CN110283036B - 一种对映纯的手性双烯配体的制备方法 - Google Patents

一种对映纯的手性双烯配体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及手性化合物的纯化制备，属于化药领域。一种对映纯的手性双烯配体的制备方法，采用柱层析分离手性双烯配体，层析柱中的手性填料包含对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素，对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素以涂覆的固定化手段负载于氨丙基修饰的硅胶载体颗粒表面。以正己烷、异丙醇为洗脱剂进行柱层析拆分消旋的双烯配体，所拆分对映异构体的ee值分别94.6％、100％。通过商品柱OJ‑H与自制手性柱对双烯配体的拆分对比，本技术方案能高效的将双烯配体拆分，获得100％ee值手性异构体以应用于实际工业生产中，达到了自制手性柱拆分双烯催化剂配体进行工业化、商业化的目的。

Description

一种对映纯的手性双烯配体的制备方法
技术领域
本发明涉及手性化合物拆分，尤其涉及一种对映纯的手性双烯配体的制备方法。
背景技术
宇称不守恒现象下自然界进化出生物体的基本构成物质如L构型氨基酸、糖、酶等都是手性化合物。随着化药研究的逐步成熟，手性药物的研究开发成为医药工业研究开发的新领域。基于生物大分子手性配位为基础的新陈代谢活动，其微观反应效率与分子核心手心位点有紧密的相关性。如乙胺丁醇(ethambutol)的S-S构型具有抗结核菌作用，而R-R构型则可导致失明；反应停事件更是因为手性化合物的研究工作不到位，导致成千上万畸形儿的悲剧发生。根据ICH基本用药管理规定，凡有不对称中心的药物，必须对其各个对映体进行生理活性的测定和评价。研制的新药在上市前，更要求尽可能以单个对映体上市。据2018年药渡的化药报告指出，在现存的1500种化学药物中，有35％以上的化药具有手性结构，这些手性药物中虽然只有60多种以单个对映体供给药用，但随着药物机理研究的不断深入，相信不久将会有更多的新老化药均以单个对映体作为上市药物使用。
早期手性药物分子多采用消旋体拆分获得，这样的工艺路线设计仅拆分一项操作就将整体收率降低50％。后随着手性合成技术的不断发展，越来越多的药物合成工艺中不断争取在复杂工艺的早期引入手性中心，提升整个工艺的产率。从现有技术来看，有许多可以实现不对称合成与不对称分离的方法，可以采用手性辅剂，手性试剂，手性催化剂，甚至可以通过控制手性的反映环境来实现手性合成。某些采用手性催化剂的合成方法还可以实现手性增殖，其中最常用的催化剂为金属催化剂。
金属催化剂进行不对称催化时，其手性来自金属催化剂中不对称手性配体，其中手性双烯类催化剂是目前应用较多的用来实现苯硼酸与各种Michael受体的不对称Michael加成反应的效果较好的催化剂。常见的手性双烯类催化剂有：
Figure GDA0002967641050000021
上述手性催化剂配体及其它手性催化剂或其配体制备路线的关键在于手性拆分。目前为了获得对映纯的手性配体，通常通过利用酶拆分获得对映纯的手性中间体，再对其进行进一步反应得到对映纯的手性催化剂，但是这种方法往往由于反应终点不易检测，操作繁琐，通用性差等一系列的缺点使其受到一定的应用限制。而柱层析进行手性拆分是目前实现手性化合物最直接和最快速获得大量对映纯手性产物的最好的办法。
因此，我们发展了一种利用柱层析实现手性双烯配体快速分离和实现克级制备的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种对映纯的手性双烯配体的制备方法，解决现在利用酶拆分合成过程中操作繁琐、成本高、产物ee值低的问题。
技术方案
一种对映纯的手性双烯配体的制备方法，采用柱层析分离手性双烯配体，层析柱中的手性填料包含对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素，所述手性双烯配体结构式为：
Figure GDA0002967641050000031
及其对映异构体。
进一步，所述手性填料中对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素以涂覆方式的固定化手段负载于硅胶载体颗粒表面；
进一步，所述硅胶载体选自表面进行氨丙基修饰的硅胶，其硅胶颗粒表面键合氨丙基，用于提升与对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素与硅胶颗粒之间的分子间作用力；
进一步，所述硅胶载体颗粒粒径为500～5000目，优选为500～2000目；
进一步，所述对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素涂覆氨丙基硅胶后，对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素占总质量的10～35wt％，优选为25～30wt％；
进一步，所述对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素涂覆氨丙基硅胶的工艺包括：将手性填料溶于四氢呋喃中，然后加入到氨丙基硅胶中(手性填料与氨丙基硅胶的质量比为1:3～5)，震荡混匀后一起旋蒸至粉状，获得涂覆对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素的氨丙基硅胶；
进一步，所述柱层析分离手性双烯配体采用的洗脱剂为正己烷、异丙醇；
进一步，所述第一种手性双烯配体采用的洗脱剂为正己烷，第二种手性双烯配体采用的洗脱剂为体积比为9:0.5～2的正己烷与异丙醇的混合液；
进一步，所述柱层析的装填工艺包括：将涂覆对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素的氨丙基硅胶以正己烷制成悬浊液，注入中压玻璃柱中，并用正己烷将柱冲实，再用纯异丙醇洗脱，直至基线平稳，再换用纯正己烷冲柱，直至基线平稳；
进一步，所述柱层析拆分手性双烯配体的层析操作步骤包括：将消旋的手性双烯配体用正己烷溶解，手动上样，用正己烷洗脱获得手性异构体E，待手性异构体E洗脱完毕后，换用正己烷:异丙醇(90:10)洗脱，获得另一个手性异构体F。
有益效果
采用本技术方案提供的柱层析拆分消旋体双烯配体，对映异构体E保留时间为9.8min，ee值为94.6％；对映异构体F保留时间为13min，ee值为100％。而采用目前安捷伦商业化OJ-H手性柱液相分析其手性异构体E保留时间为10.307min,其在消旋体中的浓度占比为50.2％；手性异构体F保留时间为12.940min，其在消旋体中的浓度占比为49.7％。通过商品柱OJ-H与自制手性柱对消旋体双烯配体的拆分对比，表明本技术方案能完全将含有两个对映异构体的消旋体双烯配体拆分，获得100％ee值以应用于实际工业生产中，达到了自制手性柱拆分双烯催化剂配体进行工业化、商业化的目的。克服了现有技术中该双烯配体只能采用微量分析级别的手性分离检测而无实际生产应用前景的问题。
附图说明
图1为本发明微晶纤维素红外表征图；
图2为本发明涂覆苯甲酸纤维素的氨丙基硅胶的红外表征图；
图3为本发明涂覆苯甲酸纤维素的自制氨丙基硅胶的热重检测图；
图4为本发明涂覆苯甲酸纤维素的商用氨丙基硅胶的热重检测图；
图5为本发明涂覆苯甲酸纤维素的自制氨丙基硅胶的DSC分析图；
图6为本发明涂覆苯甲酸纤维素的商用氨丙基硅胶的DSC分析图；
图7为Agilent 1260高效液相色谱仪拆分消旋双烯配体结果图；
图8为本发明经自制手性柱拆分消旋双烯配体后获得的手性异构体E的液相谱图；
图9为本发明经自制手性柱拆分消旋双烯配体后获得的手性异构体F的液相谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。
本发明是提出一种对映纯的手性双烯配体的制备方法，该方法采用对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素附着于硅胶表面，作为手性拆分柱的手性填料，实现对手性双烯配体的拆分。
实施例1手性填料制备
Figure GDA0002967641050000051
Figure GDA0002967641050000061
A、溶剂的处理与纯化
三乙胺：使用前常压蒸馏，收集88～89℃的馏分。
吡啶：加氢氧化钠干燥24h以上，然后常压蒸馏，收集115～116℃的馏分。
B、手性填料的制备
称取10.0g微晶纤维素放入500ml三口烧瓶中，加入100ml重蒸后干燥的吡啶，搅拌20min，再加入45ml重蒸后干燥的三乙胺，0.2g N,N-二甲基吡啶。搅拌，用滴液漏斗缓慢滴加35ml对甲基苯甲酰氯且温度维持在40-50℃。以上步骤均在氮气保护下进行，对甲基苯甲酰氯滴加完后，升温至110℃,回流28小时，回流物用4L甲醇处理，5号砂芯漏斗过滤，过滤物用二氯甲烷溶解，5号砂芯漏斗过滤，滤液用乙醇沉降，洗涤过程重复三遍。
C、氨丙基硅胶的制备
将18.0g干燥的1500目硅胶置于三口烧瓶中，依次加入150ml干燥甲苯，15ml重蒸后的干燥吡啶，18ml三乙氧基氨丙基硅烷，在氮气保护下，于100℃搅拌反应15h。反应结束后，分别用无水甲苯和无水甲醇各洗三次，60℃下真空干燥4h，得白色粉末20.1g
D、手性填料的涂覆
将手性填料溶于四氢呋喃中，然后加入到氨丙基硅胶中(手性填料与氨丙基硅胶的质量比为1:4)，震荡混匀后一起旋蒸至粉状。将其装入中压玻璃柱中，制备成手性柱。
本实施例中所制备的手性填料采用红外光谱、热重分析及DSC分析进行性质表征：
微晶纤维素红外表征如附图1所示，在NICOLET NEXUS 670 FT-IT型红外分光光度计，KBr压片测试中，微晶纤维素红外图谱显示有羟基、醛酮的特征峰，在3349cm-1处的吸收峰为-OH的伸缩振动，在2900cm-1处的吸收峰为CH2的伸缩振动。实施例中所制备的涂覆苯甲酸纤维素的氨丙基硅胶的红外图谱如附图2，该红外光谱表征显示与未反应的微晶纤维素相比，曲线变得平缓，证明在合成手性填料的过程中，取代基取代掉了部分纤维素上的羟基，并且指纹区出现了苯基的特征峰，证明对甲苯基通过反应取代了纤维素的羟基制成手性填料。
手性填料涂覆于自制氨丙基硅胶所制得手性固定相的热重检测图如附图3、DSC分析如附图5。手性填料涂覆于自制氨丙基硅胶制得手性固定相在350℃下发生脱水和碳化反应，处理图表及数据得脱去重量为总重量的28％，热重检测证明在氨丙基硅胶上涂覆了占总重量28％的手性填料，涂覆效果良好。手性填料涂覆于商业氨丙基硅胶所制得手性固定相的热重检测图如附图4、DSC分析如附图6，手性填料涂覆于商业氨丙基硅胶制得手性固定相在375℃下发生脱水和碳化反应，处理图表及数据得脱去重量为总重量的13％，热重检测证明在氨丙基硅胶上涂覆了占总重量13％的手性填料，涂覆效果良好。
实施例2手性拆分(商品OJ-H手性柱)
拆分条件：
Angilent 1260高效液相色谱仪
OJ-H手性柱：直径4.6mm*250mm,5μm
样品为式II所示的手性手性双烯配体及对映异构体组成的消旋体，样品浓度：5μg/μl
进样量：1μl 温度：25℃
流动相：正己烷:异丙醇(V/V 70:30)
消旋双烯配体液相色谱分析结果见附图7，组分E保留时间为10.307min,构型其在消旋体中的浓度占比为50.2％；组分F保留时间为12.940min的构型其在消旋体中的浓度占比为49.7％。图中明显利用OJ分析色谱柱拆分时两种构型的手性双烯配体分离效果良好，即OJ-H手性色谱柱可以拆分手性双烯配体。
实施例3手性拆分(自制手性柱)
拆分条件：
中压玻璃柱:直径15mm*60mm，上海宸乔生物科技有限公司
样品为式II所示的手性手性双烯配体及对映异构体组成的消旋体，样品浓度：5μg/μl
进样量：1μl 温度：25℃
流动相：正己烷:异丙醇(V/V 9:0～1)
消旋双烯配体经自制手性柱拆分后组分E的液相谱图见附图8、双烯催化剂经自制手性柱拆分后组分F的液相谱图如附图9。
通过自制手性柱相拆分对映异构体E保留时间为9.8min，ee值为94.6％，组分E得85mg。通过自制手性柱拆分对映异构体F保留时间为13min，ee值为100％。组分F得80mg。
通过商品柱OJ-H与自制手性柱对双烯催化剂Ⅰ的拆分对比，自制手性能完全将双烯催化剂Ⅰ拆分，达到了自制手性柱拆分双烯催化剂配体的目的，将为化合物的拆分节约大量资金。

Claims (6)

1.一种对映纯的手性双烯配体的制备方法，其特征在于，采用柱层析分离手性双烯配体，层析柱中的手性填料包含对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素，所述手性双烯配体结构式为：
Figure FDA0003000090530000011
及其对映异构体；所述手性填料中对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素以涂覆型的固定化手段负载于硅胶载体颗粒表面；所述硅胶载体选自表面进行氨丙基修饰的硅胶，其硅胶颗粒表面键合氨丙基。
2.如权利要求1所述的对映纯的手性双烯配体的制备方法，其特征在于，所述对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素涂覆氨丙基硅胶后，对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素占总质量的10～35wt％。
3.如权利要求1所述的对映纯的手性双烯配体的制备方法，其特征在于，所述硅胶载体颗粒粒径为500～5000目。
4.如权利要求1所述的对映纯的手性双烯配体的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离手性双烯配体采用的洗脱剂包含正己烷、异丙醇。
5.如权利要求1所述的对映纯的手性双烯配体的制备方法，其特征在于，所述对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素涂覆氨丙基硅胶的工艺步骤包括：将对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素溶于四氢呋喃中，与氨丙基硅胶质量比为1:3～5进行混合，震荡混匀后一起旋蒸至粉状，获得涂覆对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素的氨丙基硅胶。
6.如权利要求1所述的对映纯的手性双烯配体的制备方法，其特征在于，层析柱的装填工艺包括：将涂覆对甲氧基苯酰氯修饰的微晶纤维素的氨丙基硅胶以正己烷制成悬浊液，注入中压玻璃柱中，并用正己烷将柱冲实，再用纯异丙醇洗脱，直至基线平稳，再换用纯正己烷冲柱，直至基线平稳。
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C2-Symmetric bicyclo[3.3.1]nona-2,6-diene and bicyclo[3.3.2]deca-2,6-diene：new chiral diene ligands based on the 1,5-cyclooctadiene framework;usuke Otomaru et al.;《Tetrahedron：Asymmetry》;20050322;第16卷;第543-546页 *
手性OJ柱填料的制备及性能测定;高丽娟等;《化学世界》;20040108(第10期);第1673-1679页 *

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