CN110218229A - 一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β‑巯基氮杂磷杂环类衍生物及其制备方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β‑硫氰基烯基膦酰类衍生物；然后以β‑硫氰基烯基膦酰类衍生物为原料，在锌催化剂和醋酸的存在下，制备得到β‑硫羰基膦酰类衍生物；然后以β‑硫羰基膦酰类衍生物为原料，在亚磷酸酯、三氟甲磺酸亚铜、二叔丁基过氧化物存在下，制备得到β‑硫羰基双膦酰类衍生物；最后以β‑硫羰基双膦酰类衍生物为原料，在乙醇钠、盐酸存在下，制备得到β‑巯基氮杂磷杂环类衍生物。本发明步骤简单、反应条件温和、目标产物的收率高、污染小、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。

Description

一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物及其制备方法
本发明属于发明名称为一种β-硫氰基烯基膦酰类衍生物及其制备方法、申请日为2017年9月8日、申请号为201710808044.0发明申请的分案申请，属于衍生物的制备方法部分。
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物及制备方法。
背景技术
有机膦药物在治疗癌症、消炎、抗骨质疏松等领域具有重要的应用价值；有机膦合成酶是一类重要的抗癌药物，它可以加快肿瘤细胞的凋亡速度，从而起到抗癌的作用。此外，有机膦化合物还具有消炎作用，对多发性关节炎具有良好的治疗效果（Kamel, A. A.,Geronikaki, A., Abdou, W. M. Inhibitory effect of novel S, N-bisphosphonateson some carcinoma cell lines, osteoarthritis, and chronic inflammation. Eur. J. Med. Chem. 2012, 51, 239.）。
W. M. Abdou等人公开了一种含S, N的双磷酸酯类化合物的合成方法，并对化合物的抗癌和消炎活性进行测试，体外测试结果表明，化合物对测试的乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞都表现出明显的抗癌活性；此外，它们对多发性关节炎也具有较好的消炎活性，值得一提的是，化合物对正常细胞没有表现出明显的毒性，具有较好的应用前景。该方法以苯并噻嗪-2,4-二硫酮为原料，经过二磷酰基亚甲基化、脱CS2、环化等过程得到化合物；原料难得、路线长、反应条件苛刻、无选择性，且反应中释放出有毒液体CS2，极易挥发，有恶臭味，可经呼吸道和皮肤侵入人体，伤害神经系统和血管，造成心血管疾病。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、反应步骤简洁、原材料简单易得的合成方法非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备β-硫氰基烯基膦酰类衍生物及相关衍生产品的方法，其具有原料来源简单、反应条件温和、后处理简单、产率高等优点。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种制备β-硫氰基烯基膦酰类衍生物的方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物。
本发明还公开了一种β-硫羰基膦酰类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物；然后以β-硫氰基烯基膦酰类衍生物为原料，在锌催化剂和醋酸的存在下，制备得到β-硫羰基膦酰类衍生物。
本发明还公开了一种β-硫羰基双膦酰类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物；然后以β-硫氰基烯基膦酰类衍生物为原料，在锌催化剂和醋酸的存在下，制备得到β-硫羰基膦酰类衍生物；然后以β-硫羰基膦酰类衍生物为原料，在亚磷酸酯、三氟甲磺酸亚铜、二叔丁基过氧化物存在下，制备得到β-硫羰基双膦酰类衍生物。
本发明还公开了一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物；然后以β-硫氰基烯基膦酰类衍生物为原料，在锌催化剂和醋酸的存在下，制备得到β-硫羰基膦酰类衍生物；然后以β-硫羰基膦酰类衍生物为原料，在亚磷酸酯、三氟甲磺酸亚铜、二叔丁基过氧化物存在下，制备得到β-硫羰基双膦酰类衍生物；最后以β-硫羰基双膦酰类衍生物为原料，在乙醇钠、盐酸存在下，制备得到β-巯基氮杂磷杂环类衍生物。
本发明还公开了一种β-硫代吲哚酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物；然后以β-硫氰基烯基膦酰类衍生物为原料，在锌催化剂和醋酸的存在下，制备得到β-硫羰基膦酰类衍生物；然后以β-硫羰基膦酰类衍生物为原料，在亚磷酸酯、三氟甲磺酸亚铜、二叔丁基过氧化物存在下，制备得到β-硫羰基双膦酰类衍生物；最后以β-硫羰基双膦酰类衍生物为原料，在亚碘酰苯、四正丁基碘化胺存在下，制备得到β-硫代吲哚酮类衍生物。
本发明还公开了炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯作为原料在制备β-硫氰基烯基膦酰类衍生物中的应用；或者铜催化剂、过氧化物作为添加剂在制备β-硫氰基烯基膦酰类衍生物中的应用。
上述应用中，将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物。
本发明中，所述炔烃的化学结构式为下列化学结构中的一种：
、
其中，R选自烷基、N-烷基邻苯二甲酰亚胺基、芳基烷基、乙酸乙酯基中的一种；X为H或者，其中R2选自烷基、烷氧基中的一种；Ar选自下列化学结构中的一种：
、、、、
其中，R1选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；Y选自O、S、N中的一种；R3选自烷基、烷氧基、卤素中的一种。
本发明所述磷试剂如下列结构通式所示：
其中R4选自烷氧基或芳基。
本发明所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I或SCN中的一种；n为1或2；
本发明所述β-硫氰基烯基膦酰类衍生物如下列化学结构通式所示：
。
本发明所述β-硫羰基膦酰类衍生物如下列化学结构通式所示：
本发明所述β-硫羰基双膦酰类衍生物如下列化学结构通式所示：
本发明所述β-巯基氮杂磷杂环类衍生物如下列化学结构式所示：
本发明所述β-硫代吲哚酮类衍生物如下列化学结构式所示：
本发明所述溶剂选自乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
本发明所述炔烃可以如下列化学结构式：
、、、、
优选的，所述炔烃选自: 苯乙炔、2-甲基氨基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、4-溴苯乙炔、4-硝基苯乙炔、4-乙炔基苯甲酸甲酯、3-甲基苯乙炔、3-甲氧基苯乙炔、3-氯苯乙炔、2-氯苯乙炔、二苯乙炔、2-乙炔基噻吩、2-乙炔基吡啶、4-苯基丁炔、5-苯基戊炔、1-苯基丁炔-3-酮、2-环丙基乙炔、正庚-1-炔、正壬-1-炔、正癸-1-炔、己-3-炔、甲基炔丙基醚、二（炔丙基）醚、三甲基硅基乙炔中的一种；所述磷试剂选自:二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二苯氧膦、二（4-甲氧基苯基）氧膦或二（4-氰基苯基）氧膦中的一种。
上述技术方案中，利用薄层层析色谱（TLC）跟踪反应直至完全结束。
上述技术方案中，按摩尔比，炔烃∶磷试剂∶异硫氰酸三甲基硅酯∶铜催化剂∶过氧化物为1∶（1～3）∶（1～3）∶（0.1～0.3）∶（1～3）。
上述技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1、本发明使用炔烃衍生物为起始物，原料易得、毒性低、成本低廉、种类多。
2、本发明适用范围广，不仅适用于芳基炔烃，对普通烷基炔烃同样适用。
3、本发明所用硫氰基试剂易得、价廉。
4、本发明公开的方法中，反应条件温和，反应时间短，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：（2-苯基-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入苯乙炔（0.041克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuCl(0.04g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.051克，0.4 mmol)和乙醇（3 mL），70℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 – 7.71 (m, 4H),7.67 – 7.39 (m, 11H), 6.62 (d, J = 19.1 Hz, 1H)。
实施例二：（2-（4-甲苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-甲基苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-甲基苯乙炔（0.046克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.162克，0.8mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.104克，0.8 mmol），CuCl(0.08g, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.102克，0.8 mmol)和乙腈（3 mL），60℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 – 7.71 (m, 4H),7.61 – 7.49 (m, 6H), 7.44 – 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.60 (d,J = 19.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
实施例三：（2-（3-甲苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以3-甲基苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-甲基苯乙炔（0.046克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.243克，1.2mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.154克，1.2 mmol），CuCl(0.12g, 0.12 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和丙酮（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率89%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 – 7.79 (m, 4H),7.66 – 7.54 (m, 6H), 7.48 – 7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J = 19.0 Hz,1H), 2.37 (s,3H)。
实施例四：（2-（3-甲氧基苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以3-甲氧基苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-甲氧基苯乙炔（0.053克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuBr(0.056g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和四氢呋喃（3 mL），40℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 – 7.70 (m, 4H),7.62 – 7.47 (m, 6H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 –6.95 (m, 2H), 6.63 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。
实施例五：（2-（4-甲氧基苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-甲氧基苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-甲氧基苯乙炔（0.053克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuBr(0.112g, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和甲苯（3 mL），30℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率91%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.8 – 7.72 (m, 4H),7.60 – 7.48 (m, 8H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 18.9 Hz, 2H),3.85 (s, 3H)。
实施例六：（2-（2-氯苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以2-氯苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-氯苯乙炔（0.054克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuBr(0.056g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 – 7.70 (m, 4H),7.62 – 7.56(m, 2H), 7.55 – 7.48 (m, 5H), 7.41 – 7.34 (m, 3H), 6.49 (d, J =19.8 Hz, 1H)。
实施例七：（2-（3-氯苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以3-氯苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入3-氯苯乙炔（0.054克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.162克，0.8 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.104克，0.8 mmol），CuI(0.076g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率80%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 – 7.79 (m, 4H),7.77 (s, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 9H), 7.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H)。
实施例八：（2-（4-氯苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-氯苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-氯苯乙炔（0.054克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.162克，0.8 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.104克，0.8 mmol），CuI(0.152g, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），60℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 – 7.71 (m, 4.3H),7.66 – 7.56 (m, 4.3H), 7.55 – 7.49 (m,4.3H), 7.48 – 7.42 (m, 4.3H), 7.39 (dd,J = 7.6, 2.8 Hz, 1.45H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz,0.8H), 7.01 (d, J = 13.6 Hz, 0.4H), 6.62 (d, J = 18.8 Hz, 1H)。
实施例九：（2-（4-氟苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-氟苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-氟苯乙炔（0.048克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.162克，0.8 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.104克，0.8 mmol），CuI(0.076g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和乙腈（3 mL），70℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率75%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 – 7.71 (m, 4H),7.64 – 7.45 (m, 8H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 6.60 (d, J = 18.9 Hz, 1H)。
实施例十：（2-（4-溴苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-溴苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-溴苯乙炔（0.072克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuCl2(0.056g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和乙腈（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率72%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 – 7.69 (m, 5H),7.66 – 7.30 (m, 16.7H), 7.24 – 7.14 (m, 1.6H), 7.01 (d, J = 13.6 Hz, 0.7H)6.62 (d, J = 18.8 Hz, 1H)。
实施例十一：（2-（4-硝基苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-硝基苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-硝基苯乙炔（0.059克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.243克，1.2mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.154克，1.2 mmol），CuCl2(0.112g, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和乙腈（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率70%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 – 7.71 (m, 4H),7.64 – 7.45 (m, 8H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 6.60 (d, J = 18.9 Hz, 1H)。
实施例十二：（2-（4-甲氧基羰基苯基）-2-硫氰基））乙烯基二苯氧膦的合成
以4-乙炔基苯甲酸甲酯、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-乙炔基苯甲酸甲酯（0.064，0.4 mmol），二苯氧磷（0.243克，1.2mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.154克，1.2 mmol），CuCl2(0.056g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率73%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.8 – 7.72 (m, 4H),7.60 – 7.48 (m, 8H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 18.9 Hz, 1H),3.89 (s, 3H)。
实施例十三：（1,2-二苯基-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以二苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入二苯乙炔（0.071克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.243克，1.2 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.154克，1.2 mmol），CuI2(0.128g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 – 7.71 (m, 8H),7.67 – 7.39 (m, 12H)。
实施例十四：（1-乙酰基-2-苯基-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以1-苯基丁炔-3-酮、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-苯基丁炔-3-酮（0.058克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuI2(0.256g, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率74%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 – 7.82 (m, 4H),7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.56 – 7.46 (m, 7H), 7.43 – 7.39 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。
实施例十五：（2-（吡啶-2-基）-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以2-乙炔基吡啶、二苯基氧磷作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-乙炔基吡啶（0.041克，0.4 mmol），，二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuBr2(0.088g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），40℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率78%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.86 (m, 1H),7.78 – 7.72 (m, 5H), 7.53 – 7.36 (m, 8H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H)。
实施例十六：（2-（噻吩-2-基）-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以2-乙炔基噻吩、二苯基氧磷作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-乙炔基噻吩（0.042克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuBr2(0.176g, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），40℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 – 7.72 (m, 4H),7.53 – 7.47 (m, 6H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.01-6.81 (m, 2H), 6.59 (d, J = 15.7Hz, 1H)。
实施例十七：（2-（2-苯基乙基）-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以4-苯基丁-1-炔、二苯基氧磷作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入4-苯基丁-1-炔（0.053克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuBr2(0.088g, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），40℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率75%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 – 7.64 (m,4.3H),7.61 – 7.39 (m, 10.7H), 7.24 – 7.04 (m,6.4H), 6.49 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.06(d, J = 19.4 Hz, 0.4H), 3.32 – 3.26 (m, 2.1H), 3.08 – 3.01 (m, 2.1H), 2.91 –2.84 (m, 2.1H)。
实施例十八： （2-（3-苯基丙基）-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以5-苯基戊-1-炔、二苯基氧磷作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入5-苯基戊-1-炔（0.058克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuSCN(0.05克, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率77%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 – 7.64 (m, 2H),7.61 – 7.39 (m, 9H), 7.24 – 7.04 (m, 4H), 6.49 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.32 –3.26 (m, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.91 – 2.84 (m, 4H)。
实施例十九：（2-正戊基-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以庚-1-炔、二苯基氧磷作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入庚-1-炔（0.038克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuSCN(0.10克, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和丙酮（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 – 7.86 (m, 0.9H),7.78 – 7.69 (m, 5.5H), 7.66 – 7.52 (m, 10H), 7.45 – 7.25 (m, 1.8H), 7.01 (d,J = 19.9 Hz, 0.8H), 6.89 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.99 – 2.89 (m, 3H), 2.80 –2.63 (m, 3H), 1.70 – 1.58 (m, 2H), 1.53 – 1.35 (m, 4H), 1.20 – 1.15 (m, 4H),0.89 – 0.72 (dt, J = 43.5, 6.9 Hz, 6H)。
实施例二十：（2-环丙基-2-硫氰基）乙烯基二苯氧膦的合成
以环丙基乙炔、二苯基氧磷作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入环丙基乙炔（0.095克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuSCN(0.05克, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和丙酮（3 mL），60℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率71%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 – 7.64 (m, 4H),7.61 – 7.39 (m, 6H), 6.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.32 – 3.26 (m, 1H), 3.08 –3.01 (m, 2H), 2.91 – 2.84 (m, 2H)。
实施例二十一：（2-苯基-2-硫氰基）乙烯基磷酸二甲酯的合成
以苯乙炔、二甲基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入苯乙炔（0.041克，0.4 mmol），二甲基亚磷酸酯（0.088克，0.8mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuSCN(0.05克, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和丙酮（3 mL），30℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.17 (m, 5H),6.62 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 7.8 Hz, 6H)。
实施例二十二：（2-苯基-2-硫氰基）乙烯基磷酸二乙酯的合成
以苯乙炔、二乙基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入苯乙炔（0.041克，0.4 mmol），二乙基亚磷酸酯（0.110克，0.8mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuSCN(0.05克, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率86%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.17 (m, 5H),6.62 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
实施例二十三：（2-苯基-2-硫氰基））乙烯基二（4-甲氧基苯基）氧膦的合成
以苯乙炔、二苯基氧膦作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入苯乙炔（0.041克，0.4 mmol），二苯氧磷（0.081克，0.4 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.052克，0.4 mmol），CuSCN(0.05克, 0.04 mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（3 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物（产率88%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.75 (m, 4H),7.33-7.06 (m, 9H), 6.62 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H)。
实施例二十四：2-乙氧基-4-巯基-1-甲基-2-氧代-1H-苯并[1,2]氮杂磷杂环-3-亚磷酸二乙酯（4）的合成
以2-甲胺基苯乙炔、二乙基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入2-甲胺基苯乙炔（0.104克，0.8 mmol），加入二乙基亚磷酸酯（0.110克，0.8 mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.104克，0.8 mmol），CuSCN(0.10克, 0.08mmol)，过氧化叔丁醇(0.154克，1.2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（5 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物24-1（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.81 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 6.62 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 4H), 3.86 (s, 3H),1.36 (t, J = 7.5 Hz, 6H)；
⑷在反应瓶中加入24-1 (0.978克，3 mmol)和醋酸(30 mL)，向其中加入锌粉(3.0 克,45 mmol)，再将混合溶液加热回流24 h。硅藻土过滤，滤液浓缩后加入乙醚，水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物24-2（产率98%）。产物的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ9.81 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 4.54 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.14-4.04 (m,4H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 6H)；
⑸在反应瓶中加入24-2（0.301克，1 mmol）、三乙基亚磷酸酯（0.498克，7 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（0.021克，0.1 mmol）、二叔丁基过氧化物（1.022克，7 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），80℃反应至结束。加入20 mL水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标化合物3（产率78%）。产物的分析数据如下：1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ9.81 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 4.61 – 4.58 (m, 1H),4.14-4.04 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 1.39 – 1.30 (m, 12H)；
(6)在反应瓶中加入乙醇钠溶液（0.2克钠(9 mmol)溶于30 mL乙醇中）和化合物3（1.748克，4 mmol），加热回流15小时后，冷却至室温，加入稀盐酸调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得目标化合物4（产率78%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 – 3.88 (m, 6H), 3.23 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.91(d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.12 (dt, J = 6.6, 3.6 Hz, 6H), 0.99 (dt, J = 6.6, 3.5Hz, 3H)。
实施例二十五：1-甲基-3-硫代吲哚酮-2,2-二亚磷酸四乙酯（5）的合成
以化合物3作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入化合物3（0.087克，0.2 mmol）、亚碘酰苯(0.088克, 0.4 mmol),四正丁基碘化胺(0.089克, 0.24 mmol) 和甲苯（1 mL）。室温反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得目标化合物5（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.01 – 3.84 (m, 8H), 3.14 (d, J = 3.3 Hz,3H), 1.41 – 1.11 (m, 12H)。
实施例二十六：1,1-二（二乙基膦酸酯基）庚硫酮-2（26-3）的合成
以庚炔、二乙基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入庚炔（0.077克，0.8 mmol），加入二乙基亚磷酸酯（0.220克，1.6mmol），异硫氰酸三甲基硅酯（0.208克，1.6 mmol），CuSCN(0.10克, 0.08 mmol)，过氧化叔丁醇(0.205克，1.6 mmol)和N-甲基吡咯烷酮（5 mL），50℃反应；
TLC跟踪反应直至完全结束；
反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标产物26-1（产率82%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.43 (d, J = 13.9Hz, 1H), 4.24 – 4.14 (m, 4H), 3.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.41 – 1.30 (m, 6H),1.24 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
⑷在反应瓶中加入26-1 (0.873克，3 mmol)和醋酸(30 mL)，向其中加入锌粉(3.0 克,45 mmol)，再将混合溶液加热回流24 h。硅藻土过滤，滤液浓缩后加入乙醚，水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物26-2（产率95%）。产物的分析数据如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ4.24 – 4.14 (m, 4H), 3.34 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H),1.41 – 1.30 (m, 6H), 1.24 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz,3H);
⑸在反应瓶中加入26-2（0.266克，1 mmol）、三乙基亚磷酸酯（0.498克，7 mmol）、三氟甲磺酸亚铜（0.021克，0.1 mmol）、二叔丁基过氧化物（1.022克，7 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），80℃反应至结束。加入20 mL水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)，得到目标化合物26-3（产率78%）。产物的分析数据如下：1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.24 – 4.14 (m, 8H), 3.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.08 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 1.41 – 1.30 (m, 6H), 1.34 – 1.01 (m, 12H), 0.85 (t, J = 6.9Hz, 3H)。

Claims (5)

1.一种β-巯基氮杂磷杂环类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯、铜催化剂和过氧化物溶于溶剂中，于30~70℃下反应，获得β-硫氰基烯基膦酰类衍生物；然后以β-硫氰基烯基膦酰类衍生物为原料，在锌催化剂和醋酸的存在下，制备得到β-硫羰基膦酰类衍生物；然后以β-硫羰基膦酰类衍生物为原料，在亚磷酸酯、三氟甲磺酸亚铜、二叔丁基过氧化物存在下，制备得到β-硫羰基双膦酰类衍生物；最后以β-硫羰基双膦酰类衍生物为原料，在乙醇钠、盐酸存在下，制备得到β-巯基氮杂磷杂环类衍生物；
所述炔烃的化学结构式为下列化学结构中的一种：
、
其中，R选自烷基、N-烷基邻苯二甲酰亚胺基、芳基烷基、乙酸乙酯基中的一种；X为H或者，其中R2选自烷基、烷氧基中的一种；Ar选自下列化学结构中的一种：
、、、、
其中，R1选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；Y选自O、S、N中的一种；R3选自烷基、烷氧基、卤素中的一种；
所述磷试剂如下列结构通式所示：
其中R4选自烷氧基或芳基；
所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I或SCN中的一种；n为1或2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：按摩尔比，炔烃∶磷试剂∶异硫氰酸三甲基硅酯∶铜催化剂∶过氧化物为1∶（1～3）∶（1～3）∶（0.1～0.3）∶（1～3）；利用薄层层析色谱跟踪反应直至完全结束；反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理；所述溶剂选自乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述过氧化物为过氧化叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法制备的产物。
4.炔烃、磷试剂、异硫氰酸三甲基硅酯作为原料在制备β-巯基氮杂磷杂环类衍生物中的应用；或者铜催化剂、过氧化物作为添加剂在制备β-巯基氮杂磷杂环类衍生物中的应用。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述炔烃的化学结构式为下列化学结构中的一种：
、
其中，R选自烷基、N-烷基邻苯二甲酰亚胺基、芳基烷基、乙酸乙酯基中的一种；X为H或者，其中R2选自烷基、烷氧基中的一种；Ar选自下列化学结构中的一种：
、、、、
其中，R1选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；Y选自O、S、N中的一种；R3选自烷基、烷氧基、卤素中的一种；
所述磷试剂如下列结构通式所示：
其中R4选自烷氧基或芳基；
所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I或SCN中的一种；n为1或2。
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