CN109690304A - 通过使用来自两个电极的交替输出信号进行电化学分析的方法 - Google Patents

通过使用来自两个电极的交替输出信号进行电化学分析的方法 Download PDF

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    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means

Abstract

公开了用于测定样品中的一种或多种分析物浓度的设备和方法、用于确定样品类型的设备和方法和/或用于说明样品中的干扰物质的设备以及方法，所述设备和方法包括：通过向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第一输入信号，并向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第二输入信号，以使所述第一输入信号的激发与所述第二输入信号的激发不同步行，从而使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有试剂的第二电极的第二输入信号交织。所述方法进一步包括对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量。

Description

通过使用来自两个电极的交替输出信号进行电化学分析的 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下申请的权益和优先权：2016年7月12日提交的名称为“INTERTWINED ELECTRICAL INPUT SIGNALS”的美国临时申请No.62/361,358，以及2016年12月5日提交的名称为“INTERTWINED ELECTRICAL INPUT SIGNALS”的美国临时申请No.62/430,232，以引用的方式将其中的每一个整体并入本文。
技术领域
本公开的方面一般涉及用于对样品中分析物的浓度进行测定的设备和方法。
背景技术
生物传感器系统提供生物流体的分析，例如全血(WB)、血清、血浆、尿液、唾液以及间质液(interstitial fluid)或细胞内液。通常，生物传感器系统具有分析接触测试传感器的样品的测量设备。样品通常为液体形式，并且除了为生物流体之外，样品可以是生物流体的衍生物，例如提取物、稀释液、滤液或重构的沉淀物。由该系统进行的分析测定样品中一种或多种分析物的存在和/或浓度，例如乙醇、葡萄糖、尿酸(UA)、乳酸根、胆固醇、胆红素(BRB)、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮类、苯丙氨酸、或酶。该分析可用于诊断以及治疗生理异常。例如，糖尿病个体可以使用生物传感器系统来测定WB中的葡萄糖水平以调整饮食和/或药物。
在电化学生物传感器系统中，当向样品施加输入信号时，从由分析物的氧化/还原(oxidation/reduction)(氧化还原(redox))反应或响应于分析物的物质(例如可测量物质)产生的电信号来测定分析物浓度。输入信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、可变的、或它们的组合。
测量设备将输入信号施加至测试传感器的工作电极，该工作电极将输入信号传送到样品中。可测量物质的氧化还原反应生成响应于输入信号的电输出信号。特别是在葡萄糖的情况中，葡萄糖被酶氧化，然后酶将电子转移到介体。然后，还原的介体行进到测试传感器的电极，在那里它被电化学氧化并产生输出信号。测量设备可具有处理能力以测量和关联输出信号与生物流体中一种或多种分析物的存在和/或浓度。
库仑法(coulometry)是一种用于量化生物流体中的分析物的电化学方法。在库仑法中，通过彻底氧化小体积中的分析物并积分氧化时间内的电流以产生代表分析物浓度的电荷，来量化分析物浓度。因此，库仑法捕获测试传感器内分析物的总量。库仑法的一个重要方面是，在电荷与时间的积分曲线结束时，电荷随时间变化的速率变得基本恒定，以产生稳态条件(steady-state condition)。库仑曲线的稳态部分形成相对平坦的电流区域，从而允许测定相应电流。然而，除非从非稳态输出估算出真实的稳态电流，库仑法需要完全转化整个体积的分析物以达到稳态条件。结果由于估算，该方法可能是耗时的或不太准确的。还必须对测试传感器的样品体积加以控制以提供准确的结果，这对于大批量生产的设备来说可能是困难的。
电流分析法(amperometry)是用于量化生物流体中的分析物的另一种电化学方法。在电流分析法中，在将恒定电位(电压)施加至测试传感器的工作电极和对电极两侧时，在读取脉冲期间测量电流。测量的电流用于量化样品中的分析物。电流分析法测量电化学活性物质以及进而的分析物在工作电极附近被氧化或还原的速率。
伏安法(voltammetry)是可用于量化生物流体中的分析物的另一种电化学方法。伏安法与电流分析法的不同之处在于，施加至测试传感器的工作电极和对电极两侧的输入信号的电位随时间不断变化。根据时间和/或输入信号的电位变化来测量电流。
生物传感器系统的测量性能以准确度和/或精度来定义。准确度和/或精度的提高提供了系统测量性能的改进，例如偏倚的减小。在描述系统性能中，准确度和误差是对立的。越准确的读数意味着与读数相关的误差越小。与参考分析物读数相比，准确度和误差可以系统分析物读数的偏倚表示，较大的偏倚值表示较低的准确度。精度可以与平均值相关的多个分析物读数之间的散布或方差表示。偏倚是从生物传感器系统测定的一个或多个值与生物流体中分析物浓度的一个或多个接受的参考值之间的差异。因此，分析中的一个或多个误差源导致生物传感器系统所测定的分析物浓度的偏倚。竞争的考虑因素在于能量施加至样品以及分析物浓度测定之间经过的总时间。较短的时间可能积极地或消极地影响准确度和/或精度，但是过短的分析时间可能损害准确度和/或精度。
误差可以从参考分析物浓度而来的所测定的分析物浓度的“绝对偏倚(absolutebias)”或“百分比偏倚(percent bias)”表示。绝对偏倚可以测量单位表示，例如毫克每分升(ACal-ARefmg/dL)，而百分比偏倚可表示为对于参考值而言绝对偏倚值的百分比(100*[ACal-ARef]/ARef)，其中，A是目标分析物浓度。表示误差的实例可在ISO 15197-2013E的ISO标准中找到，其中，对于小于100mg/dL的葡萄糖浓度，误差按照绝对偏倚可表示为由参考葡萄糖值而来的葡萄糖读数偏差(GCal-GRef)，同时对于100mg/dL以及更高的葡萄糖浓度，按照百分比偏倚还表示为由参考葡萄糖值而来的葡萄糖读数的百分比偏差(100*[GCal-GRef]/GRef)。术语“组合偏倚”(表示为偏倚/％-偏倚)表示对于小于100mg/dL的葡萄糖浓度为绝对偏倚，对于100mg/dL以及更高的葡萄糖浓度为百分比偏倚。在这样的误差定义下，准确度进一步定义为所测量的葡萄糖读数在组合偏倚(偏倚/％偏倚)的边界内的程度。例如，ISO-2013E要求95％或更高的数据在参考葡萄糖读数的±15mg/dL/±15％内。其为误差边界以及形成了准确度的基础的偏倚/％-偏倚。误差边界越窄，准确度越高。因此，具有95％或更高的数据在±12.5mg/dL/±12.5％内的生物传感器系统比具有95％或更高的数据在±15mg/dL/±15％内的生物传感器系统更准确，而±10mg/dL/±10％优于±12.5mg/dL/±12.5％，±5mg/dL/±5％优于±10mg/dL/±10％。
感兴趣的分析物浓度的测量准确度可能受到样品中干扰物质的存在的影响。干扰物质产生输出信号，但与分析物的浓度无关。在一些情况中，干扰物质基于直接影响分析物的氧化还原反应可影响输出信号。例如，当生物传感器系统测定响应于分析物的氧化而产生的还原的介体的浓度时，任意的不是由分析物的氧化产生的还原的介体将导致生物传感器系统由于介体背景而指示样品中存在较多的但非正确的分析物。此外，干扰物质可以还原介质，尽管干扰物质与分析物无关。在葡萄糖的情况中，这种干扰物质可为木糖或在化学上类似于葡萄糖的物质。在其它情况中，具有与分析物和/或介体的氧化还原电位相似的氧化还原电位以及与施加至样品的输入信号的电势相似的氧化还原电位的干扰物质可与分析物和/或介体一起被氧化和/或还原，因此产生输出信号。不直接影响分析物的氧化还原反应但仍影响输出信号的干扰物质包括例如抗坏血酸(ASA)、UA、对乙酰氨基酚(AA)、多巴胺(Dop)等。一种或多种干扰物质的存在以及传统测量系统无法(inability)或未能(failure)解释在分析物浓度测量中这些干扰物质的贡献，令人不快地导致感兴趣的分析物浓度测量不准确。
从使用误差的分析获得的浓度值可能是不准确的。因此，生物传感器系统包括一种或多种方法来校正与分析有关的误差或减少与分析有关的偏倚。校正这些分析与误差的能力可提高所获得的浓度值的准确度和/或精度。误差校正系统可以补偿来自一种或多种误差源的影响，例如当可测量物质的浓度与分析物浓度不相关时产生的误差。例如，当生物传感器系统测定响应于分析物的氧化而产生的还原的介体的浓度时，任意的不是由分析物的氧化产生的还原的介体将导致系统由于介体背景而指示样品中存在较多的而非正确的分析物。因此，“介体背景”是引入所测量的分析物浓度中的可归因于不响应于潜在分析物浓度的可测量物质的偏倚，其。
当输出信号与样品的可测量物质浓度不相关时，也可能出现测量误差或偏倚。例如，当生物传感器系统由输出信号电流测定可测量物质的浓度时，不响应于可测量物质的输出电流将导致系统由于干扰电流而指示样品中存在较多的但非正确的分析物。因此，“干扰物偏倚”是引入所测量的分析物浓度中的可归因于产生不响应于潜在分析物浓度的输出电流的干扰物的偏倚。
校正这些分析的能力可以提高所获得的浓度值的准确度和/或精度。误差校正系统可补偿一种或多种误差源，例如不同于参考温度或参考血细胞比容值的样品温度或样品血细胞比容水平。
虽然传统的误差补偿方法/系统试图平衡各种相互矛盾的优点和缺点，它们有使测量不准确的倾向并且受性能缺陷困扰。传统系统通常指向检测并响应于特定类型的误差，例如温度或血细胞比容。此类方法/系统通常不具有补偿多种误差源的能力。这些系统通常还缺乏以下能力：基于来自特定样品的多个输出信号来改变对误差的补偿。由此，常规的生物传感器系统可以提供具有在期望的测量性能极限之外的测定分析物浓度值的分析结果。
出于至少前述原因，一直需要具有改进的测量性能的电化学生物传感器系统，尤其是可以在不延长分析周期并且优选地使其减少的情况下提供对生物分析物浓度越来越准确和/或精确的测定的电化学生物传感器系统。本公开的系统、设备以及方法克服了与传统系统有关的缺点中的至少一种。
发明内容
本公开的方面包括与样品中一种或多种分析物浓度的测定有关的装置、系统和方法。本公开的所述装置、系统和方法向样品施加交织的输入信号，以测定分析物的浓度。经由具有一种或多种试剂的工作电极和没有所述一种或多种试剂的裸电极，将所述交织的输入信号施加至样品。第一输入信号包括至少两个激发和至少一个弛豫，第二输入信号包括至少一个激发和至少一个弛豫，其中，所述第一输入信号和所述第二输入信号的所述激发不同步，并且其中，所述输入信号中的一个的所述激发通过所述另一输入信号的至少一个激发将彼此分隔开。
本公开的方面包括用于测量响应于上述交织的输入信号的一个或多个输出信号的装置、系统和方法，用于测定样品中的一种或多种分析物的浓度。
本公开的方面包括用于测量响应于上述交织的输入信号的一个或多个输出信号以测定样品的类型的装置、系统和方法，所述样品的类型可包括所述样品的确定的具体类型。在某些方面，所述类型可为对照以及WB样品。在一些方面，一种类型中确定的具体类型可为具体对照或预定对照。
本公开的方面包括用于测定响应于上述交织的输入信号的一个或多个输出信号的装置、系统和方法，用于测定样品中的一种或多种干扰物质、所述样品的干扰水平、或它们的组合。在某些方面，所述装置、系统和方法的功能和/或操作可基于样品中的一种或多种干扰物质的测定、样品的干扰水平、或其组合而变化。
本公开的其它方面包括对样品中分析物的浓度进行测定的方法。所述方法包括：使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有试剂的第二电极的第二输入信号交织。所述交织包括：经由所述第一电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第一输入信号，并且经由所述第二电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第二输入信号，以使所述第一输入信号的所述激发与所述第二输入信号的所述激发不同步。该方法还包括：测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号。该方法还包括：至少基于所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定分析物的浓度。
本公开的方面还包括对样品中分析物的浓度进行测定的方法。所述方法包括：使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有任何试剂的第二电极的第二输入信号交织。所述交织包括：经由所述第一电极向所述样品施加具有至少两个电压脉冲的所述第一输入信号，并且经由所述第二电极向所述样品施加具有至少两个电压脉冲的所述第二输入信号，以通过所述第二输入信号的所述至少两个电压脉冲中的至少一个电压脉冲，将所述第一输入信号的所述至少两个电压脉冲分隔开。该方法还包括：测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号和响应于所述第二输入信号的第二输出信号。该方法还包括：至少基于所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定分析物的浓度。
本公开的另外的方面包括对样品中分析物的浓度进行测定的方法。所述方法包括：向所述样品施加第一输入信号。所述第一输入信号包括第一多个工作循环。所述第一多个工作循环的每个工作循环包括：(i)第一电极和对电极之间的激发，以及(ii)所述第一电极的弛豫。所述第一电极包含促进所述分析物的氧化的至少一种试剂。所述方法还包括：向所述样品施加第二输入信号。所述第二输入信号包括第二多个工作循环。所述第二多个工作循环的每个工作循环包括：(i)第二电极和所述对电极之间的激发，以及(ii)所述第二电极的弛豫，所述第二电极不具有所述至少一种试剂。所述方法还包括：测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号和响应于所述第二输入信号的第二输出信号。所述方法还包括：基于所述第一输出信号以及所述第二输出信号，测定所述样品中所述分析物的浓度。在所述方法的方面中，至少使所述第一多个工作循环的所述激发与所述第二多个工作循环的所述激发交织。
本公开的其它方面包括对样品中分析物的浓度进行测定的方法。所述方法包括：向所述样品施加第一输入信号。所述第一输入信号包括第一多个工作循环。所述第一多个工作循环的每个工作循环包括：(i)施加在第一电极和对电极之间的电压脉冲，以及(ii)所述第一电极的弛豫。所述第一电极包含促进所述分析物的氧化的至少一种试剂。所述方法还包括：向所述样品施加第二输入信号。所述第二输入信号包括第二多个工作循环。所述第二多个工作循环的每个工作循环包括施加在第二电极和所述对电极之间的电压脉冲，其中，所述第二电极不具有促进所述分析物的氧化的任何试剂。所述方法还包括：测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号。所述方法还包括：基于所述第一输出信号以及所述第二输出信号，测定所述样品中所述分析物的浓度。所述方法的方面包括：通过施加在所述第二输入信号的所述第二电极和所述对电极之间的至少一个电压脉冲，将施加在所述第一输入信号的所述第一电极和所述对电极之间的每个电压脉冲与施加在所述第一输入信号的所述第一电极和所述对电极之间的下一个电压脉冲分隔开。
本公开的再进一步方面包括用血糖监测设备对溶液进行分析的方法。所述方法包括：经由所述血糖监测设备的裸电极向所述溶液施加输入信号，其中，所述输入信号包括恒定电压脉冲，例如直流(DC)电压。所述方法还包括：测定响应于所述电压脉冲而产生的电流的极性。所述方法还包括：至少部分基于所述电流的极性，将所述溶液识别为对照或血液样品。
本概念的另外的方面包括对样品的类型进行测定的方法。所述方法包括：经由裸电极向所述样品施加输入信号，其中，所述输入信号包括至少两个激发以及弛豫。所述方法还包括：测量响应于所述输入信号的输出信号，以及基于所述输出信号测定一种或多种参数。所述方法还包括：将所述一种或多种参数与一种或多种阈值进行比较，以测定所述样品的类型。
本概念的其它方面包括对样品中的一种或多种干扰物质进行说明的方法。所述方法包括：使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有试剂的第二电极的第二输入信号交织。所述交织包括：经由所述第一电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的所述第一输入信号，并且经由所述第二电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的所述第二输入信号，以使所述第一输入信号的所述激发与所述第二输入信号的所述激发不同步。所述方法还包括：测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号。所述方法还包括：至少部分基于所述第二输出信号，测定所述样品中的所述一种或多种干扰物质的干扰水平。
本概念的另外的方面包括干扰管理的方法。所述方法包括：对一个或多个信号和/或一种或多种参数进行排序以将干扰数据与正常数据分离，以通过一维、二维或更多维的阈值来确定边界。所述方法还包括：确定是否对数据应用正常计算/补偿、是否对所述数据应用特殊计算/补偿、或者是否基于确定的边界拒绝所述数据。
本概念的另外的方面包括对样品中分析物的浓度进行测定的方法。所述方法包括：使具有第一电极(所述第一电极具有对分析物具有特异性的试剂)的两个以上激发以及至少一个弛豫的第一输入信号与具有第二电极(所述第二电极不具有对分析物具有特异性的试剂)的一个或多个激发以及至少一个弛豫的第二输入信号交织，以使所述第一输入信号的两个以上激发的每个激发与所述第二输入信号的一个或多个激发不同步。所述方法还包括：测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号。所述方法还包括：至少基于所述第一输出信号以及所述第二输出信号，测定所述分析物的浓度。
本概念的另一些方面包括管理样品中的一种或多种干扰物质的干扰影响的方法。所述方法包括：向与分析物样品接触的生物传感器系统施加一个或多个输入信号。所述方法还包括：测量响应于所述一个或多个输入信号的生物传感器系统的一个或多个输出信号。所述方法还包括：基于相对于预定阈值的确定边界的一个或多个信号、一种或多种参数、或它们的组合，来确定预排序分离图(pre-sort separation map)中数据点的位置。所述方法还包括：确定是否对数据点应用分析物浓度的正常计算/补偿、是否对所述数据点应用分析物浓度的特殊计算/补偿，或者是否基于所述位置进行数据点的拒绝。
本公开的其它方面包括提供样品谱(sample profiles)的方法。特别是，所述方法包括：测定分析物浓度(如葡萄糖)，以及报告关于样品中内源性物质的一种或多种参数或样品中内源性物质的浓度。内源性物质(天然存在于人体内的化学物质)包括作为WB样品的一部分的尿酸、多巴胺、胆固醇、或甚至％血细胞比容等。在一段时间内，该样品谱将提供多个维度的数据，这可以导致额外的治疗措施以解决长期健康和糖尿病问题。
本公开的方面还包括被配置为实施或执行上述方法的一种或多种装置和系统。在一些方面，所述一种或多种装置和系统的一个或多个组件包括使所述装置以及所述一个或多个组件执行上述方法的操作的计算机可读指令。
鉴于参考附图进行的各种实施方式的详细描述，本公开的其它方面对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的，下面提供附图的简要描述。
附图说明
图1描绘了根据本公开的方面，测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统的示意性表示。
图2A为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的交织输入信号的施加的图表。
图2B为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表。
图2C为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表。
图3为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表。
图4为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表。
图5为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表。
图6A为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表。
图6B为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的不具有系统弛豫的交织输入信号的施加的图表。
图6C为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表，所述交织输入信号具有工作电极脉冲后的系统弛豫。
图6D为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织输入信号的施加的图表，所述交织输入信号具有裸电极脉冲后的系统弛豫。
图7为根据本公开的方面，说明响应于图2A的交织的第一输入信号和第二输入信号而测量的交织的第一输出信号和第二输出信号的图表。
图8A为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织的第一输入信号和第二输入信号的施加的图表。
图8B为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织的第一输入信号和第二输入信号的施加的图表。
图8C为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织的第一输入信号和第二输入信号的施加的图表。
图8D为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的替代的交织的第一输入信号和第二输入信号的施加的图表。
图9A为根据本公开的另外的方面，说明由图8A的交织的第一输入信号和第二输入信号产生的输出信号的图表。
图9B为根据本公开的另外的方面，说明由图8B的交织的第一输入信号和第二输入信号产生的输出信号的图表。
图9C为根据本公开的另外的方面，说明由图8C的交织的第一输入信号和第二输入信号产生的输出信号的图表。
图9D为根据本公开的另外的方面，说明由图8D的交织的第一输入信号和第二输入信号产生的输出信号的图表。
图10A示出了根据本公开的方面关于图8A中第一输入信号的不同脉冲的参考相关性。
图10B示出了根据本公开的方面关于图8B中第一输入信号的不同脉冲的参考相关性。
图10C示出了根据本公开的方面关于图8C中第一输入信号的不同脉冲的参考相关性。
图10D示出了根据本公开的方面关于图8D中第一输入信号的不同脉冲的参考相关性。
图10E示出了根据本公开的方面，与3秒电位顺序和6.6秒电位顺序的参考葡萄糖浓度相关的原始信号的比较。
图11A为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的具有不全部处于恒定电位的脉冲的交织的第一输入信号和输入信号的施加的图表。
图11B为根据本公开的方面，说明响应于图11A的交织的第一输入信号和第二输入信号的交织的第一输出信号和第二输出信号的图表。
图11C为根据本公开的方面，说明响应于图11A的第一输入信号的非循环伏安脉冲M3而测量的电流的图表(处于伏安图形式)。
图11D为根据本公开的方面，说明响应于图11B的第二输入信号的线性扫描脉冲G3而测量的电流的图表(处于伏安图形式)。
图12A为根据本公开的另外的方面，说明用于生物传感器系统的具有不全部处于恒定电位的脉冲的交织的第一输入信号和第二输入信号的施加的图表。
图12B为根据本公开的方面，说明响应于图12A的交织的第一输入信号和第二输入信号的交织的第一输出信号和第二输出信号的图表。
图12C为根据本公开的方面，说明响应于图12A的第一输入信号的非循环伏安脉冲M3而测量的电流的图表。
图12D为根据本公开的方面，说明响应于图12A的第二输入信号的线性扫描脉冲G3而测量的电流的图表(处于伏安图形式)。
图13为根据本公开的方面的基于交织输入信号对分析物浓度进行测定的程序的流程图。
图14A为根据本公开的方面，说明响应于施加至各种对照的图8D中第二输入信号的第一脉冲至第三脉冲而测量的电流的图表。
图14B为根据本公开的方面，说明响应于施加至各种WB样品的图8D中第二输入信号的第一脉冲至第三脉冲而测量的电流的图表。
图14C为根据本公开的方面，说明响应于施加至各种对照的图8D中除了第三Hct输入信号之外还有第二输入信号的第三脉冲和第四脉冲而测量的电流的图表。
图14D为根据本公开的方面，说明响应于施加至各种对照的图8D中除了第三Hct输入信号之外还有第二输入信号的第三脉冲和第四脉冲而测量的电流的图表。
图15为根据本公开的方面，说明相对于向样品施加第二输入信号的脉冲的时间，根据时间的第二输入信号的电流的衰减的近似的图表。
图16A为根据本公开的方面，说明基于来自图8D的第一输入信号和第二输入信号的WB样品和对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图16B为根据本公开的方面，说明基于来自图8D的输入信号的WB样品和对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图16C为根据本公开的方面，说明处于20mM、50mM以及100mM的缓冲剂浓度的三种磷酸根离子对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图16D为根据本公开的方面，说明关于三种缓冲剂浓度20mM、50mM以及100mM的每种，在6.5、7以及7.5的pH下的醋酸盐对照(由St.Louis Missouri的SigmaChemical Company制造)的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图16E为根据本公开的方面，说明关于三种缓冲剂浓度20mM、50mM以及100mM的每种，在6.5、7以及7.5的pH下的N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸(ADA)对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图16F为根据本公开的方面，说明关于三种缓冲剂浓度20mM、50mM以及100mM的每种，在三种pH 6.5、7以及7.5的组合下的tris对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图17A为根据本公开的方面，说明基于图8B的输入信号的WB样品和对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。
图17B是根据本公开的方面，说明基于参数RHG4和DG4，WB样品与对照之间的区分的图表。
图17C为根据本公开的方面，说明基于两个电流iG4,4以及iH,4，两个对照之间的区分的图表。
图18为根据本公开的方面，用血糖监测设备对溶液进行分析的方法的流程图。
图19为根据本公开的方面，对样品类型进行测定的方法的流程图。
图20为根据本公开的方面，说明在裸电极处获得的添加到处于42％Hct的300mg/dL葡萄糖的空白WB样品中的Dop、AA以及UA的伏安图的图表。
图21A示出了根据本公开的方面，就与来自实验室研究(Lab)以及供体研究(DS)的数据点比较的由关于干扰物质的测试得到的RG34和RG14的整个范围而言，关于其的参数RG34与参数RG14的标绘图。
图21B示出了根据本公开的方面，与来自Lab和DS的数据点比较的由关于干扰物质的测试得到的RG14子集范围的参数RG34与参数RG14的图。
图21C示出了根据本公开的方面，关于与来自Lab和DS的数据点比较的干扰物质的RG34和RG14的子集范围的参数RG34与参数RG14的标绘图。
图21D示出了根据本公开的方面，关于与来自Lab和DS的数据点比较的干扰物质的参数RG34与参数RG14的标绘图。
图21E示出了根据本公开的方面，ASA和Dop的电流iG1,4与电流iG4,4的排序和分离的标绘图。
图21F示出了根据本公开的方面，AA、UA以及碘解磷定(PAM)的电流iG3,4与iG4,4的排序和分离的标绘图。
图21G示出了根据本公开的方面，关于PAM的电流iG4,4与温度的排序和分离的标绘图。
图21H示出了根据本公开的方面，关于血红蛋白(Hb)的参数(RG43-RG32)与iG4,4的排序和分离的标绘图。
图22A示出了根据本公开的方面，关于ASA的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果的标绘图。
图22B示出了根据本公开的方面，关于UA的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果的标绘图。
图22C示出了根据本公开的方面，关于PAM的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果的标绘图。
图22D示出了根据本公开的方面，关于Hb的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果的标绘图。
图23A示出了根据本公开的方面，与来自实验室研究(Lab)的数据相比较的木糖干扰研究数据的参数M6G4与参数R65的标绘图。
图23B示出了根据本公开的方面，与来自实验室研究(Lab)的数据相比较的木糖干扰研究数据的参数R61与参数R65的标绘图。
图24A示出了根据本公开的方面，使用由Parsippany，NJ的Ascensia DiabetesCare而来的NEXT条带，从17℃、23℃以及28℃下的WB样品的实验室测试获得的数据与R65的温度影响的标绘图。
图24B示出了根据本公开的方面，在R65的温度校正后参数M6G4与参数R65_T的标绘图。
图24C示出了根据本公开的方面，在调整R65_T的血细胞比容影响后参数M6G4与参数R65_TH的标绘图。
图24D示出了根据本公开的方面，来自五个不同实验室研究的数据与R65的平均温度影响的标绘图。
图24E示出了根据本公开的方面，按照ln(R65)(左轴)和R65的阶梯温度系数(右轴)的R65的温度函数的标绘图。
图24F示出了根据本公开的方面，调整R65_T的血细胞比容影响后参数R61与参数R65_TH的标绘图。
图25A示出了根据本公开的方面，具有确定边界的正常数据和木糖干扰数据的排序和分离的标绘图。
图25B示出了根据本公开的方面的木糖干扰研究(XY-1)的补偿结果的标绘图，其中，基线葡萄糖浓度从标绘图的左侧到右侧为80mg/dL和300mg/dL。
图25C示出了根据本公开的方面的木糖干扰研究(XY-2)的补偿结果的标绘图，其中，基线葡萄糖浓度从标绘图的左侧到右侧为50mg/dL、110mg/dL以及180mg/dL。
图26为根据本公开的方面，将样品中一种或多种干扰物质的影响考虑在内的对分析物浓度进行测定的方法的流程图。
图27A示出了根据本公开的方面，WB％-Hct的预测以及就％-Hct偏倚而言的预测的准确度的标绘图。
图27B示出了根据本公开的方面，参数RG34和电流iG3,4对WB中添加的尿酸的响应的标绘图。
本公开容许各种修改和替代形式，并且已经通过附图中以实例的方式示出了一些代表性实施方式，并将在本文中对其进行详细描述。然而，应该理解的是，本公开不旨在限于所说明和描述的特定形式。相反，本申请涵盖了落入如所附权利要求进一步限定的本公开的精神和范围内的所有修改、等同物以及替代。
具体实施方式
虽然本公开容许许多不同形式的实施方式，以及在附图中示出并在本文以详细实例描述的，用于理解本公开的本发明的实施和本文中的概念应被认为是本发明和概念的原理的实例，并且并不旨在将所公开的实施的广泛方面限于所说明的实例。出于本详细描述的目的，单数包括复数，反之亦然(除非特别声明)；单词“和(and)”和“或(or)”应该均为连接词和转折连词；单词“所有(all)”意思是“任意以及所有”；单词“任何(any)”意思是“任意以及所有”；单词“包括/包含(including)”意思是“包括/包含但不限于此”。为了本详细说明以及附图的目的，下面定义的并在全文使用的包括由逗号分隔的数字或由连字符分隔的数字但在其它方面相同的术语是指相同的术语，并且此类符号可以互换。例如，iG1,1在含义上与iG1-1相同，如下面进一步讨论的以及如图中所示。
如本文所描述和使用的裸电极或第二电极可为不具有任何添加的试剂化学物质的电极，或是具有一种或多种添加的惰性材料的电极。裸电极还可包含不针对目标分析物的添加的试剂化学物质，与在通篇描述为具有针对目标分析物的试剂化学物质的工作电极或第一电极相反。
如本文所描述和使用的弛豫可指感兴趣的电极没有关于激发的输入信号，例如在开路的情况下。弛豫还可指生物传感器系统整体上对于所有电极没有输入信号。在交织期间，一个电极可处于弛豫，而另一电极处于激发，反之亦然。然而，生物传感器系统无法处于弛豫，直到两个电极(或所有电极，在多于两个电极的情况下)都处于弛豫。对于如下面详细讨论的具有针对目标分析物的添加的试剂化学物质的工作电极，关于该特定电极的弛豫为孵育时间(incubation time)，在其中，在没有外部影响(例如电化学反应)的情况下，由酶活化的化学反应产生可测量物质。对于如下面详细讨论的不具有针对目标分析物的添加的试剂化学物质的工作电极，该电极的弛豫时间为所有电化学活性物质(可氧化以及可还原的)在信号输入到电极期间通过扩散补充到耗尽层的时间。
图1描绘了根据本公开的方面，测定生物流体样品中分析物浓度的生物传感器系统100的示意性表示。生物传感器系统100包含测量设备102和测试传感器104，其可应用于任何分析仪器，包括台式设备、便携式设备或手持式设备等。测量设备102和测试传感器104可适于实现电化学传感器系统等。生物传感器系统100基于响应于施加至样品的交织的输入信号而生成的参数(例如一种或多种误差参数)对关于测定样品的分析物浓度的一个或多个相关性进行调整。如下面更详细解释的，基于交织的输入信号调整的相关性在测定样品的分析物浓度中改善了生物传感器系统100在精确度或速度或者两者皆有的方面的测量性能。
生物传感器系统100可用于测定样品中一种或多种各种分析物的浓度，包括葡萄糖、UA、乳酸根、胆固醇、BRB等中的一种或多种。虽然示出了特定的配置，生物传感器系统100可具有其它配置，包括具有另外的组件的配置，并不脱离本公开的精神和范围。
测试传感器104具有基体106，所述基体106形成贮存器108和具有开口112的通道110。贮存器108和通道110可由具有通气件(vent)的盖子覆盖。或者，贮存器可覆盖有间隔物和具有通气件的盖子。贮存器108限定部分封闭的体积。贮存器108可含有有助于保留液体样品的组成，例如水溶胀性(water-swellable)聚合物或多孔聚合物基质。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，测试传感器104可具有其它配置。可将测试传感器104配置成分析例如单滴WB，如1-15微升(μL)的体积。在使用中，通过将液体引入开口112，将用于分析的液体样品转移到贮存器108中。液体样品流过通道110，在排出先前包含的空气的同时填充贮存器108。
测试传感器104包含至少三个电极，即工作电极114、对电极116、以及裸电极118。然而，在一些方面中，测试传感器104可包含不同数量的电极，如多于三个电极，包括多于一个工作电极114、多于一个对电极116、和/或多于一个裸电极118。作为实例而非限制，测试传感器104可包含两个对电极116，所述两个对电极116分别与工作电极114和裸电极118配对。
工作电极114可包含一种或多种试剂，例如一种或多种酶、粘结剂、介体等物质。在分析期间一种或多种试剂与分析物反应并从分析物转移电子，因此促进样品内分析物的氧化还原反应。然后，测量装置102可根据通过测试传感器104的电流和/或电压测量并记录所述电子，并将所述电流和/或电压转换成所述样品的分析物浓度的量度。
在氧化还原反应期间，所述试剂中包含的酶或类似物质增强了从第一物质到第二物质的电子转移。所述酶或类似物质可与所述分析物反应，从而提供所产生的输出信号的一部分的特异性。介体可用于维持所述酶的氧化态。因此，在具有酶和介体的工作电极114的情况中，工作电极114为分析物经历电化学反应之处。对电极116为发生相反的电化学反应之处，其允许电流在工作电极114和对电极116之间流动。因此，如果在工作电极114处发生氧化，则在对电极116处发生还原。
下表1提供了用于特定分析物的酶和介体的非限制性组合，其中MLB为3-(2',5'-苯基亚氨基)-3H-吩噻嗪二磺酸。
表1-分析物、酶、以及介体组合
试剂中包含的粘结剂可包括各种类型和分子量的聚合物，例如羧甲基纤维素(CMC)、HEC(羟乙基纤维素)、和/或聚氧化乙烷(PEO)。除了将试剂结合在一起之外，所述粘结剂可帮助过滤红细胞，防止或阻止它们覆盖工作电极114的表面(例如在血糖监测设备的情况中)。
相反，裸电极118不包含促进分析物(所述分析物是所述生物传感器系统的焦点)的氧化还原反应的一种或多种试剂。因此，尽管描述为“裸的(bare)”，裸电极118仅不包含工作电极114上所包含的促进分析物的氧化还原反应的同样的或相同的一种或多种试剂。裸电极118可包括促进样品中除了感兴趣的分析物外的其它物质的氧化还原反应的其它试剂。或者，裸电极118可仅为无论在其上还是在其中均不具有任何试剂的裸导体。
裸电极118可布置在工作电极114的上游，以使工作电极114上的一种或多种试剂作用不影响裸电极118的电响应，或者对裸电极118的电响应具有最小的影响。或者，在一些方面，工作电极114和裸电极118可布置在基本上化学分离的单独的贮存器108中。因此，基于具有一种或多种试剂的工作电极114，作为生物传感器系统100的浓度测定焦点的分析物响应于施加至工作电极114的电流或电压。基于不具有一种或多种试剂的裸电极118，分析物对施加至裸电极118的电流或电压没有响应或响应最小。
电极114-电极118可基本上在同一平面中或在多于一个平面中。电极114-电极118可设置在形成贮存器108的基体106的表面上。电极114-电极118可延伸或突出到贮存器108中。
测试传感器104进一步包含样品接口120，所述样品接口120具有连接至工作电极114、对电极116以及裸电极118的导体。输出信号(例如第一输出信号或工作输出信号)可从连接至工作电极114和对电极116的导体中一个或两个进行测量。另一输出信号(例如第二输出信号或裸输出信号)可从对电极116和裸电极118中的一个或两个进行测量。
测量设备102包含连接至传感器接口124和显示器126的电路122。电路122包含连接至信号发生器130的处理器128、任选的温度传感器132、以及存储介质134。显示器126可为模拟显示器或数字显示器。显示器126可包括LCD(液晶显示器)、LED(发光设备)、OLED(有机发光设备)、真空荧光、电泳显示器(ED)或适于显示数值读取的其它显示器。可使用其它电子显示器。显示器126与处理器128电连通。显示器126可与测量设备102分离，例如当与处理器128无线通信时。或者，可将显示器126从测量设备102中移除，例如当测量设备102与远程计算设备、药物计量泵等电连通时。
响应于处理器128，信号发生器130向传感器接口124提供一个或多个电输入信号。电输入信号可由传感器接口124传送至样品接口120，以将该电输入信号施加至生物液体的样品。如下面进一步描述的，所述电输入信号可为电位或电流，并且可为恒定的、可变的、或它们的组合。所述电输入信号可作为单个脉冲或多个脉冲来顺序或循环施加。如下面详细讨论的，所述电输入信号优选以多个交织的脉冲进行施加。信号发生器130还可作为发生器-记录器记录来自传感器接口124的一个或多个输出信号。
任选的温度传感器132测定生物传感器系统的温度，包括测试传感器104的贮存器108中的样品和设备。对于样品的温度，可进行测量，从输出信号进行计算，或者将其假设为与实施生物传感器系统100的设备的温度或环境温度的测量值相同或相似。可使用热敏电阻、温度计或其它温度传感设备对温度进行测量。其它技术可用于测定样品温度。
存储介质134可为磁性存储器、光学存储器、或半导体存储器，或其它电子存储设备等。存储介质134可为固定存储器设备、或可移动存储器设备(如远程访问的存储卡)等。
电子处理器128使用存储在存储介质134中的计算机可读软件代码以及数据来实施分析物分析以及数据处理。处理器128可以响应于以下而开始分析物分析：传感器接口124处的测试传感器104的存在(样品施加于测试传感器104)，或者响应于使用者输入等。处理器128指示信号发生器130向传感器借口124提供电输入信号。处理器128接收来自传感器接口124的输出信号。至少一些输出信号是响应于施加至样品的输入信号而产生的。其它输出信号可能基于其它特征(例如样品的温度)而产生。响应于输出信号，处理器128调整一个或多个相关性以测定分析物浓度。
更具体而言，通过基于从输出信号中提取和/或生成的一种或多种误差参数、一个或多个预测函数、一个或多个指数函数(index function)(包括一个或多个复指数函数)等调整一个或多个分析物浓度相关性，本文公开的任何系统或方法(包括生物传感器系统100)可测定样品内分析物的浓度，例如如下中所公开的：2011年5月27日提交的名称为“Slope-Based Compensation Including Secondary Output Signals”的美国专利No.9,164,076；2011年6月6日提交的名称为“Method for Determining Analyte ConcentrationBased on Complex Index Functions”的美国专利No.8,744,776；2009年12月8日提交的名称为“Biosensor System With Signal Adjustment”的国际申请No.PCT/US2009/067150；以及2008年12月6日提交的名称为“Slope-Based Compensation”的国际申请No.PCT/US2008/085768。
如在以上三篇参考文献中所讨论的，分析物浓度与输出信号的相关性中的％-偏倚可由从一种或多种误差参数获得的一个或多个斜率偏差(slope deviations)表示。包含输出信号部分的误差反映在输出信号的假设斜率与参考相关性的斜率之间的偏差中。通过从一种或多种误差参数测定反映斜率中的偏差的一个或多个值，可改善分析的测量性能。预测函数、指数函数和/或复指数函数对应于由于分析中的一个或多个误差造成的分析物浓度与输出信号之间的相关性中的％-偏倚。
预测函数产生校正值以补偿来自一个或多个误差源的误差，从而测定分析物浓度分析中的目标分析物浓度。这种误差可导致确定的分析物浓度的偏倚。可使用一个或多个预测函数。与总斜率偏差完全相关的预测函数将提供分析物浓度的最终总误差补偿。这种假定的，完全相关的预测函数可用于补偿分析中的所有误差，而不必知道总斜率偏差的确切原因，以及由此而来的测量的分析物浓度的偏倚。预测函数包括至少一个指数函数，并且所述指数函数中的一个或多个可为复指数函数。
指数函数响应于至少一种误差参数。指数函数可为与误差参数相关的计算的数，并表示该误差参数对偏倚的影响。指数函数可通过实验确定为回归或表示与参考斜率的偏差和误差参数之间关系的其它方程式。因此，指数函数表示误差参数对斜率偏差的影响。复指数函数包括通过加权系数修饰的项的组合。可用一个或多个排除测试来选择复指数函数中包含的项。
误差参数响应于来自输出信号中的一个或多个误差源的误差。误差参数可为来自分析物分析的值，例如，一个或多个输出信号、输出信号的一个或多个部分；或来自独立于输出信号(例如来自热电偶电流或电压)的其它信号等。因此，可直接或间接地从输出信号中提取误差参数。任何误差参数都可用于形成构成指数函数的项。
可对斜率偏差进行归一化，以减小输出信号的变化的统计影响、改善输出信号的变化的区分、使输出信号的测量标准化、或其组合等。由于可对斜率偏差进行归一化，指数函数也可表示为作为从多变量回归生成的误差参数的函数的归一化斜率偏差。在归一化中，通过变量调整(乘以或除以等)斜率偏差、指数函数或其它参数，以减小参数变化的统计影响、改善参数变化的区分、使测量参数标准化、或其组合等。预测函数或指数函数与斜率偏差之间的相关性越大，该函数在校正分析中的误差方面越好。
当函数包含通过加权系数修饰的项的组合时，指数函数为复指数函数。该组合优选为线性组合，但是可使用其它组合方法来提供关于项的加权系数。每个项可包含一种或多种误差参数。
根据潜在的干扰物质、内源性物质、以及它们与目标分析物的相互作用，通过生物传感器系统向测试条施加交织的输入信号，提供关于目标分析物浓度的信息，以及关于目标分析物在样品类型、样品谱、和/或样品环境方面的信息。
图2A-图2C为说明根据本公开的方面，用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的示例性的交织的输入信号的图表。更具体而言，图2A示出了由标签M、G以及Hct表示的三个输入信号。如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第一输入信号M包括施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位(电压)的电脉冲(或简称为脉冲)。然而，第一输入信号可施加至具有如本文所述的工作电极和对电极的任何生物传感器系统。在一些方面，基于经由工作电极114施加至样品的信号，第一输入信号可被描述为工作输入信号。
如所示，第一输入信号M包括六个脉冲，这里按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为M1、M2、M3、M4、M5和M6。脉冲M1的电位为0.5伏(V)，脉冲M2的电位为0.35V，并且其余脉冲M3至脉冲M6的电位为0.25V。因为第一输入信号M的脉冲经由具有一种或多种试剂的工作电极114施加，第一输入信号M的脉冲直接或间接地通过介体或其它可测量物质探测样品中的分析物。
第二输入信号G也包括恒定电位的脉冲。然而，如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第二输入信号G的脉冲施加至裸电极118和对电极116两侧。然而，第二输入信号可施加至具有如本文所述的裸电极和对电极的任何生物传感器系统。在一些方面，第二输入信号可被描述为裸输入信号，因为第二输入信号经由裸电极118施加。
如所示，第二输入信号G包括四个脉冲，这里将按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为G1、G2、G3以及G4。脉冲G1的电位为0.25V，脉冲G2的电位为0.35V，脉冲G3的电位为0.5V，脉冲G4的电位为1.0V。因为裸电极118不包含响应于样品内的目标分析物的一种或多种试剂，经由裸电极118施加的第二输入信号G的脉冲不探测样品中由工作电极114靶向的目标分析物。相反，如下面进一步详细描述的，经由裸电极118施加的第二输入信号G的脉冲探测穿过电化学检测窗口的样品中的其它物质，包括样品中的潜在干扰物质。因此，基于裸电极118的测量主要对各种电位下的其它可氧化物质敏感，而不是由第一输入信号M以及工作电极114分析的目标分析物。否则，响应于经由裸电极118施加的第二输入信号所得到的测量结果可能被错误地测量为对工作电极114处的酶反应作出贡献，尽管所得到的测量结果与分析物的浓度无关。因此，基于第二输入信号G的分析和误差参数单独或与基于第一输入信号M的分析和误差参数组合，允许补偿分析物浓度的测定，这先前未能被考虑到整个电化学检测窗口内。
在WB样品的情况中，第三输入信号Hct是用于测定样品的血细胞比容水平的单脉冲。如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第三输入信号Hct的单脉冲为施加至裸电极118以及对电极116与工作电极114的组合两侧的2.5V的恒定电压。或者，第三输入信号Hct的单脉冲可替代地在工作电极114处于打开状态时施加至裸电极118和对电极116两侧。尽管被描述为三个单独的输入信号，第二输入信号和第三输入信号可替代地被认为是单个输入信号，例如包括脉冲G1-脉冲G4和用于测定血细胞比容水平的脉冲Hct的第二输入信号。
如所示，第一输入信号和第二输入信号的脉冲不同步(例如，第一信号和第二信号不是同时最大地通电，或者第一输入信号的最大电压不与第二输入信号的任何最大电压重叠)。此外，通过第二输入信号的脉冲，将第一输入信号的每个脉冲与第一输入信号的下一个脉冲分隔开。基于第一输入信号和第二输入信号的脉冲不同步，并且第二输入信号的脉冲将第一输入信号的脉冲分隔开，第一输入信号和第二输入信号的脉冲被描述为交织的。
当不施加电压脉冲时，工作电极114和裸电极118可处于开路状态。因此，在第一输入信号的脉冲期间，裸电极118可处于开路状态，并且在第二输入信号的脉冲期间，工作电极114可处于开路状态。
如所示，第一输入信号和第二输入信号的每个脉冲之后是电弛豫，或简称弛豫。具体而言，第一输入信号的每个脉冲随后立即是关于第一输入信号的弛豫(例如没有输入电位(或开路))，并且第二输入信号的每个脉冲随后立即是关于第二输入信号的弛豫(例如零电位(或开路))。相同输入信号的脉冲之间的时期可被认为是该特定信号的弛豫。所有输入信号的脉冲之间的时期(即其中没有脉冲)可被认为是系统100的弛豫。因此，在第一输入信号的脉冲之后是第一输入信号的弛豫，直到第一输入信号的下一个脉冲。如图2A中所示，在第一输入信号的脉冲之后是系统的弛豫，直到第二输入信号的下一个脉冲。在第一输入信号或第二输入信号内的脉冲和随后的弛豫的组合可为工作循环。因此，第一输入信号和第二输入信号可包括脉冲和随后的弛豫的多个工作循环。
尽管被描述为工作电极114或裸电极118在弛豫期间处于打开状态，或具有施加至工作电极114和/或裸电极118两侧的零电位，工作电极114和裸电极118的弛豫不需要电极114和电极118处于打开状态。在一些方面中，通过工作电极114和裸电极118的电流可为闭合状态的电流的至少一半，并且仍然可被认为是处于弛豫时期。或者，当施加至电极的电位低于目标分析物或物质的氧化还原电位时，可认为工作电极或裸电极处于弛豫时期或状态(视情况而定)。或者，当电流减少到激发最大值处电流流动的至少一半或相对于激发最大值处的电流流动减少至少一个数量级时，可认为工作电极或裸电极处于弛豫时期或状态。
每个脉冲以及每个弛豫具有宽度，也分别称为脉冲宽度以及弛豫宽度。脉冲和弛豫对确定了工作循环。对于每个工作循环，组合的脉冲宽度和弛豫宽度是工作循环宽度或工作循环周期。第一输入信号的脉冲的脉冲宽度可全部具有相同的宽度，可全部具有不同的宽度，或者可具有相同宽度和不同宽度的组合。类似地，第一输入信号的弛豫的弛豫宽度可全部具有相同的宽度，可全部具有不同的宽度，或者可具有相同宽度和不同宽度的组合。第一输入信号的工作循环的脉冲宽度和弛豫宽度可为相同宽度，或者可为不同宽度。另外，第一输入信号的工作循环的宽度或周期可以是相同的宽度或不同的宽度。
类似地，第二输入信号的脉冲的脉冲宽度可全部具有相同的宽度，可全部具有不同的宽度，或可具有相同宽度和不同宽度的组合。类似地，第二输入信号的弛豫的弛豫宽度可全部具有相同的宽度，可全部具有不同的宽度，或可具有相同宽度和不同宽度的组合。第二输入信号的工作循环的脉冲宽度和弛豫宽度可为相同的宽度，或者可为不同的宽度。另外，第二输入信号的工作循环的宽度或周期可为相同的宽度或不同的宽度。此外，根据一些方面，对第一输入信号和第二输入信号施加最大电能不同步发生。需要强调的是，根据本公开施加至电极的电能不必限于任何特定的形状、振幅、或持续时间。
对于图2A中所示的第一输入信号，脉冲M1和脉冲M2的脉冲宽度是0.2秒(s)，脉冲M3、脉冲M4、脉冲M5以及脉冲M6的脉冲宽度是0.25s。对于第二输入信号，脉冲G1、脉冲G2、脉冲G3以及脉冲G4的脉冲宽度为0.2s。在脉冲M1-脉冲M5之后，第一输入信号的弛豫宽度分别是0.2s、0.35s、0.35s、0.35s以及0.35s。在脉冲G1-脉冲G4之后，第二输入信号的弛豫宽度分别为0.4s、0.4s、0.4s以及0.35s。血细胞比容脉冲的脉冲宽度为0.2s。
图2A中所示的图表仅是根据本公开的方面的交织的第一输入信号和第二输入信号的一个实例。在更一般的情况下，第一输入信号和第二输入信号可具有较少的脉冲，同时仍然包含交织的第一输入信号和第二输入信号。
图2B示出了根据本公开的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的示例性的交织的输入信号的图表。更具体而言，图2B示出了由标签WE1和WE2表示的两个输入信号，其中，WE1指如本文所述的第一输入信号，而WE2指如本文所述的第二输入信号。因此，如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第一输入信号WE1包含施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位(电压)的两个脉冲。如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第二输入信号WE2包含施加至裸电极118和对电极116两侧的恒定电位(电压)的一个脉冲。第一输入信号WE1的脉冲从左到右具有0.5V和0.35V的电位，第二输入信号WE2的脉冲具有0.15V的电位。
因为第二输入信号WE2的脉冲将第一输入信号WE1的两个脉冲分隔开，并且工作电极114至少在第二输入信号WE2的脉冲期间处于弛豫状态，第一输入信号WE1和第二输入信号WE2的脉冲如本文所述是交织的。因此，图2B中所示的图表可被认为是交织的第一输入信号和第二输入信号的最广泛应用之一。
图2C示出了根据本公开的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的又一替代的示例性的交织的输入信号的图表。更具体而言，图2C示出了由标签WE1和WE2表示的两个输入信号，其中，WE1指如本文所述的第一输入信号，而WE2指如本文所述的第二输入信号。因此，如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第一输入信号WE1包含施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位(电压)的两个脉冲。如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第二输入信号WE2包含施加至裸电极118和对电极116两侧的恒定电位(电压)的两个脉冲。第二输入信号WE2的脉冲从左到右具有0.15V和0.25V的电位，并且第二输入信号WE2的脉冲从左到右具有0.35V和0.25V的电位。
此外，因为至少第二输入信号WE2的第二脉冲将第一输入信号WE1的两个脉冲分隔开，并且工作电极114至少在第二输入信号WE2的第二脉冲期间处于弛豫状态，第一输入信号WE1和第二输入信号WE2的脉冲如本文所述为交织的。图2C中所示的图表可被认为是交织的第一输入信号和第二输入信号的另一施加。
图2A-图2C仅说明了可施加于样品以测定样品中的目标分析物浓度的交织的第一输入信号和第二输入信号的一些实例。如图2A-图2C中所示的第一输入信号和/或第二输入信号的一个或多个特征可以改变，这并未脱离本公开的精神和范围。
在一些方面中，第一输入信号和/或第二输入信号的脉冲总数可与图2A-2C中的脉冲数不同。与图2A相比，第一输入信号可具有多于或少于六个脉冲。在一些方面中，第一输入信号可具有2个脉冲(如图2B和图2C中所示)、3个脉冲、4个脉冲、5个脉冲、7个脉冲、8个脉冲、9个脉冲或更多。类似地，与图2A相比，第二输入信号可具有多于或少于4个脉冲。在一些方面中，第二输入信号可具有1个脉冲(如图2B中所示，在第一输入信号的弛豫期间)、2个脉冲(如图2C中所示，在第一输入信号的弛豫期间具有至少一个脉冲)、3个脉冲、4个脉冲、5个脉冲、6个脉冲、7个脉冲、8个脉冲、9个脉冲或更多脉冲。
图3为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织输入信号的施加的图表。图3包含由标签M、G以及Hct表示的三个输入信号。如图2A，结合图1的系统100，图3的第一输入信号M包含施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位的脉冲，并且图3的第二输入信号G还包含施加至裸电极118和对电极116两侧的恒定电压的脉冲。图3的第一输入信号M包括九个脉冲，这里将按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、以及M9。关于第一输入信号M的脉冲的电位，例如，第一脉冲和第二脉冲可分别为0.5V和0.35V，其余脉冲可为0.25V。第二输入信号G包括8个脉冲，这里将按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、以及G8。关于第二输入信号G的脉冲的电位例如从左到右可为0.25V、0.35V、0.45V、0.55V、0.65V、0.75V、0.85V、以及0.95V。第二输入信号的每个脉冲可具有0.15V的脉冲宽度，以使电位变化约为286mV/s，在约2.45s内从0.25V开始并以0.95V结束。最后是图3的血细胞比容单脉冲Hct。
尽管仅示出了第二输入信号的一个脉冲将第一输入信号的两个相邻脉冲分隔开，在一些方面中，第二输入信号可在第一输入信号的相邻脉冲之间具有多个脉冲。例如，将第一输入信号的每个脉冲分隔开可为第二输入信号的2个脉冲、3个脉冲、4个脉冲、5个脉冲、或更多个脉冲。此外，在第一输入信号的每一个脉冲后可为第二输入信号的相同数量的脉冲、第二输入信号的不同数量的脉冲，或第二输入信号的相同数量脉冲和不同数量脉冲的组合。
在第二输入信号的多个脉冲将第一输入信号的两个相邻脉冲分隔开的情况中，第二输入信号的多个脉冲各自被第二输入信号的弛豫分隔开，以使例如对一输入信号的两个相邻脉冲进行分隔的第二输入信号的N个脉冲包括第二输入信号的N-1个弛豫。第一输入信号的两个脉冲之间的第二输入信号的多个脉冲和至少一个弛豫可被认为是第二输入信号的单个工作循环，或每对脉冲和弛豫可被认为是第二输入信号的单个工作循环，以使第二输入信号的多个工作循环可对第一输入信号的两个脉冲进行分隔。
在约3.2s内将图2A的输入信号施加至样品。其中第一输入信号和/或第二输入信号的脉冲多于图2A中，第一输入信号和第二输入信号可以相同的时间量(如图3所说明)或不同的时间量施加至样品。在一些方面中，可在比图2A和图3中所示的时间量更短的时间量或更长的时间量内施加第一输入信号和/或第二输入信号的较多数量的脉冲。类似地，在第一输入信号和/或第二输入信号的脉冲少于图2A中的情况中，第一输入信号和第二输入信号可在相同的时间量或不同的时间量内施加至样品。在一些方面中，可在比图2A和图3中所示的时间量更短的时间量或更长的时间量内施加第一输入信号和/或第二输入信号的较少数量的脉冲。基于存在交织的第一输入信号和第二输入信号，与传统生物传感器系统相比，可减少施加第一输入信号和第二输入信号的总时间量，同时仍然保持相同或较高的准确度和精度水平。
如以上关于图3所简要描述的，在一些方面中，第一输入信号和/或第二输入信号的脉冲的电位可与图2A中所说明的脉冲的电位不同。第一输入信号的每个脉冲可与第一输入信号的一个或多个其它脉冲具有不同或相同的强度或振幅。类似地，第二输入信号的每个脉冲可与第二输入信号的一个或多个其它脉冲具有不同或相同的强度或振幅。将第一输入信号的电位配置为结合一种或多种试剂对分析物的氧化还原电位进行采样。因此，为了检测WB样品中葡萄糖的浓度，作为实例，第一输入信号的电位相对于传感器中的对电极(例如介体的氧化还原电位)可主要为约0.25V，具有处于较高或较低电位的一个或多个初始脉冲，以使系统对采样做好准备。
除了目标分析物或相关的可测量物质之外，第二输入信号可用于对样品中物质的氧化还原电位范围进行采样。因此，第二输入信号的电位可基于样品中其它物质的氧化还原电位的预定范围和/或预期范围而变化。例如，脉冲的电位可以不同的间隔(granularity)水平从0.01V变化至2.5V。
以实例的方式，图4为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织的输入信号的施加的图表。图4包括由标签M、G以及Hct表示的三个输入信号。与之前一样，结合图1的系统100，第一输入信号M包括施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位的脉冲，第二输入信号G还包括施加至裸电极118和对电极116两侧的恒定电位的脉冲。第一输入信号与图2A的第一输入信号相同。然而，图4的第二输入信号的每个脉冲具有相同的电位。最后是血细胞比容单脉冲Hct。
在一些方面中，可缩短或延长向样品施加第一输入信号和第二输入信号的时间长度。通过改变第一输入信号和第二输入信号中的一个或多个的一个或多个脉冲的脉冲宽度和/或弛豫宽度，可缩短或延长时间长度。以实例的方式，可缩短第一输入信号和第二输入信号的每个弛豫的宽度，以减少向样品施加第一输入信号和第二输入信号所需的总时间。可通过改变第一输入信号和/或第二输入信号的脉冲数，替代地或另外地缩短或延长时间长度。
以实例的方式，图5为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织的输入信号的施加的图表。图5包括由标记M、G以及Hct表示的三个输入信号，其中，与之前一样，结合图1的系统100，第一输入信号M包括施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位的脉冲。第一输入信号和第二输入信号与图2A的第一输入信号和第二输入信号相同。然而，第一输入信号和第二输入信号以较短的时间段施加至样品。与图2A的3.2s相反，图5的第一输入信号和第二输入信号在2.2s内施加，其中包括Hct脉冲。
基于第一输入信号和第二输入信号的交织，与不包括交织的输入信号的传统生物传感器系统相比，向样品施加交织的输入信号所需的时间量可减少。然而，时间的减少不会经受相当的准确度和/或精度的降低。相反，响应于交织的第二输入信号测量和/或收集的信息单独或与响应于第一输入信号测量和/或收集的信息组合允许较快的分析时间和类似或甚至改进的准确度和/或精度。
图6为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织的输入信号的施加的图表。图6A包括由标签M、G以及Hct表示的三个输入信号。如图2A，结合图1的系统100，第一输入信号M包括施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位的脉冲，第二输入信号G还包括施加至裸电极118和对电极116两侧的恒定电位的脉冲。
如所示，第一输入信号M包括6个脉冲，这里将按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为M1、M2、M3、M4、M5以及M6。脉冲M1的电位为0.5V，脉冲M2的电位为0.35V，其余的脉冲M3至脉冲M6的电位为0.25V。因为第一输入信号M的脉冲经由具有一种或多种试剂的工作电极114施加，第一输入信号M的脉冲直接或间接地通过介体或其它可测量物质探测样品中的目标分析物。
如所示，第二输入信号G包括5个脉冲，这里将按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为G1、G2、G3、G4以及G5。脉冲G1的电位为0.25V，脉冲G2的电位为0.35V，脉冲G3的电位为0.5V，脉冲G4的电位为0.75V，脉冲G5的电位为1.0V。因为裸电极118不包括响应于样品中的目标分析物的一种或多种试剂，经由裸电极118施加的第二输入信号G的脉冲不探测样品中由工作电极114所靶向的目标分析物。相反，如下面进一步详细描述的，经由裸电极118施加的第二输入信号G的脉冲探测穿过电化学检测窗口的样品中的其它物质，包括样品中的潜在干扰物质。
在WB样品的情况中，第三输入信号Hct是用于测定样品的血细胞比容水平的单脉冲。如关于图1的生物传感器系统100所描述的，第三输入信号Hct的单脉冲是施加至裸电极118以及对电极116与工作电极114的组合两侧的2.5V的恒定电压。或者，第三输入信号Hct的单脉冲可替代地在工作电极114处于打开状态的情况下施加至裸电极118和对电极116两侧。尽管被描述为三个单独的输入信号，第二输入信号和第三输入信号可替代地被认为是单个输入信号，例如包括脉冲G1-脉冲G5和用于测定血细胞比容水平的脉冲Hct的第二输入信号。
在第一输入信号期间工作电极114的每个脉冲之后是工作电极114的弛豫，直到第一输入信号的工作电极114的下一个脉冲。类似地，在第二输入信号期间裸电极118的每个脉冲之后是裸电极118的弛豫。如所示，在工作电极114和裸电极118的每个脉冲之后是系统100的弛豫，直到工作电极的最终脉冲M6。示出了系统100的弛豫，因为工作电极114(第一输入信号)和裸电极118(第二输入信号)两者的弛豫的部分重叠。也就是说，工作电极114的脉冲和裸电极118的脉冲之间的每个间隙为系统100的弛豫。
因为图6A中所示的交织的输入信号包括系统100的弛豫，如果交织的输入信号的周期或工作循环被定义为在工作电极114的脉冲的开始时开始并且在工作电极114的下一个脉冲的开始时结束，每个周期或工作循环包括两个系统弛豫。然而，本公开的其它方面包括不需要系统弛豫的交织的输入信号。
图6B为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织的输入信号的施加的图表，其中不具有系统100的弛豫。除了裸电极118的脉冲的脉冲宽度被延长以使在工作电极114的每个脉冲之后和裸电极118的每个脉冲之后不存在系统弛豫时之外，交织的输入信号与图6A中所示的信号相同。然而，图6B的交织的输入信号仍然包括工作电极114的每个脉冲之后并直到工作电极114的下一个脉冲的工作电极114的弛豫，以及裸电极118的每个脉冲之后并直到裸电极118的下一个脉冲的裸电极118的弛豫。
尽管可延长裸电极118的脉冲的脉冲宽度以实现无系统弛豫，或者，可延长工作电极114的脉冲的脉冲宽度或者可延长工作电极114和裸电极118两者的脉冲的脉冲宽度，来实现无系统弛豫。
此外，对于交织的输入信号的每个周期或工作循环，图6A中所示的交织的输入信号包括系统100的两个弛豫，所述交织的输入信号的周期或工作循环被定义为为在工作电极114的脉冲开始时开始并且在工作电极114的下一个脉冲的开始时结束。在一些方面中，对于每个循环或工作循环，交织的输入信号可包括系统100的单个弛豫。
图6C为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织的输入信号的施加的图表，其中对于每个周期或工作循环仅存在一个系统弛豫。除了裸电极118的脉冲移位以紧接在工作电极114的下一个脉冲之前发生，使裸电极118的脉冲和工作电极114的下一个脉冲之间不存在系统弛豫之外，交织的输入信号与图6A中所示的信号相同。然而，在工作电极114的先前脉冲和裸电极118的下一个脉冲(分隔工作电极114的相邻脉冲)之间存在系统弛豫。图6C的交织的输入信号仍然包括工作电极114的弛豫(工作电极114的每个脉冲之后并直到工作电极114的下一个脉冲)，以及裸电极118的弛豫(裸电极118的每个脉冲之后并直到裸电极118的下一个脉冲)。
与紧接在工作电极114的脉冲之后发生不同，系统弛豫可在裸电极118的脉冲之后发生。图6D为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的替代的交织的输入信号的施加的图表，其中，对于每个周期或工作循环仅存在一个系统弛豫。除了裸电极118的脉冲移位以紧接在裸电极118的脉冲之后发生，使工作电极114的脉冲和裸电极118的下一个脉冲之间不存在系统弛豫之外，交织的输入信号与图6C中所示的信号相同。然而，在裸电极118的先前脉冲和工作电极114的下一个脉冲(分隔裸电极118的相邻脉冲)之间存在系统弛豫。图6D的交织的输入信号仍然包括工作电极114的弛豫(工作电极114的每个脉冲之后并直到工作电极114的下一个脉冲)，以及裸电极118的弛豫(裸电极118的每个脉冲之后并直到裸电极118的下一个脉冲)。
返回参考图2A，获取响应于第一输入信号和第二输入信号或者第一输入信号和第二输入信号的一部分的电测量结果。样品的测量结果构成由测量设备102测量的一个或多个输出信号。具体而言，响应于第一输入信号，测量第一输出信号或工作输出信号。响应于第二输入信号，测量第二输出信号或裸输出信号。基于交织的第一输入信号和第二输入信号，所得到的第一输出信号和第二输出信号也是交织的。
图7为根据本公开的方面，说明响应于图2A的交织的第一输入信号和第二输入信号而测量的交织的第一输出信号和第二输出信号的图表。基于第一输入信号和第二输入信号为施加至各个电极对两侧的恒定电压，第一输出信号和第二输出信号表示响应于第一输入信号的第二输入信号的样品的生成的输出电流的电流测量结果。
可测量响应于第一输入信号和第二输入信号的每个脉冲的任何数量的电流测量结果或值。为了便于说明，如图7所示，响应于第一输入信号和第二输入信号的脉冲，测量下面描述的特定数量的电流。
对于第一输出信号，测量响应于前两个M脉冲M1和M2的四个输出电流，并测量响应于最后四个M脉冲M3-M6的五个输出电流。这些输出电流根据方案iMN,L进行命名，其中，i表示电流，M表示电流响应于第一输入信号，N表示输入信号的脉冲序号，L表示关于该特定脉冲序号的电流序号或测量序号。因此，例如，iM1,1表示第一输入信号的第一脉冲的第一电流，iM6,5表示第一输入信号的第六脉冲的第五电流。
对于第二输出信号，测量响应于前四个G脉冲G1-G4的四个电流。根据方案iGN,L对这些电流进行命名，其中，i表示电流，G表示电流响应于第二输入信号，N表示输入信号的脉冲序号，L表示对于该特定脉冲序号的电流或测量序号。因此，例如，iG2,2表示第二输入信号的第二脉冲的第二电流，iG3,4表示第二输入信号的第三脉冲的第四电流。
对于第二输入信号(或第三输入信号)的血细胞比容部分，测量响应于单脉冲Hct的四个电流值。根据方案iHct,L对这些电流进行命名，其中，i表示电流，Hct表示电流与血细胞比容值相关，L表示血细胞比容脉冲的电流序号或测量序号。
因为裸电极118不具有促进要测量其浓度的目标分析物的氧化或还原的试剂，响应于第二输入信号的电流测量结果相对恒定(如图7所示)。相反，该电流测量结果主要指示样品中与分析物的氧化无关的物质。此外，通过以第二输入信号的变化电位向样品施加电压脉冲，对各种电位下的可氧化物质进行采样。因此，在第二输入信号期间裸电极118的电压脉冲感测WB样品中样品的不同分析物目标(而非在第一输入信号期间由工作电极114感测的分析物目标)，或通过变化的电位脉冲探测WB环境谱。来自不同血型的个体的细微差别可能仍然存在，并且在脉冲电位的不同组合下的整个电流响应中被表现出来，例如，不同的第二输入信号脉冲中的结束电流的比率。
来自第二输出信号的信息在相同或较短的测试时间提供了超出传统生物传感器系统的提高的准确度。例如，基于第二输出信号生成的误差参数单独以及与来自第一输出信号的信息组合补充了基于第一输出信号生成的误差参数，用于误差补偿，所述误差补偿归因于由工作电极114氧化但与分析物浓度无关的干扰物质。在裸电极118和对电极116之间没有施加第二输入信号的情况中，在第一输入信号期间由工作电极114氧化的干扰物质在传统生物传感器系统中不能与分析物的氧化分离出来或分隔开。
此外，向样品施加与第一输入信号交织的第二输入信号与电化学领域中应用于分析物浓度测定的传统方法相反。除了目标分析物、介体或相关的可测量物质之外，传统方法先前尝试通过将工作电极的所需电位改变为不受其它物质影响的水平，来区别样品中此类其它物质的影响。因此，在传统方法的推力之后，可假设当目标分析物、介体或相关的可测量物质的氧化还原电位处于除这些另外的电位之外的电位时，以跨越电化学检测窗口的电位用裸电极脉冲样品将可能对目标分析物浓度测定的影响相对较小或没有影响。通过样品对第二输入信号的变化脉冲的相对恒定的响应(如图7中的第二输出信号所示)进一步证明了这种无影响的现象。然而，对于本文讨论的原因，第二输出信号的定向分析单独和/或与第一输出信号组合实际上揭示了允许更准确和/或精确地测定目标分析物浓度(特别是对于较短的分析时间段)的有用信息。如下面进一步讨论的，基于交织的第一输入信号和第二输入信号而允许的较短分析时间也允许样品中更大的线性，这允许可超过传统生物传感器系统的上限的浓度测定，例如对于葡萄糖生物传感器系统高于600mg/dL。
如上所述，基于第一输出信号和第二输出信号的电流测量结果，可生成误差参数。误差参数将测量目标分析物浓度的误差与导致与目标分析物实际浓度的偏差的已知因子(例如样品中的干扰物质)关联。误差参数可为各种类型的参数，这取决于相应的生物传感器系统如何配置，其从不同的误差源产生误差。例如，在一些方面中，第二输出信号的一个或多个电流可为误差参数。另外或替代地，误差参数可基于第一输出信号、第二输出信号、和/或第一输出信号相对于第二输出信号的电流的比率。基于第一输出信号或第二输出信号的误差参数可基于脉冲内比或脉冲间比。
脉冲内比是基于响应于相同脉冲的电流测量结果的比率。例如，根据方案RN＝iMN,nth/iMN,1st，对基于第一输出信号的电流测量结果的脉冲内比进行命名，其中，RN表示第一输出信号的脉冲N的脉冲内比，nth表示脉冲N的最后电流，1st表示脉冲N的第一电流。返回参考图7作为实例，对于第一输入信号的6个脉冲，第一输出信号将包括6个脉冲内比R1＝iM1,4/iM1,1、R2＝iM2,4/iM2,1、R3＝iM3,5/iM3,1、R4＝iM4,5/iM4,1、R5＝iM5,5/iM5,1、以及R6＝iM6,5/iM6,1。
根据方案RGN＝iGN,nth/iGN,1st，对基于第二输出信号的电流测量结果的脉冲内比进行命名，其中，RGN表示第二输出信号的脉冲N的脉冲内比，其余变量表示上面关于第一输出信号的脉冲内比所列出的相似的值。再次参考图7，对于第二输出信号的4个脉冲，第二输出信号将包括4个脉冲内比RG1＝iG1,4/iG1,1、RG2＝iG2,4/iG2,1、RG3＝iG3,4/iG3,1、以及RG4＝iG4,4/iG4,1。
脉冲间比为基于响应于相同信号但不同的信号内脉冲的电流测量结果的比率。例如，根据方案RNO＝iMN,nth/iMO,nth，对基于第一输出信号的电流测量结果的脉冲间比进行命名，其中，RNO表示第一输出信号的脉冲N相对于脉冲O的脉冲间比，nth是脉冲N和脉冲O两者的最后电流。参考图7，第一输出信号将包括脉冲间比R21＝iM2,4/iM1,4、R31＝iM3,5/iM1,4、R32＝iM3,5/iM2,4、R41＝iM4,5/iM1,4、R42＝iM4,5/iM2,4、R43＝iM4,5/iM3,5、R51＝iM5,5/iM1,4、R52＝iM5,5/iM2,4、R53＝iM5,5/iM3,5、R54＝iM5,5/iM4,5、R61＝iM6,5/iM1,4、R62＝iM6,5/iM2,4、R63＝iM6,5/iM3,5、R64＝iM6,5/iM4,5以及R65＝iM6,5/iM5,5。其它脉冲间比的类型可包括脉冲的第一电流与另一脉冲的结束电流的比，以及脉冲的结束电流与另一脉冲的第一电流的比率等。这些脉冲间比的类型的实例为R′21＝iM2,1/iM1,4、以及R″21＝iM2,4/iM1,1。
根据方案RGNO＝iGN,nth/iGO,nth，对基于第二输出信号的电流测量结果的脉冲间比进行命名，其中，RGNO表示第二输出信号的脉冲N相对于脉冲O的脉冲间比，并且其余变量表示上面关于第一输出信号所列出的脉冲内比。参考图7，第二输出信号将包括脉冲间比RG21＝iG2,4/iG1,4、RG31＝iG3,5/iG1,4、RG32＝iG3,5/iG2,4、RG41＝iG4,5/iG1,4、RG42＝iG4,5/iG2,4、RG43＝iG4,5/iG3,5、RG51＝iG5,5/iG1,4、RG52＝iG5,5/iG2,4、RG53＝iG5,5/iG3,5、RG54＝iG5,5/iG4,5、RG61＝iG6,5/iG1,4、RG62＝iG6,5/iG2,4、RG63＝iG6,5/iG3,5、RG64＝iG6,5/iG4,5、以及RG65＝iG6,5/iG5,5。
基于第一输出信号和第二输出信号的比被认为是交织脉冲比。根据方案MNGO＝iMN,nth/iGN,nth，对基于第一输出信号和第二输出信号的电流测量结果的交织脉冲比进行命名，其中，MN是第一输出信号的脉冲N，GN是第二输出信号的脉冲O，并且nth表示脉冲N或脉冲O的最后电流测量结果。因此，例如，交织脉冲将包括M1G1＝iM1,4/iG1,4、M1G2＝iM1,4/iG2,4、M1G3＝iM1,4/iG3,4、M1G4＝iM1,4/iG4,4、M2G1＝iM2,4/iG1,4、M2G2＝iM2,4/iG2,4、M2G3＝iM2,4/iG3,4、M2G4＝iM2,4/iG4,4、M3G1＝iM3,5/iG1,4、M3G2＝iM3,5/iG2,4、M3G3＝iM3,5/iG3,4、M3G4＝iM3,5/iG4,4、M4G1＝iM4,5/iG2,4、M4G2＝iM4,5/iG2,4、M4G3＝iM4,5/iG3,4、M4G4＝iM4,5/iG4,4、M5G1＝iM5,5/iG1,4、M5G2＝iM5,5/iG2,4、M5G3＝iM5,5/iG3,4、M5G4＝iM5,5/iG4,4、M6G1＝iM6,5/iG1,4、M6G2＝iM6,5/iG2,4、M6G3＝iM6,5/iG3,4、以及M6G4＝iM6,5/iG4,4。
关于第二输出信号的脉冲内比和脉冲间比以及关于第一输出信号和第二输出信号的交织脉冲比中的一个或多个可用于对输出信号和分析物浓度之间的相关性进行调整的补偿方程式中，以提供更准确和精确的分析物浓度测定。可将基于第二输出信号或者第一输出信号和第二输出信号的各种计算的比输入到多变量回归中以生成一个或多个补偿方程式，该补偿方程式解释了仅由来自第一输出信号的误差参数无法解释的误差。
图2A和图7仅示出了第一输入信号和第二输入信号以及相应的第一输出信号和第二输出信号的许多预期实例标绘图中的一个。第一输入信号和第二输入信号以及所得到的第一输出信号和第二输出信号的特性可根据上述变化中的任一种而改变。下面示出并描述了第一输入信号和第二输入信号以及相应的第一输出信号和第二输出信号的另外的实例。
具体而言，图8A-图8D为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的交织的第一输入信号和第二输入信号的各种方案的图表。图8A-图8D都示出了由标签M、G以及Hct表示的三个输入信号。如上所述，第一输入信号M包括施加至工作电极114以及对电极116两侧的恒定电位的脉冲，第二输入信号G包括裸电极118和对电极116两侧的恒定电位的脉冲，以及第三输入信号是单个血细胞比容脉冲。
在图8A中，第一输入信号M具有6个脉冲，第二输入信号G具有4个脉冲，第三输入信号具有单个Hct脉冲。图8A的交织的输入信号在3s内施加。在图8B中，第一输入信号M具有6个脉冲，第二输入信号G具有4个脉冲，第三输入信号具有单个Hct脉冲。图8B的交织的输入信号在3.2s内施加。在图8C中，第一输入信号M具有6个脉冲，第二输入信号G具有5个脉冲，第三输入信号具有单个Hct脉冲。图8C的交织的输入信号在3.3s内施加。在图8D中，第一输入信号M具有5个脉冲，第二输入信号G具有4个脉冲，第三输入信号具有单个Hct脉冲。图8D的交织的输入信号在3.2s内施加。
第一输入信号通常包括电位为0.5V和0.35V的第一脉冲和第二脉冲(从左到右)，随后是0.25V的后续脉冲。第二输入信号通常包括0.25V、0.35V、0.5V以及1.0V的脉冲(从左到右)。第三输入信号的结束脉冲为约2.5V。
图9A-图9D为根据本公开的另外的方面，说明由图8A-图8D的交织的第一输入信号和第二输入信号、以及第三输入信号产生的输出信号的图表。具体而言，图9A-图9D示出了当在43％Hct和室温下施加至具有59mg/dL葡萄糖的WB样品时，分别来自图8A-图8D的输入信号的第一输出信号、第二输出信号以及第三输出信号。响应于第一输入信号的第一输出信号由M表示，响应于第二输入信号的第二输出信号由G表示，以及响应于第三输入信号的第三输出信号由Hct表示。但是对于响应于图8C的第二输入信号的0.15V的第一脉冲的图9C中的第二输出信号G的负电流，响应于0.25V及以上的第一输入信号和第二输入信号的脉冲的电流测量结果均为正，这说明了WB样品的电化学环境。
图10A-图10D分别示出了根据本公开的方面，图8A-图8D中第一输入信号的不同脉冲的参考相关性。如图10A以及图10B所示，其中第一输入信号包括6个脉冲，在短至1.7s的时间段内的最后3个脉冲表明基本上相同的线性响应。图10C中的短至1.3sec的时间段内的最后4个脉冲表明基本上相同的线性响应。最后，图10D表明来自5个中的最后两个脉冲的响应与来自较早的脉冲(低于最后两个脉冲)的响应相同。这些相关性表明小于2.0s的分析时间是可行的。
图10E示出了关于3s和6.6s电位顺序的原始信号相关性与参考葡萄糖浓度的比较。3s和6.6s电位顺序在第一电极处都有6个主脉冲，其终点分别为3s和6.6s。从图10E中可以看出，虽然来自6.6s相关性的原始信号在700mg/dL处开始弯曲并且在较高葡萄糖浓度下持续变平，来自3s相关性的原始信号上至900mg/dL为线性并且在较高葡萄糖浓度下仅略微弯曲。
图10A-图10E的相关性标绘图表明从2.0s或更短的时间获得的信号与浓度是线性的，并且可用于指示分析物浓度。为了更好地使用G信号，可实现具有3个以上脉冲的更紧凑的脉冲顺序。另外，在图8A-图8D中的当前顺序的情况下，G信号与任何较早的M指示信号组合使用，结束时间为约3s。
对于在类似或改进的准确度和精度下可行的小于2.0s的分析时间，可实现较高的线性。在较高的线性的情况下，可基于试剂(用于在较短时间段内发生的分析物浓度测定)的消耗，来测定分析物的较高浓度。因此，较多的试剂剩余，以用于测定较高的浓度。在葡萄糖的情况中，基于本公开的生物传感器系统，特别是实施交织的第一输入信号和第二输入信号的生物传感器系统，可测定高至900mg/dL、1000mg/dL、1100mg/dL或1200mg/dL的葡萄糖水平。
生物传感器的传统认识是具有过载的试剂容量以支持正常操作(葡萄糖范围、温度、以及血细胞比容范围等)下的化学和电化学反应。由于分析时间明显变得较短(例如减少50％)，试剂的多余容量可用于支持具有较高分析物浓度的化学反应。另外，传统认识是允许化学和/或电化学反应达到稳定状态以结束生物传感器分析过程。虽然试剂制剂在血糖监测设备和医疗设备系统的生物传感过程中继续发挥重要作用，信号激发/生成的最新进展加上精细的误差补偿方法/算法允许生物传感器在比以往更短的时间内对系统的信号进行采样，而不是等待反应完成。本发明进一步公开了从第二电极产生信号以扩充误差补偿的方法，这允许以相同或更好的精度测定较高的分析物浓度。
上述所有第一输入信号和第二输入信号包括经由工作电极114和对电极116或经由裸电极118和对电极116施加至样品的恒定电位的激发或脉冲。这些激发或脉冲被描述为电流激发或电流脉冲。然而，第一输入信号和/或第二输入信号的激发或脉冲可为除恒定电位之外的脉冲，例如伏安型激发或伏安型脉冲。在一些方面中，第一输入信号和/或第二输入信号的一个或多个脉冲可替代地为线性扫描脉冲、循环伏安脉冲、非循环伏安脉冲等。
“循环(cyclic)”脉冲或激发是指组合线性正向扫描和线性反向扫描的伏安型激发，其中扫描范围包括氧化还原对的氧化峰和还原峰。例如，对于如用于葡萄糖生物传感器系统中的铁氰化物/亚铁氰化物氧化还原对，循环扫描的实例为电位以循环方式改从-0.5V变至+0.5V并回到-0.5V，其中，氧化峰和还原峰两者均包括在扫描范围中。可通过电位的一系列增量变化，对正向扫描和反向扫描二者进行近似。因此，施加近似于循环变化的电位变化可被认为是循环扫描。
“非循环(acyclic)”脉冲或激发是指伏安型激发的一个方面，包括比另一电流峰更多的一个正向或反向电流峰。例如，非循环扫描的实例是包括正向线性扫描和反向线性扫描的扫描，其中，正向扫描以不同于反向扫描停止处的电压开始，例如从-0.5V到+0.5V并回到+0.25V。在另一实例中，当扫描开始于离氧化还原对的形式电位Eo'最多+20mV、+10mV或+5mV时，非循环扫描可以基本上相同的电压开始以及结束。在另一方面中，非循环扫描或脉冲是指包括正向线性扫描和反向线性扫描的伏安型激发，所述正向线性扫描和反向线性扫描基本上排除氧化还原对的氧化输出电流峰和还原输出电流峰。例如，激发可在氧化还原对的扩散限制条件(diffusion limited condition，DLC)区域内开始、反转(reverse)、以及结束，从而排除该对的氧化输出电流峰和还原输出电流峰。可通过电位的一系列增量变化，对正向扫描和反向扫描二者进行近似。因此，施加近似于非循环变化的电位变化可被认为是非循环扫描。
图11A为根据本公开的其它方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的具有电流脉冲和伏安脉冲的交织的输入信号的图表。更具体而言，图11A示出了由标签M和G表示的两个输入信号。结合图1的系统100，第一输入信号M包括施加至工作电极114和对电极116两侧的恒定电位的脉冲，除了一个脉冲为非循环伏安脉冲。总的来说，第一输入信号M包括六个脉冲，这里将按照它们在图表上从左到右出现的顺序将其称为M1、M2、M3、M4、M5以及M6。如所示，脉冲M1的电位为0.5V，脉冲M2的电位为0.35V，脉冲M4-脉冲M6的电位为0.25V。脉冲M3为非循环伏安脉冲，扫描速率为2.4V/s，以0.25V开始线性增加至约0.55V，并线性下降至约0.25V。
第二输入信号G还包括恒定电压的脉冲，但是所述脉冲施加至裸电极118和对电极116两侧，除了一个脉冲为线性扫描脉冲。总的来说，第二输入信号G包括五个脉冲G1、G2、G3、G4以及G5。如所示，脉冲G1的电位为0.25V，脉冲G2的电位为0.35V，脉冲G4的电位为0.5V，脉冲G5的电位为1.0V。脉冲G3为线性扫描脉冲，扫描速率约为2V/s，以约0.15V开始并线性增加至约0.65V。
图11B为根据本公开的方面，说明响应于图11A的交织的第一输入信号和第二输入信号的交织的第一输出信号和第二输出信号的图表。该图表响应于在20％Hct和室温下施加至300mg/dL葡萄糖的WB样品的第一输入信号和第二输入信号。响应于第一输入信号和第二输入信号的各脉冲的各迹线可为一个或多个输出电流，例如，1个电流、2个电流、3个电流、4个电流、5个电流、6个电流、7个电流、8个电流、9个电流、10个电流等。
图11C为根据本公开的方面，说明响应于第一输入信号的非循环伏安脉冲M3的输出电流的图表，绘制为伏安图。用于获取图11C中所示数据的电子采样速率为每秒40个数据点。如所示，当施加至工作电极114和对电极116两侧的电压在0.25V至0.55V之间变化并回到0.25V时，测量10个电流。
图11D为根据本公开的方面，说明响应于第二输入信号的线性扫描脉冲G3的电流的图表，绘制为伏安图。用于获取图11C中所示数据的电子采样速率为每秒40个数据点。如所示，当施加至裸电极118和对电极116两侧的电压在0.15V和0.65V之间线性扫描时，测量10个电流。
图12A为根据本公开的另外的方面，说明用于电化学生物传感器系统(例如图1的系统100)的具有电流脉冲和伏安脉冲的交织的输入信号的另一图表。更具体而言，图12A示出了由标签M和G表示的两个输入信号。第一输入信号M与图11A的第一输入信号M相同。除了线性扫描脉冲G3的扫描速率为3.0V/s，以及以约-0.05V开始并以约-0.95V结束之外，第二输入信号G与图11A的第二输入信号G相同。
图12B为根据本公开的方面，说明响应于图12A的交织的第一输入信号和第二输入信号的交织的第一输出信号和第二输出信号的图表。该图表响应于在42％Hct和室温下施加至500mg/dL葡萄糖的WB样品的第一输入信号和第二输入信号。响应于第一输入信号和第二输入信号的各脉冲的各迹线可为一个或多个输出电流，例如，1个电流、2个电流、3个电流、4个电流、5个电流、6个电流、7个电流、8个电流、9个电流、10个电流等。
图12C为根据本公开的方面，以伏安图的形式说明响应于图12A的第一输入信号的非循环伏安脉冲M3的电流的图表。用于获取图12C中所示数据的数据采样速率为每秒500个数据点。根据该数据采样速率，在同一时间段获取了更多的数据点，提供了几乎连续的输出电流迹线。然而，所述迹线是实线，表示在将在0.25V至0.55V之间并回到0.25V的电压施加至工作电极114以及对电极116两侧时，可获得响应于图12A中的第一输入信号的脉冲M3的任何数量的电流。
图12D为根据本公开的方面，以伏安图的形式说明响应于图12A的第二输入信号的线性扫描脉冲G3的电流的图表。与图12C类似，用于获取图12C中所示数据的数据采样速率为每秒500个数据点。根据该数据采样速率，在同一时间段获取了更多的数据点，提供了几乎连续的输出电流迹线。然而，所述迹线是实线，表示施加至裸电极118和对电极116两侧的电压在-0.05V和-0.95V之间线性扫描时，可获得响应于图12A中的第二输入信号的脉冲G3的任何数量的电流。
基于交织的第一输出信号和第二输出信号，可生成(例如，计算，计算机计算(computed)等)如上所述的一个或多个误差参数，并将其用于误差补偿方程式中以测定样品中分析物的浓度。基于第二输出信号的误差参数尽管响应于除了目标分析物之外的样品中的物质，但提供了关于样品的电化学窗口的额外信息，该信息允许比传统方法更准确、精确、以及更快地测定分析物浓度。此外，尽管第二输入信号探测低于或高于与分析物、介体、或与分析物相关的其它可测量物质相关的氧化还原电位的氧化还原电位，相应的第二输出信号仍提供有助于分析物浓度测定的信息。
图13为根据本公开的方面，基于交织的输入信号测定分析物浓度的程序1300的流程图。程序1300可由生物传感器系统执行，例如上面讨论的生物传感器系统100。在具体方面中，执行程序1300的生物传感器系统可为用于测定血液样品(例如WB样品)中的葡萄糖浓度的设备，并且作为分析焦点的目标分析物可为葡萄糖。
在步骤1302，根据上述概念，向样品施加交织的第一输入信号和第二输入信号。第一输入信号经由具有试剂的第一电极施加至样品，第二输入信号经由不具有试剂的第二电极施加至样品。在一些方面中，第二电极不具有促进目标分析物的氧化的任何试剂。然而，在一些方面中，第二电极可包括不促进分析物的氧化但可促进样品中其它物质的氧化的一种或多种试剂。在葡萄糖作为样品中的分析物的情况中，第一电极的试剂可包括氧化还原酶。具体而言，试剂可为葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、或它们的组合。样品可为含有葡萄糖的WB样品。或者，样品可为WB样品的衍生物。
交织的第一输入信号和第二输入信号的施加包括：经由第一电极向样品施加具有第一电极的至少两个激发或脉冲和至少一个弛豫的第一输入信号，以及经由第二电极向样品施加具有第二电极的至少一个激发或脉冲和至少一个弛豫的第二输入信号。第一输入信号的至少两个激发(或脉冲)可为如上所述的任何类型的激发，例如恒定电压脉冲、线性扫描脉冲、循环伏安脉冲、非循环伏安脉冲等，和/或它们的组合。第二输入信号的至少一个激发可为如上所述的任何类型的激发，例如恒定电压脉冲、线性扫描脉冲、循环伏安脉冲、非循环伏安脉冲等，和/或它们组合。交织地施加第一输入信号和第二输入信号，使第一输入信号的激发与第二输入信号的激发不同步并且由第二输入信号的激发将彼此分隔开。在每个相应电极的弛豫期间，第一电极和第二电极可处于电开路状态。或者，在特定电极的弛豫期间可施加至第一电极或第二电极两侧最小电位，以便不处于打开状态，但是在样品激发期间不影响(或不会预测性地影响)第一电极或第二电极中的另一个。
如分别描述的第一输入信号和第二输入信号的至少两个激发和至少一个激发，在一些方面中，第一输入信号和第二输入信号可具有较多的激发。例如，在测定样品中分析物浓度期间，第一输入信号可具有施加至样品的3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个以上激发或脉冲。类似地，在测定样品中分析物浓度期间，第二输入信号可具有施加至样品的2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个以上激发或脉冲，并且激发的数量可与第一输入信号的激发的数量相同或不同。
第一输入信号的所有激发可具有相同的强度或振幅，例如相同的电压或电压范围。在一些方面中，在准备样品用于分析的初始数量的激发之后，第一输入信号的所有激发可具有相同的强度。例如，第一输入信号的第一个激发可为恒定的0.5V激发，第一输入信号的第二个激发可为恒定的0.35V激发，并且第一输入信号的其余激发可为恒定的0.25V激发。然而，激发可为如上所进一步描述的各种其它类型和强度的激发。
第二输入信号的所有激发可具有相同的强度、逐渐增加的强度、逐渐降低的强度、或者逐渐降低和逐渐增加的强度。举例来说，第二输入信号的第一个激发可为恒定的0.25V激发，或者可为等于用于分析物检测的后续工作电极脉冲的脉冲电压的电压。第二输入信号的第二个激发可为恒定的0.35V激发，或者可为比第一脉冲高约50mV-200mV的电压。第二输入信号的第三个激发可为恒定的0.5V激发，或者可为比第一脉冲高约200mV-400mV的电压。第二输入信号的第四个激发可为恒定的1.0V激发，或者可为比第一脉冲高约500mV-1000mV的电压，或者可为甚至进一步远离第一脉冲(例如1000mV-1800mV)的电压。根据上述电压，第二电极脉冲探测氧化还原电位窗口的近场和远场，以用于样品以及样品谱中干扰物质和/或内源性物质的存在。这些干扰物质和/或内源性物质可能对工作电极脉冲的输出信号具有直接或间接影响。裸电极脉冲的输出信号通过误差参数和误差检测扩充误差补偿。然而，如上所进一步描述的，所述激发可为各种其它类型和强度的激发。
相对于相同输入信号内的其它激发以及相对于另一输入信号内的其它激发，第一输入信号和第二输入信号的激发和脉冲的宽度或持续时间可为恒定的，或可以变化。此外，在一些方面中，第二输入信号的多于一个激发可发生在第一输入信号的两个相邻激发之间。
在一些方面中，可将另外的输入信号或第三个输入信号作为单独的输入信号或作为第二输入信号的一部分施加至样品。另外的输入信号可为对不具有用于感测WB血细胞比容水平的添加的试剂的第二电极的大振幅激发脉冲。另外，第一输入信号和第二输入信号的其它特性可如上所述地变化。
在步骤1304中，在不同时间或在施加相应的第一输入信号和第二输入信号时，对响应于第一输入信号的第一输出信号以及响应于第二输入信号的第二输出信号进行测量。第一输出信号和第二输出信号分别是对第一输入信号和第二输入信号的响应。第一输出信号和第二输出信号包括分别响应于第一输入信号和第二输入信号的激发的电流测量结果。特别是，第一输出信号基于具有一种或多种试剂的第一电极直接响应于样品中分析物的浓度，所述第一输入信号通过所述第一电极施加至样品。因此，第一输出信号直接或间接地响应于分析物的氧化还原反应，例如通过介体或与分析物浓度相关的其它类型的可测量物质。相反，基于不具有第一电极或工作电极的所述一种或多种试剂的第二电极或裸电极，第二输出信号不响应于由第一电极以及第一输入信号所靶向的样品中的相同分析物的浓度，所述第二输入信号通过所述第二电极或裸电极施加至样品。
对于第一输入信号和第二输入信号的每个激发，可在产生第一输出信号和第二输出信号时测量一个或多个电流。例如，响应于第一输入信号和第二输入信号的各激发，可测量1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个以上输出电流。对于第一输入信号和第二输入信号的每个激发，所测量的输出电流的数量可相同或不同。
响应于关于血细胞比容的第三输入信号，可以测量一个或多个电流。这些电流可被认为是第三输出信号或第二输出信号的一部分。
在步骤1306，至少基于第一输出信号和第二输出信号，对分析物的浓度进行测定。结合与用于测定分析物浓度的误差补偿和/或误差检测相关的参考相关性和误差参数，针对目标分析物的浓度，对第一输出信号和第二输出信号进行分析。基于第一输出信号、第二输出信号、第二输出信号与第一输出信号比较、或它们的组合，生成一种或多种误差参数。误差参数可包括第一输出信号、第二输出信号或第一输出信号与第二输出信号比较的电流的比率。一种或多种误差参数可包括基于与第一输出信号或第二输出信号的单个脉冲相关的电流的脉冲内比、基于与第一输出信号或第二输出信号的两个不同脉冲相关的电流的脉冲间比、或基于与两个脉冲(一个脉冲来自第一输出信号，一个脉冲来自第二输出信号)相关的电流的交织比。
在一些方面中，一种或多种误差参数可基于响应于与血细胞比容水平相关的第三输出信号所测量的电流。这些误差参数可基于比率，包括来自关于血细胞比容水平的额外输出信号的电流(单独或者与来自第一输出信号和/或第二输出信号的一个或多个电流组合)。
在用于测定样品中分析物浓度的一些方面中，可建立关于分析物与来自具有试剂的第一电极的第一输出信号的参考相关性。由存储在生物传感器系统的存储器中的一个或多个预先确定的补偿函数可确定ΔS值，并且由于补偿函数的回归和工厂校准可生成该ΔS值。可将从第一输出信号和/或第二输出信号计算的误差参数输入到预先确定的补偿函数中。误差参数通过以下从而有助于测定准确的分析物浓度：补偿由一个或多个误差贡献者引起的生物传感器系统误差，经由斜率偏差ΔS值调整参考相关性，或它们的组合。基于具有关于第二输出信号、第二输出信号相对于第一输出信号(例如在交织的误差参数的情况中)、或它们的组合生成的误差参数，与不包括交织的第一输入信号和第二输入信号的传统生物传感器系统相比，可实现根据本公开的益处。
来自第二电极的输出信号提供待输入到补偿方程式中的额外误差参数。这些误差参数可能不是具体关于单个物质，但可分类型地表示分析物测定过程中可能存在的来自WB样品的干扰物质的类型。因为WB样品随着不同的终端用户(具有不同的干扰物质水平)而不同，具有用于目标分析物的试剂的单独的第一电极不能提供独立于目标分析物的干扰信息。因此，与干扰物质相关的误差不能通过第一电极输出信号来解决，并且不具有添加的试剂或不具有用于目标分析物的试剂的第二电极将提供干扰信息。在具有第二输出信号的第二电极的其它益处中，一些益处包括分析时间短于传统生物传感器系统的分析时间，并具有相同或甚至改善的准确度。例如，在一些方面中，与不包括如本文所述的交织的第一输入信号和第二输入信号的传统生物传感器系统相比，所述益处包括约3.5s的分析时间，并且在准确度方面有5％、10％、20％、30％、或40％的改善。在一些方面中，与不包括如本文所述的交织的第一输入信号和第二输入信号的传统生物传感器系统相比，所述益处包括约3.2s的分析时间，并且在准确度方面有5％、10％、20％、30％、或40％的改善。在一些方面中，与不包括如本文所述的交织的第一输入信号和第二输入信号的传统生物传感器系统相比，所述益处包括约3.0s的分析时间，并且在准确度方面有5％、10％、20％、30％、或40％的改善。在一些方面中，与不包括如本文所述的交织的第一输入信号和第二输入信号的传统生物传感器系统相比，所述益处包括约2.2s的分析时间，并且在准确度方面有5％、10％、20％、30％、或40％的改善。在一些方面中，所述益处包括对于相同或较短的分析时间(例如3.5s、3.2s、3.0s、2.8s、2.6s、2.4s、2.2s的分析时间，或甚至更少)，所测定的分析物浓度的％-偏倚为±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、或甚至更好。
下面的表2提供了用具有G项(或基于第二工作电极产生的项)补偿方程式的和不具有G项的补偿方程式而来的对应于具体供体研究的示例性结果。下面示出了具有和不具有输入到回归中的G项的两个示例性复变函数方程式(从具有参考葡萄糖、温度、以及血细胞比容水平方面的变化的实验室数据导出)。这两个补偿函数应用于原始供体研究数据。补偿采用Gcomp＝(I-Intcal)/(Scal*(1+ΔS/S))的形式。对于YSI<100mg/dL，通过(Gcomp-YSI)计算偏倚/％-偏倚值，并且对于YSI≥100mg/dL，通过100％*(Gcomp-YSI)/YSI计算偏倚/％偏倚值。此外，通过由预测函数(复指数函数)ΔS/S＝f(Rx，......)调整参考相关性的斜率来实现补偿，该函数是从作为多变量回归的结果的预测函数计算出的归一化斜率偏差ΔS/S。在来自6批自我测试的内部供体研究中，从600个数据点的总和(每个样品的重复数据)计算平均值以及标准偏差(SD)值。
从表2可以看出，对于补偿结果，补偿函数中具有G项的SD值小了约0.2SD单位，或系统误差以比没有将G项输入补偿函数的情况更大的功率降低。这转换为，对于±5％准确度而言，多于10％的改善(对于有G项，在±5％内为68.6％，对于无G项在±5％内为60.5％)。就±10％水平的准确度而言，对于具有G项的补偿函数，具有G项有两个百分点的改善(对于有G项在±10％内为95.4％，对于无G项在±10％内为93.4％)。这些结果突出了G脉冲信号在连续驱动中对于BGM系统更好的准确度的重要性。
表2-具有和不具有基于第二电极产生的项(G-项)的补偿结果的比较。
具有G项的补偿复指数函数的示例性方程式为：
ΔS/S＝-1.2778073+0.0665729*T-3.532e-4*G*T*H-2.555e-4*G*T+0.0338002*G*H+0.492732*R2-0.1877257*R7+0.1574192*RG3+0.0459172*R42-0.3831424*R65+0.0109147*RG43-0.0032894*RHG4-4.144e-4*M6G2+0.107479*M6G4-0.0014855*G*R5-0.0439957*G*RG43+0.0534208*G*M3G4-0.0734538*H*R3+0.2158373*H*R6+0.3208298*H*R32-0.1284548*H*R62+0.1042826*H*R63-0.0099486*H*RG43+0.0066875*H*M5G3-0.0044375*H*M6G3-0.0280382*T*R2+0.0208591*T*R3+0.0299228*T*R5-0.0834963*T*R6-0.0085322*T*R42-1.7689934*T*RG32+0.2168343*T*RG42+4.6293673*T*M3G4-10.50741*T*M5G4-0.1451554*G*T*R5+0.211731*G*T*R6+0.1942922*G*T*RG4+0.038012*G*T*RG4+0.1131831*G*T*R63+0.0010882*G*T*RG32-3.79e-5*G*T*M2G3+0.0041538*G*T*M5G4-0.0013806*G*H*R4+0.0014286*G*H*R6-9.826e-4*G*H*R43-0.0018126*G*H*R64-0.0079612*G*H*M4G4+2.341e-4*G*T*H*R7+1.894e-4*G*T*H*RHG4，
以及
不具有G项的补偿复变函数的示例性方程式为：
ΔS/S＝-0.5188525-0.0665706*T+0.0246863*G*H+0.4643401*R2-0.3418844*R6-0.8772739*R21+0.1577033*R61+0.3132972*R64-1.0421636*R65+0.0033468*G*R2+0.0018*G*R3-0.003074*G*R6-0.1405099*H*R3+0.7219722*H*R6+0.3740353*H*R21+0.4479624*H*R32-0.7599627*H*R54-0.1496064*H*R61-0.1444729*H*R62+0.3544145*H*R63-0.0318846*T*R2+0.0220872*T*R3+0.0320866*T*R5-0.0930098*T*R6-0.0166616*T*R21+0.0244054*T*R31+0.0436963*T*R32-0.121012*T*R42+0.1420069*T*R43+0.0657513*T*R52-0.1230718*T*R63+0.1249769*T*R64-0.1765913*G*T*R2-0.3179064*G*T*R5+0.454599*G*T*R6+0.1087889*G*T*R31-0.0798451*G*T*R41-0.0698054*G*T*R43-0.0689099*G*T*R62+0.3649943*G*T*R63-0.2709868*G*T*R64+6.892e-4*G*H*R2-0.0012431*G*H*R3-6.448e-4*G*H*R21-6.364e-4*G*H*R32+3.002e-4*G*H*R61-0.0012672*G*H*R63。
其中，G＝Graw＝(I-Int)/Scal，其中，I是电流，Int在计算中省略；Scal是系统校准斜率；H是来自2.5V Hct脉冲的结束电流；以及G、T和H分别表示原始葡萄糖值、温度、以及血细胞比容信号。然而，上述方程式仅为补偿复变函数的示例，用于在存在G项与不存在G项之间进行比较的目的，并且本公开不旨在仅限于这两个特定的方程式。
除了在计算样品中的分析物浓度中提供用于调整补偿方程式的误差参数之外，第二输入信号(单独或与第一输入信号组合)可提供关于生物传感器系统(例如生物传感器系统100)的其它功能和/或信息。额外的功能可包括在大多数葡萄糖测量中应用的识别样品类型或区分其它样品类型与WB样品。特别是，与生物传感器系统一起使用的对照溶液的自动检测非常重要。其它额外的功能可包括测量和/或识别样品中检测窗内的可氧化物质，所述样品与靶模板分析物、样品谱、或它们的组合无关。
通过提供系统功能的即时验证，已建立的生物传感器系统(例如由Parsippany，NJ的Ascensia Diabetes Care而来的NEXT)中的对照溶液是重要的。在过去的二十年中，卫生保健创新溶液已经发展到自动识别对照与WB样品已成为用于数据处理以及分析(例如数据平均)的医疗设备系统的组成部分。
此外，在与胰岛素泵连接的血糖监测仪(BGM)系统的情况中，应可靠地识别对照读数，以便不被视为WB葡萄糖读数，否则将影响由泵实施的治疗决策。在自动检测的又一个实例中，在终端使用者错误使用不同的对照溶液的情况中，需要检测属于一个系统的对照溶液与属于另一系统的对照溶液。
解决对照溶液的过去的方法是在对照中包括其电位高于生物传感器系统介体的氧化电位的一些可氧化物质。添加的物质称为对照标记物。使用两个电位的方法(一个电位是用于分析物浓度测定的低电位，一个电位是用于检测添加的标记的高电位)，将来自这两个电位下的电流的指数值与一个或多个阈值进行比较，以区分样品类型(即对照和WB样品之间)。但是，这种方法有局限性，其中一个局限性是需要添加对照标记。基于本公开的概念，基于第二输入信号的脉冲或激发，多种参数可用于区分样品类型，特别是用于区分对照和WB样品。
可作为区分对照和WB样品的基础的一个参数是当裸电极118和对电极116两侧的第一脉冲为0.25V时，响应于第二输入信号的第一(激发)脉冲的第一输出电流(即iG1,1)。响应于0.25V的第二输入信号脉冲，WB样品(例如葡萄糖范围从低到高、温度范围从5℃-45℃、血细胞比容值范围从0％-70％)的电流iG1,1是正电流。相反，响应于0.25V的第二输入信号脉冲，对照的电流iG1,1通常是负电流。因此，接近零的阈值可用于区分对照和WB样品，或者电流iG1,1的极性切换可用于区分对照和WB样品。
图14A为根据本公开的方面，说明响应于施加至各种对照的图8D中的第二输入信号的第一脉冲至第三脉冲的电流测量结果的图表。各种对照具有低葡萄糖水平(表示约45mg/dL葡萄糖)、正常葡萄糖水平(表示约110mg/dL葡萄糖)或高葡萄糖水平(表示约300mg/dL)，并且来自三个不同批次的对照，表示为批次A、批次B、或批次C。图14B为根据本公开的方面，说明响应于施加至各种WB样品的图8D中的第二输入信号的第一脉冲至第三脉冲而测量的电流的图表。各种WB样品具有15％、43％、或65％的不同血细胞比容水平以及50mg/dL、90mg/dL、250mg/dL或500mg/dL的不同葡萄糖浓度。
如图14A中所示，响应于第二输入信号的第一脉冲(特别是，施加至裸电极118和对电极116两侧的0.25V)而测量的电流是负电流。相反，如图14B中所示，响应于施加至各种WB样品的相同脉冲而测量的电流是正电流。基于响应于第二输入信号的0.25V的第一脉冲关于对照所产生的负电流以及响应于相同脉冲的关于WB样品所产生的正电流，接近零的阈值或所测量电流的极性切换可指示样品是对照还是WB样品。图14C为根据本公开的方面，说明响应于施加至图14A的对照的图8D中除第三Hct输入信号外的第二输入信号的第三脉冲和第四脉冲的电流测量结果的图表。图14D为根据本公开的方面，说明响应于施加至图14B的各种WB样品的图8D中除了第三Hct输入信号外的第二输入信号的第三脉冲和第四脉冲的电流测量结果的图表。
在低于0.2V的电位下，来自WB样品的电流iG1,1值也将变为负值。在0.3V下，对照的iG1,1值可能会上升为正值。pH为6.5-7.0的对照将产生负值的iG1,1。在更高的pH值(例如7.5以及以上)下，对照的iG1,1值将变为正值。负iG11电流可表明对照在0.25V的还原电位下略微平衡，而WB样品在0.25V的略微氧化电位下平衡。这种行为似乎表明从对照到WB样品的极性切换，但该行为显示阈值电流更接近零。分离样品类型的阈值可根据操作条件而转变。其它阈值电流值也是可能的，这取决于其它因素，例如操作电位、对照pH以及缓冲液浓度。例如，0.25V的操作电位相对于在对电极处MLB介体的氧化还原电位。如果介体是氧化还原电位比MLB高约150mV-200mV的铁氰化物，操作电位需要在约0.05V-0.1V以保持阈值接近零。
除了电流的极性指示样品是对照还是生物样品外或可替代其的，响应于第二输入信号(单独或与第一输入信号组合)的一个或多个脉冲的电流的衰减特征可用于区分对照和生物样品。
图15示出了基于bis-tris的对照溶液中和WB样品中1.0V下的第二输入脉冲的衰减的比较。观察到WB样品中急剧衰变，基于bis-tris缓冲液的对照溶液中微弱衰变。根据一些方面，衰减特征可表示为参数DG4，其由以下的方程式1确定：
DG4＝iG4-第一次/iG4-结束–1 (1)
其它类似参数，例如RG4(＝iG4,nth/iG4,1st)也可用于表示衰减特征，其中对照和WB样品之间具有类似的比较结果。
系统100可区分多个不同的对照并相应地操作，而不是依赖生物传感器系统的使用者来选择将与生物传感器系统一起使用的单个、正确的对照。在使用者错误使用对于特定生物传感器系统不优选的对照的情况下，系统仍然可以确定对照不是优选对照，并基于检测到的特定对照类型适当地修改其功能和/或操作。在一些方面中，如果生物传感器系统配备有其它常数，生物传感器系统可基于其它校准常数提供对照读数。或者，生物传感器系统可指示正在使用的对照不是优选对照，并向使用者提供使用优选对照的指示。
根据前述内容，三种以上样品类型之间的区分是可能的，里如两种以上预定类型的对照之间。与依赖于在高电压下添加的对照标记物的直接氧化以产生用于计算区分指数(differentiating index)的电流的传统方法不同，可使用在等于或接近对照(所述对照具有或不具有添加的对照标记物)中的工作电极的操作电位的电位下从第二输入信号的脉冲测量的电流。以下是来自第二输出信号的信息(单独或与来自第一输入信号的信息组合)可如何用于区分不同对照的其它实例。
将图8D中所示的脉冲顺序应用于基于五种不同缓冲系统的对照，用于测试对照对0.25V的第二电极输入脉冲的响应。五种缓冲系统是pH为6.5的100mM磷酸根离子、pH为7的20mM醋酸盐、pH为7的20mM ADA、pH为6.7的20mM HEPES以及pH为6.5的bis-tris。结果以iG1,1对DG4的标绘图示于图16A中。
具体而言，图16A为根据本公开的方面，基于图8D的输入信号的WB样品和对照的电流测量结果iG1,1与参数DG4的图表。如所示，对于270WB样品，98.9％的所得电流iG1,1为正电流或0，而五个对照的所有电流iG1,1均比来自WB样品的任何值更负。WB样品化学物质是复杂的，但产生了主要为正的iG1,1电流。相比之下，对照就其配方而言是一致的，并产生始终为负的iG1,1电流。因此，在对电极处的传感器介体氧化还原电位与0.25V下，五个缓冲系统产生略微负的电流。虽然五个缓冲系统的DG4值在0.2至3.5变化，iG1,1电流都为负电流。因此，WB的略微氧化电流和对照的略微还原电流的特征行为形成了将WB样品与水溶液区分开的边界，其中，多于一种水溶液表现得与WB相反。因此，iG1,1电流与参数DG4的比较或iG1,1电流本身可用于区分WB样品和对照。可以将阈值设置为略微负以将对照溶液与WB样品分开。
在生物传感器系统构建和配方(例如用于工作电极114的具体试剂)以及裸电极和对电极之间0.25V的工作电位条件下，边界恰好大约为零的事实反映了WB样品的略微氧化部分和对照的略微还原部分。该特征差异原则上表示电流iG1,1相对于接近零的阈值的极性切换，并且基于响应于第二输入信号的0.25V脉冲的第二输出信号的第一电流提供WB样品和对照之间的区分。在0.2V或以下时，WB样品电流iG1,1转变为负电流。在0.3V时，对照的电流iG1,1转变为正电流。对于具有不同试剂(例如不同的介体，如铁氰化物)的生物传感器系统，由于另一种介体的潜在转换，划分边界(dividing boundary)或极性切换可能在裸电极和对电极之间的其它操作电位出现。
图16B进一步示出了来自基于磷酸根的对照溶液的iG1,1电流，所述对照溶液具有20mM、50mM以及100mM三种不同缓冲液浓度(pH为6.5)。虽然DG4值随缓冲液浓度而变化，iG1,1电流都低于将对照溶液值与WB iG1,1电流分开的阈值点划线。
除了作为指标之一的iG1,1电流之外，裸电极脉冲的结束电流也可用于区分对照与WB样品。这在图16C中以iG2,nth与DG4的标绘图示出，其中，WB样品数据点聚集在标绘图的右上区域中。也就是说，关于WB样品的数据点聚集在大于或等于1(“mV”)且参数DG4大于2的区域中。对于bis-tris对照，WB样品和对照可基于DG4的指标很好地区分，并且在较小程度上可用于HEPES对照系统。这可通过基于垂直边界和水平边界的阈值在系统中容易地实现。
图16D为根据本公开的方面，示出了在三种pH(6.5、7和7.5)与三种缓冲液浓度(20mM、50mM和100mM)的组合下，基于醋酸盐缓冲液的对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。具体而言，图16D示出了就醋酸盐对照而言缓冲液浓度和pH对电流iG1,1的组合影响。存在以下趋势：低pH产生更负的电流iG1,1，从而增强负极性。电流iG1,1和参数DG4的组合也适用于ADA缓冲系统，用于区分WB样品和对照。
图16E为根据本公开的方面，示出了在三种pH(6.5、7和7.5)与三种缓冲液浓度(20mM、50mM和100mM)的组合下，ADA对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。iG1,1和DG4的组合也适用于ADA对照，用于区分WB样品和对照。
图16F为根据本公开的方面，示出了在三种pH(6.5、7和7.5)与三种缓冲液浓度(20mM、50mM和100mM)的组合下，bis-tris对照的电流iG1,1与参数DG4的图表。较高pH值的对照溶液的iG1,1电流倾向于越过边界，但DG4轴有宽的空隙(margin)用于区分对照与WB样品。在图16F中，bis-tris对照的pH显著影响电流iG1,1的极性，当处于pH为7或略高时，一些电流iG1,1大于0。在pH为8.15时，所有iG1,1电流均为正电流。然而，WB样品和bis-tris对照之间的区分主要由参数DG4确定，如图16F中的宽的空隙所示。该趋势独立于bis-tris浓度(例如20mM、50mM以及100mM的bis-tris)。
不同的参数可更好地适合于基于不同缓冲液的对照。可从第二输出信号计算的其它参数包括如上所述的RG31、RG32、RG41、RG42、以及RG43。选择第二输入信号脉冲下的操作电位和最佳对照配方(例如pH和/或缓冲液浓度)可增强关于一个对照系统的特定参数。根据一些方面，可以存在多于一个指标用于区分WB样品和对照。
图16A-图16F中的虚线和/或点划线可表示编程入生物传感器系统中的阈值，该阈值可用于比较电流和/或基于电流的参数，以用于在对照和非对照之间区分样品和/或区分不同对照。
在测定样品类型为对照之后，可进一步将其作为一种特定类型的对照与其它对照区分开。除了两个对照外，将图8B的输入信号施加至各种样品，包括实验室WB样品和供体WB样品。实验室WB样品包括3000种不同的样品，涵盖在5℃、10℃、15℃、23℃、33℃、40℃和45℃以及0％、20％、42％、55％、和70％的Hct值下的60mg/dL、330mg/dL和550mg/dL的葡萄糖浓度。供体WB样品包括3652种不同的样品，涵盖一系列葡萄糖浓度和Hct值。第一对照包括来自CLASSIC血糖仪(由Parsippany，NJ的Ascensia Diabetes Care而来)的溶液，第二对照包括来自NEXT血糖仪(由Parsippany，NJ的AscensiaDiabetes Care而来)的溶液。
图17A示出了CLASSIC对照溶液和NEXT对照溶液(由Parsippany，NJ的Ascensia Diabetes Care而来)的iG1,1与DG4(iG4-第一/iG4-结束–1)的标绘图，与来自实验室研究(跨越温度、葡萄糖浓度、以及血细胞比容水平)和来自供体研究的WB样品数据一起。DG4指标为将对照数据点与WB数据点分开提供了宽的空隙。如所示，对于实验室WB样品，100％的电流iG1,1为正电流或为0。对于供体WB样品，99.86％的电流iG1,1为正电流或为0。因此，WB样品响应于0.25V产生正电流iG1,1。相反，对于对照，超过85％的电流iG1,1电流为负。
在图17A中，用于将WB样品和对照分开的主要参数是参数DG4。对照数据和WB样品数据之间的参数DG4轴有宽的空隙。任选地，也可使用RHG4参数(iH-结束/iG4-结束)。
如图17B中所示，可在RHG4与DG4的另一双向标绘图中提供更好的分离。在标绘图的左下角示出了由两个边界清楚地分开的对照数据点。对于参数RHG4，在WB样品的RHG4和％Hct之间存在逆相关。因此，分离空隙在70％的最高血细胞比容水平和对照之间。
在基于参数RHG4和DG4区分WB样品和对照之后，可基于相同参数或一种或多种另外的参数进行另外的比较。另外的比较可区分多个不同的对照。
例如，一旦测定样品类型为对照，可进一步将对照与多个不同的对照分开，例如施加至两个示例性对照CLASSIC和NEXT的图17C中所示。iG4,4电流与iH,4电流的双向标绘图(1.0V G4脉冲的结束电流与2.5V血细胞比容脉冲的结束电流)导致NEXT对照位于左下角。图17C中所示的比较可响应于图17B中所示的比较发生或在其之后发生。例如，在基于图17B中的比较测定样品为对照之后，生物传感器系统可以执行图17C中所示的比较来测定具体的对照类型。
图17A-图17C中的虚线和/或点划线可表示编程入生物传感器系统中的阈值，该阈值可用于电流和/或基于电流的参数的比较，以用于在对照和非对照之间区分样品和/或区分不同对照。
基于上面讨论的参数，生物传感器系统可确定用于在例如对照和WB样品之间区分样品，以及区分多个不同的特定对照的参数。基于将样品区分为对照或WB样品，或区分为多个不同特定对照中的特定对照，然后生物传感器系统可基于所确定的样品类型改变其功能和/或操作。
图18为根据本公开的方面，通过血糖监测设备分析溶液的程序1800的流程图。程序1800可由生物传感器系统(例如上面讨论的生物传感器系统100)执行。具体而言，执行程序1800的生物传感器系统可为用于测定血液样品(例如WB样品)中葡萄糖浓度的设备。
在步骤1802，经由血糖监测设备的裸电极将输入信号施加至溶液。裸电极是如本文所述的任何裸电极，例如生物传感器系统100的裸电极118。输入信号包括至少一个恒定电压脉冲。在一些方面中，恒定电压脉冲的电位为0.25V。样品可为血液样品，例如WB样品。
尽管输入信号可包括一个恒定电压脉冲，在一些方面中，输入信号可进一步包括多个电压脉冲。可施加至裸电极和对电极两侧多个电压脉冲。其中，多个电压脉冲为前面段落中描述的恒定电压脉冲。
在步骤1804，在与响应于0.25V电压产生的输出电流相关的电流阈值之间进行比较。测量的输出电流是响应于步骤1802中施加的恒定电压脉冲的电流。
在一些方面中，对响应于0.25V电压脉冲产生的输出电流的极性进行测定。通过测量基于步骤1802中施加的恒定电压脉冲产生的样品中的输出电流，对输出电流的极性进行测定。然后，对输出电流的极性进行测定，例如为正电流或负电流。在这方面，阈值可涉及极性，即极性是正还是负。在一些方面中，极性是响应于恒定电压脉冲而测量的初始电流的极性。因此，如果响应于恒定电压脉冲测量多个电流，在步骤1804测定第一电流或初始电流的极性。恒定电压脉冲为0.25V。
在步骤1806，至少部分基于与阈值的比较，将溶液识别为对照或血液样品。例如，如果低于阈值，将溶液识别为对照。如果高于阈值，将溶液识别为WB样品。然而，该关系可以是相反的，例如低于表示WB样品。在与极性有关的阈值的情况中，如果极性为负，将该溶液识别为对照。如果极性为正，将溶液识别为血液样品，例如WB样品。
响应于将样品测定为对照或WB样品，生物传感器系统可自动执行额外的功能和/或操作，例如在没有向生物传感器系统的额外使用者输入的情况下，否则将需要其来启动额外的功能和/或操作。此类额外的功能和/或操作可包括例如执行和/或运行一个或多个操作，所述操作确定生物传感器系统是否响应于将样品确定为对照而正确地运行。此类操作可包括例如确定对照中物质的浓度，并将该浓度与关于对照的预设标准浓度进行比较，以确定生物传感器系统是否在设定的公差(tolerances)内操作。此类额外的功能和/或操作可包括例如响应于将样品确定为WB样品，执行和/或运行测定样品中分析物(如葡萄糖)浓度的一种或多种操作。因此，生物传感器系统将样品测定为对照或WB样品的能力允许在没有使用者干预的情况下，自动启动额外的功能和/或操作，这可以简化生物传感器系统的使用和/或减少误差(例如使用生物传感器系统时的人为误差)的可能性。
对于输入信号包括多个电压脉冲的方面，响应于将溶液识别为对照或在其之后，可至少部分基于所述多个电压脉冲，将溶液识别为多个预定对照中的一个预定对照。
取决于样品和脉冲的电位，可至少部分基于输入信号的初始电压脉冲和最终电压脉冲或两个中间脉冲之间，将溶液识别为多个预定对照中的一个预定对照。施加至裸电极和对电极两侧的电压脉冲中的一个或第一个的电位可为0.25V，施加至裸电极和对电极两侧的另一电压脉冲或最终电压脉冲的电位可为1.0V。
在一些方面中，对响应于初始电压脉冲或一个电压脉冲的第一多个电流进行测量，并且对响应于最终电压脉冲或另一电压脉冲的第二多个电流进行测量。然后，基于第一多个电流的初始电流和第二多个电流的最终电流，将该溶液识别为预定对照。或者，将溶液识别为对照或血液样品可至少部分基于响应于初始电压脉冲的第一多个电流的初始电流、响应于最终电压脉冲的第二多个电流的初始电流、以及响应于最终电压脉冲的第二多个电流的最终电流。在一些方面中，相比于响应于初始电压脉冲的第一多个电流的初始电流将溶液识别，为对照或血液样品至少部分基于(i)响应于最终电压脉冲的第二多个电流的初始电流和(ii)响应于最终电压脉冲的第二多个电流的最终电流的比。
图19为根据本公开的方面，测定样品类型的程序1900的流程图。程序1900可由生物传感器系统(例如上面讨论的生物传感器系统100)执行。具体而言，执行程序1900的生物传感器系统可为用于测定血液样品(例如WB样品)中葡萄糖浓度的设备。
在步骤1902，经由裸电极将输入信号施加至样品。如上所述，结合裸电极118，对裸电极进行配置。输入信号可施加在裸电极和对电极之间。如上所述，结合对电极116，对对电极进行配置。输入信号具有至少两个激发以及弛豫。
尽管被描述为向样品施加一个输入信号，在一些方面中，可向所述样品施加与所述输入信号交织的另一输入信号。所述交织如上所述。具体而言，所述交织可包括经由具有试剂的第一电极向样品施加另一输入信号，所述另一输入信号具有至少两个激发以及弛豫，并且所述另一输入信号的至少两个激发与所述输入信号的至少两个激发不同步。
在步骤1904，测量了响应于步骤1902的输入信号的输出信号。如上所述，可对所述输出信号进行测量，例如通过测量设备102。类似于上面讨论的输出信号，所述输出信号包括响应于所述输入信号的至少两个激发而测量的电流。在一些方面中，所述电流包括至少两个电流。所述至少两个电流可响应于输入信号的至少两个脉冲或激发中的一个。或者，所述至少两个电流中的每一个可响应于输入信号的至少两个脉冲或激发的单独的脉冲或激发。在多于两个激发或脉冲和/或多于两个电流的情况下，可存在响应于相同激发而测量的多个电流以及响应于单独的激发而测量的多个电流的组合。
在步骤1906，基于输出信号对一种或多种参数进行测定。所述一种或多种参数可基于电流测量结果来确定。所述一种或多种参数可基于脉冲内比、脉冲间比、或它们的组合来确定。或者，所述一种或多种参数可为电流，或电流与比率的组合。所述一种或多种参数基于能够区分样品类型的参数来进行选择，以及在一些方面中，所述一种或多种参数基于能够区分相同样品的子类型或预定类型的参数来进行选择。
在步骤1908，将所述一种或多种参数与一个或多个阈值进行比较，以确定样品的类型。在一些方面中，所述样品的类型在两种类型中确定。所述两种类型可为对照和生物样品。所述对照可用于确定执行程序1900的生物传感器系统是否正确地行使功能、或者用于校准生物传感器系统、或两者皆有。所述生物样品可为各种生物样品，例如生物液体，包括WB、血清、血浆、尿液、唾液、间质液、或细胞内液中的一种或多种。
在一些方面中，所述两种类型中的一种可包括多种子类型。例如，对照可具有包括预定对照或特定类型对照的各种子类型。响应于将样品确定为对照，可发生将一种或多种参数与一个或多个额外的阈值进行比较的额外步骤，以测定所述对照的子类型或对预定对照进行具体测定。
在一些方面中，在测定所述样品的类型并具体地测定预定对照之后，程序1900可包括至少部分引起所述预定对照的指示。此类指示可包括在生物传感器系统的显示器上显示所述特定对照类型。
替代地或另外地，在测定所述样品的类型并具体测定预定对照之后，可基于所测定的预定对照对执行程序1900的生物传感器系统的操作进行修改。例如，如果将不同的方程式或方程式组用来确定生物传感器系统的操作和/或校准是否正确，所使用的具体方程式可取决于用于所述操作和/或校准的验证的具体预定对照。在测定生物传感器系统正在分析的预定对照时，生物传感器系统可以据所测定的预定对照选择适当方程式来使用。因此，配置成执行程序1900的生物传感器系统的使用者可使用生物传感器系统与众多不同对照中的一种。响应于执行程序1900的生物传感器系统可识别正在使用的具体对照并适当地修改其功能和/或操作。因此，不依赖于使用者来为生物传感器系统选择正确的对照。相反，通过程序1900，生物传感器系统可适应多个不同的对照，这可简化生物传感器系统的使用和/或减少潜在的误差。
另外地或替代地，为了区别对照和生物样品，或区别多个不同的对照，第二输出信号单独地或与第一输出信号组合的分析可允许生物传感器系统内的其它功能和/或操作。此类额外的分析以及相关功能和/或操作可提供来自生物样品内的一种或多种干扰物质的干扰影响的管理。
干扰是由生物传感器系统进行的样品中分析物测定的共同主题，尤其是用于生物样品(例如WB)的生物传感器系统。干扰的模式可包括：(a)在没有酶活化反应的情况下，与目标分析物同时在工作电极处氧化的物质；以及(b)由于对干扰物底物的非特异性而被酶氧化的物质。可氧化的干扰物质包括ASA和Dop，以及在较小程度的UA和AA。酶敏感性干扰物质可包括具有木糖与FAD-GDH酶。干扰的模式还可包括影响用于指示血细胞比容的信号的物质。更不明显的干扰模式还可包括以细微、负面的方式影响电极活动的物质。
干扰物质可分为内部物质和外部物质，内部物质为生物系统或人体中天然存在的物质，例如Dop和UA；以及外部物质为由个体摄入的物质，例如ASA、AA以及木糖。在其中只有具有用于目标分析物的试剂化学物质的工作电极通过施加电位而被激发的生物传感器系统中，在工作电极处未检测到干扰物质的存在。此外，在其中辅助电极(auxiliaryelectrode)提供单个固定电位的生物传感器系统中，在所述辅助电极处也未检测到干扰物质的存在。
干扰管理的目标是除去/最小化来自干扰物质的影响。实际上，在通过生物传感器系统进行的生物样品中的分析物的分析期间，可能遇到干扰物质。在此类情况下，可对干扰物质的影响进行测量，作为用于测定分析物浓度的生物传感器系统的输出信号的一部分。由干扰物质的此类干扰可能未被检测到，影响分析物的测定浓度。传统方法试图用在工作电极上引入新试剂来减轻干扰物质的影响。新试剂(例如新介体)可降低生物传感器系统的操作电位，这反过来降低生物样品中多数干扰物质的影响。
干扰管理为生物传感器系统提供检测用于计算参数的干扰信号和/或信号，所述参数用于检测/识别干扰影响。具体而言，干扰管理的方法涉及对一个或多个信号和/或与干扰影响相关的一种或多种参数进行排序，以使干扰数据和正常数据通过具有阈值的确定边界得以分开。更具体而言，所公开的方法涉及将交织的输入信号施加至生物传感器系统，以及测量响应于输入信号的信号。可对得到的输出数据进行排序，并且对一个或多个信号和/或一种或多种参数进行组织/公式化，以界定正常数据与干扰数据之间的边界。当将正常数据和干扰数据分开时，可采取适当的行动来管理个案的结果。例如，如果个体数据点被识别在正常数据区域中(如由具有阈值的分离图所界定的)，可进行关于分析物浓度的正常计算/补偿。然而，如果个体数据点被识别在在无/低干扰和中等干扰之间可能重叠的区域中，可以进行关于分析物浓度的特殊计算/补偿。最后，如果个体数据点被识别在高干扰区域中，可因为基于分离图检测到的高干扰信号/参数而拒绝该数据点。
在生物传感器系统测量葡萄糖浓度的情况中，生物样品中的干扰物质可以不同方式干扰葡萄糖浓度测量结果。可能存在在工作电极处直接可氧化的干扰物质。此类干扰物质包括例如ASA和Dop(或儿茶酚胺)。无论这些物质是否是可氧化的，都可能存在对试剂敏感并产生额外电子的干扰物质。此类干扰物质包括例如木糖相对于用于葡萄糖的FAD-GDH酶。这种干扰物质可能导致高偏倚。消除或减少来自FAD-GDH酶的木糖的影响将需要木糖不敏感的酶，该酶可能通过不与现有生物传感器系统(包括现有生物传感器系统的算法)向后兼容，和/或不是对于所有干扰物质均具有化学上的可能性，而是成本检验的(cost-probative)。
其它干扰物质可能不一定对工作电极输出信号有积极贡献，但仍可能影响电极表面处的电化学反应，例如AA和UA对于工作电极。其它干扰物质可能影响表示样品血细胞比容水平的血细胞比容脉冲的输出信号，例如WB样品中的胆固醇和游离血红蛋白，其可通过补偿错误的血细胞比容信号导致葡萄糖浓度的错误测定。
因为干扰信号的影响与工作电极处的分析物和/或试剂的影响结合，无法消除或减少来自工作电极的输出信号的影响。然而，对于用在不同电位进行脉冲的裸电极进行的交织的门控输入信号，与来自工作电极的脉冲交织，所得到的测量电流可用于识别干扰物质的影响以用于补偿目的。此外，此类干扰物质的这种检测是可能的，而不必依赖于干扰物质不敏感的酶(例如木糖不敏感酶)，并且可能降低开发新传感器的成本。
在裸电极在不同的脉冲与不同的电位下平衡时，所得到的第二输出信号包括与样品内不同干扰物质的不同行为有关的信号。可单独地和/或结合第一输出信号或结合来自第一输出信号的一种或多种参数来分析第二输出信号或从第二输出信号生成的一种或多种参数，以用于基于不同行为检测干扰物质的存在。
例如，以等于由工作电极(例如工作电极114)施加的第一输入信号的操作电位的电位开始，作为第二输入信号施加至裸电极(例如裸电极118)和对电极(例如对电极116)两侧的脉冲首先检测响应于相同操作电位的第一输入信号也将被检测的任何物质。然后，第二输入信号脉冲进入逐渐更高的电位，以探测其它干扰物质的近电势场和远电势场，所述干扰物质在第一输入信号的操作电位处可能未显示任何可检测信号，但仍对响应于第一输入信号的第一输出信号具有其它正和/或负影响。
在具有相对低的氧化还原电位的介体作为降低可氧化干扰影响的一种方法的情况下，该策略的实例是使用MLB介体，其中氧化还原电位比传统铁氰化物介体的氧化还原电位低约200mV。由于使用MLB作为介体，通常避免了由AA和UA而来的对来自工作电极的输出信号的正向错误影响。下表3-表7示出了WB样品中的一些干扰物质对输出信号的典型影响。
表3-添加的Dop和ASA对输出电流的影响
表4-添加的AA和UA对输出电流的影响
表5-添加的BRB和PAM对输出电流的影响
表6-添加的XY对输出电流的影响(两项研究)
表7-添加的Hb对输出电流的影响
表8-添加的胆固醇对输出电流的影响
为了比较的目的，将在300mg/dL葡萄糖下的空白WB样品与分别向空白WB中添加13mg/dL的Dop、添加10mg/dL的AA、以及添加10mg/dL的UA的伏安图在图20中叠加在一起。作为参考，具有用于葡萄糖测量的试剂化学物质的主工作电极在0.25V下操作，由图20中0.25V处的垂直线表示。0.35V和0.5V下的另外两个操作电位也由这两个位置处的垂直线表示。由于没有添加试剂化学物质的第二工作电极不能氧化目标分析物葡萄糖，空白伏安图在第二电极处显示非常低的电流。在向300mg/dL葡萄糖的空白WB样品中添加13mg/dL Dop的情况中，在0.25V处第二电极的输出电流大幅增加。另一方面，对于AA和UA，在每种物质的添加水平为10mg/dL时，伏安图中0.25V处的电流几乎没有变化。电流仅在高电位下增加，例如在0.35V和0.5V。因此，Dop和ASA(此处未示出)是可氧化物质，其对第一工作电极的输出电流有积极贡献(表3)。如图20，AA和UA在0.25V下不可氧化，并且可能对第一工作电极的输出电流具有很小的正影响或没有正影响。
参见表3，该表中的实例示出了来自可氧化干扰物质(Dop和ASA)的正影响。因此，预期葡萄糖中的误差(％-偏倚)等于电流误差。通常，在低葡萄糖浓度(约80mg/dL-120mg/dL)下干扰的影响更显著。在高葡萄糖浓度(约300mg/dL)下，干扰的影响变得较不显著或无显著性，如在ASA和Dop的情况中能够见到的。幸运的是，人体中Dop的天然量远低于测试浓度(MTC/URV＝0.04mg/dL，而最低添加量为4mg/dL)。注意到，MTC为关于每种潜在干扰物质的最大治疗浓度(maximum therapeutic concentration)，而URV为物质的上限参考值。由于多巴胺的MTC＝0.04mg/dL，即使Dop有可能在低葡萄糖浓度下产生相对较大的正％-偏倚，Dop的干扰应该没有临床意义。另一方面，作为外部物质的ASA可与食物(例如饮用橙汁)一起摄入，并且即时浓度可以相当高。表现像Dop和/或ASA一样的其它潜在干扰物质应对输出电流具有类似影响。
表4提供了干扰物质(AA和UA)的影响的实例，所述干扰物质在与具有用于目标分析物的试剂化学物质的第一电极相等的电位(例如0.25V)下似乎是不可氧化的。尽管AA和UA的伏安图在0.25V时显示非常小的活性，具有添加的AA和UA的干扰测试确实显示出在80mg/dL的葡萄糖水平下AA有轻微的负影响，并且UA具有中度负影响。这些细微的负影响不能通过单个干扰物质(图20中的AA和UA)的简单伏安行为来预测，并且需要更好的方法来检测AA和UA，而不是仅依靠简单地避免这些物质的氧化。
表5提供了来自添加的BRB和PAM的影响的实例。虽然添加的BRB没有影响，添加的PAM对iM6,5电流有轻微的负影响。具有添加的PAM的葡萄糖传感器的行为与UA相似，应考虑来自PAM的细微影响。
表6提供了两组木糖干扰测试。来自木糖的正偏倚是由于木糖对葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)的敏感性。来自木糖的正误差在低葡萄糖浓度下是显著的，但是在高葡萄糖浓度下变得越来越小。木糖的使用主要是胃肠道吸收不良测试，最近有所下降。尽管如此，如果遇到，木糖干扰的影响可能很大。
表7提供了Hb干扰研究的测试结果。虽然对主电极(iM6,5电流)的影响从低葡萄糖时的无影响到高葡萄糖时的轻微负影响，主要影响显示在血细胞比容信号iH,4上。当空白样品处于42％Hct时，在12g/dL的高添加Hb水平时相对于空白样品的iH,4电流的-26％的负偏倚将表示血细胞比容水平为55％，因此，会导致基于iH,4电流的过度补偿。
表8提供了胆固醇干扰研究的测试结果。虽然最高添加水平的胆固醇对主电极电流(iM6,5)的影响对于80mg/dL和300mg/dL基线葡萄糖都适度地在中度添加的胆固醇(150mg/dL-250mg/dL)对于目标分析物电极的输出电流的影响倾向于为负但是可忽略地小。然而，随着向80mg/dL和300mg/dL基线葡萄糖添加的胆固醇都逐渐增加，对Hct信号(电流iH,4)存在中度至高度的负影响。Hct信号的这些变化足以通过它们在补偿方程式中的输入导致目标分析物的错误测定。
考虑到各个物质对第一工作电极的输出电流的细微效应，通过将来自第二工作电极的电流成比例地输入到用于第一工作电极的输出电流的补偿算法中，来进行简单的减法补偿可能没有效果。系统地，通过根据与干扰检测有关的一个或多个信号和/或一种或多种参数对数据进行排序，可以实现对各种干扰物质的干扰影响进行管理。下面是就相关的参数对正常数据和干扰数据进行排序和分离的实例。具有或多或少氧化性质的干扰物质可通过裸电极脉冲比来直接表征，例如RG14(分别在0.25V和1.0V的iG1,4/iG4,4)、RG24(分别在0.35V和1.0V的iG2,4/iG4,4)、以及RG34(分别在0.5V和1.0V的iG3,4/iG4,4)。作为干扰测试的结果，将这些参数以其全范围绘制在图21A和21B中。由于WB样品中1.0V的电化学脉冲提供相对恒定的电流，对于所有可氧化物质取0.25V、0.35V以及0.5V下的电流与1.0V下的电流的比对在不同电位下的干扰影响进行归一化。示出各种物质的干扰影响的一种方式是绘制RG34与RG14以及RG24与RG14。关于Dop、ASA、AA、UA、BRB、以及XY的干扰物质，这些标绘图示于图21A和图21B与来自实验室研究和供体研究的数据一起。
从图21A和图21B可以看出，来自没有干扰物质存在或低干扰物质存在的实验室和供体研究的数据点(正常数据)有效地位于左下角约0-0.035RG14和约0-0.25RG34内。在图21C中以及进一步在图21D中，以扩展的x轴和y轴可以看到不同物质的更详细的分布。对于非电化学可氧化的物质BRB和木糖，它们也在该区域内。然而，对于0.25V(或第一工作电极的相同操作电位)之前、之处、以及之外的电化学活性物质(例如Dop和较小程度的ASA)，数据沿着水平方向表示，沿RG14轴延伸。另一方面，对于0.25V下电化学活性较低但在较高电位下更有活性的物质(例如AA和UA)，数据沿着垂直方向表示，沿RG34轴延伸。该特性在图21B的RG34与RG14的标绘图中更多地表达。正常数据和干扰数据之间分离的阈值存储在生物传感器系统存储器中。一旦测量了数据集，就计算相关参数并将其与阈值进行比较。通过参考这些阈值来直接检测干扰物质，从而使精确的干扰物质的识别不必要。可检测除Dop、ASA、UA、以及AA之外的物质，只要它们的相关参数落在RG34与RG14或RG24与RG14的领域的限定区域中，例如图21C和图21D中的那些。基于相关参数与预设阈值的比较，可指导生物传感器系统基于正常补偿算法做出关于计算和报告葡萄糖读数的决定，为终端使用者提供警告，补偿干扰影响，拒绝测试结果，或它们组合。
同样重要的是关于测量的信号从正常数据对干扰数据进行排序和分离，这在图21E-图21H的示例性标绘图中给出。在所有图中，“Lab”表示从在5℃-45℃的温度、0-70％的血细胞比容、以及50mg/dL-600mg/dL的葡萄糖(离散水平)下的实验室测试获得的数据。“供体”表示来自内部供体研究的数据，具有在环境室温(20-24℃)下的随机葡萄糖浓度和血细胞比容水平。各个干扰测试结果示于表1-表8中。图21E表示就电流G14和电流G44而言，来自实验室和供体研究数据的ASA和Dop数据的排序和分离。由于G1脉冲在与主脉冲M3、M4、M5以及M6相同的0.25V电位下操作，高于由线Y＝0.04*x(其中，y为iG1,4以及x为iG4,4)界定的分离界限的正信号表示对于来自这两种物质的分析物浓度的正常计算/补偿的不可容忍的干扰水平。类似地，图21F表示就电流G34和电流G44而言，来自实验室和供体研究数据的AA、UA以及PAM数据的排序和分离。由于G3脉冲在0.5V电位操作，探测主电极的0.25V操作电位的附近的距离，高于由线Y＝0.22*x(其中，y为iG3,4以及x为iG4,4)界定的分离界线的正信号也表示对于来自这些物质的分析物浓度的正常计算/补偿的不可容忍的干扰水平。此外，图21G表示就电流iG4,4与温度而言，来自实验室和供体研究数据的PAM数据的排序和分离。高电流iG4,4提供这种干扰物质的独特识别。最后，图21H表示就参数RG43-RG32与电流iG4,4而言，对来自实验室和供体研究数据的Hb数据的排序以及分离。这是通过组合参数和测量信号进行排序和分离的独特实例。在所有实例中，强调高水平干扰信号的特殊算法用于计算/补偿，而不是正常计算/补偿算法。
基于来自实验室研究和供体研究的正常样品的数据分布，以及来自干扰物质的数据分布，按照如下确定用于干扰检测、补偿、以及拒绝的策略：(A)如果RG14值在RG14_limit1以下(例如0.035)以及RG34值在RG34_limit1以下(例如0.3)，执行对原始信号和来自转换函数的输出结果的正常补偿(由初级补偿和残余补偿提供)；(B)如果RG14值在RG14_limit1(0.035)和RG14_limit2(例如0.08)之间，以及RG34值在RG34_limit1(0.3)和RG34_limit2(例如0.6)之间，对来自这些参数和其他相关参数的重要输入提供特殊补偿，以去除对第一工作电极的输出信号的影响；(C)如果RG14值在RG14_limit2之外，或RG34值在RG34_limit2之外，可能发生数据点的拒绝。这三个区域在图21A中描绘。
参照图22A-图22D，根据本公开的方面，这些图表示了对于不同的干扰物质，与正常算法的补偿结果的比较的特殊算法的补偿结果的实例。具体而言，图22A示出了关于ASA的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果。图22B示出了关于UA的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果。图22C示出了关于PAM的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果。图22D示出了关于Hb的与正常算法的补偿结果相比较的特殊算法的补偿结果。图22A-图22D中的x轴分别表示关于两种基线葡萄糖浓度中的每一种(即80mg/dL(x轴中心左侧的数据点)和300mg/dL(x轴中心右侧的数据点))的ASA、UA、PAM、以及Hb的添加浓度，ASA、UA以及PAM为mg/dL，Hb为g/dL，其中，重复的x轴值表示干扰物质(例如，ASA、UA、PAM以及Hb)的相同浓度的多个数据点。对于正常的补偿结果，在高添加的干扰水平的情况中可看到大的偏倚，例如80mg/dL基线葡萄糖的8mg/dL和12mg/dL的ASA，25mg/dL和40mg/dL的添加的UA，102mg/dL和205mg/dL的添加的PAM，以及12g/dL的添加的血红蛋白。对于ASA和UA的干扰管理可依赖于图21C所示的排序和分离中的边界值，而对于PAM和Hb，可分别依赖于图21F和图21G中所示的排序和分离中的边界值。
然而，对于木糖的检测，来自直接电化学氧化的信号不容易从不具有添加的试剂的第二电极获得，因此即使并非不可能，基于传统方法检测以及分离木糖干扰影响变得困难。使用对木糖不敏感的酶是避免木糖影响的唯一选择。然而，根据本公开的概念，证明了通过处理来自交织的输入信号的输出信号，可检测到某些范围的木糖，并且可基于某些标准拒绝污染由木糖的葡萄糖读数。
图23A和图23B为根据本发明的方面，示出了如何能够用来自处理第一输出信号、第二输出信号、和/或两者的组合的信息检测在室温(RT)下高度偏倚水平的木糖的图表。在图23A和图23B的图表中，对来自以下80mg/dL或300mg/dL基线葡萄糖下的实验室研究和木糖干扰研究的数据，绘制参数M6G4和参数R61(如上所定义)与参数R65(也如上所定义)。这些参数基于与第二输出信号有关的第一输出信号。
图23A示出了关于以下数据的M6G4(M6G4＝iM6,5/iG4,4)与R65的图表：来自正常实验室研究的数据(在室温22±2℃下测试的新鲜静脉样品和改变的静脉样品，具有43mg/dL至600mg/dL的葡萄糖以及20％至60％的％-Hct)；以及来自在室温和42％Hct下的两个木糖干扰研究的数据(木糖研究1：在80mg/dL和300mg/dL基线葡萄糖的WB样品中，0、50mg/dL、100mg/dL和200mg/dL的添加的木糖；木糖研究2：在50mg/dL、110mg/dL和180mg/dL基线葡萄糖的WB样品中，0、50mg/dL和200mg/dL的添加的木糖)。图23B示出了来自相同研究的数据的R61与R65的标绘图。
从图23A和图23B可以看出，相对于R65的参数M6G4和参数R61都提供了用于从正常葡萄糖数据中检测和分离木糖的非常值得注意的模式。不希望受任何理论的束缚，这两个标绘图突出了关于木糖检测的两种不同的木糖WB行为。首先，在短时间和较晚的时间对葡萄糖和木糖的酶反应可能存在一些速率差异。这由R61和R65的脉冲间比捕获，并绘制在R61与R65中，其中，最后脉冲与脉冲1至脉冲5的脉冲间比可以在较早和较晚的时间提供这种速率差异的精细记录。其次，木糖可能对各种电位脉冲下的裸电极脉冲电流有一些细微的影响，但在1.0V下可能会有较大的程度。这种细微的影响表示为相对于正常WB样品的压低的输出信号。随后，在M6G4与R65的标绘图中，脉冲M6与脉冲G4的比有效地上升到正常WB样品数据之上。
根据图23A和图23B，两个标绘图都可提供木糖的检测。然而，图23B表示在无G脉冲信号的情况中，仅以来自主电极(具有用于目标分析物(例如葡萄糖)的试剂化学物质的电极)的测量的信号来检测木糖的实例。该检测方法可用通用的门控电流法实施，讲义在此通过引用并入。
通过经由R65值的温度校正来调整R65值，可进一步改善正常数据与木糖的干扰数据的排序和分离。图24A-图24C示出了校正温度影响之前以及之后，以及校正温度和血细胞比容影响之后的M6G4与R65的标绘图。具体而言，图24A示出了温度校正前M6G4与R65的关系。图24B示出了温度校正后M6G4与R65的关系。图24C示出了温度校正和血细胞比容校正后M6G4与R65的关系。类似地，图24D-图24F示出了校正温度影响之前和之后，以及在校正温度和血细胞比容影响之后的R61与R65的标绘图。具体而言，图24D示出了温度校正前R61与R65的关系。图24E示出了温度校正后R61与R65的关系。图24F示出了温度校正和血细胞比容校正后R61与R65的关系。可以多种方式进行关于R65的温度影响校正。此类校正方法中一种为通过方程式2：
R65_T＝R65*exp(TempCo*(25℃-T)) (2)
其中，25℃是温度的参考点；R65是未校正值，以及R65_T是温度校正的值，以及TempCo是以％变化/℃计的的温度系数，其为温度的函数。基于现有的R65数据，R65的温度系数设定如下：如果T＜12℃，TempCo＝-.0075；如果12℃≤T＜19℃，TempCo＝-.006；如果19℃≤T＜26℃，TempCo＝-.0045；如果26℃≤T＜33℃，TempCo＝-0.0015；高于33℃，TempCo＝0。根据以下关系，存在关于R65的小的血细胞比容影响：R65_T＝-0.00001*iH-4+1.0324，其中，R65_T是温度校正的R65值，iH-4是Hct脉冲的结束电流。可对基于iH-4值的关于R65_T的血细胞比容影响进行校正，以基于R65_T与iH-4的关系进一步调整R65的分布。M6G4和R61与R65_TH的关系(在温度以及血细胞比容校正后)分别在图24C和图24F中示出。
对于木糖干扰管理，图25A表示了由木糖干扰引起的正常数据和干扰数据之间的数据排序和分离的标绘图。图25A中示出了三个数据区域。其中包括：(A)正常计算/补偿，其中，使用者数据(供体研究自测数据)以及17℃、23℃和28℃下测试的实验室数据占优势；(B)实验室/供体研究数据和低木糖浓度数据之间的重叠；以及(C)高木糖浓度数据。具有低木糖浓度的区域B实际上可能是重要的，因为这是可能发生木糖干扰(MTC～60mg/dL木糖)的地方。可基于数据点的M6G4和R65_T的值在该区域中应用特殊补偿算法。较高的木糖浓度不太可能发生，并且它们较容易被检测出并被拒绝。划分边界的实例可由以下表示：区域A和区域B之间的第一边界(由x＝0.9689的垂直线、y＝0.1的水平线、以及以y＝-30.714*x+31.793与垂直线以及水平线相交的线所界定)，以及区域B和区域C之间的第二边界(由x＝0.99的垂直线、y＝1.0的水平线、以及以y＝-30.714*x+32.543与垂直线以及水平线相交的线所界定)。根据正常数据和木糖干扰数据的数据群，其它的边界确定也是可能的。类似的划分和边界确定可应用于关于正常数据和木糖干扰数据分离的R61与R65_TH的领域，或组合的R61和M6G4与R65_TH的领域等。区域B中数据的补偿方程式遵循使用如脉冲间比、脉冲内比等的误差参数的常规多变量回归的方法学，如以下所公开：2011年5月27日提交的名称为“Slope-Based Compensation Including Secondary Output Signals”的美国专利No.9,164,076；2011年6月6日提交的名称为“Method for Determining Analyte ConcentrationBased on Complex Index Functions”的美国专利No.8,744,776；2009年12月8日提交的名称为“Biosensor System With Signal Adjustment”的国际申请No.PCT/US2009/067150；以及2008年12月6日提交的名称为“Slope-Based Compensation”的国际申请No.PCT/US2008/085768，由此以引用的方式将其各自以其整体并入本文。
图25B表示了关于木糖干扰研究XY-1的补偿结果。在该数据集中，在80mg/dL基线葡萄糖情况下的100mg/dL和200mg/dL的木糖数据点，以及在300mg/dL基线葡萄糖情况下的200mg/dL的木糖数据点不在算法回归中。x轴上的数字表示关于每种基线葡萄糖浓度(即葡萄糖浓度为80mg/dL(x轴中心左侧的数据点)和300mg/dL(x轴中心右侧的数据点))的添加的木糖浓度(mg/dL)，其中，重复的x轴值表示相同浓度的多个数据点。从标绘图中可以看出，用正常算法(不考虑木糖影响)的补偿结果给出了如预期的显著正偏倚。来自特殊算法的50mg/dL木糖结果对于80mg/dL和300mg/dL基线葡萄糖给出在±15％内的好的结果。对于80mg/dL基线葡萄糖，来自100mg/dL木糖数据点的大偏倚(～80％)(未进行训练)大幅降低至约20％，由于更高的M6G4值，其可能仍会被拒绝或部分拒绝。对于200mg/dL木糖数据点，基于图25A中的排序和分离图，它们很可能被拒绝。
图25C表示特殊算法的补偿结果以类似的偏倚减少结果减少木糖影响。该研究包括三种基线葡萄糖浓度：50mg/dL、110mg/dL和180mg/dL，向每种基线葡萄糖中添加0、50mg/dL和200mg/dL木糖。来自正常补偿和特殊补偿的数据以50mg/dL、110mg/dL以及180mg/dL基线葡萄糖的顺序呈现。50mg/dL木糖的正偏倚降低至与基线葡萄糖相同的水平，同时200mg/dL木糖的高得多的偏倚显著降低。根据本公开中概括的方法以及程序，也很可能检测到并拒绝200mg/dL木糖的高得多的偏倚。x轴上的数字表示对于每种基线葡萄糖浓度(即50mg/dL(左侧第一组数据点)、110mg/dL(中间第二组数据点)、以及180mg/dL(右侧第三组数据点)的葡萄糖浓度)所添加的木糖浓度(mg/dL)，，其中，重复的x轴值表示相同木糖浓度的多个数据点。
图26为根据本公开的方面，考虑样品中一种或多种干扰物质的影响的程序2600的流程图。程序2600可由生物传感器系统(例如上面讨论的生物传感器系统100)执行。具体而言，执行程序2600的生物传感器系统可为用于测定血液样品(例如WB样品)中的葡萄糖浓度的设备。
在步骤2602，根据上述讨论的方法将第一输入信号(例如工作输入信号)和第二输入信号(例如裸输入信号)施加至样品。具体而言，如上所述，工作输入信号和裸输入信号以不同步和交织的关系施加。
在步骤2604中，测量响应于交织的工作输入信号和裸输入信号的工作输出信号和裸输出信号。第一输出信号和第二输出信号的测量如上所讨论地进行，例如通过记录响应于工作输出信号和裸输出信号的电流的测量设备。
在步骤2606中，基于裸输出信号、相对于工作输出信号的裸输出信号、或它们的组合来计算一种或多种参数。所计算的一种或多种参数与可归因于样品中的一种或多种干扰物质的工作输出信号有关。因此，可分析一种或多种参数以确定分析物浓度测定中的干扰水平。如上所述，除了其它误差参数(例如M6G4、R65和R61)之外，可计算的一种或多种参数为例如RG14、RG24和RG34。
在步骤2608中，将所述一种或多种参数与所述参数的一个或多个对应阈值进行比较，以确定由一种或多种干扰物质而来的干扰的水平。例如，可将RG14、RG24和RG34的参数与预设阈值进行比较，所述预设阈值将所述参数与对分析物浓度测定的影响相关联，所述影响可归因于已知的干扰物质及其相关浓度。在一些方面中，可将每个参数与单个阈值进行比较。单个阈值可区分干扰物质对分析物浓度测定的无影响或最小影响以及干扰物质对分析物浓度测定的一些影响或多于最小影响。在另外的方面中，可将每个参数与多于一个阈值进行比较。例如，可将每个参数与两个阈值(步骤2310)进行比较。第一阈值可区分干扰物质的正常水平与干扰物质的升高水平，并且第二阈值可区分干扰物质的升高水平与干扰物质的误差水平。误差水平可对应于生物传感器系统的误差条件，或在分析物浓度的测定中无法解释的干扰物质的误差水平。关于程序2600说明以及描述的情况对应于参数存在至少两个阈值的情况。
在确定参数满足第一阈值(例如参数在干扰物质的预设界限内)之后，生物传感器系统可在步骤2610下进行在正常条件下测定分析物的浓度。在正常条件下的这种测定可包括例如使用相关性和/或补偿方程式，或如上所述的用于测定分析物浓度的其它方法，所述方法不解释或解释一种或多种干扰物质对分析物浓度测定的最小影响。
在确定参数不满足第一阈值但满足第二阈值(例如参数高于干扰物质的预设界限但在误差条件下)之后，生物传感器系统可在步骤2612下进行在升高或中间条件下测定分析物的浓度。在升高或中间条件下的这种测定可包括例如使用相关性和/或补偿方程式，或如上所述的用于测定分析物浓度的其它方法，所述方法解释一种或多种干扰物质对分析物浓度测定的影响。
在确定参数不满足第一阈值和第二阈值(例如参数高于误差条件阈值)之后，生物传感器系统可在步骤2614下运行。根据步骤2614，生物传感器系统可向使用者提供警告。警告可为视觉、听觉和/或触觉警告，指示基于上述误差水平阈值处一种或多种干扰物质的存在，分析物浓度的测定不可行和/或不可依赖。在一些方面中，可识别引起这些情况的一种或多种干扰物质。
根据前述公开，交织的第一输入信号和第二输入信号在测定分析物浓度方面提供优于样品的传统探测的益处。基于一些益处，交织的第一输入信号和第二输入信号以及相关的分析方法允许(1)改善的对照检测和识别；(2)改善的关于干扰物质的信息；(3)用于检测与工作电极上的干扰物质有关的误差的改善的信息；(4)改善的来自无化学试剂的工作电极和裸电极的误差补偿的信息；(5)改善的分析准确度和速度，例如3秒或更短的分析时间同时仍然达到较高的准确度和精度。
全血样品分析是本公开的另一主题。在追求更好的准确性和无干扰分析时，干扰物质可能是麻烦的。相反，如果可检测到干扰物质(特别是内源性物质)，测定葡萄糖与以关于物质的一种或多种参数或一种或多种测定的浓度(例如％-血细胞比容、尿酸以及胆固醇)报告一种或多种内源性物质的组合可提供有关个人健康的额外信息。因此，具有WB分析功能的用于监测葡萄糖的生物传感器系统将增强糖尿病护理管理。具体而言，生物传感器系统可存储WB谱，关于它们的测定浓度或它们的反映参数与WB葡萄糖读数一起。
可用来自Hct脉冲的电流进行％-Hct的检测和确定。在添加第二输入信号的情况下，可显著增强WB样品的％-Hct的确定。图27A示出了关于WB样品的预测的％Hct以及％-Hct中的相应偏倚的标绘图。这些WB样品的％-Hct值范围为28至60，以递增的％-Hct的连续顺序绘制。参考％-Hct值和预测％-Hct值显示在左侧y轴上，而来自参考％-Hct值的预测％-Hct的偏倚显示在右侧y轴上。从该标绘图可以看出，预测％-Hct一路上很好地跟踪参考％-Hct值，并且大于92％的数据点在±3％-Hct内(绝对％-Hct偏倚＝％Hpred-％HctRef)，以及大于99％的数据点在±5％-Hct内。在一段时间内具有葡萄糖以及％-Hct值的人WB的简单分析将为特定使用者提供公认的模式，在使用者中他/她的％-Hct值不会显著地随时间变化。发生％-Hct值的突然变化可能表示不同的使用者可能正在使用生物传感器系统，或可能存在与该特定测试相关的条误差。
报告确定的内源性物质浓度，例如如％-Hct、UA和CH，或其代表性参数中的一个或多个，以及测定的葡萄糖值，提供关于使用者的WB样品的谱。该分析可提供使用者的长期WB谱，反映随着时间的渐进变化或没有所述渐进变化，从而有益于糖尿病护理/管理。尿酸是一种废物，通常在人体分解含有氨基酸的食物时会在血液中发现。高水平的尿酸与痛风有关，痛风是一种关节炎，会引起关节尤其是脚和大脚趾的肿胀。尿酸水平可能因性别而异。根据临床参考实验室(CRL)，女性的正常值为2.5mg/dL至7.5mg/dL，并且男性的正常值为4.0mg/dL至8.5mg/dL。但是，所述值可能会根据进行测试的实验室而有所不同。最近的研究表明，UA可能与糖尿病的发病有关。根据美国糖尿病协会，研究显示UA水平与代谢综合征之间存在密切联系，所述代谢综合征是与胰岛素抵抗(身体无法响应于并使用其产生的胰岛素)相关的医学病症的组合，并且增加人患心脏病和糖尿病的机会。在人中对前驱糖尿病和老年人的研究表明，高UA水平增加人患糖尿病的机会。因此，报告WB样品中的测定的葡萄糖浓度和UA浓度或与UA相关的参数将提供人的进行性谱作为糖尿病管理的一部分。如图27B中所示是对WB样品中添加的UA的响应。从该图中可以看出，RG34和电流iG3,4两个参数都可用于显示血液样品中UA的存在。
虽然已经描述了本发明的多种实施方式，对本领域普通技术人员而言将显而易见的是，在本发明的范围内其它实施方式和实施也是可能的。
这些实施方式中的每一个以及其明显变型均认为落入所请求保护的发明的精神和范围内，所述发明的精神和范围在以下权利要求中阐述。此外，本概念明确地包括前述元件和方面的任何以及所有组合和子组合。

Claims (154)

1.一种对样品中分析物的浓度进行测定的方法，所述方法包括：
使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有试剂的第二电极的第二输入信号交织，所述交织包括：经由所述第一电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第一输入信号，并经由所述第二电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第二输入信号，从而使所述第一输入信号的所述激发与所述第二输入信号的所述激发不同步；
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量；以及
基于至少所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定所述分析物的浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二电极不含促进所述分析物氧化的任何试剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一输入信号的所述至少两个激发具有第一强度。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述第一输入信号的所述至少两个激发包括四个激发。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述四个激发包括经由所述第一电极施加至所述样品的0.25伏的恒定电位。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发的强度随时间增加。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发包括四个激发。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述四个激发包括经由所述第二电极施加至所述样品的0.25伏、0.35伏、0.50伏和1.00伏的恒定电位。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发为电流激发。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发为伏安型激发。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发中的至少一个为恒定电位激发，并且所述第二输入信号的所述至少两个激发中的至少一个为线性扫描、循环激发或非循环激发。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一输入信号的所述至少两个激发具有第一脉冲宽度。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发具有所述第一脉冲宽度。
14.如权利要求12所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发具有第二脉冲宽度。
15.如权利要求12所述的方法，其中，所述第二输入信号的所述至少两个激发具有变化的脉冲宽度。
16.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所述第二输出信号、相对于所述第一输出信号的所述第二输出信号或它们的组合，测定一种或多种误差参数，
其中，所述分析物浓度的测定至少部分基于所述一种或多种误差参数。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二输出信号包括对于所述第二输入信号的所述至少两个激发的一个或多个激发的至少两个响应。
18.如权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括：
基于对于所述第二输入信号的所述一个或多个激发中至少一个的所述至少两个响应，测定至少一种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于：以所述至少一种误差参数为基础补偿分析物浓度相关性中的偏倚。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述至少一种误差参数基于所述至少两个响应的比率。
20.如权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括：
基于(i)所述第二输入信号的所述至少两个激发的所述一个或多个激发中的第一个的所述至少两个响应之一，以及(ii)第二多个工作循环的至少两个激发的所述一个或多个激发中的第二个的所述至少两个响应之一，测定至少一种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于：以所述至少一种误差参数为基础补偿分析物浓度相关性中的偏倚。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述至少一种误差参数基于以下二者的比：(i)所述第二输入信号的所述至少两个激发的所述一个或多个激发中的第一个的所述至少两个响应之一与(ii)所述第二输入信号的所述至少两个激发的所述一个或多个激发中的第二个的所述至少两个响应之一。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一输出信号包括对于所述第一输入信号的所述至少两个激发的一个或多个激发的至少一个响应，并且所述第二输出循环包括对所述第二输入信号的所述至少两个激发的一个或多个激发的至少一个响应。
23.如权利要求22所述的方法，所述方法进一步包括：
基于(i)对于所述第一输入信号的至少一个激发的一个或多个激发中的一个的至少一个响应，以及(ii)对于所述第二输入信号的至少一个激发的一个或多个激发中的一个的至少一个响应，测定至少一种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于：以所述至少一种误差参数为基础补偿分析物浓度相关性中的偏倚。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种误差参数基于以下二者的比：(i)对于所述第一输入信号的至少一个激发的一个或多个激发中的一个的至少一个响应，以及(ii)对于所述第二输入信号的至少一个激发的一个或多个激发中的一个的至少一个响应。
25.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一输出信号响应于所述样品中所述分析物的浓度。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述第二输出信号不响应于所述样品中所述分析物的浓度。
27.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一输出信号响应于所述分析物的氧化还原反应。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述第二输出信号不响应于所述分析物的氧化还原反应。
29.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一电极的所述试剂为氧化还原酶。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述第一电极的所述试剂为葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶，或它们的组合。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述分析物为葡萄糖。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述样品为全血。
33.如权利要求31所述的方法，其中，用于测定所述样品中葡萄糖浓度的浓度范围为约0mg/dL至约900mg/dL。
34.如权利要求1所述的方法，其中，在所述第一输入信号的弛豫期间，所述第一电极处于电开路状态。
35.如权利要求1所述的方法，其中，在所述第二输入信号的弛豫期间，所述第二电极处于电开路状态。
36.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所述第一输出信号，对所述样品中所述分析物的分析物浓度相关性进行测定；以及
基于一种或多种误差参数，补偿所述分析物浓度相关性中的偏倚，所述一种或多种误差参数基于所述第二输出信号、相对于所述第一输出信号的所述第一输出信号或它们的组合来计算，
其中，所述分析物的浓度的测定基于补偿的分析物浓度相关性。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述偏倚的补偿包括根据斜率偏差值、截距偏差值或它们的组合调整所述分析物浓度相关性。
38.如权利要求1所述的方法，其中，在3.2秒内测定所述分析物的浓度，具有±5％的偏倚。
39.如权利要求38所述的方法，其中，在3.0秒内测定所述分析物的浓度，具有±1％的偏倚。
40.如权利要求39所述的方法，其中，在3.0秒内测定所述分析物的浓度，具有±0.5％的偏倚。
41.一种对样品中分析物的浓度进行测定的方法，所述方法包括：
使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有所有试剂的第二电极的第二输入信号交织，所述交织包括：经由所述第一电极向所述样品施加具有至少两个电压脉冲的第一输入信号，并且经由所述第二电极向所述样品施加具有至少两个电压脉冲的第二输入信号，从而使所述第一输入信号的所述至少两个电压脉冲被所述第二输入信号的所述至少两个电压脉冲中的至少一个电压脉冲分隔开，
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量；以及
基于至少所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定所述分析物的浓度。
42.如权利要求41所述的方法，其中，测量响应于所述第二输入信号的第二输出信号包括：
测量响应于所述第二输入信号的每个电压脉冲而产生的第一电流以及第二电流。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述第一电流是响应于所述第二输入信号的每个电压脉冲而产生的初始电流。
44.如权利要求42所述的方法，其中，所述第二电流是响应于所述第二输入信号的每个电压脉冲而产生的最终电流。
45.如权利要求42所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所述第二输入信号的所述至少两个电压脉冲的一个或多个电压脉冲的所述第一电流和所述第二电流，测定一种或多种误差参数，
其中，所述样品中所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述一种或多种误差参数。
46.如权利要求45所述的方法，其中，所述一种或多种误差参数的每种误差参数基于相同电压脉冲的所述第一电流以及所述第二电流的比率。
47.如权利要求41所述的方法，其中，测量响应于所述第一输入信号的第一输出信号包括测量响应于所述第一输入信号的每个电压脉冲而产生的第一电流；以及测量响应于所述第二输入信号的第二输出信号包括测量响应于所述第二输入信号的每个电压脉冲而产生的第二电流。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述第一电流为响应于所述第一输入信号的每个电压脉冲而产生的初始电流。
49.如权利要求47所述的方法，其中，所述第二电流为响应于所述第二输入信号的每个电压脉冲而产生的最终电流。
50.如权利要求47所述的方法，所述方法进一步包括：
测定一种或多种误差参数，所述一种或多种误差参数中的每种基于(i)所述第一输入信号的一个电压脉冲的所述第一电流以及(ii)所述第二输入信号的一个电压脉冲的所述第二电流，
其中，所述样品中所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述一种或多种误差参数。
51.如权利要求50所述的方法，其中，所述一种或多种误差参数的每种误差参数基于以下二者的比：(i)所述第一输入信号的一个电压脉冲的第一电流与(ii)所述第二输入信号的一个电压脉冲的第二电流。
52.一种对样品中分析物的浓度进行测定的方法，所述方法包括：
向所述样品施加第一输入信号，所述第一输入信号包括第一多个工作循环，所述第一多个工作循环的每个工作循环包括(i)第一电极和对电极之间的激发以及(ii)所述第一电极的弛豫，所述第一电极包括促进所述分析物的氧化的至少一种试剂；
向所述样品施加第二输入信号，所述第二输入信号包括第二多个工作循环，所述第二多个工作循环的每个工作循环包括(i)第二电极和对电极之间的激发以及(ii)所述第二电极的弛豫，所述第二电极不包含所述至少一种试剂；
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量；以及
基于所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定所述样品中所述分析物的浓度，
其中，至少所述第一多个工作循环和所述第二多个工作循环的所述激发是交织的。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述第二电极不包含促进所述分析物的氧化的所有试剂。
54.如权利要求52所述的方法，其中，所述第一多个工作循环的所述激发具有第一强度。
55.如权利要求54所述的方法，其中，所述第一多个工作循环的所述激发包括四个激发。
56.如权利要求55所述的方法，其中，所述第一多个工作循环的所述四个激发包括施加至所述第一电极和所述对电极两侧的0.25伏的恒定电势。
57.如权利要求52所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发的强度随时间增加。
58.如权利要求57所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发的强度随着所述第二多个工作循环的每次激发而倍增。
59.如权利要求57所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发包括四个激发。
60.如权利要求59所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述四个激发包括施加至所述第二电极和所述对电极两侧的0.25伏、0.35伏、0.50伏、以及1.00伏的恒定电位。
61.如权利要求52所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发为电流激发。
62.如权利要求52所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发为伏安型激发。
63.如权利要求52所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发为伏安型激发和电流激发。
64.如权利要求52所述的方法，其中，所述第一多个工作循环的所述激发具有第一脉冲宽度。
65.如权利要求64所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发具有所述第一脉冲宽度。
66.如权利要求64所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发具有第二脉冲宽度。
67.如权利要求64所述的方法，其中，所述第二多个工作循环的所述激发具有变化的脉冲宽度。
68.如权利要求52所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所述第二输出信号、相对于所述第一输出信号的所述第二输出信号或它们的组合，测定一种或多种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述一种或多种误差参数。
69.如权利要求52所述的方法，其中，所述第二输出信号包括对于所述第二多个工作循环的所述激发的一个或多个激发的至少两个响应。
70.如权利要求69所述的方法，所述方法进一步包括：
基于对于所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的至少一个的至少两个响应，测定至少一种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述至少一种误差参数。
71.如权利要求70所述的方法，其中，所述至少一种误差参数基于所述至少两个响应的比。
72.如权利要求69所述的方法，所述方法进一步包括：
基于(i)所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的第一个的所述至少两个响应之一以及(ii)所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的第二个的所述至少两个响应之一，测定至少一种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述至少一种误差参数。
73.如权利要求72所述的方法，其中，所述至少一种误差参数基于以下两者的比：(i)所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的第一个的所述至少两个响应之一与(ii)所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的第二个的所述至少两个响应之一。
74.如权利要求52所述的方法，其中，所述第一输出信号包括对于所述第一多个工作循环的所述激发的一个或多个激发的至少一个响应，以及所述第二输出循环包括对于所述第二多个工作循环的所述激发的一个或多个激发的至少一个响应。
75.如权利要求74所述的方法，所述方法进一步包括：
基于(i)对于所述第一多个工作循环的所述一个或多个激发中的一个的至少一个响应以及(ii)对于所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的一个的至少一个响应，测定至少一种误差参数，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述至少一种误差参数。
76.如权利要求75所述的方法，其中，所述至少一种误差参数基于以下二者的比：(i)对于所述第一多个工作循环的所述一个或多个激发中的一个的至少一个响应与(ii)对于所述第二多个工作循环的所述一个或多个激发中的一个的至少一个响应。
77.如权利要求52所述的方法，其中，所述第一输出信号响应于所述样品中所述分析物的浓度。
78.如权利要求52所述的方法，其中，所述至少一种试剂为氧化还原酶。
79.如权利要求78所述的方法，其中，所述至少一种试剂为葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶，或它们的组合。
80.如权利要求52所述的方法，其中，在所述第一多个工作循环的弛豫期间，所述第一电极处于电开路状态。
81.如权利要求52所述的方法，其中，在所述第二多个工作循环的弛豫期间，所述第二电极处于电开路状态。
82.如权利要求52所述的方法，其中，所述分析物为葡萄糖。
83.如权利要求82所述的方法，其中，所述样品为全血。
84.如权利要求82所述的方法，其中，用于测定所述样品中葡萄糖浓度的浓度范围为约0mg/dL至约900mg/dL。
85.一种对样品中分析物的浓度进行测定的方法，所述方法包括：
向所述样品施加第一输入信号，所述第一输入信号包括第一多个工作循环，所述第一多个工作循环的每个工作循环包括(i)施加在第一电极和对电极之间的电压脉冲以及(ii)所述第一电极的弛豫，所述第一电极包括促进所述分析物的氧化的至少一种试剂；
向所述样品施加第二输入信号，所述第二输入信号包括第二多个工作循环，所述第二多个工作循环的每个工作循环包括施加在第二电极和所述对电极之间的电压脉冲，所述第二电极不包含促进所述分析物的氧化的任何试剂；
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量；以及
基于所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定所述样品中所述分析物的浓度，
其中，通过施加在所述第二输入信号的所述第二电极和所述对电极之间的至少一个电压脉冲，将施加在所述第一输入信号的所述第一电极和所述对电极之间的每个电压脉冲与施加在所述第一输入信号的所述第一电极和所述对电极之间的下一个电压脉冲分隔开。
86.如权利要求85所述的方法，其中，测量响应于所述第二输入信号的所述第二输出信号包括：
测量响应于所述第二多个工作循环的每个电压脉冲而产生的第一电流和第二电流。
87.如权利要求86所述的方法，其中，所述第一电流为响应于所述第二多个工作循环的每个电压脉冲而产生的初始电流。
88.如权利要求86所述的方法，其中，所述第二电流为响应于所述第二多个工作循环的每个电压脉冲而产生的最终电流。
89.如权利要求86所述的方法，所述方法进一步包括：
测定一种或多种误差参数，所述一种或多种误差参数的每种误差参数基于对相应电压脉冲而言的所述第一电流和所述第二电流，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述至少一种或多种误差参数。
90.如权利要求89所述的方法，其中，所述一种或多种误差参数的每种误差参数基于对相应电压脉冲而言的所述第一电流和所述第二电流的比。
91.如权利要求85所述的方法，其中，测量响应于所述第一输入信号的所述第一输出信号包括测量响应于所述第一多个工作循环的每个电压脉冲而产生的第一电流，以及测量响应于所述第二输入信号的所述第二输出信号包括测量响应于所述第二多个工作循环的每个电压脉冲而产生的第二电流。
92.如权利要求91所述的方法，其中，所述第一电流为响应于所述第一多个工作循环的每个电压脉冲而产生的初始电流。
93.如权利要求91所述的方法，其中，所述第二电流为响应于所述第二多个工作循环的每个电压脉冲而产生的最终电流。
94.如权利要求91所述的方法，所述方法进一步包括：
测定一种或多种误差参数，所述一种或多种误差参数中的每种基于(i)所述第一多个工作循环的一个电压脉冲的所述第一电流以及(ii)所述第二多个工作循环的一个电压脉冲的所述第二电流，
其中，所述分析物的浓度的测定至少部分基于所述至少一种或多种误差参数。
95.如权利要求94所述的方法，其中，所述一种或多种误差参数的每种误差参数基于以下二者的比：(i)所述第一多个工作循环的所述一个电压脉冲的所述第一电流与(ii)所述第二多个工作循环的所述一个电压脉冲的所述第二电流。
96.一种用血糖监测设备对溶液进行分析的方法，所述方法包括：
经由所述血糖监测设备的裸电极向所述溶液施加输入信号，所述输入信号包括恒定电压脉冲；
测定响应于所述恒定电压脉冲而产生的电流的极性；以及
至少部分基于所述极性，将所述溶液识别为对照或血液样品。
97.如权利要求96所述的方法，其中，所述恒定电压脉冲为0.25伏。
98.如权利要求96所述的方法，其中，负极性表示所述溶液为对照。
99.如权利要求96所述的方法，其中，正极性表示所述溶液为血液样品。
100.如权利要求99所述的方法，其中，所述血液样品为全血。
101.如权利要求96所述的方法，其中，所述裸电极不包含促进所述溶液中物质的氧化还原反应的试剂。
102.如权利要求96所述的方法，其中，所述裸电极不包含促进所述溶液中任何物质的氧化还原反应的任何试剂。
103.如权利要求96所述的方法，其中，所述电流为响应于所述恒定电压脉冲的开始而产生的电流。
104.如权利要求96所述的方法，其中，所述输入信号进一步包括施加至所述裸电极和所述对电极两侧的多个恒定电压脉冲，所述恒定电压脉冲包括在所述多个恒定电压脉冲内。
105.如权利要求104所述的方法，所述方法进一步包括：
响应于将所述溶液识别为对照，至少部分基于所述多个恒定电压脉冲，将所述溶液识别为多个预定对照中的预定对照。
106.如权利要求104所述的方法，其中，所述多个恒定电压脉冲包括初始恒定电压脉冲和最终恒定电压脉冲，所述方法进一步包括：
至少部分基于所述初始恒定电压脉冲和所述最终恒定电压脉冲，将所述溶液识别为多个预定对照中的预定对照。
107.如权利要求106所述的方法，其中，所述初始恒定电压脉冲为0.25伏，所述最终恒定电压脉冲为1.00伏。
108.如权利要求106所述的方法，对响应于所述初始恒定电压脉冲的第一多个电流以及响应于所述最终恒定电压脉冲的第二多个电流进行测量。
109.如权利要求108所述的方法，其中，基于所述第一多个电流的初始电流和所述第二多个电流的最终电流，将所述溶液识别为所述预定对照。
110.如权利要求104所述的方法，其中，所述多个恒定电压脉冲包括初始恒定电压脉冲和最终恒定电压脉冲，并且将所述溶液识别为对照或血液样品至少部分基于所述初始恒定电压脉冲和所述最终恒定电压脉冲。
111.如权利要求110所述的方法，其中，所述初始恒定电压脉冲为0.25伏，且所述最终恒定电压脉冲为1.00伏。
112.如权利要求110所述的方法，对响应于所述初始恒定电压脉冲的第一多个电流以及响应于所述最终恒定电压脉冲的第二多个电流进行测量。
113.如权利要求112所述的方法，其中，将所述溶液识别为对照或血液样品至少部分基于：响应于所述初始恒定电压脉冲的所述第一多个电流的初始电流、响应于所述最终恒定电压脉冲的所述第二多个电流的初始电流、以及响应于所述最终恒定电压脉冲的所述第二多个电流的最终电流。
114.如权利要求113所述的方法，其中，将所述溶液识别为对照或血液样品至少部分基于：与响应于所述初始恒定电压脉冲的所述第一多个电流的所述初始电流相比，(i)响应于所述最终恒定电压脉冲的所述第二多个电流的初始电流与(ii)响应于所述最终恒定电压脉冲的第二多个电流的最终电流的比。
115.如权利要求113所述的方法，其中，所述多个电压脉冲至少包括施加至所述裸电极和至少所述对电极两侧的2.5伏或更高的最终电压脉冲。
116.如权利要求115所述的方法，所述方法进一步包括：
响应于将所述溶液识别为对照，至少部分基于所述多个恒定电压脉冲，将所述溶液识别为多个预定对照中的预定对照，所述多个恒定电压脉冲包括所述最终恒定电压脉冲。
117.如权利要求116所述的方法，所述方法进一步包括：
对响应于所述最终恒定电压脉冲的第三多个电流进行测量，
其中，将所述溶液识别为所述多个预定对照中的预定对照至少部分基于所述第三多个电流的最终电流。
118.一种对样品类型进行测定的方法，所述方法包括：
经由裸电极向所述样品施加输入信号，所述输入信号具有至少两个激发以及弛豫；
测量响应于所述输入信号的输出信号；
基于所述输出信号，测定一种或多种参数；以及
对所述一种或多种参数与一种或多种阈值进行比较，以测定所述样品的类型。
119.如权利要求118所述的方法，其中，所述类型为两种类型之一。
120.如权利要求119所述的方法，其中，所述两种类型为对照和生物样品。
121.如权利要求120所述的方法，其中，所述生物样品为全血、血清、血浆、尿液、唾液、间质液或细胞内液。
122.如权利要求119所述的方法，其中，所述两种类型中的第一种类型包括子类型，并且响应于将所述样品的类型测定为所述第一种类型，所述方法进一步包括：
将一种或多种参数与一种或多种另外的阈值进行比较，以测定所述样品的所述第一种类型的所述子类型。
123.如权利要求122所述的方法，其中，所述第一种类型为对照，并且所述子类型确定所述对照的类型。
124.如权利要求122所述的方法，所述方法进一步包括：
至少部分引起所测定的类型以及所测定的子类型的指示。
125.如权利要求124所述的方法，其中，所述指示为所述子类型在生物传感器系统的显示器上的呈现。
126.如权利要求121所述的方法，所述方法进一步包括：
至少部分基于所述测定的子类型，对生物传感器系统的操作进行修改。
127.如权利要求118所述的方法，所述方法进一步包括：
至少部分基于所述测定的类型，对生物传感器系统的操作进行修改。
128.根据权利要求118所述的方法，其中，所述输出信号包括响应于所述输入信号的所述至少两个激发的电流，并且所述一种或多种参数基于所述电流。
129.如权利要求128所述的方法，其中，所述电流包括至少两个电流。
130.如权利要求129所述的方法，其中，所述至少两个电流响应于所述输入信号的所述至少两个激发中的一个。
131.如权利要求129所述的方法，其中，所述至少两个电流中的每个响应于所述输入信号的所述至少两个激发的单独激发。
132.如权利要求118所述的方法，所述方法进一步包括：
将与所述输入信号交织的另外的输入信号施加到样品，所述交织包括经由具有试剂的第一电极向所述样品施加所述另外的输入信号，所述另外的输入信号具有至少两个激发以及弛豫，并且所述另外的输入信号的所述至少两个激发与所述输入信号的所述至少两个激发不同步。
133.一种对样品中一种或多种干扰物质进行说明的方法，所述方法包括：
使经由具有试剂的第一电极的第一输入信号与经由不具有试剂的第二电极的第二输入信号交织，所述交织包括：经由所述第一电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第一输入信号，并经由所述第二电极向所述样品施加具有至少两个激发以及弛豫的第二输入信号，以使所述第一输入信号的所述至少两个激发与所述第二输入信号的所述至少两个激发不同步；
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量；以及
至少部分基于所述第二输出信号，测定所述样品中的所述一种或多种干扰物质的干扰水平。
134.如权利要求133所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所述第一输出信号、所述第二输出信号或它们的组合，测定一种或多种参数，
其中，所述干扰水平的测定基于将所述一种或多种参数与一种或多种阈值比较。
135.如权利要求134所述的方法，其中，所述一种或多种阈值与所述样品中的所述一种或多种干扰物质的浓度有关。
136.如权利要求135所述的方法，其中，所述一种或多种阈值包括一种或多种干扰条件阈值以及一种或多种误差条件阈值。
137.如权利要求136所述的方法，其中，基于满足所述一种或多种干扰条件阈值的所述一种或多种参数，将所测定的干扰水平确定为正常状态。
138.如权利要求136所述的方法，其中，基于超过所述一种或多种干扰条件阈值并满足所述一种或多种误差条件阈值的所述一种或多种参数，将所测定的干扰水平确定为升高状态。
139.如权利要求136所述的方法，其中，基于超过所述一种或多种误差条件阈值的所述一种或多种参数，将所测定的干扰水平确定为误差条件。
140.如权利要求139所述的方法，所述方法进一步包括：
响应于超过所述一种或多种误差条件阈值的所述一种或多种参数，在生物传感器系统上指示所述误差条件。
141.如权利要求140所述的方法，其中，所述第二输出信号包括响应于所述第二输入信号的所述至少两个激发的电流，并且所述一种或多种参数基于所述电流。
142.如权利要求141所述的方法，其中，所述电流包括至少两个电流。
143.如权利要求142所述的方法，其中，所述至少两个电流响应于所述第二输入信号的所述至少两个激发中的一个。
144.如权利要求142所述的方法，其中，所述至少两个电流的每一个响应于所述第二输入信号的所述至少两个激发的单独激发。
145.如权利要求133所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所测定的干扰水平，在测定所述样品中分析物的浓度之中修改生物传感器系统的操作。
146.如权利要求145所述的方法，其中，所述生物传感器系统包括用于正常状态的一个或多个误差补偿方程和用于升高状态的一个或多个误差补偿方程，以及在正常状态和升高状态下的操作之间进行区分的一种或多种阈值。
147.一种对样品中分析物的浓度进行测定的方法，所述方法包括：
使第一输入信号与第二输入信号交织，所述第一输入信号具有第一电极的两个以上激发和至少一个弛豫，所述第一电极具有对所述分析物而言特异性的试剂，所述第二输入信号具有第二电极的一个或多个激发和至少一个弛豫，所述第二电极不具有对所述分析物而言特异性的试剂，以使所述第一输入信号的所述两个以上激发中的每个激发与所述第二输入信号的所述一个或多个激发不同步；
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量；以及
至少基于所述第一输出信号和所述第二输出信号，测定所述分析物的浓度。
148.如权利要求147所述的方法，其中，系统弛豫期间，所述第一电极的所述至少一个弛豫中的每个弛豫至少部分地与所述第二电极的所述至少一个弛豫中的一个弛豫重叠。
149.如权利要求147所述的方法，其中，所述第一电极的所述至少一个弛豫与所述第二电极的所述至少一个弛豫不同步。
150.如权利要求147所述的方法，其中，通过所述第二输入信号的所述一个或多个激发中的至少一个激发，将所述第一输入信号的所述两个以上激发中的每个激发与所述第一输入信号的所述两个以上激发中先前和随后的激发分隔开。
151.一种管理样品中一种或多种干扰物质的干扰影响的方法，所述方法包括：
将一个或多个输入信号施加到与分析物样品接触的生物传感器系统；
对响应于所述一个或多个输入信号的所述生物传感器系统的一个或多个输出信号进行测量；
基于相对于预定阈值的确定边界的一个或多个信号、一种或多种参数或它们的组合，测定预排序分离图中数据点的位置；以及
测定是否对所述数据点应用分析物浓度的正常计算/补偿、对所述数据点应用分析物浓度的特殊计算/补偿、或基于所述位置拒绝所述数据点。
152.如权利要求151所述的方法，其中，所述一个或多个输入信号包括与第二输入信号交织的第一输入信号，所述第一输入信号经由具有试剂的所述生物传感器系统的第一电极输入，所述第二输入信号经由不具有试剂的所述生物传感器系统的第二电极输入，并且所述施加包括：
经由所述第一电极向所述样品施加所述第一输入信号，所述第一输入信号具有至少两个激发以及弛豫；以及
经由第二电极向样品施加所述第二输入信号，所述第二输入信号具有至少两个激发以及弛豫，以使所述第一输入信号的所述至少两个激发与所述第二输入信号的所述至少两个激发不同步。
153.如权利要求152所述的方法，所述方法进一步包括：
对响应于所述第一输入信号的第一输出信号以及响应于所述第二输入信号的第二输出信号进行测量。
154.如权利要求153所述的方法，所述方法进一步包括：
基于所述第一输出信号、所述第二输出信号或它们的组合，测定一种或多种参数。
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