CN110269953A - 载蛋白纳米微粒的医用缝线及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了载蛋白纳米微粒的医用缝线及其制备方法，包括缝线本体，覆盖在缝线本体上的黏附涂层，吸附在黏附涂层上的载蛋白纳米微粒，通过将缝线本体浸入黏附剂中，使缝线本体上覆盖黏附涂层，再将缝线浸入载蛋白纳米微粒溶液中使黏附涂层吸附载蛋白纳米微粒，通过重复操作可获得多层黏附涂层。本发明的载蛋白纳米微粒的医用缝线，通过吸附功能性的蛋白纳米微粒，可在肌腱组织，肌肉组织，表皮组织等不同组织中的发挥疗效。

Description

载蛋白纳米微粒的医用缝线及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医用缝线及其制备方法，尤其涉及一种载蛋白纳米微粒的医用缝线及其制备方法。
背景技术
疾病和意外事故引起的组织损伤在临床上十分常见，如何促进组织再生与修复目前仍是外科手术中常见的难题，特别是对难以愈合的组织，如肌腱组织，或糖尿病患者的组织。目前临床上主要通过增加外科缝合强度、改进缝合材料和方法等，但效果有限。有研究通过给损伤组织中注射促进愈合的蛋白，但由于注射的量少，容易渗漏，不能达到持续供给，同时注射的蛋白容易被组织中的酶降解，导致治疗效果一般。
为此，我们拟将前期发现的具有促进细胞增殖的生长因子负载到缓释纳米微粒，然后再将载生长因子纳米微粒负载到医用缝线，通过缝合来递送载生长因子纳米微粒来增强治疗效果。现有的载药缝合线，主要通过直接浸扎的方法将载药微粒负载到缝线表面，但我们研究后发现，缝合组织时由于有些组织，特别是肌腱组织比较致密，缝合时缝线表面的载药微粒很容易受到阻力而脱落，无法将载药微粒随缝线递送到组织内，治疗效果很差，基本上没什么疗效。也有研究通过直接将药物制备到缝线内，但这必将影响缝线的强度，特别是对有些要求一定缝合强度的组织，这种缝线很难符合要求。
本发明提供的具有黏附涂层的医用缝线，具有强力的黏附功能，可以黏附载蛋白纳米微粒，且适用于现有的各种医用手术缝线，包括可吸收缝线和不可吸收缝线；我们将前期发现的具有促进组织愈合的生长因子首先负载到缓释纳米微粒，然后再将载生长因子纳米微粒负载到黏附剂修饰的医用缝线，发现这种载纳米微粒缝线在缝合组织特别是致密的组织时，缝线表面负载的纳米微粒不受缝合阻力影响，缝合后，还是牢牢的负载在缝线表面，达到递送蛋白的目的。同时由于纳米微粒可以缓慢降解，实现了蛋白的持续释放、增加局部蛋白浓度，提高了治疗效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种载蛋白纳米微粒的医用缝线，在用于缝合组织时可提供促进组织恢复的功能。
为了解决上述技术问题，本发明的载蛋白纳米微粒的医用缝线，包括缝线本体，在所述缝线本体上覆盖有至少一层黏附涂层，所述黏附涂层上均吸附有载蛋白纳米微粒。
上述技术方案的进一步优化，所述黏附涂层为聚儿茶酚胺类化合物和/或多聚赖氨酸和/ 或明胶黏附剂。
上述技术方案的进一步优化，所述聚儿茶酚胺类化合物为多巴胺和/或左旋多巴和/或去甲肾上腺素和/或其衍生物通过氧化自聚形成。
上述技术方案的进一步优化，所述黏附涂层可以由聚儿茶酚胺类化合物，多聚赖氨酸，明胶的不同占比组成的黏附涂层。
上述技术方案的进一步优化，所述载蛋白纳米微粒包括可以促进组织愈合和/或抗菌消炎和/或抑制瘢痕粘连的蛋白，蛋白形式可以为活性肽、蛋白、生长因子、细胞因子。
上述技术方案的进一步优化，所述每层黏附涂层上吸附载蛋白纳米微粒中蛋白量0.05～50 μg/cm，载蛋白纳米微粒构成总厚度为10纳米到100微米层厚。
上述技术方案的进一步优化，所述蛋白在载蛋白纳米微粒中的含蛋白量为0.1～20wt％，载蛋白纳米微粒的直径为5纳米到1000纳米。
上述技术方案的进一步优化，所述黏附涂层的第一层吸附抑制瘢痕粘连的蛋白纳米微粒，第二层吸附促进组织愈合的蛋白纳米微粒，第三层吸附抗菌消炎的蛋白纳米微粒。第一层、第二层和第三层均可包含多层黏附涂层，每层黏附涂层上可吸附两种以上蛋白纳米微粒。
本发明的载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法，包含如下步骤：
1)、将儿茶酚胺类化合物和/或多聚赖氨酸和/或明胶溶于PH值8.0～8.9的弱碱性溶液中，溶液浓度为0.1-10mg/mL，溶解温度为4-50度，制得黏附剂溶液。
2)、将缝线浸泡在黏附剂溶液中，浸泡时间为0.5-5小时，浸泡温度为4-50度，使缝线上形成黏附涂层。
3)、再将缝线放入载蛋白纳米微粒溶液中，载蛋白纳米微粒溶液浓度为0.1-1000mg/mL，浸泡时间为0.5-5小时，浸泡温度为4-50度，使黏附涂层上吸附载蛋白纳米微粒。
上述载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法的进一步优化，重复步骤2和3，使缝线上形成多层黏附涂层和载蛋白纳米微粒层。
上述载蛋白纳米微粒具体为载生长因子的纳米微粒。
上述载生长因子的纳米微粒制备方法，称取20mg PLGA加入到2mL的二氯甲烷中得到 10mg/mL的PLGA溶液；然后配置含有10μg成纤维细胞生长因子bFGF和10μg血管内皮细胞生长因子VEGF的100μL磷酸盐缓冲液得到生长因子溶液；称取75mg PVA分别加到5mL双蒸水中，制备15mg/mL的PVA水溶液；将PLGA溶液与生长因子溶液混合并用超声破碎仪超声 0.5分钟产生乳状液，然后将乳状液加入15mg/mL的PVA水溶液中继续超声2分钟，然后在搅拌器上持续搅拌24小时充分去除二氯甲烷，用离心机收集纳米微粒，用双蒸水洗涤两次，最后重悬到20mL双蒸水中，得到负载生长因子的纳米微粒。
上述载蛋白纳米微粒，其粒径范围为5纳米到1000纳米，通过差速离心，即通过不同离心力和不同离心时间，可将纳米微粒分成不同大小，粒径分布较窄的几个区间。
上述载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法的进一步优化，将不同粒径的载蛋白纳米微粒负载到不同黏附层上。
本发明的载蛋白纳米微粒的医用缝线，包括可吸收缝线和不可吸收缝线；通过将蛋白负载到纳米微粒，然后再将载蛋白纳米微粒负载到黏附剂修饰的医用缝线上，通过吸附功能性的蛋白纳米微粒，可在肌腱组织，肌肉组织，表皮组织等不同组织中的发挥疗效。
附图说明
图1为覆三层黏附涂层的医用缝线截面示意图；
图2是聚多巴胺修饰的缝线和普通缝线的对比图，其中A为普通缝线，B为聚多巴胺修饰的缝线；
图3是载生长因子缓释纳米微粒的电镜扫描图及粒径分布图；
图4是聚多巴胺修饰的载生长因子纳米微粒缝合线的电镜扫描图；
图5是载生长因子纳米微粒缝合线的体外释放曲线图；
图6是载罗丹明和BSA-FITC纳米微粒缝线在肌腱组织中荧光的分布图；
图7是载生长因子纳米微粒缝合线促进大鼠跟腱组织愈合的效果图；
图8是载生长因子纳米微粒缝合线促进鸡屈指肌腱组织愈合的效果图；
图9是载生长因子纳米微粒缝合线抑制鸡屈指肌腱粘连形成的效果图；
图10是载生长因子纳米微粒缝合线促进鸡屈指肌腱滑动的效果图。
具体实施方式
参见图1，载蛋白纳米微粒的医用缝线，包括缝线本体1，在所述缝线本体上覆盖有多层黏附涂层2，2层～50层均可，3～18层为佳，所述黏附涂层2上均吸附有载蛋白纳米微粒3。
缝线本体1为可吸收缝线和不可吸收缝线。
所述黏附涂层2可为聚儿茶酚胺类化合物和/或多聚赖氨酸和/或明胶黏附剂，其中聚儿茶酚胺类化合物为多巴胺和/或左旋多巴和/或去甲肾上腺素和/或其衍生物通过氧化自聚形成的，优选为聚多巴胺修饰的黏附涂层。
上述技术方案的进一步优化，所述黏附涂层可以由聚儿茶酚胺类化合物，多聚赖氨酸，明胶的不同占比组成的黏附涂层。优选聚儿茶酚胺类化合物，多聚赖氨酸，明胶不同占比为(60～100)∶(20～0)∶(20～0)，具体可为90∶5∶5。不同占比的黏附剂混合物形成的黏附涂层负载和释放率情况具体如下表2：
所述聚多巴胺为多巴胺单体在弱碱性条件下氧化自聚形成的聚合物。
一种上述技术方案所述聚多巴胺修饰的载蛋白纳米微粒缝线的制备方法，包括以下步骤：
a)、将多巴胺单体溶于弱碱性的溶液中，得到多巴胺溶液；
b)、将所述多巴胺溶液来浸泡缝线本体1，得到聚多巴胺修饰的缝线；
c)、所述聚多巴胺修饰的缝线放入载蛋白纳米微粒溶液中，得到聚多巴胺修饰的载蛋白纳米微粒缝线。
上述的制备方法中，首先将多巴胺溶于PH值为8.0-8.9弱碱性溶液中。其中，所述弱碱性溶液包括但不限于Tris-HCl，PBS，氨水，氢氧化钠等溶液。
上述的制备方法中，所述多巴胺溶液的浓度优选为0.1～8mg/mL，更优选为1～4mg/mL，具体可选择为3mg/mL；所述Tris-HCl浓度优选为0.01-0.1M，具体可选择为0.05M；所述 Tris-HCl PH值优选为8.0-8.9，具体可选择为8.5。
上述的制备方法中，所述多巴胺溶于Tris-HCl的温度优选为4-50度，具体可选择为25 度；本发明对溶解的时间没有特别限定，可以是多巴胺在缓冲液中完全溶解即可。
上述的制备方法中，所述多巴胺溶液来浸泡缝线，浸泡的时间为1～6小时，具体可选择为2小时；浸渍的温度优选为4-50度，具体可选择为25度；所述缝线为可吸收缝合线和/或不可吸收缝线，具体可选择外科手术上常用的缝线。
上述的制备方法中，所述黏附剂修饰的缝线浸入载蛋白纳米微粒溶液中，得到黏附剂修饰的载蛋白纳米微粒缝线，缝线浸泡载蛋白纳米微粒溶液的时间为1-10小时，更优选为2～5 小时，具体可选择为4小时；浸泡温度优选为4-50度，具体可选择为25度；所述蛋白为常见的促进组织愈合，消炎抗菌和/或抑制粘连的蛋白，具体可选择促进愈合的过表达bFGF和/ 或VEGF质粒；所述生长因子在缝线上负载量为0.05～50μg/cm；所述负载方式可以多层黏附，优选为3-18层，具体可选择为10层，可以将不同蛋白的纳米微粒按照需要吸附至不同的黏附涂层上。
一种载生长因子纳米微粒的制备方法，包括以下步骤：
a)、首先将载体溶解在有机溶剂中，然后将生长因子溶液与之混合超声等到初乳液；
b)、将上述初乳液与乳化剂水溶液混合超声，得到复乳液；
c)、除去复乳液中的有机溶剂，得到载生长因子纳米微粒。
优选的，所述有机溶剂包括氯仿和/或二氯甲烷；所述乳化剂包括聚乙二醇和/或聚乙烯醇；所述载体聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述生长因子包括促进组织愈合的各种生长因子。
为了验证缝线负载蛋白纳米微粒的效率和体内递送情况，以及缝线缝合到组织中，纳米微粒或蛋白在组织中的扩散情况，可吸附载罗丹明纳米微粒。
所述缓释纳米微粒载体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)，该共聚物由羟基乙酸单体和乳酸单体共聚而成，共聚物具有乳酸结构的重复单元和具有羟基乙酸结构的重复单元。
在一个实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量(Mw)为30000～95000。
在一个实施例中，所述乳酸-羟基乙酸共聚物中具有乳酸结构的重复单元与具有羟基乙酸结构的重复单元的摩尔比为(50～90)∶(50～10)，优选为(60～70)∶(40～30)，具体可为65∶35。优选的，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为30000～95000。
在制备方法中，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷和/或氯仿。
所述生长因子或其他类蛋白与载体的质量比优选为1∶(5～100)，具体可选择为1∶10；所述载体和有机溶剂的质量体积比优选为(10～100)mg∶(1～10)mL。
所述蛋白、载体和有机溶剂混合的温度优选为室温。本发明对混合所用的设备没有特别限定，优选本领域技术人员熟知的超声破碎仪。超声后，得到混合溶液。
得到混合溶液后，将所述混合溶液、乳化剂混合。其中，所述乳化剂包括但不限于聚乙烯醇(简称：PVA)和/或聚乙二醇。
所述聚乙烯醇的分子量优选为8000～25000000，聚乙二醇的分子量优选为4000～2500000。
所述乳化剂与所述混合溶液中载体的质量比优选为(30～1000)∶(10～100)；所述乳化剂溶液与所述混合溶液体积比优选为(1～100)mL∶(1～10)mL。
所述混合溶液、乳化剂的混合优选在超声条件下进行；所述超声的功率优选为50～500W；所述超声的时间优选为0.1～5min。
除去有机溶剂的方式优选为对所述复乳液进行搅拌，从而使复乳液中的有机溶剂缓慢挥发。复乳液中的有机溶剂除净后，得到纳米微粒。
优选对得到的纳米微粒进行水洗，从而提高纳米微粒的纯净度。
在本发明提供的实施例中，所述蛋白在载蛋白缓释纳米微粒中的含量为0.1～20wt％。
在本发明提供的实施例中载蛋白纳米微粒，其粒径范围为5纳米到1000纳米，通过差速离心，即通过不同离心力和不同离心时间，可将纳米微粒分成不同大小，粒径分布较窄的几个区间。优选为300-1000nm；200-450nm；100-260nm；40-120nm；5-60nm。离心机不同离心力和不同离心时间分离出不同的纳米微粒粒径分布区间具体情况如下表1：
本发明提供的方法能够制得粒径均一、分散性好的载蛋白缓释纳米微粒。
在本发明提供的一个实施例中，所述载蛋白缓释纳米微粒缝线为手术缝合线，所述蛋白在纳米微粒缝线上负载量为0.01～10μg/cm。
在本发明提供的实施例中，载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法的进一步优化，将不同粒径的载蛋白纳米微粒负载到不同黏附层上，优选为越外层负载的纳米微粒粒径越小。
上述技术方案提供的载蛋白缓释纳米微粒缝线，具有良好的缓释效果。
本发明提供的上述技术方案具有如下优势之一：
1)、本发明优选聚多巴胺来修饰缝线，聚多巴胺是由儿茶酚胺类化合物多巴胺氧化自聚形成的聚合物，具有强力的黏附能力以及良好的生物相容性。
2)、本发明选取外科手术缝线，包括可吸收缝线和不可吸收缝线，修饰后的缝线强度和缝合特性无明显改变。
3)、本发明优选PLGA为制备纳米微粒，PLGA是一种可降解的具有良好生物相容性的高分子有机化合物，无毒、具有良好的生物相容性，被广泛应用于制蛋白、医用工程材料和现代化工业领域。
4)、本发明载蛋白缓释纳米微粒可以将蛋白以缓释的方式释放。有效延长蛋白的作用时间。我们的研究显示载蛋白缓释纳米微粒可以持续释放蛋白达到1个月；
5)、本发明载蛋白缓释纳米微粒可避免蛋白易降解，失活等缺点；
6)、本发明制备方法制得的载蛋白缓释纳米微粒粒径较均一，分散性好。
7)、本发明制备方法制得的载蛋白纳米微粒缝线，所载纳米微粒均匀分布在缝线表面，缝合后不滑脱，缝合后一周，纳米微粒及蛋白可以扩散的缝线周围组织中。
8)、本发明通过将载蛋白纳米微粒黏附到缝线表面来将蛋白有效递送到体内组织，避免直接注射蛋白容易流失等确定，增加组织局部浓度，增强蛋白的作用时间和功能疗效。
具体实施例
聚多巴胺修饰的缝线制备
称取1.21g三羟甲基氨基甲烷(Tris(hydroxymethyl)aminomethane，Mw＝121.14)加到1L 的双蒸水中，充分溶解后用HCl调PH值8.5左右，配置出浓度为0.01M Tris-HCl弱碱性溶液液。
称取100mg多巴胺(dopamine，(4-(2-aminoethyl)benzene-1，2-diol)，Mw＝153)加到100mL Tris-HCl缓冲液，充分溶解后，得到1mg/mL的多巴胺溶液，然后将手术缝合线Ethicon的5-0 Ethibond，浸入到多巴胺溶液，并室温缓慢搅拌，以使多巴胺氧化自聚，约1-3小时，即在缝线表面形成一层聚多巴胺涂层，如图2所示，图2涂有聚多巴胺涂层的Ethibond缝合线。
载生长因子缓释纳米微粒的制备
称取20mg PLGA(lactide∶glycolide＝65∶35(n∶n)，Mw＝40000～75000)加入到2mL的二氯甲烷中得到10mg/mL的PLGA溶液；然后配置含有10μg成纤维细胞生长因子bFGF和10μg血管内皮细胞生长因子VEGF的100μL磷酸盐缓冲液得到生长因子溶液；称取75mgPVA(Mw＝ 9000～2000000)分别加到5mL双蒸水中，制备15mg/mL的PVA水溶液。
将PLGA溶液与生长因子溶液混合并用超声破碎仪超声0.5分钟(功率300W)产生乳状液，然后将乳状液加入15mg/mL的PVA水溶液中继续超声2分钟(功率300W)，然后在搅拌器上持续搅拌24小时充分去除二氯甲烷，用双蒸水洗涤两次(13000g离心5分钟)，最后重悬到20mL 双蒸水中，得到负载生长因子的纳米微粒。
通过动态光散射测定上述纳米微粒的粒径分布，结果如图3所示，图3纳米微粒粒径分布图，通过图3可以看出，纳米微粒的粒径分布在150～280nm。
通过ELSIA法测定上述纳米微粒的载生长因子量，结果为0.08wt％。
不同离心力和不同离心时间分离出不同粒径分布区间的载蛋白纳米微粒。
将上述制备的载蛋白纳米微粒溶液通过不同离心力和不同离心时间来分离出不同大小的载蛋白纳米微粒，如表1，通过不同离心力和不同离心时间，可将载蛋白纳米微粒分成不同大小，粒径分布较窄的几个区间(300-1000nm；200-450nm；100-260nm；40-120nm；5-60nm)。
聚多巴胺修饰的载生长因子纳米微粒的缝线制备
将制备的聚多巴胺修饰的Ethicon的5-0 Ethibond缝合线浸入1mg/mL载生长因子纳米缓释微粒的溶液中，室温搅拌3小时，然后双蒸水清洗3遍，晾干。通过扫描电镜检测缝合线上载药情况，结果如图4所示，图4是载生长因子纳米微粒的5-0 Ethibond缝线的形态图，通过图4 可以看出，Ethibond缝线表面均匀负载着纳米微粒。表明聚多巴胺修饰的缝线可以粘附载药纳米微粒，具有强烈的黏附性能。在本实施例中，载生长因子缓释纳米微粒缝线中的生长因子含量为10ng/cm。
载生长因子缓释纳米微粒缝线的体外释放生长因子的规律
在37℃下，将制备的生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝线加入到10mL的磷酸盐缓冲液中 (0.01M，PH＝7.4)透析，每隔1天进行取样，利用ELISA分别测定bFGF和VEGF的浓度，并绘制释放曲线，如图5所示，图5是载生长因子纳米微粒缝线的体外释放曲线图。通过图5可以看出载生长因子纳米微粒Ethibond缝线具有良好的缓释效果，可以持续释放至少21天。
不同占比的黏附剂混合物形成的黏附涂层负载纳米微粒量和蛋白释放率。
称取1.21g三羟甲基氨基甲烷(Tris(hydroxymethyl)aminomethane，Mw＝121.14)加到1L 的双蒸水中，充分溶解后用HCl调PH值8.5左右，配置出浓度为0.01M Tris-HCl弱碱性溶液液。
称取不同质量的多巴胺，聚赖氨酸和明胶加到100mL Tris-HCl缓冲液，充分溶解后，得到1mg/mL的混合溶液，然后将手术缝合线Ethicon的5-0 Ethibond，浸入到混合溶液，并室温缓慢搅拌，约1-3小时，使黏附剂黏附到缝线上，然后将黏附剂修饰的Ethicon的5-0Ethibond 缝合线浸入1mg/mL载生长因子纳米缓释微粒的溶液中，室温搅拌3小时，然后双蒸水清洗3 遍，晾干，称取缝线重量，计算负载量(表2)；将载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝线加入到10mL的磷酸盐缓冲液中(0.01M，PH＝7.4)透析，检测21天的释放率(表2)。
载罗丹明和BSA-FITC纳米微粒缝线在组织中的分布情况
称取20mg PLGA(lactide∶glycolide＝65∶35(n∶n)，Mw＝40000～75000)加入到2mL的二氯甲烷中得到10mg/mL的PLGA溶液；然后称取10μg的罗丹明B(Rhodamine B，Tetraethylrhodamine，Mw＝443.57)溶于上述的PLGA溶液得到PLGA和罗丹明B的混合溶液；将 200ug的异硫氰酸荧光素标记牛血清白蛋白(BSA-FITC)溶于100μL磷酸盐缓冲液得到BSA-FITC溶液；称取75mg PVA(Mw＝9000～2000000)分别加到5mL双蒸水中，制备15mg/mL的PVA水溶液。
将PLGA和罗丹明混合溶液与BSA-FITC溶液混合并用超声破碎仪超声0.5分钟(功率 300W)产生乳状液，然后将乳状液加入25mg/mL的PVA水溶液中继续超声2分钟(功率300W)，然后在搅拌器上持续搅拌12小时充分去除二氯甲烷，最后用双蒸水洗涤两次(13000rpm离心 5分钟)，最后重悬到20mL双蒸水中，得到负载罗丹明和BSA-FITC的纳米微粒。
将聚多巴胺修饰的Ethicon的5-0 Ethibond缝合线并浸入载罗丹明和BSA-FITC的纳米微粒的溶液中，室温搅拌3小时，然后双蒸水清洗3遍，晾干。得到载罗丹明和BSA-FITC的纳米微粒的缝合线，并用于缝合大鼠损伤跟腱，一周后，取跟腱组织进行石蜡切片，荧光显微镜观察纳米微粒(红色)和BSA-FITC(绿色)在肌腱组织中的分布情况，如图6所示，图6是载罗丹明和BSA-FITC的纳米微粒缝合线在组织内分布情况。通过图6可以看出载罗丹明和 BSA-FITC的纳米微粒的Ethibond缝线在组织内具有良好的扩散能力，将所载蛋白扩散到缝线周围组织。
载生长因子缓释纳米微粒缝线促进大鼠损伤跟腱愈合
将载生长因子缓释纳米微粒Ethicon的5-0 Ethibond缝合线用于缝合大鼠损伤跟腱，观察其促进组织愈合情况，首先构建大鼠跟腱横断模型，清洁级SD大鼠，体质量(180±20)g。术前腹腔注射复合麻醉剂进行麻醉，无菌条件下，于大鼠右后肢行足跟纵切口，打开跟腱腱膜挑出跟腱，横向切断。随后将大鼠按照随机数字表法分为两组，每组8只：实验组：使用载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线进行缝合，对照组：使用未负载的Ethibond缝合线进行缝合，缝合方法为改良Kessler法，缝合后进行管型石膏固定1周。在术后1，2，3周进行取材，使用Instron 4411生物力学测定仪器进行手术趾肌腱断裂所需力量的生物力学测试以检测肌腱愈合强度。如图7所示，图7是载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线促进大鼠损伤跟腱愈合情况。通过图7可以看出载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线可以促进跟腱愈合。
载生长因子缓释纳米微粒缝线促进鸡屈肌腱愈合
将生长因子缓释纳米微粒Ethicon的5-0 Ethibond缝合线用于缝合鸡损伤屈肌腱，观察其促进愈合情况，首先构建鸡屈肌腱横断模型，来亨鸡，体质量3kg左右。术前肌内注射复合麻醉剂进行麻醉，俯卧位置于固定架上，鸡爪跖面向上，于大腿处用弹力绷带缠绕止血，碘伏消毒。在鸡爪的第三趾的掌面掌趾关节与近节趾间关节间行Bruner切口，切开皮肤、皮下组织后将皮瓣向两侧游离牵开，暴露并纵行切开A2滑车，切去趾浅屈肌腱，横断趾深屈肌腱。随机分为两组，每组8只：实验组：使用载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线进行缝合，对照组：使用未负载的Ethibond缝合线进行缝合，缝合方法为改良Kessler法，最后用1号尼龙线间断缝合关闭切口，酒精纱布覆盖后包扎固定中趾于半屈曲位3周。在术后1，2，4，6周进行取材，使用Instron 4411生物力学测定仪器进行手术趾肌腱断裂所需力量的生物力学测试以检测肌腱愈合强度。如图8所示，图8是载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线促进鸡损伤屈肌腱愈合情况。通过图8可以看出载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线能明显的促进屈肌腱愈合。
载生长因子缓释纳米微粒缝线增加鸡屈肌腱滑动距离
将载生长因子缓释纳米微粒Ethicon的5-0 Ethibond缝合线用于缝合鸡损伤屈肌腱，观察其增加屈肌腱滑动距离情况，首先构建鸡屈肌腱横断模型，来亨鸡，体质量3kg左右。术前肌内注射复合麻醉剂进行麻醉，俯卧位置于固定架上，鸡爪跖面向上，于大腿处用弹力绷带缠绕止血，碘伏消毒。在鸡爪的第三趾的掌面掌趾关节与近节趾间关节间行Bruner切口，切开皮肤、皮下组织后将皮瓣向两侧游离牵开，暴露并纵行切开A2滑车，切去趾浅屈肌腱，横断趾深屈肌腱。随机分为两组，每组8只：实验组：使用载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线进行缝合，对照组：使用未负载的Ethibond缝合线进行缝合，缝合方法为改良Kessler法，最后用1号尼龙线间断缝合关闭切口，酒精纱布覆盖后包扎固定中趾于半屈曲位3周。在术后1， 2，4，6周进行取材，使用Instron 4411生物力学测定仪器进行手术趾肌腱滑动距离的生物力学测试以检测肌腱滑动功能恢复情况。如图9所示，图9是载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线增加鸡屈肌腱滑动距离情况。通过图9可以看出载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线能明显的增加鸡屈肌腱滑动距离。
载生长因子缓释纳米微粒缝线减少肌腱粘连形成
将载生长因子缓释纳米微粒Ethicon的5-0 Ethibond缝合线用于缝合鸡损伤屈肌腱，观察其抑制屈肌腱粘连形成情况，首先构建鸡屈肌腱横断模型，来亨鸡，体质量3kg左右。术前肌内注射复合麻醉剂进行麻醉，俯卧位置于固定架上，鸡爪跖面向上，于大腿处用弹力绷带缠绕止血，碘伏消毒。在鸡爪的第三趾的掌面掌趾关节与近节趾间关节间行Bruner切口，切开皮肤、皮下组织后将皮瓣向两侧游离牵开，暴露并纵行切开A2滑车，切去趾浅屈肌腱，横断趾深屈肌腱。随机分为两组，每组8只：实验组：使用载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线进行缝合，对照组：使用未负载的Ethibond缝合线进行缝合，缝合方法为改良Kessler法，最后用1号尼龙线间断缝合关闭切口，酒精纱布覆盖后包扎固定中趾于半屈曲位3周。在术后周进行取材，通过形态观察，进行粘连等级评分来检测抑制粘连形成情况。如图10所示，图 10是载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线减少肌腱粘连形成情况。图10显示载生长因子缓释纳米微粒Ethibond缝合线能显著抑制肌腱粘连形成。

Claims (10)

1.载蛋白纳米微粒的医用缝线，包括缝线本体，其特征在于：在所述缝线本体上覆盖有至少一层黏附涂层，所述黏附涂层上均吸附有载蛋白纳米微粒。
2.如权利要求1所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线，其特征在于：所述黏附涂层为聚儿茶酚胺类化合物和/或多聚赖氨酸和/或明胶黏附剂。
3.如权利要求2所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线，其特征在于：所述聚儿茶酚胺类化合物为多巴胺和/或左旋多巴和/或去甲肾上腺素和/或其衍生物通过氧化自聚形成。
4.如权利要求1所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线，其特征在于：所述载蛋白纳米微粒包括可以促进组织愈合和/或抗菌消炎和/或抑制瘢痕粘连的蛋白，蛋白形式可以为活性肽、蛋白、生长因子、细胞因子。
5.如权利要求4所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线，其特征在于：所述每层黏附涂层上吸附载蛋白纳米微粒中蛋白量0.05～50μg/cm，载蛋白纳米微粒构成总厚度为10纳米到100微米层厚。
6.如权利要求5所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线，其特征在于：所述蛋白在载蛋白纳米微粒中的含量为0.1～20wt％，载蛋白纳米微粒的直径为5纳米到1000纳米。
7.如权利要求6所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线，其特征在于：所述黏附涂层上至少吸附两种载蛋白纳米微粒。
8.载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法，其特征在于：
1)、将儿茶酚胺类化合物和/或多聚赖氨酸和/或明胶溶于PH值8.0～8.9的弱碱性溶液中，溶液浓度为0.1-10mg/mL，溶解温度为4-50度，制得黏附剂溶液；
2)、将缝线浸泡在黏附剂溶液中，浸泡时间为0.5-5小时，浸泡温度为4-50度，使缝线上形成黏附涂层；
3)、再将缝线放入载蛋白纳米微粒溶液中，载蛋白纳米微粒溶液浓度为0.1-1000mg/mL，浸泡时间为0.5-5小时，浸泡温度为4-50度，使黏附涂层上吸附载蛋白纳米微粒。
9.如权利要求8所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法，其特征在于：重复步骤2和3，使缝线上形成多层黏附涂层和载蛋白纳米微粒层。
10.如权利要求9所述的载蛋白纳米微粒的医用缝线的制备方法，其特征在于：所述载蛋白纳米微粒为载生长因子纳米微粒，所述载生长因子纳米微粒通过如下方法制得，称取20mg PLGA加入到2mL的二氯甲烷中得到10mg/mL的PLGA溶液；然后配置含有10μg成纤维细胞生长因子bFGF和10μg血管内皮细胞生长因子VEGFA的100μL磷酸盐缓冲液得到生长因子溶液；称取75mg PVA分别加到5mL双蒸水中，制备15mg/mL的PVA水溶液；将PLGA溶液与生长因子溶液混合并用超声破碎仪超声0.5分钟产生乳状液，然后将乳状液加入15mg/mL的PVA水溶液中继续超声2分钟，然后在搅拌器上持续搅拌24小时充分去除二氯甲烷，用双蒸水洗涤两次，最后重悬到20mL双蒸水中，得到负载生长因子的纳米微粒。
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