CN110249219A - 风险因素监测 - Google Patents

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Abstract

公开了与样本中的分析物的浓度的测量相关联的用于测定和记录与样本相关联的风险因素参数的方法、装置和系统。所述的方法、装置和系统允许经由电极向样本施加输入信号。所述输入信号具有至少一个激励。所述的方法、装置和系统进一步地允许测量响应于所述输入信号的输出信号。所述的方法、装置和系统进一步地允许基于所述输出信号测定所述样本中的分析物的浓度，以及测定与所述样本中的所述分析物之外的至少一种物质相关联的至少一个风险因素参数。

Description

风险因素监测
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年12月5日提交的名称为“交织电输入信号(INTERTWINEDELECTRICAL INPUT SIGNALS)”的美国临时申请No.62/430,232的权益和优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
本公开主要涉及用于测定诸如全血样本等血液样本中内源性物质的存在的方法、系统和装置。
背景技术
对于使用血糖监测(BGM)系统的糖尿病护理，仅报告诸如全血样本等血液样本中的葡萄糖浓度是常规做法。除了改善葡萄糖浓度的测定之外，没有对血液中诸如干扰或非干扰内源性物质等其他物质给予关注。因此，丢失了可以从血液样本中提取的附加信息。
最近的糖尿病研究显示了几种内源性物质及其与糖尿病状况的关系。例如，最近的研究表明，高水平的尿酸与糖尿病发病有关而且高尿酸水平甚至可能增加患糖尿病的几率。研究还显示了尿酸水平和代谢综合征之间密切的联系，代谢综合征是一种与抗胰岛素性(即，身体无法响应并使用其产生的胰岛素)相关并且增加了人患心脏病和糖尿病的几率的医学症状(medical conditions)的组合。其他研究显示了高胆固醇和甘油三酯与有糖尿病的人的糖尿病状况恶化之间的联系。
因此，需要提供关于用于测定葡萄糖浓度的样本中的内源性物质的信息的方法、系统和装置。
发明内容
本公开的各个方面包括与测定诸如葡萄糖浓度等分析物浓度以及报告关于样本中内源性物质的一个或多个参数或报告样本中内源性物质的浓度相关的设备、系统和方法。例如，内源性物质(即，天然存在于人体中的化学物质)包括尿酸、多巴胺、甘油三酯等并且存在于血液样本中。设备、系统和方法还包括记录分析物浓度和一个或多个参数随时间的变化。所述记录提供患者概要分析，该概要分析提供了多于一个维度的数据并且可能引起额外的治疗措施以解决从中提取样本的用户的长期健康问题。
本公开的各个方面进一步包括与样本中分析物浓度的测量相关联的用于测定和记录与样本相关联的风险因素参数的设备、系统和方法。
本公开的其他方面包括一种样本的电化学分析方法。所述方法包括经由电极向所述样本施加输入信号，其中所述输入信号具有至少一个激励。所述方法进一步包括测量响应于所述输入信号的输出信号。所述方法还包括基于所述输出信号测定所述样本中的分析物的浓度。所述方法进一步包括测定至少一个风险因素参数，所述至少一个风险因素参数与所述样本中的所述分析物之外的至少一种物质相关联。
本公开的另一方面包括一种生成患者概况的方法。所述方法包括将经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由缺少试剂或具有不同的目标物质专用的试剂的第二电极的第二输入信号交织。所述交织包括经由所述第一电极向所述样本施加具有至少一个激励和弛豫的所述第一输入信号；和经由所述第二电极向所述样本施加具有至少一个激励和弛豫的所述第二输入信号。进一步地，发生这种施加使得所述第一输入信号的所述至少一个激励与所述第二输入信号的所述至少一个激励是非同时发生的。所述方法进一步包括测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号和响应于所述第二输入信号的第二输出信号。所述方法进一步包括至少基于所述第一输出信号和所述第二输出信号测定所述分析物的浓度。所述方法还包括至少基于所述第二输出信号测定与所述样本中的至少一种内源性物质相关联的至少一个风险因素参数。
本公开的另一方面包括一种用血糖监测装置分析样本的方法。所述方法包括经由所述血糖监测装置的裸露电极向所述样本施加输入信号，其中所述输入信号包括恒定电压脉冲。所述方法进一步包括响应于所述恒定电压脉冲测定与所述样本中的葡萄糖之外的至少一种内源性物质相关联的至少一个风险因素参数。所述方法还包括将所述至少一个风险因素参数记录在存储在所述血糖监测装置中的患者概况中。
本公开的各个方面进一步包括配置来执行或实施上述方法的一个或多个装置和系统。在一些方面，系统的一个或多个装置及一个或多个组件包括使装置及一个或多个组件实施上述方法的操作的计算机可读指令。
鉴于参照附图对各种实施例作出的详细描述，对于本领域的普通技术人员来说本公开的其他方面将是显而易见的，附图的简要描述如下。
附图说明
图1描述了根据本公开的方面的生物传感器系统的示意图。
图2是示出了根据本公开的方面的生物传感器系统的交织输入信号的应用的图。
图3是示出了根据本公开的方面的生物传感器系统的交织输入信号的另一种应用的图。
图4是示出了根据本公开的方面的响应于图2的第一和第二输入信号而测量的第一和第二输出信号的图。
图5A是示出了根据本公开的方面的响应于施加到葡萄糖浓度为80mg/dL的血液样本的图3的M脉冲的输入信号而测量的输出信号的图。
图5B是示出了根据本公开的方面的响应于施加到葡萄糖浓度为80mg/dL的血液样本的图3的G脉冲的输入信号而测量的输出信号的图。
图6是示出了根据本公开的方面的用于测定一个或多个风险因素参数的含有添加量的尿酸的血液样本的根据具有G输入信号的图3中的脉冲序列的平均直流电流分布曲线的图。
图7是示出了根据本公开的方面的来自图6的用于测定一个或多个风险因素参数的含有尿酸的样本的归一化直流电流分布曲线的图。
图8示出了根据本公开的方面的来自尿酸研究的尿酸的示例性风险因素参数。
图9示出了根据本公开的方面的来自三种血细胞比容水平的尿酸研究的电流iG3-4与血浆尿酸浓度的相关图以及来自供体研究的电流与测定的尿酸浓度的相关图。
图10示出了根据本公开的方面的血浆尿酸浓度与添加的全血尿酸浓度的相关性。
图11示出了根据本公开的方面的来自与图8相同的实验室研究的参数RG24和RG34与添加的尿酸浓度的相关图。
图12示出了根据本公开的方面的从与图9相同的尿酸的实验室血细胞比容研究和相同的供体研究的样本测定的参数RG34与血浆尿酸浓度的相关图。
图13是示出了根据本公开的方面的用于测定一个或多个风险因素参数的含有四种添加水平的甘油三酯的血液样本的根据具有G输入信号的图3中的脉冲序列的平均直流电流分布曲线的图。
图14是示出了根据本公开的方面的来自图13的用于测定一个或多个风险因素参数的含有甘油三酯的血液样本的归一化直流电流分布曲线的图。
图15示出了根据本公开的方面的由贝克曼(Beckman)仪器测定的RG4和RG34相对于血浆甘油三酯浓度的图。
图16是示出了根据本公开的方面的用于测定一个或多个风险因素参数的含有四种添加水平的3-羟基丁酸的血液样本的根据具有G输入信号的图3中的脉冲序列的平均直流电流分布曲线的图。
图17是示出了根据本公开的方面的来自图16的用于测定一个或多个风险因素参数的含有3-羟基丁酸的血液样本的归一化直流电流分布曲线的图。
图18示出了根据本公开的方面的在两个基线葡萄糖浓度下3-羟基丁酸的RG64的响应曲线。
图19示出了根据本公开的方面的RG64和归一化RG64的值相对于添加的3-HBA的图。
图20示出了根据本公开的方面的其中去除了相对于3-羟基丁酸的RG64响应的葡萄糖依赖性的归一化函数。
图21是根据本公开的方面的用于对样本进行电化学分析的过程的流程图。
本公开易于具有各种变形和替代形式，并且在附图中通过示例的方式示出了一些有代表性的实施例并将在本文中详细描述。然而，应当理解的是，本公开不旨在限于示出和描述的特定形式。相反，本申请涵盖了落入如由所附权利要求书进一步限定的本公开精神和范围内的所有的变形、等同物和替代物。
具体实施方式
虽然本公开可以具有许多不同形式的实施例，但是在附图中示出并将在本文中详细描述本发明和构思的示例实现方式，其中应理解本公开将被视为本发明和构思的原理的示例并且不旨在将公开的实现方式的广泛方面限于所示示例。为了本详细说明的目的，单数包括复数并且反之亦然(除非特别声明)；“和”与“或”两个词都是连词和分隔词；“所有”一词是指“任何和所有”；“任何”一词是指“任何和所有”；以及“包括”一词是指“包括但不限于此”。为了本详细说明和附图的目的，下文定义和其中使用的包括由逗号分隔开的数字或由连字符分隔开的数字但是在其他方面完全相同的术语指的是相同的术语并且这些符号是可互换的。例如，iG1，1与iG1-1是相同的。
本公开包括提供生物样本概要分析(profiling)的方法、系统和装置。该概要分析包括常规的葡萄糖浓度测量。该概要分析还包括除了葡萄糖之外还测定与血液样本中的一种或多种内源性物质相关联的参数或血液样本中的一种或多种内源性物质的浓度。参数(以下称为风险因素参数)的概要分析不仅仅提供葡萄糖浓度，还提供对从中提取样本的用户的全面健康状况的更深入的了解。风险因素参数允许对医学症状进行监测、诊断和/或检测，而这在以前的血液样本葡萄糖浓度测量期间不可能实现的。
内源性物质是天然存在于人体中的化学物质。这种内源性物质可以是在诸如全血样本等样本中发现的任何内源性物质。例如，这种内源性物质可以是尿酸(UA)、胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)、抗坏血酸(ASA)、胆红素(BRB)、多巴胺(Dop)、血红蛋白(Hb)、乳酸(LA)和3-羟基丁酸或β-羟基丁酸(3-HBA)(或者酮类)等等。如本文所用，内源性物质还可以指基于消耗某种物质而存在于人体中的物质，其中由于消耗所述某种物质而在人体中存在所述内源性物质，例如对乙酰氨基酚(AA)等。本文提到的内源性物质也可以称为风险因素，因为单是内源性物质的存在或其在某种水平下的存在表明某种医学症状的风险或存在。与内源性物质的存在浓度相关联的一个或多个参数可以称为风险因素参数。
如上文简要讨论的，内源性物质尿酸、甘油三酯和胆固醇是常见的内源性物质，其中尿酸显示出与糖尿病有关以及甘油三酯和胆固醇显示出与抗胰岛素性和糖尿病并发症有关。内源性物质3-HBA和乳酸可以分别通过过度禁食和适量运动引发。风险因素参数和/或这些内源性物质的浓度的测定提供了更完整的血液样本图，并提供了葡萄糖浓度和/或血细胞比容水平百分比不能单独提供的信息。该信息可以包括糖尿病管理正在改善或恶化的迹象，这通常单独用葡萄糖浓度不容易测定。进一步地，对风险因素参数随着时间的推移的概要分析还可以提供对与糖尿病护理管理相关的诸如抗胰岛素性等其他症状的了解，而单独的葡萄糖浓度概要分析可能不容易提供对这些症状的了解。
对测定的内源性物质的浓度或者一个或多个风险因素参数以及测定的葡萄糖浓度进行报告为用户提供了全血样本的概况。这种概要分析为用户提供长久的患者概况(patient profile)解决方案，包括提供全血概况以及其他的患者信息，反映随着时间的推移而发生的渐进性变化或其缺乏，这有利于糖尿病护理/管理。通过将在例如很长一段时间内的多个风险因素参数以及葡萄糖浓度记录在血糖监测装置或远程装置(例如，云基础服务、医疗服务、患者数据库等)的存储器中，具有各种糖尿病或糖尿病前期症状的个体可以显示单独靠葡萄糖浓度值不能显示的不同模式。
虽然本公开的重点在于对诸如全血等血液进行取样，但是生物样本可以是任何生物样本，例如唾液、汗液、尿液、母乳等。进一步地，虽然本公开主要涉及作为生物样本中的分析物的葡萄糖浓度的测定，但是测定其在生物样本中的浓度的分析物可以是葡萄糖之外的各种其他分析物。
图1描述了根据本公开的方面的可以测定诸如全血样本等样本中的一种或多种内源性物质的一个或多个风险因素参数并且可以创建包括随着时间的推移记录的多个风险因素参数的概况的生物传感器系统100的示意图。生物传感器系统100包括测量装置102和测试传感器104，其可以在诸如便携式或手持式装置等仪器中实现。测量装置102和测试传感器104可以适于实现电化学传感器系统等。生物传感器系统100可以用来测定样本中诸如葡萄糖等一种或多种分析物的浓度以及样本中内源性物质的一个或多个风险因素参数。生物传感器系统100还可以用来随着时间的推移记录和跟踪葡萄糖浓度和风险因素参数以创建生物传感器系统100的用户的概况。例如，该概况提供关于糖尿病护理管理的信息。该信息可以包括基于风险因素参数的风险因素的信息，该风险因素参数可以用来调整糖尿病护理管理并提供患者健康的更完整的视图。虽然生物传感器系统100示出了特定配置，但是在不脱离本公开的精神和范围的情况下，生物传感器系统100可以具有其他配置，包括具有或不具有附加组件的配置。例如，在一些实施例中，如下文进一步所论述的，生物传感器系统100可以缺少工作电极或裸露电极。
测试传感器104具有形成储器108的底座106和带有开口112的通道110。储器108限定了部分封闭的容积。储器108可以含有有助于保持液体样本的组合物，例如吸水膨胀聚合物或多孔聚合物基质。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，测试传感器104可以具有其他的配置。例如，测试传感器104可以配置成分析单滴全血，例如体积为1-15微升(μL)。在使用中，通过将用来分析的液体样本引入到开口112来将用来分析的液体样本转移到储器108中。液体样本流过通道110，在排出先前包含的空气的同时填充储器108。
测试传感器104可以包括三个电极，即工作电极114、对电极116和裸露电极118。然而，在一些方面，测试传感器104可以包括不同数量的电极，例如，两个电极(例如仅工作电极114和对电极116或仅裸露电极118和对电极116)，包括多于一个的工作电极114、多于一个的对电极116和/或多于一个的裸露电极118的多于三个电极。通过示例而非限制，测试传感器104可以包括两个对电极116，其中两个对电极116分别与工作电极114和裸露电极118配对。
工作电极114可以包括一种或多种试剂，例如一种或多种酶、粘合剂、介质等物质。在分析过程中，一种或多种试剂与分析物反应并从分析物转移电子，从而促进样本中分析物的氧化还原反应。然后，测量装置102可以测量并记录电子作为通过测试传感器104的电流和/或电压，并且将电流和/或电压转换成样本分析物浓度的测量值。
包含在试剂中的酶或类似物质在氧化还原反应过程中增强了从第一物质到第二物质的电子转移。酶或类似物质可以与分析物发生反应，从而为生成的输出信号的一部分提供特异性。介质可以用来维持酶的氧化态。因此，在工作电极114具有酶和介质的情况下，工作电极114是分析物进行电化学反应的地方。对电极116是发生相反的电化学反应的地方，其允许电流在工作电极114和对电极116之间流动。因此，如果在工作电极114处发生氧化，那么在对电极116处发生还原。
包含在试剂中的粘合剂可以包括各种类型和分子量的聚合物，例如羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和/或聚氧化乙烯(PEO)。除了将试剂粘合在一起之外，粘合剂可以帮助过滤红细胞，以例如在血糖监测装置的情况下防止或抑制红细胞涂覆工作电极114的表面。
相反，裸露电极118不包括促进作为生物传感器系统的焦点的分析物的氧化还原反应的一种或多种试剂。因此，如本文描述和使用的，裸露电极或第二电极可以是没有任何添加的化学试剂的电极，或具有一种或多种添加的惰性材料的电极。与通篇描述为具有用于目标分析物的化学试剂的工作电极或第一电极相反，裸露电极还可以包括不用于目标分析物的添加的化学试剂。因此，虽然描述为“裸露”，但是裸露电极118仅仅不包括促进工作电极114上包含的分析物的氧化还原反应的相同的或等同的一种或多种试剂。裸露电极118可以包括促进样本中感兴趣的分析物之外的其他物质的氧化还原反应的其他试剂。可选择地，裸露电极118可以仅仅是裸露导体，其上或其中没有任何试剂。
裸露电极118可以布置在工作电极114的上游，使得工作电极114上的一种或多种试剂不会影响裸露电极118的电响应，或对裸露电极118的电响应具有最小的影响。可选择地，在一些方面，工作电极114和裸露电极118可以布置在具有基本化学隔离的分开的储器108中。因此，基于具有一种或多种试剂的工作电极114，作为生物传感器系统100的浓度测定的焦点的分析物响应于施加到工作电极114上的电流或电压。基于不具有一种或多种试剂的裸露电极118，分析物对施加到裸露电极118上的电流或电压不响应，或最小响应。
在一个实施例中，电极114-118可以基本上位于相同的平面中或位于多于一个平面中。在一个实施例中，电极114-118可以设置在形成储器108的底座106的表面上。在一个实施例中，电极114-118可以延伸或突出到储器108中。
测试传感器104进一步包括具有与工作电极114、对电极116和裸露电极118连接的导体的样本接口120。可以从与工作电极114和对电极116连接的一个或两个导体测量诸如第一输出信号或工作输出信号等输出信号。可以从对电极116和裸露电极118中的一个或两个测量诸如第二输出信号或裸露输出信号等另一个输出信号。
测量装置102包括与传感器接口124和显示器126连接的电路122。电路122包括与信号发生器130、可选温度传感器132和存储介质134连接的处理器128。显示器126可以是模拟的或数字的。显示器126可以包括LCD(液晶显示器)、LED(发光器件)、OLED(有机发光器件)、真空荧光、电泳显示器(ED)或适于显示数字读数的其他显示器。也可以使用其他电子显示器。显示器126与处理器128电通信。例如，显示器126当与处理器128无线通信时，可以与测量装置102分离。可选择地，例如当测量装置102与远程计算装置、药物计量泵等电通信时，可以将显示器126从测量装置102上移除。
信号发生器130响应于处理器128而向传感器接口124提供一个或多个电输入信号。该电输入信号可以由传感器接口124传输到样本接口120，以便将电输入信号施加到生物流体样本。如下文进一步描述的，电输入信号可以是电位或电流，并且可以是常量、变量或它们的组合。电输入信号可以作为单个脉冲或多个脉冲、序列或循环施加。因此，电输入信号可以包括第一和第二输入信号。信号发生器130还可以作为发生器-记录器记录来自传感器接口124的一个或多个输出信号。因此，一个或多个输出信号可以包括第一和第二输出信号。虽然通篇一般公开为来自两个或多个电极的交织输入信号，但是信号发生器130可以产生一个输入信号而不是多个交织输入信号。
可选温度传感器132测定包括测试传感器104的储器108中的装置和样本的生物传感器系统的温度。样本的温度可以根据输出信号的计算来测量，或假定为与环境温度或实现生物传感器系统100的装置的温度的测量值相同或类似。可以用热敏电阻、温度计或其他温度感测装置测量温度。可以用其他技术来测定样本温度。
存储介质134可以是磁性、光学或半导体存储器、另一种电子存储装置等。存储介质134可以是固定存储装置、可移动存储装置(诸如存储卡)、远程访问存储装置等。可以用存储介质来记录分析物浓度和一个或多个风险因素参数。
电子处理器128使用存储在存储介质134中的计算机可读软件代码和数据实现分析物分析和数据处理。处理器128可以响应于传感器接口124处测试传感器104的存在、响应于用户输入将样本施加到测试传感器104等开始分析物分析和数据处理。处理器128指示信号发生器130向传感器接口124提供电输入信号。处理器128从传感器接口124接收输出信号。响应于施加到样本的输入信号，产生至少一些输出信号。可以基于诸如样本的温度等其他特性产生其他输出信号。响应于输出信号，处理器128测定分析物浓度和一个或多个风险因素参数。因此，响应于输出信号，包括用来测定分析物浓度的相同的输出信号，处理器128可以测定与样本中一种或多种内源性物质相关联的一个或多个风险因素参数。分析物浓度和风险因素参数的测定基于作为至少部分输出信号的函数的在生物传感器系统100中存储的一种或多种分析物浓度相关性和一种或多种风险因素相关性。
通过生物传感器系统100将输入信号施加到测试条提供关于目标分析物浓度和风险因素参数的信息。每次生物传感器系统100分析样本时都可以记录该信息以生成概况，例如记录在存储介质134或远程存储介质中。该概况允许跟踪随着时间的推移的分析物浓度和风险因素参数。因此，该概况为患者提供了改善的医疗保健管理，并且可以提供分析物浓度单独或甚至分析物浓度的记录单独不能提供的见解。
图2是示出了根据本公开的方面的用于诸如图1的系统100等电化学生物传感器系统的示例性交织输入信号的图。交织输入信号包括用符号M、G和Hct表示的三种输入信号。如相对于图1的生物传感器系统100所描述的，第一输入信号M包括施加在工作电极114和对电极116上的恒定电位(电压)的电脉冲(或简称脉冲)。然而，如本文所述，第一输入信号可以施加到具有工作电极和对电极的任何生物传感器系统。在一些方面，第一输入信号可以描述为基于经由工作电极114施加到样本的信号的工作输入信号。
如图所示，第一输入信号M包括六个脉冲，这里将按照它们在图上从左到右出现的顺序将它们称为M1、M2、M3、M4、M5和M6。脉冲M1具有0.5伏特(V)的电位，脉冲M2具有0.35V的电位，以及其余脉冲M3到M6具有0.25V的电位。因为经由具有一种或多种试剂的工作电极114施加第一输入信号M的脉冲，所以第一输入信号M的脉冲通常直接或间接地通过介质或其他可测量的物质探测样本中的分析物。然而，在一些实施例中，第一输入信号的脉冲还可以探测样本中的内源性物质。
第二输入信号G也包括恒定电位的脉冲。然而，如相对于图1的生物传感器系统100所描述的，将第二输入信号G的脉冲施加在裸露电极118和对电极116上。然而，如本文所述，可以将第二输入信号施加到具有裸露电极和对电极的任何生物传感器系统。在一些方面，因为经由裸露电极118施加第二输入信号，所以可以将第二输入信号描述为裸露输入信号。
如图所示，第二输入信号G包括四个脉冲，这里将按照它们在图上从左到右出现的顺序将它们称为G1、G2、G3和G4。脉冲G1具有0.25V的电位，脉冲G2具有0.35V的电位，脉冲G3具有0.5V的电位，以及脉冲G4具有1.0V的电位。因为裸露电极118不包括响应于样本中的目标分析物的一种或多种试剂，所以经由裸露电极118施加的第二输入信号G的脉冲通常不探测样本中由工作电极114所针对的目标分析物。相反，经由裸露电极118施加的第二输入信号G的脉冲探测通过电化学检测窗口的样本中诸如内源性物质等其他物质。因此，基于裸露电极118的测量主要对各种电位下的其他可氧化物质敏感，而不对通过第一输入信号M和工作电极114分析的目标分析物敏感。然而，除了仅预期的分析物之外，基于工作电极114的测量也可以用来探测通过电化学检测窗口的样本中的其他物质。进一步地，基于工作电极114和裸露电极118的测量可以组合用来探测通过电化学检测窗口的样本中的其他物质。
第三输入信号Hct是在全血样本的情况下用于测定样本的血细胞比容水平的单脉冲。如相对于图1的生物传感器系统100所描述的，第三输入信号Hct的单脉冲是施加在裸露电极118以及对电极116与工作电极114的组合上的2.5V的恒定电压。可选择地，相反，第三输入信号Hct的单脉冲可以施加在裸露电极118和对电极116上，使得工作电极114处于打开状态。
如图所示，第一和第二输入信号的脉冲是非同时发生的(即，第一和第二信号不是同时最大地通电，或第一输入信号的最大电压没有与第二输入信号的任何最大电压重叠)。此外，第一输入信号的每个脉冲与第一输入信号的下一个脉冲由第二输入信号的脉冲分隔开。基于非同时发生的第一和第二输入信号的脉冲和分隔第一输入信号的脉冲的第二输入信号的脉冲，将第一和第二输入信号的脉冲描述为交织的。
当不施加电压脉冲时，工作电极114和裸露电极118可以处于开路状态。因此，在第一输入信号的脉冲期间，裸露电极118可以处于开路状态，而在第二输入信号的脉冲期间，工作电极114可以处于开路状态。
如图所示，第一和第二输入信号的每个脉冲之后是电弛豫，或简称弛豫。具体地，紧随在第一输入信号的每个脉冲之后的是第一输入信号的诸如无输入电位(或开路)等弛豫，而紧随在第二输入信号的每个脉冲之后的是第二输入信号的诸如零电位(或开路)等弛豫。相同输入信号的脉冲之间的时段可视为该特定信号的弛豫。所有输入信号的脉冲之间的时段，即，没有脉冲的时段，可以被视为系统100的弛豫。因此，在第一输入信号的脉冲之后第一输入信号的下一个脉冲之前的时段是第一输入信号的弛豫。如图2所示，第一输入信号的脉冲之后第二输入信号的下一个脉冲之前的时段是系统的弛豫。第一或第二输入信号内脉冲随后跟着弛豫的组合可以是工作循环(duty cycle)。因此，第一和第二输入信号可以包括脉冲随后跟着弛豫的多个工作循环。
虽然描述为工作电极114或裸露电极118在弛豫期间处于开路状态，或在工作电极114和/或裸露电极118上施加零电位，但是工作电极114和裸露电极118的弛豫不要求电极114和118处于开路状态。在一些方面，通过工作电极114和裸露电极118的电流可以是闭合状态下电流的至少一半，并且仍然被视为在弛豫期内。可选择地，当施加在工作电极或裸露电极上的电位低于目标分析物或视情况而定的物质的氧化还原电位时，工作电极或裸露电极可以被视为处于弛豫期或弛豫状态。可选择地，当电流降到激励最大值时的电流的至少一半或相对于激励最大值时的电流降低了至少一个数量级时，工作电极或裸露电极可以被视为处于弛豫期或弛豫状态。
进一步地，如本文描述和使用的，弛豫可以指感兴趣的电极没有用于激励的输入信号，例如在开路的情况下。弛豫也可以指生物传感器系统作为整体没有用于所有电极的输入信号。在交织过程中，一个电极可以处于弛豫状态，同时其他电极处于激励状态，反之亦然。然而，直到两个电极(或在两个以上电极的情况下的所有电极)都处于弛豫状态时，生物传感器系统才能处于弛豫状态。对于具有用于目标分析物的添加的化学试剂的工作电极，该特定电极的弛豫是从没有外部影响(例如电化学反应)的酶活化化学反应生成可测量物质的孵育时间(incubation time)。对于没有用于目标分析物的添加的化学试剂的工作电极，如下文详细论述的，电极的弛豫时间是在向电极输入信号期间当所有的电化学活性物质(可氧化的和可还原的)通过扩散补充到耗尽层的时间。
每个脉冲以及每个弛豫都具有宽度，也分别称为脉冲宽度和弛豫宽度。脉冲和弛豫对限定了工作循环。对于每个工作循环，组合的脉冲宽度和弛豫宽度为工作循环宽度或工作循环周期。第一输入信号的脉冲的脉冲宽度都可以具有相同的宽度，都可以具有不同的宽度，或可以具有相同和不同宽度的组合。类似地，第一输入信号的弛豫的弛豫宽度都可以具有相同的宽度，都可以具有不同的宽度，或可以具有相同和不同宽度的组合。第一输入信号的工作循环的脉冲宽度和弛豫宽度可以是相同的宽度或可以是不同的宽度。此外，第一输入信号的工作循环的宽度或周期可以是相同的宽度或是不同的宽度。
类似地，第二输入信号的脉冲的脉冲宽度都可以具有相同的宽度，都可以具有不同的宽度，或可以具有相同和不同宽度的组合。类似地，第二输入信号的弛豫的弛豫宽度都可以具有相同的宽度，都可以具有不同的宽度，或可以具有相同和不同宽度的组合。第二输入信号的工作循环的脉冲宽度和弛豫宽度可以是相同的宽度或可以是不同的宽度。此外，第二输入信号的工作循环的宽度或周期可以是相同的宽度或是不同的宽度。再一次，根据一些方面，向第一和第二输入信号施加最大电能是非同时发生的。需要强调的是，根据本公开施加到电极上的电能不必限于任何特定形状、振幅或持续时间。
对于图2所示的第一输入信号，脉冲M1和M2的脉冲宽度是0.2秒(s)，而脉冲M3、M4、M5和M6的脉冲宽度是0.25s。对于第二输入信号，脉冲G1、G2、G3和G4的脉冲宽度是0.2s。在脉冲M1-M5后面，第一输入信号的弛豫宽度分别是0.2s、0.35s、0.35s、0.35s和0.35s。在脉冲G1-G4后面，第二输入信号的弛豫宽度分别是0.4s、0.4s、0.4s和0.35s。血细胞比容脉冲的脉冲宽度是0.2s。
图3是示出了根据本公开的方面的诸如图1的系统100等电化学生物传感器系统的示例性交织输入信号的另一个图。像上述的图2一样，图3显示了用符号M、G和Hct表示的三个输入信号。如相对于图1的生物传感器系统100所描述的，第一输入信号M包括施加在工作电极114和对电极116上的恒定电位的脉冲。然而，如本文所述，可以将第一输入信号施加到具有工作电极和对电极的任何生物传感器系统。在一些方面，第一输入信号可以描述为基于经由工作电极114施加到样本的信号的工作输入信号。
如图所示，第一输入信号M包括六个脉冲，这里将按照它们在图上从左到右出现的顺序将它们称为M1、M2、M3、M4、M5和M6。脉冲M1具有0.5伏特(V)的电位，脉冲M2具有0.35V的电位，以及其余脉冲M3到M6具有0.25V的电位。因为经由具有一种或多种试剂的工作电极114施加第一输入信号M的脉冲，所以第一输入信号M的脉冲通常直接或间接地通过介质或其他可测量的物质探测样本中的分析物。
第二输入信号G也包括恒定电位的脉冲。如相对于图1的生物传感器系统100所描述的，将第二输入信号G的脉冲施加在裸露电极118和对电极116上。然而，如本文所述，可以将第二输入信号施加到具有裸露电极和对电极的任何生物传感器系统。在一些方面，因为经由裸露电极118施加第二输入信号，所以可以将第二输入信号描述为裸露输入信号。
如图所示，第二输入信号G包括六个脉冲，这里将按照它们在图上从左到右出现的顺序将它们称为G1、G2、G3、G4、G5和G6。脉冲G1具有0.25V的电位，脉冲G2具有0.35V的电位，脉冲G3具有0.5V的电位，脉冲G4具有1.0V的电位，脉冲G5具有1.3V的电位，以及脉冲G6具有1.5V的电位。因为裸露电极118不包括响应于样本中的目标分析物的一种或多种试剂，所以经由裸露电极118施加的第二输入信号G的脉冲通常不探测样本中由工作电极114所针对的目标分析物。相反，经由裸露电极118施加的第二输入信号G的脉冲探测通过电化学检测窗口的样本中诸如内源性物质等其他物质。因此，基于裸露电极118的测量主要对各种电位下其他可氧化的物质敏感，而不对通过第一输入信号M和工作电极114分析的诸如葡萄糖等目标分析物敏感。然而，如上文论述的，除了仅预期的分析物之外，基于工作电极114的测量也可以用来探测通过电化学检测窗口的样本中的其他物质。进一步地，基于工作电极114和裸露电极118的测量可以组合用来探测通过电化学检测窗口的样本中的其他物质。
图2和图3仅示出了可以用来测量样本中的分析物(例如血液样本中的葡萄糖)以及测定来自样本的一个或多个风险因素参数的输入信号的两个示例。在更一般的情况下，第一和第二输入信号可以具有更少的脉冲，同时仍然包括交织的第一和第二输入信号。另外，在不脱离本公开的精神和范围的情况下也可以使用其他输入信号，并且可以使用不同的生物传感器系统施加其他输入信号。例如，工作输入信号和裸露输入信号可以以非交织的方式施加。可选择地，仅可以施加工作输入信号和裸露输入信号中的一者。例如，生物传感器系统可以缺乏工作电极或裸露电极，使得仅经由裸露电极或工作电极中的剩余电极施加输入信号。因此，本公开不仅限于交织的工作输入信号和裸露输入信号，而且不仅限于使用生物传感器系统100来应用。因此，各种内源性物质的检测可以依赖于来自工作电极和/或裸露电极的输入和输出。各种内源性物质的检测也可以依赖于一个或多个特定电压下的输入脉冲，可以依赖于一个或多个脉冲电流衰减行为，和/或来自各种脉冲的中间电流。为此，响应于输入信号测量一个或多个输出信号。
图4是示出了根据本公开的方面的响应于图2的第一和第二输入信号而测量的第一和第二输出信号的图。所绘制的值是以原始信号单位mV记录的电流，其与具有已知电增益的电流单位μA成比例。基于作为施加在各个电极对上的恒定电压的第一和第二输入信号，第一和第二输出信号表示响应于第一和第二输入信号的样本的产生的输出电流的安培测量值。然而，可以施加产生相应的输出信号的伏安测量值的输入信号。可以响应于第一和第二输入信号的脉冲中的每一个脉冲测量任何数量的电流测量值或电流值。为了便于说明，如图4所示，响应于第一和第二输入信号的脉冲测量下文所述的具体数量的电流。
关于第一输出信号，响应于前两个M脉冲M1和M2测量四个输出电流，以及响应于后四个M脉冲M3-M6测量五个输出电流。根据方案iMN，L指定这些输出电流，其中i表示电流，M表示电流响应于第一输入信号，N表示输入信号的脉冲数，以及L表示该特定脉冲数的电流或测量数。因此，例如，iM1，1表示第一输入信号的第一脉冲的第一电流，而iM6，5表示第一输入信号的第六脉冲的第五电流。
关于第二输出信号，响应于前四个G脉冲G1-G4测量四个电流。根据方案iGN，L指定这些电流，其中i表示电流，G表示电流响应于第二输入信号，N表示输入信号的脉冲数，以及L表示该特定脉冲数的电流或测量数。因此，例如，iG2，2表示第二输入信号的第二脉冲的第二电流，而iG3，4表示第二输入信号的第三脉冲的第四电流。
关于第三输入信号的血细胞比容测定，响应于单个脉冲Hct测量四个电流值。根据方案iHct，L指定这些电流，其中i表示电流，Hct表示电流与血细胞比容值相关，以及L表示血细胞比容脉冲的电流或测量数。
因为裸露电极118不具有促进将要测量其浓度的目标分析物的氧化或还原的试剂，所以响应于第二输入信号，电流测量值相对恒定，如图4所示。相反，电流测量值主要指示样本中与分析物的氧化无关的物质，例如内源性物质。进一步地，通过在第二输入信号的不同电位下向样本施加电压脉冲，对各种电位下的诸如内源性物质等可氧化物质进行取样。因此，在第二输入信号期间裸露电极118的电压脉冲感测到全血样本中与在第一输入信号期间通过工作电极114感测到的分析物不同的样本物质，并且通过不同的电位脉冲探测全血环境概况，包括探测内源性物质。然而，工作电极114的电压脉冲也可以探测全血样本中的内源性物质。
根据上述测量，第一和第二输入信号单独或组合使用可以用来生成风险因素参数。风险因素参数测定样本中内源性物质的存在，并且，在一些情况下，与内源性物质的浓度有关或者甚至测定内源性物质的浓度。取决于被探测的特定的内源性物质，风险因素参数可以是各种类型的参数。例如，在一些方面，第一输出信号和第二输出信号的一个或多个电流可以是风险因素参数。此外，或在替代方案中，第一输出信号、第二输出信号和/或第一输出信号相对于第二输出信号的电流比可以是风险因素参数。基于第一或第二输出信号的风险因素参数可以基于脉内比(intra-pulse ratio)或脉间比(inter-pulse ratio)。
脉内比是基于响应于同一脉冲的电流测量值的比。例如，根据方案RN＝iMN，nth/iMN，1st指定基于第一输出信号的电流测量值的脉内比，其中RN表示第一输出信号的脉冲N的脉内比，nth表示脉冲N的最后一个电流，以及1st表示脉冲N的第一个电流。参照图4，作为示例，对于第一输入信号的六个脉冲，第一输出信号将包括六个脉内比，即R1＝iM1，4/iM1，1、R2＝iM2，4/iM2，1、R3＝iM3，5/iM3，1、R4＝iM4，5/iM4，1、R5＝iM5，5/iM5，1和R6＝iM6，5/iM6，1。
根据方案RGN＝iGN，nth/iGN，1st指定基于第二输出信号的电流测量值的脉内比，其中RGN表示第二输出信号的脉冲N的脉内比，其余变量表示与上面列出的第一输出信号的脉内比类似的值。再次参照图4，对于第二输出信号的四个脉冲，第二输出信号将包括四个脉内比，即RG1＝iG1，4/iG1，1、RG2＝iG2，4/iG2，1、RG3＝iG3，4/iG3，1和RG4＝iG4，4/iG4，1。
脉间比是基于响应于相同信号但却是该信号内不同脉冲的电流测量值的比。例如，根据方案RNO＝iMN，nth/iMO，nth指定基于第一输出信号的电流测量值的脉间比，其中RNO表示第一输出信号的脉冲N相对于脉冲O的脉间比，以及nth是脉冲N和脉冲O的最后一个电流。参照图4，第一输出信号将包括以下脉间比：R21＝iM2，4/iM1，4、R31＝iM3，5/iM1，4、R32＝iM3，5/iM2，4、R41＝iM4，5/iM1，4、R42＝iM4，5/iM2，4、R43＝iM4，5/iM3，5、R51＝iM5，5/iM1，4、R52＝iM5，5/iM2，4、R53＝iM5，5/iM3，5、R54＝iM5，5/iM4，5、R61＝iM6，5/iM1，4、R62＝iM6，5/iM2，4、R63＝iM6，5/iM3，5、R64＝iM6，5/iM4，5和R65＝iM6，5/iM5，5。其他脉间比类型可以包括一个脉冲的第一个电流与另一个脉冲的结束电流的比，和一个脉冲的结束电流与另一个脉冲的第一个电流的比等。这些脉间比类型的示例有R′21＝iM2，1/iM1，4和R″21＝iM2，4/iM1，1。
根据方案RGNO＝iGN，nth/iGO，nth指定基于第二输出信号的电流测量值的脉间比，其中RGNO表示第二输出信号的脉冲N相对于脉冲O的脉间比，其余变量表示上面列出的第一输出信号的脉内比的值。参照图4，第二输出信号将包括以下脉间比：RG21＝iG2，4/iG1，4、RG31＝iG3，5/iG1，4、RG32＝iG3，5/iG2，4、RG41＝iG4，5/iG1，4、RG42＝iG4，5/iG2，4、RG43＝iG4，5/iG3，5、RG51＝iG5，5/iG1，4、RG52＝iG5，5/iG2，4、RG53＝iG5，5/iG3，5、RG54＝iG5，5/iG4，5、RG61＝iG6，5/iG1，4、RG62＝iG6，5/iG2，4、RG63＝iG6，5/iG3，5、RG64＝iG6，5/iG4，5和RG65＝iG6，5/iG5，5。
基于第一和第二输出信号的比被视为交织脉冲比。根据方案MNGO＝iMN，nth/iGN，nth指定基于第一输出信号和第二输出信号的电流测量值的交织脉冲比，其中MN是第一输出信号的脉冲N，GN是第二输出信号的脉冲O，nth表示脉冲N或脉冲O的最后一个电流测量值。因此，例如，交织脉冲将包括M1G1＝iM1，4/iG1，4、M1G2＝iM1，4/iG2，4、M1G3＝iM1，4/iG3，4、M1G4＝iM1，4/iG4，4、M2G1＝iM2，4/iG1，4、M2G2＝iM2，4/iG2，4、M2G3＝iM2，4/iG3，4、M2G4＝iM2，4/iG4，4、M3G1＝iM3，5/iG1，4、M3G2＝iM3，5/iG2，4、M3G3＝iM3，5/iG3，4、M3G4＝iM3，5/iG4，4、M4G1＝iM4，5/iG2，4、M4G2＝iM4，5/iG2，4、M4G3＝iM4，5/iG3，4、M4G4＝iM4，5/iG4，4、M5G1＝iM5，5/iG1，4、M5G2＝iM5，5/iG2，4、M5G3＝iM5，5/iG3，4、M5G4＝iM5，5/iG4，4、M6G1＝iM6，5/iG1，4、M6G2＝iM6，5/iG2，4、M6G3＝iM6，5/iG3，4和M6G4＝iM6，5/iG4，4。
因此，第一和第二输出信号的一个或多个脉内比和脉间比以及第一和第二输出信号之间的交织脉冲比可以是用于测定内源性物质的存在的风险因素参数。这些风险因素参数也可以与内源性物质的浓度相关，并且可以对其进行记录以跟踪和监测与分析物浓度相关的医学症状(例如糖尿病护理管理)或诸如痛风等其他症状，如下文进一步论述的。
与图4类似，图5A示出了根据本公开的方面的对图3的M脉冲施加到葡萄糖浓度为80mg/dL的全血样本(例如，全血样本系列1-4)时的示例性响应。所绘制的值是以原始信号单位mV记录的电流，其与具有已知电增益的电流单位μA成比例。响应于六个M脉冲M1-M6，对于脉冲M1和脉冲M2进行了四次电流测量，以及对脉冲M3-M6进行了五次电流测量。脉冲M6的结束电流或其他脉冲的电流可以用作测定葡萄糖浓度的代表信号。通过转换函数和补偿方法，如在其各者的全部内容都通过引用的方式并入本文中的U.S.专利申请第12/329,698号和第13/117,872号中公开的转换函数和补偿方法(例如基于斜坡的补偿)、如在其全部内容通过引用的方式并入本文中的U.S.专利申请第13/153,793号中公开的复合指数补偿(complex index compensation)和/或如在其全部内容通过引用的方式并入本文中的U.S.专利申请第13/053,722号中公开的残余误差补偿(residual error compensation)，以及使用来自G脉冲的交织的或单独的电流测量值，可以从葡萄糖代表信号和中间信号测定准确的葡萄糖值。图5B示出了对图3的G脉冲施加到具有相同的基线葡萄糖的全血样本时的示例性电流响应。响应于六个G脉冲G1-G6，对于脉冲G1-G4进行了四次电流测量，以及对于脉冲G5和G6分别进行了两次和三次电流测量。如上文相对于图4所论述的，可以从图5中所示的电流测量值测定相同的脉内比和脉间比。
图2-图5仅仅示出了第一和第二输入信号及相应的第一和第二输出信号的许多可能图中的两个。第一和第二输入信号以及所产生的第一和第二输出信号的特性可以根据上述任何变量而变化。此外，图2-图5中所示的输入和输出信号是用于说明的目的并不意味着限制。本文所述的风险因素参数可以在不施加和/或测量所公开的全部输入和输出信号的情况下测定，或可以通过施加不同的输入和/或输出信号测定。
当应用于从内源性物质的输出信号测定风险因素参数时，通常可以存在由G脉冲产生的三种基本电流分布曲线：(1)由于内源性物质的直接氧化而在低电压和高电压下具有正电流的基本电流分布曲线；(2)在低到中电压下没有或具有低的直接氧化电流且在较高电压下只有有限数量的正氧化电流的基本电流分布曲线；和(3)没有直接氧化电流但影响脉冲内电流衰减过程和/或与在较高电压下没有大量物质的电流相比具有轻微电流下降的基本电流分布曲线。尿酸代表与第一种内源性物质相关联的第一电流分布曲线。β-羟基丁酸代表与第三种内源性物质相关联的第二电流分布曲线。甘油三酯代表与第三种内源性物质相关联的第二电流分布曲线。下文将更详细地论述每一种类型。
进行了两项研究，显示了测定与内源性物质(特别是尿酸)的浓度相关的风险因素参数的能力。在不同的研究中，将浓缩的尿酸溶液掺入到具有诸如60mg/dL、80mg/dL、300mg/dL、400mg/dL和550mg/dL等固定基线葡萄糖浓度的全血样本中。然后将来自G脉冲的响应电流与基线电流进行比较。研究1包括基线葡萄糖浓度80mg/dL和300mg/dL，添加的尿酸浓度0mg/dL、5mg/dL、10mg/dL、20mg/dL和30mg/dL，血细胞比容水平42％以及温度22±2℃(RT)。研究2包括基线葡萄糖浓度60mg/dL和400mg/dL，添加的尿酸浓度0mg/dL、5mg/dL和15mg/dL，血细胞比容水平25％、42％和55％，以及目标研究温度22±2℃(RT)。
参照图6，示出的是响应于图3的输入信号的包含浓度为0mg/dL、5mg/dL、10mg/dL、20mg/dL和30mg/dL的添加的尿酸的样本的平均G脉冲的直流电流分布曲线。分别响应于G脉冲1、2、3、4、5和6，响应电流随着施加的电压逐步从0.25V增大到0.35V、0.5V、1.0V、1.3V和1.5V而增大。在基线葡萄糖(无添加的尿酸)的电流分布曲线的顶部，对于G脉冲3和G脉冲4可以看到电流增量，但是在G脉冲5和G脉冲6处可以看到较小或没有明显的增量。部分原因是因为尿酸在较低电压0.5V下开始氧化，但是在当许多其他可氧化的物质也被氧化时的较高电压(例如，1.3V和1.5V)下差别就不明显了。
图7示出了当从由不同的尿酸添加水平产生的各个电流中减去空白电流时的效果。因此，图7中所示的唯一效果来自存在的尿酸，并且效果比图6中的更明显。不管初始脉冲如何，在0.5V及以后的G脉冲的结束电流实际上是相同的。这是从0.5V开始的尿酸扩散限制氧化稳定水平的反映。尿酸的扩散限制电流在0.5V及以后基本不变。如图所示，在0.35V时，尿酸部分氧化。因此，除了其他脉冲之外，基于0.5V下的G脉冲的电流、脉内比和脉间比也可以用来基于响应于样本中尿酸的浓度的脉冲生成与尿酸相关的风险因素参数。可以基于直流电流(图6)或基线校正电流(图7)从电流、脉内比或脉间比生成风险因素参数。
具体地，图8显示了来自研究1的数据的三个电流比iG2-4、iG3-4和iG4-4的相关图。图9显示了在三个血细胞比容水平下来自研究2的电流iG3-4的相关图。图10显示了尿酸-Hct研究的血浆尿酸浓度与添加的全血尿酸浓度的相关性。测量了直流电流iG2-4、iG3-4和iG4-4并显示了其与添加的尿酸浓度相关。具体地，如图8所示，电流iG3-4和iG4-4与添加的尿酸浓度呈现高相关性，灵敏度(相关斜率)非常相似。由于在0.35V下仅部分氧化，所以电流iG2-4与另外两个相比灵敏度低得多，并且其相关系数的R2值不是那么强。进一步地，由于其他可能物质的氧化，1.0V下的电流iG4-4呈现出更高的截距。另一方面，电流iG3-4具有相同的灵敏度和低得多的截距，因此作为尿酸的代表信号更有利。所有三个电流都可以用作尿酸的风险因素参数。
也可以使用从诸如RG24(即，iG2-4/iG4-4)和RG34(即，iG3-4/iG4-4)等脉间比电流计算的风险因素参数。图11显示了根据本公开的方面的参数RG24和RG34与来自上文研究1中的添加的尿酸浓度的相关图。图12显示了根据本公开的方面的参数RG34与从实验室Hct研究和供体研究的样本中测定的血浆尿酸浓度的相关图。虽然RG34相对于由iG4-4归一化的iG2-4和iG3-4的对应结果继续比RG24更敏感，但当与图9中的直流电流相关性比较时，RG34显示出对血细胞比容不太敏感。在包括G脉冲电流的参数中，RG34具有最高的R2值，表明它与尿酸浓度最强的相关性。图12示出了来自内部供体研究的全血样本的RG34参数与从三个血细胞比容水平(25％、42％和55％)和基线葡萄糖(60mg/dL和400mg/dL)下的尿酸的实验室Hct研究中获得的趋势线相匹配。
进行了两项研究，显示了测定与甘油三酯的浓度相关的风险因素参数的能力。研究1包括基线葡萄糖浓度80mg/dL和240mg/dL，添加的尿酸浓度0mg/dL和5mg/dL，以及每个葡萄糖/尿酸水平下的添加的甘油三酯浓度0mg/dL、250mg/dL、500mg/dL、750mg/dL和1000mg/dL，血细胞比容水平42％和温度22±2℃(RT)。研究2包括基线葡萄糖浓度80mg/dL和300mg/dL，每个基线葡萄糖浓度下的添加的甘油三酯浓度0mg/dL、100mg/dL、200mg/dL、400mg/dL和750mg/dL，血细胞比容水平42％和研究温度22±2℃(RT)。
参照图13，示出的是响应于图3的输入信号的含有浓度为0mg/dL、250mg/dL、500mg/dL、750mg/dL和1000mg/dL的甘油三酯的样本的平均G脉冲的直流电流分布曲线。图14示出了图13中的基线校正电流分布曲线。如图13所示，响应电流随着施加电压的增大而逐步增大。然而，如图14所示，电流差分布曲线没有显示出响应于添加的甘油三酯量的增量。相反，在随后的G脉冲(例如，1.0V、1.3V和1.5V)中发生细微的变化。例如，G脉冲4处的衰减行为相对于基线电流(无添加的甘油三酯)响应于添加的甘油三酯量有所变化。此外，相对于基线电流，G脉冲5和G脉冲6各者都有一些负变化。这些行为对于诸如甘油三酯和胆固醇等大分子是典型的，其中不容易获得直接氧化位点。用描述脉冲衰减的参数来指示甘油三酯的存在。
因此，基于随后的G脉冲(例如，1.0V、1.3V和1.5V)的脉内比和脉间比可以用来生成与甘油三酯相关联的风险因素参数。从基于直流电流(图13)或基线校正电流(图14)的脉内比或脉间比可以生成风险因素参数。进一步地，风险因素参数可以在内源性物质之间变化。例如，这种直接参数之一是RG4(即，iG4-4/iG4-1)。图15显示了RG4和RG34(即，iG3-4/iG4-4)相对于血浆甘油三酯浓度的图。从这个图可以看出，指示参数RG34的强尿酸不响应于甘油三酯。
进行了一项研究以显示测定与3-羟基丁酸的浓度相关的风险因素参数的能力。与一直存在于血液中的在一段时间内其量随时间变化缓慢的尿酸和甘油三酯相比，3-HBA仅在酮症酸中毒发病时出现高峰，对于许多有糖尿病的人来说，这可能是罕见的或不可能的。因此，监测与3-HBA相关的风险因素参数的值可以对由于异常高的3-HBA水平(>3mmol)引起的潜在生命威胁事件提供及时警告。使用基线葡萄糖浓度80mg/dL和300mg/dL，每个基线葡萄糖浓度下的添加的3-羟基丁酸浓度0mmol、0.5mmol、0.98mmol、2.94mmol和5.88mmol，血细胞比容水平42％和温度22±2℃(RT)进行研究。
参照图16，示出的是响应于图3的输入信号的含有浓度为0mmol、0.5mmol、0.98mmol、2.94mmol和5.88mmol的3-羟基丁酸的样本的平均G脉冲的直流电流分布曲线。如图所示，平均G脉冲的直流电流分布曲线几乎没有变化。图17示出了当从具有添加的3-羟基丁酸的电流中减去基线电流时，在较高电压脉冲(例如，1.3V和1.5V)下可以看到正氧化电流。
结果是响应于将3-HBA添加到全血样本中的正电流iG6-3。虽然正电流可以提供3-HBA存在的指示，但是采用iG6-3/iG4-4比来得到RG64会减少批次间和传感器间的可变性。因此，基于1.3V和1.5V下的G脉冲的脉内比和脉间比可以用来基于响应于样本中的3-羟基丁酸的浓度的1.3V和1.5V下的G脉冲生成与3-羟基丁酸相关的风险因素参数。进一步地，可以从基于直流电流(图16)或基线校正电流(图17)的脉内比或脉间比生成风险因素参数。
图18示出了根据本公开的方面的在两个基线葡萄糖浓度下的响应曲线/直线，这两者都给出了参数RG64和添加的3-羟基丁酸浓度之间很好的相关性。图19示出了根据本公开的方面的与直接RG64参数相比，归一化的RG64值(NRG64)相对于添加的3-羟基丁酸的图。NRG64参数基本上去除了RG64参数的葡萄糖依赖性。用于实时检测中RG64对葡萄糖依赖性的归一化的葡萄糖浓度可以用BGM葡萄糖读数代替。图20示出了用于3-HBA的RG64响应曲线/直线的葡萄糖依赖性的归一化函数。这种归一化可以是如在其全部内容通过引用的方式并入本文中的U.S.专利申请第14/774,617号中公开的那样。
因此，使用样本中相关联的内源性物质的各种风险因素参数，可以从样本中提取使用常规的生物传感器系统会丢失的信息。该信息可以用来生成患者概况，该患者概况除了显示在一段时间内的一个或多个风险因素参数，还显示诸如葡萄糖浓度等分析物浓度。风险因素参数提供关于与从其中提取样本的用户相关联的风险因素的附加信息。用户或医学专业人员可以使用附加信息来监测用户的健康状况、诊断某些医学症状、测定某些医学症状的发展风险以及其他用途。
图21是根据本公开的方面的用于电化学分析样本，尤其是在分析过程中测定风险因素参数的过程2100的流程图。可以通过诸如上文论述的生物传感器系统100等生物传感器系统执行过程2100。在特定方面，执行过程2100的生物传感器系统可以是用来测定血液样本中葡萄糖浓度的装置，例如血糖监测装置、连续血糖监测器等。
在步骤2102中，根据上文中的构思经由电极将输入信号施加到样本，其中输入信号具有至少一个激励(excitation)。如上文论述的，样本可以是全血。然而，样本可以是任何其他生物样本。
至少一个激励可以是安培激励或伏安激励。在一些实施例中，可以经由具有试剂的电极将输入信号施加到样本上。例如，电极可以包含促进样本中的分析物、样本中的至少一种其他物质或其组合的氧化的试剂。在一些实施例中，可以经由缺少试剂的电极将输入信号施加到样本上。例如，电极可以排除促进样本中任何物质的氧化的任何试剂。
在一些实施例中，例如当输入信号具有经由具有试剂的电极施加的输入信号部分和经由缺少试剂的电极施加的输入信号部分时，或当输入信号由多个信号组成时，可以同时通过具有试剂的电极和缺少试剂的电极将输入信号施加到样本上。例如，在一些实施例中，输入信号可以是经由具有试剂的第一电极施加的第一输入信号与经由缺少试剂的第二电极施加的第二输入信号交织的。交织可以包括经由第一电极向样本施加具有至少一个激励和弛豫的第一输入信号，以及经由第二电极向样本施加具有至少一个激励和弛豫的第二输入信号，使得第一输入信号的至少一个激励与第二输入信号的至少一个激励是非同时发生的。
在一些实施例中，至少一个激励的电位可以选择成与样本中至少一种物质的量相对应。在一些实施例中，可以基于至少一种物质的氧化电位、响应于至少一个激励的电流测量值的衰减率(decay rate)或其组合来选择至少一个激励的电位。
在步骤2104中，测量响应于输入信号的输出信号。在一些实施例中，例如当经由具有分析物专用的试剂的电极施加至少一部分输入信号时，输出信号可以响应于样本中分析物的浓度。在一些实施例中，例如当不经由具有分析物专用的试剂的电极施加输入信号的任何部分时，输出信号不响应于样本中分析物的浓度。进一步地，对于输入信号的至少一个激励，可以在生成输出信号时测量一个或多个电流。例如，响应于输入信号的至少一个激励可以测量一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多输出电流。
在步骤2106中，基于输出信号测定样本中分析物的浓度。可以根据本领域已知的各种技术测定浓度。例如，可以根据一个或多个参考相关性、一个或多个误差补偿和/或一个或多个误差检测来分析输出信号，以基于输出信号测定分析物浓度。
在步骤2108中，根据上文中公开的各方面，测定与样本中的分析物之外的至少一种物质相关联的至少一个风险因素参数。至少一种物质是样本中发现的内源性物质，并且是分析物之外的物质。例如，内源性物质可以是尿酸、胆固醇、甘油三酯、对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、多巴胺、血红蛋白、木糖和/或3-羟基丁酸，或可以在诸如血液样本等样本中发现的其他物质。
在根据内源性物质选择上文论述的至少一个激励的电位的情况下，当至少一种物质是尿酸时，至少一个激励可以具有约0.35V到约0.5V的恒定电位。可选择地，在至少一种物质是甘油三酯的情况下，至少一个激励可以具有约1V到约1.5V的恒定电位。可选择地，在至少一种物质是3-羟基丁酸的情况下，至少一个激励可以具有约1.3V到约1.5V的恒定电位。
在其中输出信号包括响应于至少一个激励的多个电流测量值的实施例中，可以基于多个电流测量值中的至少一个电流测量值、多个电流测量值中的两个电流测量值的比或其组合来测定至少一个风险因素参数。在一些具体的实施例中，两个电流测量值可以是多个电流测量值中的最后一个电流测量值和多个电流测量值中的第一个电流测量值。例如，两个电流测量值可以响应于至少一个激励中的同一个激励。可选择地，两个电流测量值可以响应于至少一个激励再的两个不同的激励。
在一些实施例中，过程2100可以进一步地包括随着时间的推移对多个单独的样本重复步骤2102到步骤2108，并且进一步地可以包括将多个样本的分析物浓度和至少一个风险因素参数记录在患者概况中。根据患者概况，可以测定至少一个风险因素参数的记录中一个或多个趋势，并且这些趋势可以指示与至少一种物质相关联的医学症状的进展。在一些实施例中，生物传感器系统可以提供至少一个风险因素参数满足阈值的指示。阈值可以与医学症状的进展相关联。例如，阈值可以与医学症状的进展、指示或其组合相关联，使得满足或不满足阈值表示医学症状的进展、指示或其组合。例如，如果风险因素参数超出设定的限制，则生物传感器系统可以向用户提供警告。当应用于3-HBA时，这些限制可以用于当全血中3-HBA的水平大于1mmol/L时需要注意，并且可以向医生报告这种注意，或这些限制可以用于当3-HBA的水平大于3mmol/L时需要注意，并且这种注意可以是立即就医(例如，急诊室就诊)。
基于上述内容，并且当应用于糖尿病时作为示例，具有全血概要分析功能(包括测定葡萄糖浓度和一个或多个风险因素参数)的用来监测葡萄糖的生物传感器系统将增强糖尿病护理管理。具体地，生物传感器系统可以存储根据风险因素参数以及全血葡萄糖读数的全血概况。因此，例如，对测定的诸如％-Hct、尿酸和胆固醇等内源性物质的浓度，或其一个或多个风险因素参数，以及测定的葡萄糖浓度进行报告，可以提供用户长期的全血概况，反映随着时间的推移的进步性的变化或缺乏，从而有益于糖尿病护理/管理。作为示例，记载/记录的测定参数可以是：葡萄糖、％-Hct(简单地通过iH-4电流)、iG2-4、iG3-4、iG4-4、iG5-2、iG6-3、RG34、RG4、NRG64。在另一个示例中，记载/记录的参数可以是：葡萄糖、％-Hct(简单地通过iH-4电流)、iG3-4、iG4-4、iG5-2、iG6-3、RG34、RG4、NRG64、RG56(i5-2/iG6-3)、RHG4(iH-4/iG4-4)。
虽然已经描述了本发明的各种实施例，但是对于本领域的普通技术人员来说，很明显，在本发明范围内，其他实施例和实施方式也是可能的。
这些实施例中的每一个及其明显的变形都被认为落入在随附的权利要求书中阐述的请求保护的发明的精神和范围内。进一步地，本构思明确包括上述元件和方面的任何和所有的组合及次组合。

Claims (36)

1.一种样本的电化学分析方法，包括：
经由电极向所述样本施加输入信号，所述输入信号具有至少一个激励；
测量响应于所述输入信号的输出信号；
基于所述输出信号测定所述样本中的分析物的浓度；以及
测定至少一个风险因素参数，所述至少一个风险因素参数与所述样本中的所述分析物之外的至少一种物质相关联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个激励的电位被选择成与所述样本中的所述至少一种物质的量相对应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述至少一种物质的氧化电位、响应于所述至少一个激励的电流测量值的衰减率或其组合来选择所述至少一个激励的电位。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述输出信号包括响应于所述至少一个激励的多个电流测量值，并且基于所述多个电流测量值中的至少一个电流测量值、所述多个电流测量值中的两个电流测量值的比或其组合测定所述至少一个风险因素参数。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述两个电流测量值是所述多个电流测量值中的最后一个电流测量值和所述多个电流测量值中的第一个电流测量值。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述两个电流测量值响应于所述至少一个激励中的同一个激励。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述两个电流测量值响应于所述至少一个激励中的两个不同的激励。
8.根据权利要求1所述的方法，进一步地包括：
随着时间的推移对多个单独的样本重复所述施加、所述测量、所述测定所述浓度以及所述测定所述至少一个风险因素参数的步骤；和
将所述多个样本的所述分析物浓度和所述至少一个风险因素参数记录在患者概况中。
9.根据权利要求8所述的方法，进一步地包括：
测定所述至少一个风险因素参数的所述记录中的至少一个趋势，
其中所述至少一个趋势指示与所述至少一种物质相关联的医学症状的进展。
10.根据权利要求9所述的方法，进一步地包括：
提供至少一个风险因素参数满足阈值的指示，
其中所述阈值与所述医学症状的进展相关联。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种物质是内源性物质。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述内源性物质是尿酸、胆固醇、甘油三酯、对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、多巴胺、血红蛋白、木糖和3-羟基丁酸中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述电极排除促进所述分析物、所述至少一种物质或其组合的氧化的任何试剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述电极包括促进所述分析物、所述至少一种物质或其组合的氧化的试剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个激励具有约0.35V到约0.5V的恒定电位，并且所述至少一种物质是尿酸。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个激励具有约1V到约1.5V的恒定电位，并且所述至少一种物质是甘油三酯。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个激励具有约1.3V到约1.5V的恒定电位，并且所述至少一种物质是3-羟基丁酸。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个激励是安培激励。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个激励是伏安激励。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述输出信号响应于所述样本中的所述分析物的浓度。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述输出信号不响应于所述样本中的所述分析物的浓度。
22.一种生成患者概况的方法，包括：
将经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由缺少试剂的第二电极的第二输入信号交织，所述交织包括：经由所述第一电极向所述样本施加具有至少一个激励和弛豫的所述第一输入信号，和经由所述第二电极向所述样本施加具有至少一个激励和弛豫的所述第二输入信号，使得所述第一输入信号的所述至少一个激励与所述第二输入信号的所述至少一个激励是非同时发生的；
测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号和响应于所述第二输入信号的第二输出信号；
至少基于所述第一输出信号和所述第二输出信号测定所述分析物的浓度；以及
至少基于所述第二输出信号测定与所述样本中的至少一种内源性物质相关联的至少一个风险因素参数。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二输出信号包括针对所述至少一个激励的至少一个响应，并且基于所述至少一个响应测定所述至少一个风险因素参数。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二输出信号包括针对所述至少一个激励的至少两个响应，并且基于所述至少两个响应测定所述至少一个风险因素参数。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二输出信号包括针对所述至少一个激励中的第一激励的至少一个响应和针对所述至少一个激励中的第二激励的至少一个响应，并且基于所述至少两个响应测定所述至少一个风险因素参数。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一输出信号响应于所述样本中的所述分析物的浓度。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述第二输出信号不响应于所述样本中的所述分析物的浓度。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一输出信号响应于所述分析物的氧化还原反应。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第二输出信号不响应于所述分析物的氧化还原反应。
30.根据权利要求22所述的方法，其中所述分析物是葡萄糖，并且所述内源性物质是尿酸、胆固醇、甘油三酯、对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、多巴胺、血红蛋白、木糖和3-羟基丁酸中的一种或多种。
31.根据权利要求22所述的方法，其中所述样本是全血。
32.一种用血糖监测装置分析样本的方法，所述方法包括：
经由所述血糖监测装置的裸露电极向所述样本施加输入信号，所述输入信号包括恒定电压脉冲；
响应于所述恒定电压脉冲测定与所述样本中的至少一种内源性物质相关联的至少一个风险因素参数；并且
将所述至少一个风险因素参数记录在存储在所述血糖监测装置中的患者概况中。
33.根据权利要求32所述的方法，进一步地包括：
随着时间的推移对多个单独的样本重复所述施加、所述测定和所述记录的步骤；
测定所述至少一个风险因素参数的所述记录中的至少一个趋势；并且
提供所述至少一个风险因素参数的至少一个记录值满足与所述医学症状的进展、指示或其组合相关联的阈值的指示。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述恒定电压脉冲具有约0.35V到约0.5V的电位，并且所述至少一种物质是尿酸。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述恒定电压脉冲具有约1V到约1.5V的电位，并且所述至少一种物质是甘油三酯。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述恒定电压脉冲具有约1.3V到约1.5V的电位，并且所述至少一种物质是3-羟基丁酸。
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