CN110241207A - 一种不稳定性心绞痛生物标记物及其应用和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分子生物技术领域，尤其涉及一种不稳定性心绞痛生物标记物及其应用和试剂盒。与健康人相比，该环状RNA生物标记物在不稳定性心绞痛患者血浆中的表达水平显著降低。以该环状RNA作为标记物能够用于不稳定性心绞痛的检测，具有便捷、灵敏、不易被干扰的特点。

Description

一种不稳定性心绞痛生物标记物及其应用和试剂盒
技术领域
本发明涉及分子生物技术领域，尤其涉及一种不稳定性心绞痛生物标记物及其应用和试剂盒。
背景技术
目前，心脑血管疾病的发病率和死亡率均居全球首位，正严重威胁着人类的健康，其中冠心病最为常见。冠状动脉血管病变是导致冠心病的重要成因，而不稳定性心绞痛是冠心病的重要分支，属于冠心病中比较严重的一种类型，如不及时发现和干预治疗则有可能导致心肌梗死、心律失常等，严重威胁生命，因此，及时、准确和有效地评估冠状动脉血管病变程度和缺血程度对于早期发现和干预治疗不稳定型心绞痛具有极为重要的意义。
近年来，从分子生物水平入手对心血管疾病发病机制的研究已经取得了重大的成就，但尚无用于不稳定性心绞痛诊断和评估的快速简便、准确度高的分子生物学方法。
发明内容
针对现有技术中尚无用于不稳定性心绞痛诊断和评估的快速简便、准确度高的分子生物学方法的问题，本发明提供了一种不稳定性心绞痛生物标记物。
以及，本发明还提供了上述生物标记物在制备用于检测不稳定性心绞痛的试剂中的应用。
以及，本发明还提供了一种用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒。
以及，本发明还提供了上述用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒的使用方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种不稳定性心绞痛生物标记物，所述生物标记物为环状RNA hsa_circ_0001402，其序列如SEQ ID NO.1所示。
该环状RNA可能通过与特定miRNA结合发挥海绵吸附效应，抑制miRNA功能，影响相关通路的进行，从而影响到不稳定性心绞痛的发展，因此与未患不稳定性心绞痛的人群相比，该环状RNA生物标记物在不稳定性心绞痛患者血浆中的表达水平异常降低。其结构为闭合环状，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解，因此以该环状RNA作为标记物能够用于不稳定性心绞痛的检测，具有便捷、灵敏、不易被干扰的特点。
以及，本发明实施例还提供上述生物标记物在制备用于检测不稳定性心绞痛的试剂中的应用。
将hsa_circ_0001402作为生物标记物进行引物设计，所得引物即可用于制备检测不稳定性心绞痛的试剂，可通过利用该引物进行扩增后检测hsa_circ_0001402的表达情况来判断待测品来自健康受试者还是不稳定性心绞痛患者。
以及，本发明实施例还提供一种用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，所述试剂盒包括实时荧光定量PCR试剂组，所述实时荧光定量PCR试剂组包括2条上述生物标记物的扩增引物，所述生物标记物的扩增引物的序列(如SEQ ID NO.2～3所示)为：
生物标记物的上游引物：CAGCAAACAGCAGCCAAAGGAT；
生物标记物的下游引物：AACTGGTTCTAAAGGAGATCGTGGG。
本试剂盒中的扩增引物能灵敏特异地扩增待测血浆中hsa_circ_0001402，且不受人体体征影响，从而能够准确判断待测样品中hsa_circ_0001402表达量，进而判断待测样品是否来自于不稳定性心绞痛患者，具有特异性好、检测灵敏度高、操作性高、准确度高的优势，对于早期发现和干预治疗冠心病极为重要的意义。hsa_circ_0001402生物标记物的琼脂糖凝胶电泳图如图1所示，其中Marker为D2000，扩增的hsa_circ_0001402序列长度136bp。其环化位点如图2所示。
优选地，所述实时荧光定量PCR试剂组还包括内参基因GAPDH扩增引物，所述内参基因GAPDH扩增引物的序列(如SEQ ID NO.4～5所示)为：
内参基因上游引物：GCTCTCTGCTCCTCCTGT；
内参基因下游引物：GACTCCGACCTTCACCTTCC。
优选地，所述实时荧光定量PCR试剂组还包括cDNA、荧光定量PCR酶(如TB GreenPremix Ex Taq Ⅱ)、ROX参比染料(如ROX Reference Dye Ⅱ)和蒸馏水。
优选地，所述试剂盒还包括总RNA提取试剂组和RNA逆转录试剂组。
优选地，所述总RNA提取试剂组包括总RNA提取试剂(如Trizol Reagent溶液)、氯仿、异丙醇、乙醇和DEPC水。
优选地，所述RNA逆转录试剂组包括随机引物、dNTP混合液、5×逆转录酶M-MLV缓冲液(Reverse Transcriptase M-MLV Buffer)、二硫苏糖醇(DTT)溶液、RNA酶抑制剂和M-MLV逆转录酶。
以及，本发明实施例还提供了上述用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒的使用方法，具体包括以下步骤：
用所述总RNA提取试剂组对待测样品进行总RNA提取；
用所述RNA逆转录试剂组对提取所得总RNA进行逆转录；
用所述荧光定量PCR试剂组对逆转录所得产物进行实时荧光定量PCR扩增。
优选地，用所述荧光定量PCR试剂组进行扩增的反应体系为：
扩增的反应条件为：95℃3min；95℃15s，54℃30s，72℃25s，40个循环。
附图说明
图1为本发明生物标记物hsa_circ_0001402的琼脂糖凝胶电泳图；
图2为本发明生物标记物hsa_circ_0001402环化位点；
图3为本发明检验例中PCR产物的基因表达情况。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明实施例提供了一种用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，具体包括：
(1)荧光定量PCR试剂组，包括hsa_circ_0001402生物标记物的扩增引物、内参基因GAPDH扩增引物、cDNA、TB Green Premix Ex Taq Ⅱ、ROX Reference Dye Ⅱ和蒸馏水，生物标记物的扩增引物和内参基因GAPDH扩增引物的序列为：
生物标记物的上游引物：CAGCAAACAGCAGCCAAAGGAT；
生物标记物的下游引物：AACTGGTTCTAAAGGAGATCGTGGG；
内参基因上游引物：GCTCTCTGCTCCTCCTGT；
内参基因下游引物：GACTCCGACCTTCACCTTCC。
(2)总RNA提取试剂组：包括Trizol Reagent溶液、氯仿、异丙醇、乙醇和DEPC水。
(3)RNA逆转录试剂组：随机引物、dNTP混合液、5×Reverse Transcriptase M-MLVBuffer、DTT溶液、RNA酶抑制剂和M-MLV逆转录酶。
实施例2
本实施例利用实施例1提供的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒的使用方法，并重复3次。
1.试验对象
随机选取16例来自河北医科大学第三附属医院的不稳定型心绞痛患者的血浆样本作为实验组，并且患者为经冠状动脉造影获得影像学证据的初次发生不稳定型心绞痛的患者。
随机选取20例来自北京铁路局石家庄卫生防疫站健康者血浆样本作为对照组，并且健康者的年龄相仿，无冠心病史，无手术，血脂、血糖、血压正常，无家族遗传病，无肝肾功能不全。
本研究得到了河北医科大学医学伦理委员会批准并获得所有受试者的知情同意。
2.试验方法
采用EDTA-K2抗凝管采集每位试验对象的外周静脉血样本各10mL，将采集的血液样本2小时内分装到无RNA酶的EP管中，于4℃、3500rpm下离心5min，收集上清液于无RNA酶的EP管，1∶3添加Trizol Reagent溶液，振荡混匀后置于-80℃保存，以备使用。
采集血液的同时，收集每位试验对象的性别、年龄、现病史、既往病史、吸烟饮酒史、合并症(如高血脂、高血压、糖尿病等)、临床分期、冠状动脉造影各项影像学指标(如狭窄段、狭窄程度和长度、远端供血情况等)。
测定前将上述血浆样品取出，并置于冰上缓慢融化，随后利用实施例1所提供的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒检测样本中生物标记物hsa_circ_0001402的表达水平，进而分析生物标记物在实验组和对照组的中区别。
2.1血浆样本的总RNA的提取
(1)取出上述装有血浆样品的EP管在室温下混匀以充分裂解，室温孵育5min；
(2)向(1)EP管中加入0.3mL氯仿，并盖紧EP管盖，振荡30s，再室温静置2min，得到混合提取液；
(3)将所述混合提取液置于4℃下以12000rpm离心15min，取上清液至无RNA酶的EP管中；
(4)向(3)中得到的上清液中加入等量异丙醇，震荡混匀，-20℃静置30min以上。
(5)按(4)操作结束后，取出并于4℃、12000rpm离心15min，弃去上清液；
(6)按(5)操作结束后再加入1mL 75％乙醇(灭酶处理，现用现配并置于冰上预冷)，轻轻洗涤沉淀，随后于4℃、7500rpm离心5min，弃上清获得RNA沉淀；
(7)将(6)获得的RNA沉淀晾干，加入10μL高压的DEPC水溶解，获得总RNA溶液；
(8)将(7)获得的RNA溶液中的1μL使用超微量紫外分光光度计进行测量，分别测量在260nm、280nm波长下的吸光值，进而计算出A260/A280吸光值为1.8～2.0；剩余样品放置-80℃保存待进行总RNA逆转录反应。
2.2总RNA逆转录
设置总体积为20μL的总RNA逆转录反应体系，其组分、组分含量及反应条件如表1所示：
表1总RNA逆转录反应体系及反应条件
2.3实时荧光定量PCR扩增
对2.2逆转录所得产物进行实时荧光定量PCR扩增。配置总体积为15μL的反应体，实时荧光定量PCR扩增反应体系的试剂、组分含量，如表2所示：
表2实时荧光定量PCR反应体系
试剂 体系用量
cDNA 1.5μL
TB Green Premix Ex Taq Ⅱ 7.5μL
0.1×ROX Reference Dye Ⅱ 3μL
10μM生物标记物的上游引物 1.5μL
10μM生物标记物的上游引物 1.5μL
扩增反应条件为：95℃3min；95℃15s，54℃30s，72℃25s，40个循环。
3.数据分析
每次检测数据均采用SPSS25.0统计软件来进行统计分析，并用秩和检验进行对照组(即无不稳定型心绞痛组)和实验组(即不稳定型心绞痛组)的配对比较，认为当P<0.05时具有统计学意义。
观察实时荧光定量PCR扩增曲线以及溶解曲线，设定基线及阈值获取Ct值。
实验数据；将所述的实验数据根据荧光定量PCR相对定量公式：2-△△Ct分别计算出生物标记物在对照组的健康人和实验组的不稳定性心绞痛患者的血浆中的表达水平。
4.结果分析
根据荧光定量PCR相对定量公式：2-△△Ct计算出hsa_circ_0001402在健康人血浆和不稳定性心绞痛患者血浆中表达水平。
结果如图3所示，hsa_circ_0001402在不稳定性心绞痛患者血浆中的表达水平是健康人血浆中的0.52倍，显著降低。
上述检测结果与患者冠状动脉造影结果相比较其结论一致。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 河北医科大学
<120> 一种不稳定性心绞痛生物标记物及其应用和试剂盒
<130> 2019.7.12
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 507
<212> DNA
<213> hsa_circ_0001402
<400> 1
attattcaga gctgggagag cttcccccac gatctccttt agaaccagtt tgtgaagatg 60
ggccctttgg ccccccacca gaggaaaaga aaaggacatc tcgtgagctc cgagagctgt 120
ggcaaaaggc tattcttcaa cagatactgc tgcttagaat ggagaaggaa aatcagaagc 180
tccaagcctc tgaaaatgat ttgctgaaca agcgcctgaa gctcgattat gaagaaatta 240
ctccctgtct taaagaagta actacagtgt gggaaaagat gcttagcact ccaggaagat 300
caaaaattaa gtttgacatg gaaaaaatgc actcggctgt tgggcaaggt gtgccacgtc 360
atcaccgagg tgaaatctgg aaatttctag ctgagcaatt ccaccttaaa caccagtttc 420
ccagcaaaca gcagccaaag gatgtgccat acaaagaact cttaaagcag ctgacttccc 480
agcagcatgc gattcttatt gaccttg 507
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> P1S-circ_402
<400> 2
cagcaaacag cagccaaagg at 22
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> P2S-circ_402
<400> 3
aactggttct aaaggagatc gtggg 25
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> P1-GAPDH
<400> 4
gctctctgct cctcctgt 18
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> P2-GAPDH
<400> 5
gactccgacc ttcaccttcc 20

Claims (10)

1.一种不稳定性心绞痛生物标记物，其特征在于，所述生物标记物为环状RNA hsa_circ_0001402，其序列如SEQ ID NO.1所示。
2.权利要求1所述生物标记物在制备用于检测不稳定性心绞痛的试剂中的应用。
3.一种用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括实时荧光定量PCR试剂组，所述实时荧光定量PCR试剂组包括2条权利要求1所述生物标记物的扩增引物，所述生物标记物的扩增引物的序列为：
生物标记物的上游引物：CAGCAAACAGCAGCCAAAGGAT；
生物标记物的下游引物：AACTGGTTCTAAAGGAGATCGTGGG。
4.根据权利要求3所述的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，其特征在于，所述实时荧光定量PCR试剂组还包括内参基因GAPDH扩增引物，所述内参基因GAPDH扩增引物的序列为：
内参基因上游引物：GCTCTCTGCTCCTCCTGT；
内参基因下游引物：GACTCCGACCTTCACCTTCC。
5.根据权利要求3所述的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，其特征在于，所述实时荧光定量PCR试剂组还包括cDNA、荧光定量PCR酶、ROX参比染料和蒸馏水。
6.根据权利要求3所述的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括总RNA提取试剂组和RNA逆转录试剂组。
7.根据权利要求6所述的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，其特征在于，所述总RNA提取试剂组包括总RNA提取试剂、氯仿、异丙醇、乙醇和DEPC水。
8.根据权利要求6所述的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒，其特征在于，所述RNA逆转录试剂组包括随机引物、dNTP混合液、5×逆转录酶M-MLV缓冲液、二硫苏糖醇溶液、RNA酶抑制剂和M-MLV逆转录酶。
9.权利要求6～8任一项所述用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒的使用方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
用所述总RNA提取试剂组对待测样品进行总RNA提取；
用所述RNA逆转录试剂组对提取所得总RNA进行逆转录；
用所述荧光定量PCR试剂组对逆转录所得产物进行实时荧光定量PCR扩增。
10.根据权利要求9所述的用于检测不稳定性心绞痛的试剂盒的使用方法，其特征在于，用所述荧光定量PCR试剂组进行扩增的反应体系为：
试剂 体系用量 cDNA 1.5μL 荧光定量PCR酶 7.5μL 0.1×ROX参比染料 3μL 10μM生物标记物的上游引物 1.5μL 10μM生物标记物的上游引物 1.5μL
扩增的反应条件为：95℃3min；95℃15s，54℃30s，72℃25s，40个循环。
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