CN110204530A - 一种瓦他拉尼的简便制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种瓦他拉尼的简便制备方法，利用4‑卤代甲基吡啶(Ⅲ)和金属镁经格氏反应制备相应格氏试剂，然后和邻苯二甲腈加成、水合肼缩合制备1‑氨基‑4‑(吡啶‑4‑基)甲基酞嗪(Ⅳ)，所得1‑氨基‑4‑(吡啶‑4‑基)甲基酞嗪(Ⅳ)和4‑卤代氯苯(Ⅴ)经取代反应得到瓦他拉尼(Ⅱ)。本发明的方法废水产生量少，所用原料毒性小，安全环保，所制备的瓦他拉尼安全性高，并且最终制备的产品纯度和收率高。

Description

一种瓦他拉尼的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种瓦他拉尼的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
琥珀酸瓦他拉尼(Vatalanib succinate)是由诺华公司和先灵制药公司联合开发的用于治疗转移性结肠癌的药物，是一种新型可口服的选择性血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药，可有效地抑制血管内皮生长因子受体家族成员、血小板衍生生长因子受体，从而调控血管和淋巴管的生成，抑制肿瘤细胞的增殖。
琥珀酸瓦他拉尼(Ⅰ)的CAS号为[212142-18-2]，中文名称为N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺琥珀酸盐，瓦他拉尼(Ⅱ)为琥珀酸瓦他拉尼的游离形式，可以由瓦他拉尼制备琥珀酸瓦他拉尼，或其它形式的药效可以接受的盐，相关化学结构式如下：
目前，现有技术中瓦他拉尼的制备方法如下：
1、合成路线1是使用苯并呋喃酮3为起始原料，与4-吡啶甲醛于强碱作用下发生加成、重排反应后生成中间体4，中间体4与水合肼进行反应生成酞嗪酮环中间体5，即4- (吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮，中间体5与五氧化二磷、对氯苯胺发生取代反应生成瓦他拉尼，总收率33.7-45.7％。参见文献：J Med Chem 2000,43(12),2310-2323。
合成路线1
2、针对合成路线1氯代过程中容易碳化的弊端提出了合成路线2，即：将所得4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(中间体5)先利用三氯氧磷氯代制备1-氯-4-(吡啶-4- 基)甲基酞嗪，再与对氯苯胺反应制备瓦他拉尼；尽管可以解决物料熔融等问题，但瓦他拉尼总收率仅22.2％。参见文献：中国药物化学杂志，2008，18(3)，200-202。
合成路线2
以上两条路线中均使用4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(中间体5)为主要中间体，分别利用不同的氯代试剂进行氯代反应制备1-氯-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪，废水量大，环保性差；均使用对氯苯胺与1-氯-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪反应制备瓦他拉尼，所用对氯苯胺为高毒化学品，其蒸汽对眼睛、皮肤和粘膜有刺激作用，对人体的血液系统和神经系统有毒害作用，中毒后会引起肝肿、肝痛、记忆力衰退等症状，可能致癌。并且，对氯苯胺可能在产品中有残留，不利于操作过程和药品的安全，不利于瓦他拉尼的安全环保化生产。
针对以上合成路线的不足，为了瓦他拉尼的安全环保化生产，并进一步提高产品纯度和收率，提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种瓦他拉尼的简便制备方法。本发明的方法废水产生量少，所用原料毒性小，安全环保，所制备的瓦他拉尼安全性高，并且最终制备的产品纯度和收率高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：瓦他拉尼，1-(4-氯苯基)氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪；
式Ⅲ化合物：4-卤代甲基吡啶；
式Ⅳ化合物：1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪；
式Ⅴ化合物：4-卤代氯苯。
本发明的技术方案如下：
一种瓦他拉尼的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在引发剂和助引发剂的作用下，式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应制备格氏试剂，然后和邻苯二甲腈加成，再和水合肼缩合制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，X1为Cl、Br或I；
(2)于溶剂B中，在缚酸剂作用下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经取代反应制备瓦他拉尼(Ⅱ)；
其中，式Ⅴ化合物结构式中，X2为Cl、Br或I。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、1,2-二甲氧基乙二醇、乙醚或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅲ化合物的质量比为(6-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅲ化合物的质量比为(7-12):1。
根据本发明，优选的，所述引发剂为碘、碘化铝或碘化锌；所述引发剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5-0.8％。
根据本发明，优选的，所述助引发剂为1,2-二溴乙烷、溴乙烷或溴丁烷；所述助引发剂的质量为式Ⅲ化合物质量的2-4％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式Ⅲ化合物为4-溴甲基吡啶或4-碘甲基吡啶。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述金属镁、式Ⅲ化合物、水合肼和邻苯二甲腈的摩尔比(1.0-1.5):1:(1.0-3.0):(1.0-1.2)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，格氏试剂的制备包括步骤：先将溶剂A、引发剂、助引发剂、占式Ⅲ化合物总质量2-4％的式Ⅲ化合物和金属镁混合，35-45℃下加入剩余的式Ⅲ化合物，然后经格氏反应制备格氏试剂。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述格氏反应温度为20-100℃；优选的，步骤(1)中所述格氏反应温度为40-70℃。格氏反应时间为2-10小时；优选的，格氏反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为0-80℃；优选的，步骤(1) 中所述加成反应温度为20-50℃。加成反应时间为2-8小时；优选的，加成反应时间为4-6 小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为30-120℃；优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为60-90℃。缩合反应时间为2-8小时；优选的，缩合反应时间为4-6 小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为5-15:1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述缚酸剂为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比(1.0-1.7):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述取代反应温度为60～160℃；优选的，所述取代反应温度为90～120℃。取代反应时间为2-10小时；优选的，取代反应时间为5-8小时。
本发明的方法描述为以下合成路线3：
其中，式Ⅲ化合物结构式中，X1为Cl、Br或I。
合成路线3
本发明的技术特点和有益效果如下：
1、本发明提供了一种瓦他拉尼的安全环保简便制备方法，本发明方法利用4-卤代甲基吡啶(Ⅲ)和金属镁经格氏反应制备相应格氏试剂，然后和邻苯二甲腈加成、水合肼缩合制备1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)，所得1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪 (Ⅳ)和4-卤代氯苯(Ⅴ)经取代反应得到瓦他拉尼(Ⅱ)。
2、本发明原料价廉易得，不使用对氯苯胺等毒性较大的原料，毒性较小，安全环保；本发明制备方法三废量少，绿色环保；工艺流程短，操作简便，适合工业化生产；本发明方法产品收率和纯度高，总收率高达83.33％。
3、本发明设计路线保障了各步反应官能团反应的适宜活性和专一性，4-卤代甲基吡啶 (Ⅲ)和金属镁经格氏反应制备相应格氏试剂通过温度选择和浓度控制，得到高纯度格氏试剂，然后和邻苯二甲腈，通过加成、水合肼缩合制备1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)，反应选择性高。1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)和4-卤代氯苯(Ⅴ)只存在一个取代反应位点，通过使用无水高沸点极性溶剂，高选择性地得到瓦他拉尼(Ⅱ)。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，2.6克(0.11摩尔)金属镁，0.1克碘，0.5克1,2-二溴乙烷，0.5克4- 溴甲基吡啶，加热，35-40℃之间，搅拌下滴加16.7克(共0.1摩尔)4-溴甲基吡啶和20 克四氢呋喃的混合物，滴毕，50-55℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，加入14.0克(0.11 摩尔)邻苯二甲腈，30-35℃搅拌反应4小时，加入6克氯化铵，18.5克40wt％水合肼，60-65℃搅拌反应6小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克甲基叔丁醚和0.5克活性炭回流脱色1小时，趁热过滤，冷却结晶，过滤，干燥，得到21.2克1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪，收率89.8％，液相纯度99.3％。
步骤(2)：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，11.8克(0.05摩尔)1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)，15.0克(0.08摩尔)4-溴氯苯， 10.0克碳酸钾，110至115℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将反应液体倒入200克水中，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到16.1克瓦他拉尼，收率为92.8％，液相纯度99.6％。
产品分析数据如下：
1H NMR(频率400MHz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
3.7(s，2H)，4.0(b，1H),6.3(d，2H),7.0-7.2(m，4H),7.7-7.9(m，4H)，8.5(d， 2H)。
实施例2：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克2-甲基四氢呋喃，2.6克(0.11摩尔)金属镁，0.1克碘，0.5克1,2-二溴乙烷， 0.5克4-氯甲基吡啶，加热，40-45℃之间，搅拌下滴加12.5克(共0.1摩尔)4-氯甲基吡啶和20克四氢呋喃的混合物，滴毕，60-65℃搅拌反应4小时。冷却至20-25℃，加入 14.0克(0.11摩尔)邻苯二甲腈，30-35℃搅拌反应4小时，加入6克氯化铵，18.5克40wt％水合肼，80-85℃搅拌反应5小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克甲基叔丁醚和0.5 克活性炭回流脱色1小时，趁热过滤，冷却结晶，过滤，干燥，得到20.8克1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪，收率88.1％，液相纯度99.2％。
步骤(2)：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，11.8克(0.05摩尔)1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)，14.5克(0.06摩尔)4-碘氯苯， 10.0克碳酸钾，100至105℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将反应液体倒入200克水中，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到16.2克瓦他拉尼，收率为93.4％，液相纯度99.7％。
实施例3：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，2.9克(0.12摩尔)金属镁，0.1克碘，0.5克1,2-二溴乙烷，0.5克4- 溴甲基吡啶，加热，40-45℃之间，搅拌下滴加16.7克(共0.1摩尔)4-溴甲基吡啶和40 克四氢呋喃的混合物，滴毕，40-45℃搅拌反应5小时。冷却至20-25℃，加入14.0克(0.11 摩尔)邻苯二甲腈，25-30℃搅拌反应5小时，加入6克氯化铵，20.0克40wt％水合肼，60-65℃搅拌反应6小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克甲基叔丁醚和0.5克活性炭回流脱色1小时，趁热过滤，冷却结晶，过滤，干燥，得到21.5克1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪，收率91.5％，液相纯度99.2％。
步骤(2)：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，11.8克(0.05摩尔)1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)，13.1克(0.07摩尔)4-溴氯苯， 10.0克碳酸钾，100至105℃搅拌反应7小时。冷却至20至25℃，将反应液体倒入200克水中，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到16.0克瓦他拉尼，收率为92.2％，液相纯度99.5％。
对比例1：1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，2.6克(0.11摩尔)金属镁，0.1克碘，0.5克1,2-二溴乙烷，0.5克4- 溴甲基吡啶，加热，40-45℃之间，搅拌下滴加16.7克(共0.1摩尔)4-溴甲基吡啶，滴毕，40-45℃搅拌反应5小时。冷却至20-25℃，加入14.0克(0.11摩尔)邻苯二甲腈， 25-30℃搅拌反应5小时，加入6克氯化铵，20.0克40wt％水合肼，60-65℃搅拌反应6小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克甲基叔丁醚和0.5克活性炭回流脱色1小时，趁热过滤，冷却结晶，过滤，干燥，得到15.6克1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪，收率 66.4％，液相纯度98.3％。
由本对比例对比可知，制备格氏试剂时，控制反应物低浓度对于减少副产物有利，有利于提高产物的收率和纯度。
对比例2：瓦他拉尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，11.8克(0.05摩尔)1-氨基-4-(吡啶-4-基)甲基酞嗪(Ⅳ)，13.1克(0.07摩尔)4-溴氯苯， 4.0克碳酸钾，105至110℃搅拌反应7小时。冷却至20至25℃，将反应液体倒入200克水中，过滤，滤饼依次用30克水和20克异丙醇洗涤，干燥，得到10.7克瓦他拉尼，收率为61.7％，液相纯度98.2％。
由本对比例对比可知，缚酸剂用量少时，所用缚酸剂和反应过程中产生的副产物卤化氢会产生水，导致副反应的发生以及副产物的增多，致使最终产物纯度和收率减小。需利用足量的缚酸剂和卤化氢形成酸式盐，避免水的产生。

Claims (10)

1.一种瓦他拉尼的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在引发剂和助引发剂的作用下，式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应制备格氏试剂，然后和邻苯二甲腈加成，再和水合肼缩合制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，X1为Cl、Br或I；
(2)于溶剂B中，在缚酸剂作用下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经取代反应制备瓦他拉尼(Ⅱ)；
其中，式Ⅴ化合物结构式中，X2为Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、1,2-二甲氧基乙二醇、乙醚或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅲ化合物的质量比为(6-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅲ化合物的质量比为(7-12):1。
3.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述引发剂为碘、碘化铝或碘化锌；所述引发剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5-0.8％；
b、所述助引发剂为1,2-二溴乙烷、溴乙烷或溴丁烷；所述助引发剂的质量为式Ⅲ化合物质量的2-4％；
c、所述式Ⅲ化合物为4-溴甲基吡啶或4-碘甲基吡啶。
4.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述金属镁、式Ⅲ化合物、水合肼和邻苯二甲腈的摩尔比(1.0-1.5):1:(1.0-3.0):(1.0-1.2)。
5.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，格氏试剂的制备包括步骤：先将溶剂A、引发剂、助引发剂、占式Ⅲ化合物总质量2-4％的式Ⅲ化合物和金属镁混合，35-45℃下加入剩余的式Ⅲ化合物，然后经格氏反应制备格氏试剂。
6.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述格氏反应温度为20-100℃；优选的，步骤(1)中所述格氏反应温度为40-70℃；
b、所述加成反应温度为0-80℃；优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为20-50℃；
c、所述缩合反应温度为30-120℃；优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为60-90℃。
7.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为5-15:1。
8.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缚酸剂为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
9.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比(1.0-1.7):1。
10.根据权利要求1所述的瓦他拉尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述取代反应温度为60～160℃；优选的，所述取代反应温度为90～120℃。
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