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circRNA730作为生物标志物在预测、诊断或预后脓毒症中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及分子生物学技术领域，具体是circRNA730作为生物标志物在预测、诊断或预后脓毒症中的用途。本发明通过circRNA表达谱分析、生物信息学分析及对40例脓毒症患者的研究发现circRNA730在脓毒症患者中存在明显表达下调，另外，通过对患者临床及预后资料的研究并结合现在用于脓毒症诊断的金标准发现circRNA730对于脓毒症的诊断有着重要价值。本发明还包括所述标志物circRNA730在制备预测、诊断或预后脓毒症的诊断试剂盒中的应用。本发明具有高效、高度特异性、灵敏度高及高可信度、直观、准确度高的优点。

Description

circRNA730作为生物标志物在预测、诊断或预后脓毒症中的 用途
技术领域
本发明涉及分子生物学技术领域，具体地说，是circRNA730作为生物标志物在预测、诊断或预后脓毒症中的用途。
背景技术
脓毒症(Sepsis)是发病十分常见的一种严重疾病，是人体对于感染的失衡调节并使机体的器官及组织功能出现障碍的综合症(Kumar V.Targeting macrophageimmunometabolism:Dawn in the darkness of sepsis.Int Immunopharmacol.2018；58:173-85)。严重的脓毒症和脓毒性休克的死亡率可高达28.3％～41.1％(Chalupka AN,Talmor D.The economics of sepsis.Crit Care Clin.2012；28:57-76.)。2014年协和医院曾对北京地区脓毒症发病情况进行了调查，并估计我国每年约有500万人左右的脓毒症患者而且最终死亡率超过30％(Phua J,KohY,Du B,et al.Management of severe sepsisin patients admitted to Asian intensive care units:prospective cohortstudy.BMJ.2011；342:d3245.)。
脓毒症的发病机制极为复杂，包括炎症反应失衡、免疫功能紊乱以及机体多器官功能的改变(Raymond SL,Holden DC,Mira JC,et al.Microbial recognition anddanger signals in sepsis and trauma.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2017；1863:2564-73.)。机体过度的免疫应答反应在脓毒症的发生起着重要作用。
在2016年脓毒症及脓毒性休克的第三次国际共识定义提出了最新的Sepsis3.0用于脓毒症的诊断(Singer M,Deutschman CS,Seymour CW,et al.The ThirdInternational Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(Sepsis-3).JAMA.2016；315:801-10.)。但脓毒症的发病率及死亡率并没有得到明显的改善。我们分析这可能与Sepsis3.0仅通过评价患者序贯器官衰竭评分(Sequential Organ FailureAssessment)即SOFA评分来判断患者是否出现脓毒症以及脓毒症发生过程中复杂的病理生理改变存在关系。目前，已经有一些生物标志物如降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)用于协助脓毒症的早期诊断。但这些生物标志物均存在诊断的敏感性及特异性不足等问题(Pierrakos C,Vincent JL.Sepsis biomarkers:a review.CritCare.2010；14:R15.)。因此，寻找更加有效的生物标志物用于发现脓毒症的出现对于脓毒症的早期诊断有着重要意义。
据研究，环状RNA(circRNA)可以“吸附”微小RNA(miRNA)，作为miRNA海绵进而调节miRNA的功能(Hansen TB,Jensen TI,Clausen BH,et al.Natural RNA circles functionas efficient microRNA sponges.Nature.2013；495:384-388.)。而miRNA对免疫应答有着重要的调节作用(Goodwin AJ,Guo C,Cook JA,et al.Plasma levels of microRNA arealtered with the development of shock in human sepsis:an observationalstudy.Crit Care.2015；19:440.)。因此，我们认为circRNA对脓毒症的发生起着重要作用。目前，尚没有有关circRNA730和脓毒症关系的相关报道。我们通过前期临床标本及临床资料的分析发现circRNA730在脓毒症患者的外周血中存在明显的表达下调，不仅如此通过对临床资料的研究发现circRNA730对于脓毒症的诊断有着良好的价值且在一定程度上可以表达判断患者的预后情况。
所以，通过检测患者外周血circRNA730的表达情况可以预测患者是否出现了脓毒症的发生，从而对脓毒症的诊断提供依据。因此，通过RT-PCR检测患者外周血circRNA730的表达情况可以评估患者是否出现脓毒症。本发明的技术及试剂盒是基于当前最新的研究结果而建立。这是一种目前其他方法都无法替代的检测方法，迄今为止尚未见相关报道。
关于本发明circRNA730作为生物标志物在预测、诊断或预后脓毒症中的用途目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种用于脓毒症早期诊断及判断患者预后好坏的标志物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
第一方面，本发明提供了circRNA730作为生物标志物在制备预测、诊断或预后脓毒症的试剂中的应用。
第二方面，本发明提供了检测circRNA730的试剂在制备用于预测、诊断或预后脓毒症的试剂盒中的应用。
作为一个优选例，所述的试剂盒用于测定血清样品中circRNA730的表达量。
作为另一个优选例，所述的circRNA730的表达量与脓毒症严重程度负相关。
第三方面，本发明提供了circRNA730促进剂在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
作为一个优选例，所述的circRNA730促进剂是促进circRNA730表达量的物质。
作为另一个优选例，所述的circRNA730促进剂选自小分子化合物或生物大分子。
更优选地，所述的生物大分子是以circRNA730蛋白或其转录本为靶序列、且能够抑制circRNA730蛋白表达或基因转录的小干扰RNA、dsRNA、shRNA、微小RNA、反义核酸；或能表达或形成所述小干扰RNA、dsRNA、微小RNA、反义核酸的构建物。
hsa-circRNA730，又名为hsa_circ_0016354，由RCOR3基因剪接而成，具体位置为chr1:211444573-211469095。转录因子协阻抑制因子(RCOR)3作为抑制元素-1沉默转录因子(REST)协阻抑制因子(CoREST)家族成员之一，可协助REST发挥转录抑制作用。RCOR3是一个蛋白编码基因，RCOR2是其重要的同源基因。有研究表明，RCOR3及它的同系物RCOR2可与一种连接酶相互作用，其形成的复合物可对细胞生长发育发挥抑制作用。RCOR3作可与染色质结合，而基因表达调控正是由激活因子或抑制因子转录复合体作用于染色质中的特定位点来发挥作用的。RCOR3参与慢性乙型肝炎患者肝脏炎症损伤的病理过程，且RCOR3表达水平可反映肝损伤程度，因此可作为肝炎患者预后的潜在标志物。
本发明优点在于：
1、本发明通过circRNA表达谱分析、生物信息学分析及对40例脓毒症患者的研究发现circRNA730在脓毒症患者中存在明显表达下调。另外，通过对患者临床及预后资料的研究并结合现在用于脓毒症诊断的金标准发现circRNA730对于脓毒症的诊断有着重要价值。另外，其表达情况对预测患者预后好坏有着一定价值。目前，尚无文献报道circRNA730在脓毒症发生中的作用，1、本发明首次发现了circRNA730可作为脓毒症的诊断标志物，具有较好的前景，可在存在感染患者中特异性检测circRNA730，用于提示患者是否出现脓毒症并为患者预后好坏提供依据。
2、本发明具有特异性强，具有切实的临床使用价值。通过RT-qPCR检测患者外周血circRNA730的表达情况预测脓毒症的出现，能够直接应用于临床，这是目前其他分子生物学检测方法不能比拟的特点。
3、本发明具有高效、高度特异性、灵敏度高及高可信度、直观、准确度高的优点。
附图说明
附图1是本发明的流程示意图。
附图2是CircRNA730在脓毒症及健康对照组的相对表达情况。
附图3是CircRNA730在脓毒症及脓毒性休克患者中相对表达情况。
附图4是CircRNA730对于脓毒症诊断的受试者工作曲线示意图。
附图5是CircRNA730对于患者预后的受试者工作曲线示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1资料
纳入研究的所有患者均来自于上海市同济医院，患者入院后立即收集患者一般情况，包括患者姓名、性别、年龄、体重指数(BMI)等。收集患者既往疾病史，有无高血压、糖尿病、慢性肺心脑血管疾病等。即刻采血5ml，收集包括血常规、肝肾功能、血凝常规、血乳酸等临床检验指标。分析结合患者既往疾病史及检验结果评估患者基础SOFA评分。在患者出现脓毒症表现后(体温升高，生命体征出现改变)，再次收集患者外周血5ml，结合患者目前情况评估患者SOFA评分，对于SOFA评分升高超过2分(即出现脓毒症)表现后，在获得患者本人或授权委托人同意后，立刻再次收集其外周血5ml，并在24小时内进行下述实验。在收集入组患者之前，我们制定了严格的入组标准，对于(1)年龄<18岁或无行为能力。(2)患者存在HIV感染或其他免疫功能受损情况存在。(3)患者患有恶性肿瘤或终末期病人。(4)患者不愿加入本研究的患者均不纳入本组实验。健康研究人群均是前来同济医院进行健康体检的人群，在征得其本人同意后，我们会询问其既往病史情况同时立即收集外周血。对于既往确实没有疾病且体检各项检查指标均正常者纳入健康对照组，收集外周血5ml，同样在24小时内进行下一步实验。
2实验方法
操作流程见图1。
1)Real-time PCR：在脓毒症及健康对照人群外周血清中分别加入500ul TRIzol试剂，冰上放置5min，吹打均匀，转至EP管；加入氯仿100ul，室温放置5分钟，4℃12000g离心10分钟，转上层水相400ul于另一EP管中，加入异丙醇250ul，混匀室温放置10分钟，4℃12000g离心10分钟，弃上清，加入75％乙醇1ml，4℃7500g离心5分钟，弃上清，空气干燥5-10分钟，溶于DEPC水中至30ul，定量，加入cDNA模板10ul和Taq酶0.5U，97℃5分钟，立即冰水浴，混匀，95℃5分钟，94℃30秒变性，40秒退火，72℃30秒延伸，72℃7分钟终末延伸28-36循环，4℃保温。
2)ROC曲线：根据患者入院各项检查情况及SOFA评分判断患者是否出现脓毒症，根据患者及健康人群外周血circRNA730的表达情况制作ROC曲线分析circRNA730对于脓毒症患者早期诊断的价值。另外，根据患者预后情况再次制作ROC曲线分析circRNA730对于判断患者预后的价值。
3结果
见图2，图2为CircRNA730在脓毒症及健康对照组的相对表达情况。图中表明：在脓毒症与健康对照人群中，外周血circRNA730的相对表达量存在明显的区别，脓毒症组的表达存在明显下调。其表达情况存在明显统计学差异，提示外周血circRNA730的表达情况可预示脓毒症的出现。
见图3，图3是CircRNA730在脓毒症及脓毒性休克患者中相对表达情况，图中表明：外周血circRNA730的相对表达量在单纯脓毒症患者与病情更加严重的脓毒性休克组中同样存在差别，存在统计学差异，这提示外周血circRNA730的表达情况能预测患者脓毒症的严重程度。
见图4，图4是CircRNA730对于脓毒症诊断的受试者工作曲线示意图，图中表明：外周血circRNA730的表达情况对脓毒症的诊断有着较好价值，诊断的曲线下面积(AUC)为0.827，95％的置信区间(CI)为0.672-0.982。另外，计算得到circRNA730对脓毒症诊断的敏感度为80％，特异度为87％。
见图5，图5是CircRNA730对于脓毒症诊断的受试者工作曲线示意图，图中表明：外周血circRNA730的表达情况对患者短期预后(28天内)的好坏情况(患者28天内存活或死亡)有着较高的价值，诊断的曲线下面积(AUC)为0.847，95％的置信区间(CI)为0.662-0.991。另外，经过计算得到circRNA730对患者预后好坏判断的敏感度为92％，特异度为67％，这提示circRNA730对患者的预后情况好坏的判断有着一定的价值。
4结论
以上结果表明可通过RT-qPCR检测患者外周血circRNA730的表达情况来预测脓毒症的出现，为脓毒症患者提供了新的治疗方案。具有直观性好、准确率高、高效性的优点。
除了circRNA730的表达情况外，我们另外收集了目前较为常用的、可用于脓毒症诊断的一些临床指标如C-反应蛋白(CRP)以及白细胞(WBC)等。对于收集到的这些指标，我们同样进行了受试者工作曲线(ROC)曲线来进行分析，分析其对脓毒症诊断的价值。通过研究我们发现circRNA730对脓毒症诊断的特异度及敏感度都要优于这些常见的临床指标。我们通过分析发现，CRP对于脓毒症诊断的敏感度为76％，特异度为84％，曲线下面积(AUC)为0.813，95％的置信区间(CI)为0.625-0.975。另外，分析发现WBC对脓毒症诊断的敏感度为75％，特异度为85％，曲线下面积(AUC)为0.794，95％的置信区间(CI)为0.672-0.871。两者对脓毒症诊断的敏感度及特异度均低于circRNA730，敏感度为80％，特异度为87％，曲线下面积(AUC)为0.827，95％的置信区间(CI)为0.672-0.982。这说明circRNA730对脓毒症的诊断有着比目前常用临床指标更好的价值。而且，在一些患者治愈后，我们再次收集了留取其外周血并再次利用RT-qPCR特性扩增circRNA730，发现此时外周血circRNA730表达水平与脓毒症发生时circRNA730表达水平存在明显差异，而与健康组相比无明显差异。这提示，患者外周血circRNA730的表达差异可能是由于脓毒症的出现而特异性发生的，表明我们使用circRNA730对脓毒症进行诊断有着较高的可信度。另外，对于所有患者，我们均在其出现脓毒症症状的24小时内收集其外周血，一般在18小时内完成收集并进行后续实验，此时外周血circRNA730已经出现了明显的表达差异。而根据文献报道CRP一般在24小时后才会出现明显表达改变。因此circRNA730相对于临床常见的一些用于脓毒症诊断的指标存在明显优势。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.检测circRNA730的试剂在制备用于诊断脓毒症的试剂盒中的应用，circRNA730其通用命名为hsa_circ_0016354，所述的试剂盒用于测定血清样品中circRNA730的表达量。
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