CN102770763B - 电化学分析中的电容检测 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于通过测定生物传感器测试室的电容而确定所述测试室的填充是否足量的方法和系统。

Description

电化学分析中的电容检测

根据35 USC§119(美国法典第35篇第119节)和/或§120(第120节)的规定，本专利申请要求于2010年2月25日在先提交的美国临时申请序列号61/308,167的优先权，该专利申请全文以引用方式并入本申请中。

背景技术

生理体液(例如血液或血液衍生产品)中的分析物检测对于当今社会的重要性日益增加。分析物检测分析法可适于多种应用，包括临床实验室测试、家庭测试等，此类测试结果在对多种疾病病症的诊断和管理中扮演着十分重要的角色。所关注的分析物包括用于糖尿病管理的葡萄糖、胆固醇等等。随着分析物检测的重要性日益增加，已开发了多种应用于临床和家庭的分析物检测方案和装置。

用于分析物检测的一种方法是电化学方法。在此类方法中，含水液体样品被放入电化学电池中的样品容纳室内，该电化学电池包括两个电极，例如反电极和工作电极。容许分析物与氧化还原试剂反应以形成其量对应于分析物浓度的可氧化(或可还原)的物质。然后，以电化学方式估算存在的可氧化(或可还原)物质的量且该可氧化(或可还原)物质的量与初始样品中存在的分析物的量相关。

此类系统易于出现各种类型的低效率和/或误差。例如，温度的变化可影响方法的结果。如在家庭应用或第三世界国家中常见的情况那样，当该方法在不受控的环境中进行时，尤其如此。当样品量不足以获得准确结果时，也可能出现误差。部分填充的测试条可潜在地提供不准确的结果，这是因为测量的测试电流与用样品润湿的工作电极的面积成比例。因此，部分填充的测试条可在某些条件下提供负向偏移的葡萄糖浓度。

发明内容

申请人相信并联条电阻在确定填充的生物传感器测试条中的影响被忽略，这导致在测试条中的电容的不准确的高测量值，尤其是在遇到较低并联电阻时。申请人的发明的示例性实施例考虑了这种影响，并且同时消除了确定生物传感器测试室中的电阻的必要性。

在一个方面，提供了一种确定生物传感器的电容的方法。生物传感器包括具有两个电极的室，所述两个电极设置在室中且耦合到微控制器。该方法可通过下列步骤实现：引发生物传感器室中的电化学反应；将预定频率的振荡电压施加到室；确定在电流输出和来自室的振荡电压之间的相位角；以及基于电流输出和相位角的正弦的乘积除以2π和频率及电压的乘积来计算室的电容。

在另一个方面，提供了一种分析物测量系统，该系统包括分析物测试条和分析物测试仪。分析物测试条包括：基底，具有设置在其上的试剂；以及至少两个电极，邻近测试室中的试剂。分析物仪包括被设置成连接到两个电极的测试条端口连接器、电源和电耦合到测试条端口连接器和电源的微控制器。微控制器编程为：引发生物传感器室中的电化学反应；将预定频率的振荡电压施加到室；确定在电流输出和来自室的振荡电压之间的相位角；并且基于电流输出和相位角的正弦的乘积除以2π和频率及电压的乘积来计算室的电容。

在再一个方面，提供了一种分析物测量系统，该系统包括分析物测试条和分析物测试仪。测试条包括：基底，具有设置在其上的试剂；以及至少两个电极，邻近测试室中的试剂。分析物仪包括被设置成连接到两个电极的测试条端口连接器、电源和电耦合到测试条端口连接器和电源的微控制器，使得在电容范围内的测试条的电容测量相对于参考并联R-C电路的误差百分比小于约3％。

对于本领域的技术人员来说，当结合首先将被简要描述的附图参阅以下对于本发明的各种示例性实施例的更详细描述时，这些和其他实施例、特征和优点将会变得显而易见。

附图说明

并入本文中并且构成本说明书一部分的附图目前示出本发明的优选实施例，并且与上面所给定的一般描述和下面所给定的详细描述一起用于解释本发明的特征(其中相同的标号表示相同的元件)。

图1示出了包括分析物测试仪和测试条的示例性分析物测量系统。

图2示出了用于图1的测试仪的示例性电路板的简化示意图。

图3示出了图1的测试条的分解透视图。

图4示出了用于确定填充的测试条的电容的组件的简化示意图。

图5A示出了随时间推移施加到测试条的电压。

图5B示出了随时间推移来自测试条的测量电流响应。

图6A示出了在区域602处指示的电流输出的采样。

图6B示出了从图6A的采样数据中除去直流分量时的交流电流输出。

图6C和6D示出了在施加到测试条的交流电压和来自测试条的交流电流输出之间的相位角。

图6E示出了用于确定图6D的交叉点以与图6C的所施加电流的交叉点比较的采样数据的插值。

图7示出了用于确定示例性测试条中的电容的方法的示例性流程图。

图8A示出了示例性实施例相对于已知的系统和申请人的其他相关技术的误差百分比。

图8B示出了相应电容测量技术在示例性测试条的电阻范围内的电容分布。

具体实施方式

应参考附图来阅读下面的详细描述，其中不同附图中的相同元件编号相同。附图(未必按比例绘制)示出所选择的实施例，而且并不旨在限制本发明的范围。以下的详细说明以举例的方式而非限制方式例示了本发明的原理。此说明将明确地使得本领域的技术人员能够制备和使用本发明，并描述本发明的若干实施例、修改形式、变型形式、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳方式。

本文所用的针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示部件或多个组件的集合能够完成如本文所述的其想要达到的目的的适宜的尺寸公差。另外，本文所用的术语“患者”、“宿主”、“用户”和“受试者”是指任何人或动物受试者，而并不旨在将系统或方法局限于人使用，不过本发明在人类患者中的使用代表着优选的实施例。

本主题的系统和方法适用于确定各种样品中的多种分析物，并且尤其适用于确定在全血、血浆、血清、间质液或者它们的衍生物中的分析物。在示例性实施例中，基于具有相对电极的薄层电池设计以及快速(例如，分析时间约为5秒)三脉冲电化学检测的葡萄糖测试系统所需要的样品小(例如，约0.4μL(微升))并可提高血糖测量的可靠性和精确度。在反应单元中，样品中的葡萄糖可利用葡萄糖脱氢酶被氧化为葡糖酸内酯，并且可使用电化学活性介质来使电子穿梭于酶与工作电极之间。可利用稳压器将三脉冲电势波形施加到工作电极和反电极，得到用于计算葡萄糖浓度的测试电流瞬态值。此外，从测试电流瞬态值中获得的额外信息可用于在样品基质之间进行区分并且校正血样中由于血细胞比容、温度变化、电化学活性组分造成的波动，并识别可能的系统误差。

原理上，本发明的方法可与具有间隔开的第一和第二电极以及试剂层的任意类型的电化学电池一起使用。例如，电化学电池可采取测试条的形式。在一个方面，测试条可包括由薄隔离件分离的两个相对电极，以限定其中放置试剂层的样品容纳室或区域。本领域技术人员将会知道，包括例如带有共平面电极的测试条的其他类型的测试条也可与本文所述方法结合使用。

图1示出了糖尿病管理系统，该系统包括糖尿病数据管理单元10和葡萄糖测试条80形式的生物传感器。应注意的是，糖尿病数据管理单元(DMU)可被称为分析物测量和管理单元、葡萄糖仪、仪表以及分析物测量装置。在一个实施例中，DMU可与胰岛素递送装置、附加的分析物测试装置和药物递送装置相组合。可以通过电缆或合适的无线技术(例如GSM、CDMA、蓝牙、WiFi等等)将DMU连接至计算机26或服务器70。

重新参见图1，葡萄糖仪10可包括壳体11、用户界面按钮(16、18和20)、显示器14和测试条端口开口22。用户界面按钮(16、18和20)可被构造为允许数据输入、菜单导航以及命令执行。用户界面按钮18可具有双向拨动开关的形式。数据可包括表示分析物浓度的值和/或与个体的日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息可包括个体摄入的食物、使用的药、健康检查发生率和一般的健康状况以及运动水平。

仪表10的电子元件可设置在壳体11内的电路板34上。图2示出了(以简化示意图形式)设置在电路板34的顶部表面上的电子元件。在顶部表面上，电子元件可包括测试条端口开口308、微控制器38、非易失性闪速存储器306、数据端口13、实时时钟42、以及多个运算放大器(46至49)。在底部表面上，电子元件可包括多个模拟开关、背光源驱动器、以及电可擦可编程只读存储器(EEPROM，未示出)。微控制器38可电连接到测试条端口开口308、非易失性闪速存储器306、数据端口13、实时时钟42、多个运算放大器(46至49)、多个模拟开关、背光源驱动器以及EEPROM。

重新参见图2，多个运算放大器可包括增益级运算放大器(46和47)、跨阻抗运算放大器48、以及偏压驱动器运算放大器49。多个运算放大器可被构造为提供稳压器功能和电流测量功能的一部分。稳压器功能可指将测试电压施加于测试条的至少两个电极之间。电流功能可指测量由施加的测试电压所得的测试电流。电流测量可以用电流-电压转换器来进行。微控制器38可为混合信号微处理器(MSP)的形式，例如为德州仪器(Texas Instrument)MSP 430。MSP 430也可用以执行稳压器功能和电流测量功能的一部分。此外，MSP 430还可包括易失性和非易失性存储器。在另一个实施例中，电子元件中的多个可按照专用集成电路(ASIC)的形式与微控制器集成。

测试条端口连接器308可位于测试条端口开口22附近且被构造为与测试条形成电连接。显示器14可为液晶显示器的形式，以用于报告测得的葡萄糖水平，并便于输入与生活方式相关的信息。显示器14可任选地包括背光源。数据端口13可接纳附接到连接引线的合适的连接器，从而使葡萄糖仪10能够连接到外部装置，诸如个人计算机。数据端口13可为任何允许数据传输的端口，例如为串行端口、USB端口或并行端口。

实时时钟42可被构造为保持与用户所在地理区域有关的当前时间并且也用于测量时间。实时时钟42可包括时钟电路45、晶体44和超级电容器43。DMU可被构造为电连接到诸如电池的电源。超级电容器43可被构造为长时间地提供电源以便在电源中断的情况下为实时时钟42供电。因此，当电池放电或被更换时，实时时钟不必由用户重新设置为正确时间。将实时时钟42与超级电容器43一起使用可降低用户可能不准确地重新设置实时时钟42的风险。

图3示出了示例性测试条80，其包括从远端80延伸至近端82的细长主体，且具有侧边缘。如此处所示，测试条80还包括第一电极层66a、绝缘层66b、第二电极层64a、绝缘层64b、以及夹在两个电极层64a和66a之间的垫片60。第一电极层66a可包括第一电极67a、第一连接轨条76和第一接触垫47，其中第一连接轨条76将第一电极层66a电连接到第一接触垫67，如图3和4所示。应注意的是，第一电极67a是紧邻试剂层72下面的第一电极层66a的一部分。相似地，第二电极层64a可包括第二电极67b、第二连接轨条78和第二接触垫78，其中第二连接轨条78将第二电极67b与第二接触垫78电连接，如图3和4所示。应注意的是，第二电极包括在试剂层72上方的第二电极层64a的一部分。

如图3所示，样品容纳室61由第一电极、第二电极、以及在测试条80的远端80附近的垫片60来限定。第一电极67a和第二电极67b可分别限定样品容纳室61的底部和顶部。垫片60的切口区域68可限定样品容纳室61的侧壁。在一个方面，样品容纳室61可包括提供样品入口和/或排气口的口70。例如，口中的一个可允许流体样品进入，并且另一个口可允许空气流出。在一个示例性实施例中，第一电极层66a和第二电极层64a可分别由溅射钯和溅射金制成。可用作垫片60的合适的材料包括各种绝缘材料，例如，塑料(如PET、PETG、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯)、硅、陶瓷、玻璃、粘合剂、以及它们的组合。在一个实施例中，垫片60可具有涂布在聚酯片的相对两侧上的双面粘合剂的形式，其中粘合剂可以是压敏或热活化的。

重新参见图3，第一电极和第二电极的区域可由两个侧边缘和切口区域68来限定。应注意的是，该区域可被限定为由液体样品润湿的电极层的表面。在一个实施例中，垫片60的粘合剂部分可混合和/或部分地溶解试剂层，使得粘合剂形成与第一电极层66A的结合。此类粘合剂结合有助于限定可由液体样品以及电氧化或电还原媒介物润湿的电极层的部分。

第一电极或第二电极可执行工作电极的功能，这取决于施加的测试电压的大小和/或极性。工作电极可测量与还原媒介物浓度成比例的限制测试电流。例如，如果电流限制物质为还原媒介物(如铁氰化物)，则其可以在第一电极处被氧化，只要测试电压足够小于相对于第二电极的氧化还原媒介物电势。在这样的情况下，第一电极执行工作电极的功能，而第二电极执行反/参比电极的功能。应注意的是，本领域的技术人员可以简单地将反/参比电极称为参比电极或反电极。当工作电极表面处的所有还原媒介物都已耗尽，使得测量的氧化电流与从本体溶液朝工作电极表面扩散的还原媒介物的通量成比例时，会发生限制氧化。术语“本体溶液”是指当还原媒介物不位于耗尽区内时足够远离工作电极的溶液的部分。应该指出的是，除非以其他方式表述测试条80，否则由测试仪10施加的所有电势在下文中将相对于第二电极而言。相似地，如果测试电压足够大于氧化还原媒介物电势，则还原媒介物可以在第二电极处氧化为限制电流。在这样的情况下，第二电极执行工作电极的功能，而第一电极执行反/参比电极的功能。关于示例性测试条、测试条的操作和测试仪的细节可见于美国专利申请公开No.20090301899，该申请全文以引用方式并入本文中，并且副本附加到附录。

参见图3，测试条80可包括一个或多个工作电极和反电极。测试条80也可包括多个电接触垫，其中每一个电极都可与至少一个电接触垫电气连通。测试条端口连接器308可被构造为与电接触垫电接合，并形成与电极的电气连通。测试条80可包括设置在至少一个电极上方的试剂层。试剂层可包括酶和媒介物。适用于试剂层的示例性酶包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶(具有吡咯喹啉醌辅因子“PQQ”)和葡萄糖脱氢酶(具有黄素腺嘌呤二核苷酸辅因子“FAD”)。适用于试剂层的示例性媒介物包括铁氰化物，铁氰化物在这种情况下为氧化形式。试剂层可被构造为以物理方式将葡萄糖转化成酶的副产物，并且在此过程中产生一定量的还原媒介物(如铁氰化物)，还原媒介物与葡萄糖浓度成正比。然后，工作电极可以电流的形式测量还原媒介物的浓度。继而，葡萄糖仪10可将电流大小转换成葡萄糖浓度。优选的测试条的细节在下列美国专利中提供：No.6179979、No.6193873、No.6284125、No.6413410、No.6475372、No.6716577、No.6749887、No.6863801、No.6890421、No.7045046、No.7291256、No.7498132，所有这些专利均以引用方式全文并入本文中。

图4以简化示意图形式示出了用于测定电容的各种功能组件。具体地讲，组件包括微控制器300。微控制器300的优选实施例可作为MSP430型超低功率微控制器得自德州仪器。微控制器(“MC”)300可设有DAC输出和内置模数转换器。MC 300适宜地连接到LCD屏幕304，以提供对测试结果或与测试结果有关的其他信息的显示。存储器306电连接到MC300以用于存储测试结果、感测电流和其他必要的信息或数据。测试条可经由测试条端口连接器(“SPC”)308耦合以用于测试测量。SPC 308允许测试条经由第一接触垫47a、47b和第二接触垫43与MC 300接合。第二接触垫43可用来通过U形凹口45建立与测试仪的电连接，如图4所示。SPC 308也可设有电极连接器308a和308c。第一接触垫47可包括两个标记为47a和47b的尖头。在一个示例性实施例中，第一电极连接器308a和308c分别独立地连接到尖头47a和47b。第二电极连接器308b可连接到第二接触垫43。测试仪10可测量在尖头47a和47b之间的电阻或电连续性以确定测试条80是否电连接到测试仪10。

参见图4，SPC 308被连接到开关310。开关310被连接到偏压驱动器312。偏压驱动器312设有DAC信号312a、电流驱动312b和开关信号312c。MC 300提供DAC信号312a，其包括介于0至Vref(例如，约2.048V)范围内的模拟电压。偏压驱动器312可按两种模式(恒电压或恒电流)操作。电流驱动器线312b控制偏压驱动器312的模式。通过将线312b设置为低电平，可将偏压驱动器312中的运算放大器转换为电压跟踪放大器。DAC信号312a输出被缩放至Vref/2+/-400mV满标度。偏压驱动器中的运算放大器将该电压作为线(驱动器线)312d直接输出到MC300。线312d的电压相对于Vref/2虚拟接地而产生。因此要驱动合适的偏压(例如，约20mV偏压)，DAC必须驱动(通过合适的定标器)约1.044V。要驱动约+300mV的偏压，DAC必须大体上提供约1.324V，而对于-300mV的偏压，DAC必须大体上提供约0.724V。偏压驱动器电路312也产生109Hz的正弦波，该正弦波用于通过电容测量进行填充检测。

另一方面，如果将通往偏压驱动器312的电流驱动信号312a保持较高，则DAC输出被缩放至大约0至约60mV的满标度。开关信号312c也可被激励，使得通过测试条的电流通路被转向为通过偏压驱动器312中的电阻器。偏压驱动器312中的运算放大器试图将电阻器两端的压降控制为与缩放的DAC驱动(在这种情况下产生大约600nA的电流)相同。该电流用于样品检测，以便启动测试测量。

偏压驱动器312也被连接到跨阻放大器电路(“TIA电路”)314。TIA电路314将通过测试条的电极层66a(如钯)而流至电极层64a(如金)触点的电流转换为电压。总增益由TIA电路314中的电阻器控制。由于测试条80为高电容负载，因此正常低失调放大器趋于振荡。为此，低成本的运算放大器作为单位增益缓冲器而设置于TIA电路314中并包含于总反馈回路内。作为功能块，电路314充当具有高驱动能力和低电压偏移的双运算放大器系统。TIA电路314也利用虚拟接地(或虚接地)在SPC308的电极层64a(如金)触点上产生1.024V的偏压。电路314也连接到Vref放大器电路316。当处于电流测量模式时，该电路使用设为Vref/2(大约1.024V)的虚拟接地轨，从而允许测量正电流和负电流两者。该电压被馈送到所有增益放大器级318。为了防止任何电路负载“拉”该电压，可以在Vref放大器电路316内使用单位增益缓冲器放大器。

将来自TIA电路314的测试条电流信号314a和来自电压基准放大器316的虚拟接地轨316a(～Vref/2)视需要放大，以用于测试测量周期的各个阶段。在示例性实施例中，MC 300视需要设有自测试条感测到的放大信号的四个信道以用于分析物分析期间的测试条的测量周期的不同阶段，所述信道具有所感测电流的不同放大率。

在一个实施例中，测试仪10可以在测试条80的第一接触垫47和第二接触垫43之间施加测试电压和/或电流。一旦测试仪10识别到测试条80已被插入，测试仪10就接通并启动流体检测模式。在一个实施例中，测试仪试图驱动小电流(如0.2至1μA)通过测试条80。当不存在样品时，电阻大于几兆欧，因此在试图施加电流的运算放大器上的驱动电压到达接地轨。当样品被引入时，电阻急剧下降，驱动电压相应变化。当驱动电压降至预定阈值之下时，测试序列启动。

图5A示出将施加在电极之间的电压。零时点定为样品检测方法检测到样品一开始填充测试条的时间。注意，出于说明目的，图5A中在大约1.3秒处显示的正弦波分量未绘制在正确的时标上。

当样品在测试条室61中被检测到之后，测试条电极之间的电压阶跃到具有毫伏量级的合适的电压并维持设定的时间量(例如约1秒)，然后阶跃到更高的电压并保持固定的时间量，然后将正弦波电压施加在DC电压的顶部并持续设定的时间量，然后将DC电压施加更长的时间量，然后变为负电压并保持设定的时间量。然后将电压从测试条断开。该系列施加的电压产生电流瞬变，例如图5B中所示的那样。

在图5B中，从约0秒至约1秒的电流信号(以及随后的电流样品)可用于误差校验和区别对照溶液样品与血样。对从约1秒至约5秒的信号进行分析以获得葡萄糖结果。也对在此期间的信号进行针对各种误差的分析。利用从约1.3秒至1.4秒的信号来检测传感器是否被样品完全充满。对从1.3秒至1.32秒的电流(此处记为迹线500)以大约150微秒的间隔采样，以确定是否有足够体积的生理体液充满测试条的室61。

在用于执行足够体积检查的一个实施例中，利用电容测量来推断足够的分析物充满测试条80的室61。电容的大小可与已用样品流体涂布的电极的面积成比例。一旦测量出电容的大小，如果该值大于阈值，并且因此测试条具有用于准确测量的足够体积的流体，就可以输出葡萄糖浓度。但如果该值不大于阈值，这表明测试条没有用于准确测量的足够体积的流体，则可以输出错误消息。

在一种用于测量电容的方法中，将具有恒定分量和振荡分量的测试电压施加到测试条。在这种情况下，如下文进一步详述的，可在数学上处理所得测试电流以确定电容值。

申请人相信具有电极层的生物传感器测试室61可按具有如表1所示并联电阻器和电容器的电路形式建模。

表1.

在表1的该模型中，R表示电流遇到的电阻，C表示电耦合到电极的生理体液与试剂的组合产生的电容。为了开始对室的电容进行测定，可以在设置于室中的相应电极两端施加交流偏压，并测量来自室的电流。据信，室61的填充一般仅为电容的量度，因此不得将诸如R的任何寄生电阻包括在任何电容测定或计算中。因此，在测量或感测电流时，据信任何寄生电阻都会影响测得的电流。然而，申请人已发现一种不需要利用或知道如上文模拟的通过室的电阻而推导出电容的技术。为了进一步说明该技术，有必要简短地讨论该技术的数学基础。

根据基尔霍夫定律，通过表1的电路的总电流(i_T)大约为流过电阻器的电流(i_R)和流过电容器的电流(i_C)之和。当施加交流电压V(测量为RMS)时，电阻器电流(i_R)可表示为：

i_R＝V/R    公式1

电容器电流(i_C)可表示为：

i_C＝jωCV  公式2

其中：

j为虚数算子，表示在电容器中电流领先电压约90度；并且

ω为角频率2πf，其中f是以赫兹为单位的频率。

这些分量之和显示在表1的矢量图中。在该矢量图中，Φ表示输入相对于输出的相位角。相位角Φ由下列三角函数确定：

tanΦ＝I_C/I_R    公式3

根据勾股定理，总电流i_T的平方可计算为：

$i_T^2=i_C^2+i_R^2$ 公式4

通过对公式4进行重排和代换公式3，得到下列公式：

$i_C^2=i_T^2-i_C^2/{\left(\tan \mathrm{\Φ}\right)}^2$ 公式5

求解电容器电流i_C并与公式2合并：

$i_C=\sqrt{(}{i}_T^2*{\left(\tan \mathrm{\Φ}\right)}^2/({\left(\tan \mathrm{\Φ}\right)}^2+1))=\mathrm{\ωCV}$ 公式6

对C进行重排并展开ω，电容变为：

$C=(\sqrt{(}{i}_T^2*{\left(\tan \mathrm{\Φ}\right)}^2/({\left(\tan \mathrm{\Φ}\right)}^2+1))/2\mathrm{\πfV}$ 公式7

将公式7化简为：

C＝|(i_TsinΦ)|/2πfV    公式8

可以看出，公式8不用到电阻器电流。因此，如果系统可以驱动具有频率f和均方根(“RMS”)振幅的交流电压V，并测量总电流i_T(作为RMS值)和相位角Φ，则可以准确计算测试室61的电容C，而不必测定生物传感器测试室中的电阻。据信，这具有显著的有益效果，因为生物传感器测试条的电阻难以测量，并会在5秒的分析时间内发生变化。据信，电阻取决于对于给定的电偏压(电压)有多少载荷子可流过测试条，并因此随反应而变化。在分析中的1.3秒时间点处，电阻预计为从10kΩ至可能100kΩ之间的任何值。因此，通过不必测定生物传感器室中的电阻或者甚至测量电路(诸如传感器电阻器)中的电阻，申请人的发明在改进整个测试条方面推进了本领域的现状。

用于基于公式8确定电容C的示例性技术的实施可结合图6A、6B、6C、6D、6E和7进行理解。如图5A和图7的步骤702所示，可以将大约109Hz的AC测试电压(±0.50mV峰到峰)在大约1-1.3秒的期间施加2个周期或如步骤704中所示至少一个周期。在优选的实施例中，第一周期可用作调节脉冲，而第二周期可用于确定电容。交流测试电压可具有合适的波形，例如，具有大约50毫伏峰值的大约109赫兹的正弦波(图6C)。采样可具有任何合适的每周期采样量，例如，大约64-65个样本/周期，此处在图6A中示出。因此，每个样本表示示例性正弦波的大约5.6度。

在图6A中，系统将直流电压偏移量加到交流偏压，并因此图6A中的测量样本也将具有直流偏移量，必须通过步骤706和708来除去该偏移量，以便根据申请人的技术的一个实例确定总电流i_T。

在该技术中，在图6A中记为602的所有65个样本的平均值在步骤706中被导出，该步骤将提供样本交流分量的零电流的阈值。这种推导的益处是在样本间的噪声被平均掉。对于每个样本点，在步骤708中将每个采样点减去平均值，其导致分离出交流电流分量，此处在图6B中示出。然后，在步骤710中取所有负值的RMS值，以得到基本上准确大小的总电流i_T。应当指出，也可以取正值的RMS值，但申请人相信，正值由于在整个周期的第一象限和第四象限分裂而不相交，因此负值是优选的。一旦样本602经处理除去了DC偏移量，就可将样本绘图以显示随时间推移的电流输出，在图6B中记为604。

为了确定相位角，系统或MC在适当编程时可比较振荡的输入电压(此处在图6C中示出)与振荡的输出电流以为步骤714确定相位角。在优选实施例中，分析采样数据604以确定由正电流到负电流的交叉点。由于采样是基于离散的多个样本，因此可利用插值来大致确定图6E中输出电流与零电流线相交的时间，插值的交叉点在这里记为608。在此处所述的实施例中，相位角Φ小于90度并为约87度。为了增加准确度，插值可以在另一个交叉点610处执行，其中从该第二插值点610减去大约180度。这两个内插值应在几度之内，并且可以平均掉以增加准确度。

一旦推导出相位角，就可以利用公式8计算电容。然而在实践中，已经确定跨阻放大器314和增益放大器的实施在系统中引入额外的相位偏移。通过测量不使用测试条时系统的电容而引入补偿值Φ_COMP可以抵消这种额外的相位偏移。

C＝|i_Tsin(Φ+Φ_COMP)|/2πfV    公式9

在优选的实施例中，补偿相位角Φ_COMP介于约5度至约7度的范围内。

一旦确定了测试条80的电容，就可以执行两点校准，以将电容值归一化为独立于模拟组件(例如，电阻器、电容器、运算放大器、开关等)的任何公差的值。简而言之，两点校准是通过以下步骤执行：将具有30k并联电阻的550nF电容器置于测量输入两端；命令仪表测量电容，并记录所得到的值；将具有30k并联电阻的800nF电容器置于测量输入两端；命令仪表测量电容，并记录所得到的值。这两个点将提供对该具体硬件实例(而不是设计)的测量能力的增益和偏移的指示。然后，根据测量误差计算斜率和偏移量，并存储在仪表的存储器中。现在校准仪表。

当插入测试条并施加样品时，测量电容并应用存储的斜率和偏移量以校正测量值。

在完成装置校准之后，进行评估以确定测试室61是否已被测试液充分填充。评估可基于从填充良好的测试条的大样本所导出的平均电容值的至少65％至85％的电容大小。

为了测试该示例性技术的稳健性，申请人有意将噪声引入系统中以确定相对于参考并联R-C电路的误差百分比。在下表2中，不管所引入的模数转换器(“ADC”)噪声计数的数目是多少，与电流、相位角和电容有关的误差均小于1％。

表2.

ADC噪声计数	电流误差(％)	相位角误差(％)	电容误差(％)
				±1	-0.05	-0.1	-0.09

±2	-0.08	-0.19	-0.21
				±3	0.2	-0.34	-0.34
±4	0.21	0.39	0.37

示例性技术与其他技术的比较证明了申请人的技术增加了准确度。例如，在图8A中，电容是在约350至约800nF的范围内自测试条的样本测量得到。被完全填充的测试条具有介于600和700nF之间的电容，这取决于是使用对照溶液还是血液。部分填充的测试条显然显示具有更低的电容。用本主题实施例测量电容以确定与参考并联R-C电路的偏差百分比。误差百分比是通过具有若干“黄金”R-C组合而计算，这些组合已使用市售LCR仪表进行了校准。这些R-C组合(已发现其为大体上无误差的范例，因而是“黄金”的)继而被提供给测试条连接器，并且命令系统读取电容。使用系统的若干其他样本重复该测试，以确定测量技术的精度度和可靠性。参考曲线800表示示例性技术，其在约350nF至约850nF的电容范围内与参考基准的误差率小于3％。相比之下，在可得自荷兰生命扫描有限公司(LifeScan Inc.，Netherlands)的现有仪表系统中的电容测量显示在该电容范围内小于2％至大于10％范围内的误差曲线806。申请人的相关电容测量技术802和804落在由现有分析物测量系统设定的上界806和由示例性技术设定的下界800之间。

虽然已结合血糖测试条描述了示例性实施例、方法和系统，但本文所述的原理也适用于使用在设置于至少两个电极之间的试剂上的生理体液的任何分析物测量条。

如上所述，微控制器可编程为通常执行本文所述的各种处理步骤。微控制器可为特定装置的一部分，特定装置例如为葡萄糖仪、胰岛素笔、胰岛素泵、服务器、移动电话、个人计算机或手持移动装置。此外，可使用本文所述的各种方法，使用现成的软件开发工具(例如C或C的变型，(例如C+、C++或C-Sharp))来生成软件编码。然而，该方法可以根据用于对该方法进行编码的新软件语言的要求和可用性而转换为其他软件语言。另外，所述的各种方法一旦转换成合适的软件编码，就可以在任何计算机可读存储介质中实施，当由合适的微控制器或计算机执行时，该计算机可读存储介质能够可操作地执行这些方法中所述的步骤连同任何其他必要的步骤。

虽然已经就具体的变型形式和示例性附图描述了本发明，但本领域普通技术人员将认识到，本发明并不限于所述变型形式或附图。此外，凡是上述的方法和步骤指示以某种次序发生某些事件的，本领域的普通技术人员也都将认识到，某些步骤的次序可以被修改，并且这样的修改是根据本发明的变型形式而进行。另外，该步骤中的某些在可能时可以在平行工艺中同时执行，以及如上所述按顺序执行。因此，如果存在本发明的变型并且所述变型属于可在权利要求书中找到的本发明公开内容或等效内容的精神范围内，则本专利旨在也涵盖这些变型。

Claims (9)

1.一种确定具有两个电极的生物传感器室的电容的方法，所述两个电极设置在所述室中且耦合到微控制器，所述方法包括：

引发所述生物传感器室中的电化学反应；

将预定频率的振荡电压施加到所述室；

确定电流输出和来自所述室的所述振荡电压之间的相位角；以及

基于所述电流输出和所述相位角的正弦的乘积除以2π和所述频率及所述电压的乘积来计算所述室的电容。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述计算包括用下列形式的公式计算电容：

其中：

C≈电容；

≈总电流；

≈总电流和电阻器电流之间的相位角；

f ≈频率；以及

V≈电压。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述计算包括：

在所述频率的一个周期内对来自所述室的多个电流输出进行采样；

获得采样电流输出的平均值；

从所述多个电流输出的每个采样电流中减去所述平均值；以及

从所述减法提取所有负值的均方根值以提供用于所述总电流输出。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述计算包括：

从所述采样确定从负值到正值的所述电流的至少一个交叉点；以及

在所述电流的所述至少一个交叉点附近插值以确定第一角度，在所述第一角度处，所述电流从正到负或从负到正变化。

5.根据权利要求4所述的方法，其中对所述电流的所述至少一个交叉点插值包括：

对来自所述采样的另一个交叉点插值以确定另一个角度，在所述另一个角度处，所述电流从正到负或从负到正变化；以及

从所述另一个角度减去大约180度以提供用于第二角度。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述减法还包括计算所述第一角度和所述第二角度的平均值。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述计算包括将所述振荡输入电流和所述输出电流之间的所述角度的差值确定为所述相位角。

8.一种分析物测量系统，包括：

分析物测试条，所述分析物测试条包括：

    基底，所述基底具有设置在其上的试剂；

    至少两个电极，所述至少两个电极邻近测试室中的所述试剂；

分析物仪，所述分析物仪包括：

    测试条端口连接器，所述测试条端口连接器被设置成连接到所述两个电极；

    电源；以及

    微控制器，所述微控制器电耦合到所述测试条端口连接器和所述电源，所述微控制器被编程为：

       (a) 引发所述生物传感器室中的电化学反应；将预定频率的振荡电压施加到所述室；

       (b) 确定电流输出和来自所述室的所述振荡电压之间的相位角；以及

       (c) 基于所述电流输出和所述相位角的正弦的乘积除以2π和所述频率及所述电压的乘积来计算所述室的电容。

9.一种分析物测量系统，包括：

分析物测试条，所述分析物测试条包括：

    基底，所述基底具有设置在其上的试剂；

    至少两个电极，所述至少两个电极邻近测试室中的所述试剂；

分析物仪，所述分析物仪包括：

    测试条端口连接器，所述测试条端口连接器被设置成连接到所述两个电极；

    电源；以及

    微控制器，所述微控制器电耦合到所述测试条端口连接器和所述电源，所述微控制器：

       （a）引发所述生物传感器室中的电化学反应；将预定频率的振荡电压施加到所述室；

       （b）确定电流输出和来自所述室的所述振荡电压之间的相位角；以及

       （c）基于所述电流输出和所述相位角的正弦的乘积除以2π和所述频率及所述电压的乘积来计算所述室的电容，使得在电容范围内的所述测试条的电容测量相比参考并联R-C电路的误差百分比小于3%。