团；内酯L、K和N分别由银杏内酯A、B、C脱去一分子水成烯而得；内酯P、Q与上述分子的结构差异为叔丁基位发生羟基化，是一类较为新颖的银杏内酯化合物。除银杏内酯外，1971年Major、Weinges和Nakanishi等人又确定了与银杏内酯具有相似构型的化合物—白果内酯的结构，其同样含有三个内酯环和一个叔丁基，但仅有一个全碳环，属于倍半萜内酯。
目前报道的银杏萜内酯具有抗过敏、抗炎、抗休克、对缺血损伤的保护、对器官移植物排斥反应的保护等功能(管孝鞠.银杏内酯药理作用研究进展，1995年第22卷第3期)。徐江平等报道了银杏内酯可降低麻醉犬脑血管阻力,增加脑血流量，但是不影响心率及血压(徐江平等.银杏内酯对犬脑血流量的影响.《中西医结合学报》.2005-01-15)。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种包含银杏萜内酯与肾素-血管紧张素系统抑制药的预防和/或治疗高血压的药物组合物及其医药用途以及二者的联合用药用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案：
一方面，本发明提供一种药物组合物，包含银杏萜内酯和肾素-血管紧张素系统抑制药，所述肾素-血管紧张素系统抑制药是血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。
银杏萜内酯提取制备工艺报道较多，可以参考已有文献报道比如ZL200610103626.0或ZL200610103625.6的方法直接制得，也可以通过将银杏萜内酯单体化合物组合而成，还可以通过直接购买市售银杏内酯注射液得到。
所述肾素血管紧张素转换酶抑制剂选自贝那普利、培哚普利、福辛普利、卡托普利、雷米普利、西拉普利中的一种或多种；所述血管紧张素Ⅱ受体阻断剂选自氯沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦酯、厄贝沙坦中的一种或多种。
优选地，所述银杏萜内酯与肾素血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为：(5～25)∶(1～8)W/W；优选地，所述银杏萜内酯与血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的重量配比为：(2～12)∶(1～4)W/W。
较优选地，所述银杏萜内酯与肾素血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为：(5～25)∶(2～8)W/W，优选为，(8～25)∶(2～1)W/W，进一步优选为，(5～15)∶(1～8)W/W；所述银杏萜内酯与血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的重量配比为：(2～12)∶(1～2)W/W，优选为，(2～12)∶1W/W。
更优选地，所述血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利，银杏萜内酯与卡托普利的重量配比为：(5～15)∶(2～8)W/W；或所述血管紧张素转换酶抑制剂为培哚普利，银杏萜内酯与培哚普利的重量配比为：(12.25～25)∶(2～4)W/W；或所述血管紧张素转换酶抑制剂优选福辛普利，银杏萜内酯与福辛普利的重量配比为：(4～8)∶(1～4)W/W。
更优选地，所述血管紧张素Ⅱ受体阻断剂为坎地沙坦酯，银杏萜内酯与坎地沙坦酯的重量配比为：(6～12)∶(1～2)W/W；或，所述血管紧张素Ⅱ受体阻断剂为奥美沙坦酯，银杏萜内酯与奥美沙坦酯的重量配比为：(2～4)∶1W/W。
进一步地，所述银杏萜内酯包括银杏二萜类内酯和白果内酯，其中，银杏二萜类内酯和白果内酯的重量配比为：银杏二萜类内酯：白果内酯＝(5～60)∶(5～65)W/W。
另一方面，本发明提供上述药物组合物在制备治疗和/或预防高血压的药物中的用途。
优选地，所述高血压是单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。
再一方面，本发明提供上述药物组合物的活性成分银杏萜内酯与肾素-血管紧张素系统抑制药在制备治疗和/或预防高血压的联合用药中的用途。
优选地，所述高血压是单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。
本发明的有益技术效果：
本发明公开的药物组合物中的银杏萜内酯和肾素血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂具有很好的协同增效作用，二者共同施用或联用，临床降压效果良好且降压更平稳，可以用于预防和/或治疗高血压，尤其是难治性舒张期高血压。
1)动物试验结果显示：本发明公开的由银杏萜内酯和肾素血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利组成的药物组合物对SHR大鼠收缩压、舒张压的降压效果优于单独施用有效成分，可以用于预防和/或治疗高血压，尤其可以用于预防和/或治疗单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。
2)临床观察结果提示：银杏萜内酯与血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂联用或共同施用，降压平稳，降舒张压效果明显，对难治性舒张期高血压治疗效果良好。
具体实施方式
本发明所述的银杏萜内酯单体化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。经检验，所有单体化合物均应与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在98％以上。
本发明所述银杏二萜类内酯可以是银杏内酯A、B、C、D、J、M、K、L、N、P、Q中的一种或多种。
当本发明所述的银杏二萜类内酯包含两种以上的组合物时，可以通过相应单体化合物组合而成。
本发明所述的含有银杏内酯A、B、C和白果内酯的银杏萜内酯，可以通过直接购买市售银杏内酯注射液，或者通过ZL200610103626.0或ZL200610103625.6的方法直接制得，还可以通过将单体化合物组合而成。
本发明选用卡托普利、培哚普利、福辛普利作为血管紧张素转换酶抑制剂的代表药物进行动物药效试验和临床观察用药，并对贝那普利、雷米普利、西拉普利等多种血管紧张素转换酶抑制剂长期进行临床观察。
本发明选用坎地沙坦酯、奥美沙坦酯作为血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的代表药物进行临床观察用药，并对氯沙坦、缬沙坦、依普沙坦酯、厄贝沙坦等多种血管紧张素Ⅱ受体阻断剂长期进行临床观察。
卡托普利(captopril)是口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂，其化学名为：1-[(2S)2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸，其分子式为C9H13NO3S。卡托普利收载于《中国药典》2010年版二部，是肾实质性和肾血管性高血压及充血性心衰的首选药物之一，国内外均广泛使用。
培哚普利(Perindopril)为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，服后6小时降压效果最大，作用持续时间长，培垛普利可扩张大、小动脉，减少血容量，降低系统血管阻力、左室充盈压和肺毛细血管楔压，增加心排血量和每搏输出量，增加心脏指数而不改变心率，提高患者运动耐量，减轻左室心肌肥厚，改善血流动力学。
福辛普利(Fosinopril)为第一个含磷的血管紧张素转换酶抑制剂，可使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素增高，扩张动脉、静脉，降低周围血管阻力(后负荷)和肺毛细血管楔压(前负荷)，改善心排血量。
坎地沙坦(Candesartan Cilexetil)为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。在高血压患者进行的试验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高；本品2～8mg每日1次连续用药，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomi I)疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高I血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
本发明所述银杏萜内酯的组成可以是，但不限于：
银杏萜内酯1：银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是60∶5。其中，银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是10∶5∶3。
银杏萜内酯2：银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是5∶65。其中，银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是45∶5∶35。
银杏萜内酯3：银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是5∶10。其中，银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是10∶40∶35。
银杏萜内酯4：银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是15∶5。其中，银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是30∶10∶10。
银杏萜内酯5：银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是60∶5。其中，银杏二萜类内酯是银杏内酯B。
银杏萜内酯单体化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。
本发明所述血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)包括血管紧张素转换酶抑制剂及其活性代谢产物或其可药用盐。优选贝那普利、培哚普利、福辛普利、卡托普利、雷米普利、西拉普利及其活性代谢产物或其可药用盐。
本发明所述血管紧张素Ⅱ受体阻断剂包括血管紧张素Ⅱ受体阻断剂及其活性代谢产物或其可药用盐。优选氯沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、厄贝沙坦及其活性代谢产物或其可药用盐。
平滑指数是一种反映药物平稳性降压的新指标，SI值越高，血压波动越小，降压越平稳(参考文献：沈国强，周文君.缬沙坦/氢氯嗮嗪联合治疗原发性老年人高血压临床疗效观察.《临床医学》.2003，23(12)：49)。
平滑指数(SI)计算：24h、白昼和夜间中每小时血压变化的平均值除以对应的标准差。
本发明所述药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微乳型控释片剂、舌下含片、口腔崩解片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/定位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖性胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
本发明所述药物组合物可以是复方制剂，也可以是适合联合用药的制剂。
本发明所述的药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。
上述“组合药盒”可以是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合物，进一步地，还可以包含服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如试验例)中具体描述的各技术特征之间都可以相互组合，从而构成新的或优选的技术方案。对于本领域的普通技术人员，依照本发明的思路，在具体实施例方式及其应用范围上均会有所改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
以下通过试验例和临床观察例具体说明本发明的有益效果。
试验例包含银杏萜内酯和卡托普利的组合物对高血压大鼠的降血压作用
1.实验材料
1.1实验动物：WKY大鼠(雄性，正常大鼠)；SHR大鼠(雄性，高血压大鼠)。均由维通利华提供。
1.2实验药品：银杏萜内酯1～银杏萜内酯5(组成见具体实施方式部分，银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯均由成都百裕制药股份有限公司提供，按银杏内酯含量计，含量为：5mg/mL)、培哚普利(广东彼迪药业)、卡托普利(常州制药)。
1.3实验仪器：BP-6A全自动无创血压测试仪(成都泰盟科技有限公司)。
1.4实验方法：对各实验组大鼠连续口服灌胃给予相应药物7天(每天给药1次)，采用尾动脉测压法测定给药前和连续给药7天后的大鼠尾动脉收缩压和舒张压，取平均值作为血压值，计算各组的血压变化值，同期比较收缩压和舒张压，以评价药物的降压作用，其中血压变化值＝给药前血压-给药后血压。
1.5实验分组
以下药物及药物组合，均以1％DMSO为溶剂配置成溶液，溶剂体积＝10mL/kg*大鼠体重。阴性对照组和空白对照组灌胃溶媒(1％DMSO)。
阴性对照组：WKY大鼠，按10mL/kg*大鼠重量计算得的体积仅给予1％DMSO。
空白对照组：SHR大鼠，按10mL/kg*大鼠重量计算得的体积仅给予1％DMSO。
卡托普利对照组：SHR大鼠，卡托普利8mg/kg/d。
组合物1：银杏萜内酯1 5mg/kg/d。
组合物2：银杏萜内酯1 5mg/kg/d∶卡托普利8mg/kg/d，比例5∶8。
组合物3：银杏萜内酯2 30mg/kg/d。
组合物4：银杏萜内酯2 30mg/kg/d，卡托普利8mg/kg/d，比例15∶4。
组合物5：银杏萜内酯3 20mg/kg/d。
组合物6：银杏萜内酯3 20mg/kg/d，卡托普利8mg/kg/d，比例5∶2。
组合物7：银杏萜内酯4 10mg/kg/d。
组合物8：银杏萜内酯4 10mg/kg/d，卡托普利8mg/kg/d，比例5∶4。
组合物9：银杏萜内酯5 5mg/kg/d。
组合物10：银杏萜内酯5 5mg/kg/d，卡托普利8mg/kg/d，比例5∶8。
1.6统计学处理
采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数±标准差表示。采用t检验法进行统计学的分析和处理，以P＜0.05作为差异显著性标准。
1.7试验结果
表1组合物对SHR大鼠收缩压的影响(均数±标准差)
将组合物2、组合物4、组合物6、组合物8、组合物10分别与单用卡托普利组即卡托普利对照组比较，同时与分别与对应单用银杏萜内酯的组合物1、组合物3、组合物5、组合物7相比较，发现银杏萜内酯与卡托普利同时给药7天后，大鼠收缩压的降低幅度均大于二者单独给药的效果。
以上试验结果表明：银杏萜内酯：卡托普利的重量配比在(5～15)∶(2～8)之间时，具有较单独施用银杏内酯或单独施用卡托普利更优的降收缩压效果，二者之间具有协同增效作用。药物组4、药物组6、药物组8给药前后收缩压变化值相对较大，表明银杏萜内酯：卡托普利的重量配比在(5～15)∶(2～4)时，收缩压降压效果更优。
表2组合物对SHR大鼠舒张压的影响(均数±标准差)
将组合物2、组合物4、组合物6、组合物8、组合物10分别与同单用卡托普利组即卡托普利对照组比较，同时分别与对应单用银杏萜内酯的组合物1、组合物3、组合物5、组合物7相比较，发现银杏萜内酯与卡托普利同时给药7天后，大鼠舒张压的降低幅度均大于二者单独给药的效果。
以上试验结果说明：在银杏萜内酯：卡托普利的重量配比在(5～15)∶(2～8)之间时，具有较单独施用银杏内酯或单独施用卡托普利更优的降舒张压效果，二者之间具有协同增效作用。药物组4、药物组6、药物组8给药前后舒张压变化值相对最大，表明银杏萜内酯：卡托普利的重量配比在(5～15)∶(2～4)时，降舒张压效果更优。
小结：
施用本发明公开的由银杏萜内酯和肾素-血管紧张素系统抑制药组成的组合物，尤其是由银杏萜内酯和肾素血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利组成的组合物与单独施用银杏萜内酯或卡托普利相比，SHR大鼠的收缩压和舒张压都有明显降低；本发明公开的药物组合物中的银杏萜内酯和肾素血管紧张素转换酶抑制剂具有很好的协同增效作用，因此具有较好到降压效果，可以用于预防和/或治疗高血压。
施用本发明公开的由银杏萜内酯和肾素-血管紧张素系统抑制药组成的组合物，尤其是银杏萜内酯和肾素血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利组成的组合物与单独施用银杏萜内酯或卡托普利相比，SHR大鼠的舒张压显著降低。由此，本发明公开的药物组合物尤其可以用于预防和/或治疗单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。
临床疗效观察例1
病例入选标准：按照原发性高血压病符合2005年《中国高血压防治指南》的诊断标准，收缩压≥140mmHg和舒张压≥95mmHg；或舒张压≥95mmHg。排除继发性高血压，高血压合并靶器官损害，严重肝肾功能障碍，双侧肾动脉狭窄、痛风，孕妇、哺乳期妇女、过敏体质或多种药物过敏者。
一般资料：180例患者中男126例，女54例；年龄40～58岁，平均(51±1)岁，入组前均未治疗。将180例患者按照随机数字表法分为2组，每组90例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
治疗方法：
治疗组，口服雅施达培哚普利片(施维雅(天津)制药有限公司，批准文号：国药准字5320H4300，商品规格4mg/片)每日一片，清晨服用。银杏内酯注射液(成都百裕，批准文号：国药准字Z20110035，商品规格2mL/支，每支含帖类内酯10mg)，静脉滴注，一次5支(10mL)，临用前将药物缓缓加入到0.9％氯化钠注射液250mL中稀释，缓慢静脉滴注，一日1次，用药期间需严格控制滴速，滴注速度不高于每分钟40～60滴。治疗周期，14天。
对照组，口服培哚普利片4mg，每日一片，清晨服用。治疗周期，14天。
动态血压监测：采用动态血压监护仪测定动态血压。测定日期：当日08:00～09:00至第2天08:00～09:00。白昼时间为06:00～22:00，夜间时间为22:00～06:00。白昼测定间隔时间为30min，夜间测定间隔时间为1h，有效测量次数不少于24小时应测次数的90％。
主要观察指标：治疗前后24h平均收缩压与舒张压，白昼平均收缩压与舒张压，夜间平均收缩压与舒张压。
平滑指数(SI)计算：24h、白昼和夜间中每小时血压变化的平均值除以对应的标准差。
疗效评价：参照卫生部中药新药临床研究指导原则高血压疗效。显效：舒张压下降10mmHg以上，并降至正常范围；舒张压虽未降至正常但已下降20mmHg以上。有效：舒张压下降小于10mmHg，但降至正常或下降(10～19)mmHg但未达到正常范围；或收缩压下降大于30mmHg。无效：未达到上述标准。降压平稳性评价标准：SI＞1。
观察结果：
表3两组临床疗效比较
如表3临床观察结果显示：治疗组总有效率高于对照组,两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明银杏内酯注射液与培哚普利片联用的降压效果良好，并且优于单用培哚普利片。
表4两组血压SI比较(均数±标准差)
如表4临床观察结果显示：与单用培哚普利片相比，银杏内酯注射液与培哚普利片联用SI值普遍增大，两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明治疗组血压波动性小，降压更平稳。
如未特别说明，临床观察例2～4所述的本发明的银杏萜内酯是含有药剂学可接受载体、按照药物制剂领域常规方法(比如可参考《药剂辅料应用于制备》、《药剂学》)制备得到的缓控制剂。
临床疗效观察例2
病例入选标准：按原发性高血压病符合2005年《中国高血压防治指南》的诊断标准，收缩压＜140mmHg且舒张压≥95mmHg。排除继发性高血压，高血压合并靶器官损害，严重肝肾功能障碍，双侧肾动脉狭窄、痛风，孕妇、哺乳期妇女、过敏体质或多种药物过敏者。
一般资料：100例患者中男57例，女43例；年龄35～41岁，平均(39±1)岁，入组前均未治疗。将50例患者按照随机数字表法分为2组，每组50例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
治疗方法：
治疗组，口服福辛普利钠片(中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H19980197，商品规格10mg/片)每日1/2片，清晨服用。口服本发明的银杏萜内酯2(银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是5:65；银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是45:5:35)组合物，每日两次，一次20mg(按银杏内酯含量计)。治疗周期，14天。
对照组，口服福辛普利钠片(中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H19980197，商品规格10mg/片)每日1/2片，清晨服用。治疗周期，14天。
动态血压监测：采用动态血压监护仪测定动态血压。测定日期：当日08:00～09:00至第2天08:00～09:00。白昼时间为06:00～22:00，夜间时间为22:00～06:00。白昼测定间隔时间为30min，夜间测定间隔时间为1h，有效测量次数不少于24小时应测次数的90％。
主要观察指标：治疗前后24h平均收缩压与舒张压，白昼平均收缩压与舒张压，夜间平均收缩压与舒张压。平滑指数(SI)计算：24h、白昼和夜间中每小时血压变化的平均值除以对应的标准差。
疗效评价：参照卫生部中药新药临床研究指导原则高血压疗效。显效：舒张压下降10mmHg以上，并降至正常范围；舒张压虽未降至正常但已下降20mmHg以上。有效：舒张压下降小于10mmHg，但降至正常或下降(10～19)mmHg但未达到正常范围。无效：未达到上述标准。降压平稳性评价标准：SI＞1。
表5两组临床疗效比较
如表5临床观察结果显示：治疗组总有效率高于对照组,两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明本发明的银杏萜内酯与福辛普利钠片联用的降舒张压效果良好，并且优于单用福辛普利钠片。
表6两组血压SI比较(均数±标准差)
如表6临床观察结果显示：与单用福辛普利钠片相比，银杏萜内酯组合物与福辛普利钠片联用，SI值普遍增大，两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明治疗组血压波动性小，降压更平稳。
临床疗效观察例3
病例入选标准：按原发性高血压病符合2005年《中国高血压防治指南》的诊断标准，收缩压＜140mmHg且舒张压≥95mmHg。排除继发性高血压，高血压合并靶器官损害，严重肝肾功能障碍，双侧肾动脉狭窄、痛风，孕妇、哺乳期妇女、过敏体质或多种药物过敏者。
一般资料：100例患者中男61例，女39例；年龄35～45岁，平均(40±1)岁，入组前均未治疗。将50例患者按照随机数字表法分为2组，每组50例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
治疗方法：
治疗组，口服坎地沙坦酯片(山西皇城相府药业有限公司，批准文号：国药准字H20080183，商品规格10mg/片)每日1/2片，清晨服用。口服本发明的银杏萜内酯3(银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是5:10。其中，银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是10:40:35)组合物，每日三次，一次30mg(按银杏内酯含量计)。治疗周期，14天。
对照组，口服坎地沙坦酯片(山西皇城相府药业有限公司，批准文号：国药准字H20080183，商品规格10mg/片)，每日1/2片，清晨服用。治疗周期，14天。
动态血压监测：采用动态血压监护仪测定动态血压。测定日期：当日08:00～09:00至第2天08:00～09:00。白昼时间为06:00～22:00，夜间时间为22:00～06:00。白昼测定间隔时间为30min，夜间测定间隔时间为1h，有效测量次数不少于24小时应测次数的90％。
主要观察指标：治疗前后24h平均收缩压与舒张压，白昼平均收缩压与舒张压，夜间平均收缩压与舒张压。平滑指数(SI)计算：24h、白昼和夜间中每小时血压变化的平均值除以对应的标准差。
疗效评价：参照卫生部中药新药临床研究指导原则高血压疗效。显效：舒张压下降10mmHg以上，并降至正常范围；舒张压虽未降至正常但已下降20mmHg以上。有效：舒张压下降小于10mmHg，但降至正常或下降(10～19)mmHg但未达到正常范围。无效：未达到上述标准。降压平稳性评价标准：SI＞1。
表7两组临床疗效比较
如表7临床观察结果显示：治疗组总有效率高于对照组,两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明本发明的银杏萜内酯与坎地沙坦酯片联用的降舒张压效果良好，并且优于单用坎地沙坦酯片。
表8两组血压SI比较(均数±标准差)
如表8临床观察结果显示：与单用坎地沙坦酯片相比，本发明银杏萜内酯组合物与坎地沙坦酯片联用，SI值普遍增大，两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明治疗组血压波动性小，降压更平稳。
临床疗效观察例4
病例入选标准：按照原发性高血压病符合2005年《中国高血压防治指南》的诊断标准，收缩压≥140mmHg且舒张压≥95mmHg。排除继发性高血压，高血压合并靶器官损害，严重肝肾功能障碍，双侧肾动脉狭窄、痛风，孕妇、哺乳期妇女、过敏体质或多种药物过敏者。
一般资料：180例患者中男119例，女61例；年龄45～65岁，平均(59±1)岁，入组前均未治疗。将180例患者按照随机数字表法分为2组，每组90例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。
治疗方法：
治疗组，口服奥美沙坦酯片(傲坦)(第一三共制药(上海)有限公司，批准文号：国家药品标准YBH06992006，商品规格20mg/片)每日1片，清晨服用。口服本发明的银杏萜内酯4(银杏二萜类内酯与白果内酯的重量比是15:5。其中，银杏二萜类内酯由银杏内酯A、B、C组成，三者的重量比是30:10:10)组合物，每日两次，一次20mg(按银杏内酯含量计)。治疗周期，14天。
对照组，口服奥美沙坦酯片(傲坦)20mg，每日一片，清晨服用。治疗周期，14天。
动态血压监测：采用动态血压监护仪测定动态血压。测定日期：当日08:00～09:00至第2天08:00～09:00。白昼时间为06:00～22:00，夜间时间为22:00～06:00。白昼测定间隔时间为30min，夜间测定间隔时间为1h，有效测量次数不少于24小时应测次数的90％。
主要观察指标：治疗前后24h平均收缩压与舒张压，白昼平均收缩压与舒张压，夜间平均收缩压与舒张压。平滑指数(SI)计算：24h、白昼和夜间中每小时血压变化的平均值除以对应的标准差。
疗效评价：参照卫生部中药新药临床研究指导原则高血压疗效。显效：舒张压下降10mmHg以上，并降至正常范围；舒张压虽未降至正常但已下降20mmHg以上。有效：舒张压下降小于10mmHg，但降至正常或下降(10～19)mmHg但未达到正常范围；或收缩压下降大于30mmHg。无效：未达到上述标准。降压平稳性评价标准：SI＞1。
表9两组临床疗效比较
如表9临床观察结果显示：治疗组总有效高于对照组,两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明本发明银杏萜内酯组合物与奥美沙坦酯片联用的降压效果优良，并且优于单用奥美沙坦酯片。
表10两组血压SI比较(均数±标准差)
如表10临床观察结果显示：与单用奥美沙坦酯片相比，本发明银杏萜内酯组合物与奥美沙坦酯片联用，SI值普遍增大，两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明治疗组血压波动性小，降压更平稳。
在以上临床观察例的基础上，发明人进一步观察发现：银杏萜内酯与其他肾素血管紧张素转换酶抑制剂比如贝那普利、雷米普利、西拉普利中的一种或多种联用，血压波动小降压平稳，临床降舒张压效果好；银杏萜内酯与其他血管紧张素Ⅱ受体阻断剂比如氯沙坦、缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦等联用，除了有平稳降血压的效果，临床上还发现其对难治性舒张期高血压治疗效果良好。
结论：
本发明公开的药物组合物中的银杏萜内酯和血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂具有很好的协同增效作用，二者共同施用或联用，临床降压效果良好且降压更平稳，因此对于预防和/或治疗高血压具有积极的临床指导和借鉴的意义。令发明人兴奋的是，临床观察发现，二者共同施用或联用，降舒张压效果明显，对难治性舒张期高血压治疗效果良好。

Claims (10)

1.一种预防和/或治疗高血压的药物组合物，其特征在于：包含银杏萜内酯和肾素-血管紧张素系统抑制药，所述肾素-血管紧张素系统抑制药是血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述肾素血管紧张素转换酶抑制剂选自贝那普利、培哚普利、福辛普利、卡托普利、雷米普利、西拉普利中的一种或多种；所述血管紧张素Ⅱ受体阻断剂选自氯沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦酯、厄贝沙坦中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述银杏萜内酯与肾素血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为：(5～25)∶(1～8)W/W；所述银杏萜内酯与血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的重量配比为：(2～12)∶(1～4)W/W。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述银杏萜内酯与肾素血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为：(5～25)∶(2～8)W/W，优选为(8～25)∶(2～1)W/W，进一步优选为(5～15)∶(1～8)W/W；所述银杏萜内酯与血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的重量配比为：(2～12)∶(1～2)W/W，优选为(2～12)∶1W/W。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂为卡托普利，银杏萜内酯与卡托普利的重量配比为：(5～15)∶(2～8)W/W；或，所述血管紧张素转换酶抑制剂为培哚普利，银杏萜内酯与培哚普利的重量配比为：(12.25～25)∶(2～4)W/W；或，所述血管紧张素转换酶抑制剂优选福辛普利，银杏萜内酯与福辛普利的重量配比为：(4～8)∶(1～4)W/W。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，血管紧张素Ⅱ受体阻断剂为坎地沙坦酯，银杏萜内酯与坎地沙坦酯的重量配比为：(6～12)∶(1～2)W/W；或，所述血管紧张素Ⅱ受体阻断剂为奥美沙坦酯，银杏萜内酯与奥美沙坦酯的重量配比为：(2～4)∶1W/W。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述银杏萜内酯包括银杏二萜类内酯和白果内酯，其中，银杏二萜类内酯和白果内酯的重量配比为：银杏二萜类内酯：白果内酯＝(5～60)∶(5～65)W/W。
8.权利要求1～7任意一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防高血压的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述高血压是单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。
10.权利要求1～7任意一项所述的药物组合物的活性成分银杏萜内酯与肾素-血管紧张素系统抑制药在制备治疗和/或预防高血压的联合用药中的用途；优选地，所述高血压是单纯舒张期高血压或收缩舒张双期高血压。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102058665A (zh) * 2011-01-10 2011-05-18 中国中医科学院广安门医院 一种用于治疗冠心病的药物组合物及其制备方法
CN104688784A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 成都百裕科技制药有限公司 银杏内酯在制备降血压的药物中的用途
CN107550950A (zh) * 2017-10-18 2018-01-09 朗致集团万荣药业有限公司 一种治疗高血压的银杏叶制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101590084B (zh) * 2008-05-29 2012-12-05 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有血管紧张素转化酶抑制剂、b族维生素和银杏叶提取物的药物组合物
CN101683526B (zh) * 2008-05-29 2013-01-02 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、b族维生素和银杏叶提取物的药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102058665A (zh) * 2011-01-10 2011-05-18 中国中医科学院广安门医院 一种用于治疗冠心病的药物组合物及其制备方法
CN104688784A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 成都百裕科技制药有限公司 银杏内酯在制备降血压的药物中的用途
CN107550950A (zh) * 2017-10-18 2018-01-09 朗致集团万荣药业有限公司 一种治疗高血压的银杏叶制剂及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王向军: "银杏达莫注射液联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察", 《实用中医药杂志》 *

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