CN110200969B - 抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物组合物及其共载脂质体的制备 - Google Patents

抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物组合物及其共载脂质体的制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物的组合及其共载脂质体的制备方法，利用原花青素等与沙利度胺类分子间的非共价相互作用，大大提高了沙利度胺的水溶性，同时降低了沙利度胺的水解速率，提高了沙利度胺在水相中的稳定性。抗氧化剂原花青素或其类似物和沙利度胺类药物共载脂质体，由抗氧化剂、药物、磷脂、胆固醇类化合物、表面活性剂和水相介质组成。

Description

抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物组合物及其 共载脂质体的制备
技术领域
本发明涉及药物组合及其脂质体类药物制剂技术领域，特别涉及一种抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物的组合及其共载脂质体的制备方法。
背景技术
沙利度胺(thalidomide，THD)是德国葛兰泰公司二十世纪五十年代推出的一款镇静剂，为谷氨酸衍生物，其早期由于可以显著抑制孕妇妊娠反应而风靡全球，但由于其强致畸作用于20世纪60年代初被撤出市场。随后，由于沙利度胺在多种原因不明的、难治性疾病、艾滋病及其相关疾病中所取得的疗效，以及由抗血管生成活性衍生而来的治疗肿瘤的可能，再次引起了学者们的注意。目前研究来看，其作用机制有：①镇静止痛。②免疫调节及抗炎作用。③抑制血管生成及抗肿瘤作用。
沙利度胺水相中溶解度约为50μg/mL(pH＝5.0条件下，参考文献：AAPSPharmSciTech, Vol.13,No.1,March2012)，微溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、冰醋酸等，几乎不溶于乙醚、氯仿、苯，因此，限定了其给药形式主要为片剂，生物利用度低，毒副作用大。
脂质体是一种利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂，其在囊泡内水相及双分子膜内均可以包裹多种性质的药物分子，同时，在应用的基础研究方面，脂质体在肿瘤耐药性治疗、克服生物屏障、装载生物药物等领域显示出较好的发展前景。中国专利《一种沙利度胺脂质体纳米制剂及其制备方法》(申请号201610586554.3)公开了一种沙利度胺脂质体纳米制剂的制备方法，指出制备得到的沙利度胺脂质体纳米制剂能够提高沙利度胺的生物利用度，同时由于具有被动或主动靶向性，在发挥抗肿瘤的作用时，能够降低对机体的毒副作用，发挥更好的抗肿瘤效果。此专利中提到沙利度胺脂质体纳米制剂的制备方法，但并未给出沙利度胺药物包封率等实验结果，同时，也并未考虑到沙利度胺在生理盐水中的水解问题。
原花青素(PC)，是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮混合物，其低聚物-低聚原花青素(OPC)是目前国际上公认的清除人体内自由基有效的天然抗氧化剂。实验证明，低聚原花青素OPC的抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍，并吸收迅速完全，口服20分钟即可达到最高血液浓度，代谢半衰期达7小时之久。
近代研究发现，原花青素具有抗氧化、抗血栓形成、调节血管细胞功能、降低血小板凝聚、抗炎、抗微生物、减轻缺血再灌注损伤、减缓早老性痴呆和帕金森病发展进程等作用，其具有安全低毒、高效、高生物利用率等优势，在食品添加剂、保健品、药物、化妆品等领域得到了广泛的研究。然而，原花青素虽然水溶性较好，但稳定性较差，易受外界条件影响，如易氧化，对光、温度、pH值敏感等，使其应用收到了限制。目前，已有将原花青素制成软胶囊，或通过在胶囊壳中加入色素和遮蔽剂的方法增加其稳定性，或者通过制剂学方法将其制成药物中间体，如微囊、微乳、脂质体、包合物等增加其稳定性。
为了保持具有生物活性的R构型的沙利度胺，Suedee等提出利用分子印迹聚合物(MIP)来维持其构型稳定性(Process Biochemistry 50(2015)2035–2050)，其研究中提出利用沙利度胺分子与甲基丙烯酸以及乙烯基吡咯烷酮间的氢键相互作用制备构型特异性的MIP。此研究提示，沙利度胺与富含氢键受体和氢键给体的分子间有较强的氢键相互作用，因此，沙利度胺与原花青素分子间可能由于氢键相互作用等非共价相互作用而形成稳定的超分子体系。同时，两种成分的联合应用，可能起到协同效应；而利用脂质体制剂技术，可以进一步提高沙利度胺及原花青素的生物利用度，降低沙利度胺的毒性。
发明内容
本发明提出一种抗氧化剂原花青素或其类似物和沙利度胺类药物组合物，利用原花青素等与沙利度胺类分子间的非共价相互作用，大大提高了沙利度胺的水溶性，同时降低了沙利度胺的水解速率，提高了沙利度胺在水相中的稳定性。
本发明还提出了一种载体选择面广，药物包封率高的原花青素或其类似物和沙利度胺类药物共载脂质体制备方法，采用反向蒸发法、注入法或者薄膜分散法将抗氧化剂原花青素或其类似物和沙利度胺类药物分子共同装载入脂质体，得到原花青素类和沙利度胺类共载脂质体，制备工艺简单，条件温和，控制参数少，易于工业化生产。
一种抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物组合，所述的抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物的质量比为1-100:1-100。优选的，所述的原花青素类抗氧化剂与沙利度胺类药物的质量比为1:0.01-1，进一步优选为1:0.05-0.25。
所述的抗氧化剂原花青素及其类似物包括原花青素、花青素以及含有其特殊分子结构的物质。
所述沙利度胺类药物包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等一系类分子结构类似的药物。
本发明发现，由于抗氧化剂原花青素的存在，沙利度胺在水相中的溶解性能明显提高，同时，其在水相中的稳定性也明显提高。
一种抗氧化剂原花青素或其类似物和沙利度胺类药物共载脂质体，由抗氧化剂、药物、磷脂、胆固醇类化合物、表面活性剂和水相介质组成，其中，药物、抗氧化剂，磷脂、胆固醇与表面活性剂的质量比为1:3-50:5-100:1-50:0-200，优选的，药物、磷脂、胆固醇与表面活性剂的质量比为1:3-30:5-50:1-30:0-100，进一步优选为1:4-20:5-25:1-10:50-100。
其中所述的磷脂可以为天然磷脂如：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂的一种或几种；也可以是合成磷脂如：二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺 (DOTAP)等；还可选择在磷脂中加入功能化修饰的磷脂，如PEG-DSPE等。
其中所述的表面活性剂可以为Tween 80、Span 20或者胆酸钠等。
其中所述水相介质为偏酸性的PBS缓冲液，优选的，所述的PBS缓冲液pH 3～6，进一步优选的，所述的PBS缓冲液pH 4.5～6.0。
所述的共载脂质体可以通过注入法或者薄膜水化法制备，其具体的制备方法及步骤如下：
1.注入法
a.将磷脂、胆固醇、表面活性剂按照一定的配比溶于有机试剂中，配成有机相，其中有机试剂可以为乙醇、氯仿等中的一种或几种的混合物；
b.将沙利度胺溶于其良溶剂中，配成沙利度胺母液，其中沙利度胺的良溶剂可以为 DMF、DMSO、二氧六环、吡啶中的一种或几种混合物；
c.将原花青素溶于水相介质中，配成原花青素溶液；
d.将沙利度胺按照一定配比加入到原花青素溶液中，混合均匀后加入到步骤a中所述的有机相中，超声使形成均匀的乳液相，然后旋蒸除去有机溶剂，得到脂质体溶液；
e.将脂质体溶液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm、0.1μm微孔滤膜过滤，得到稳定的共载脂质体。
2.薄膜水化法
a.将磷脂、胆固醇、表面活性剂按照一定的配比溶于有机试剂中，配成有机相，然后旋除有机试剂，得到均匀的脂膜，其中有机试剂可以为乙醇、氯仿等中的一种或几种的混合物；
b.将沙利度胺溶于其良溶剂中，配成沙利度胺母液，其中沙利度胺的良溶剂可以为DMF、DMSO、二氧六环、吡啶中的一种或几种混合物；
c.将原花青素溶于水相介质中，配成原花青素溶液；
d.将沙利度胺按照一定配比加入到原花青素溶液中，混合均匀后加入到步骤a中所述的脂膜中，室温水化，得到脂质体溶液；
e.超声使脂质体粒径减小后依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm、0.1μm微孔滤膜过滤，得到稳定的脂质体溶液。
实验结果表明，本发明具有以下优点：
1.抗氧化剂原花青素由于与沙利度胺分子间有相互作用，能显著提高沙利度胺分子在水相中的溶解性能，并且原花青素对沙利度胺的助溶性能随原花青素浓度的提高而增大；
2.抗氧化剂原花青素与沙利度胺分子之间形成超分子体系后，能够显著提高沙利度胺分子在水相中的稳定性；
3.制备的共载脂质体工艺简单，沙利度胺包封率高，能达到90％以上，将原花青素和沙利度胺共载于脂质体的内水相中，可以提高沙利度胺及原花青素的生物利用度，降低沙利度胺的毒性。
附图说明
图1为实施例一中所述沙利度胺在不同条件下的稳定性。
图2为实施例二中所述不同温度下原花青素对沙利度胺的溶解性的影响。
图3为实施例四中所制备的脂质体的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明权利范围的限制。
实施例1
原花青素(OPC)对沙利度胺(THD)稳定性的影响
1.称取0.0533g THD，溶于2.67mL DMSO中，配成浓度为20mg/mL的THD溶液；
2.称取0.1862g OPC，溶于37.24mLPBS缓冲液(pH＝4.99)中，配成浓度为5mg/mL的OPC溶液；
3.分别取25μL THD溶液，加入10mL PBS缓冲液(pH＝4.99)中，混匀，分别置于室温，40℃，60℃条件下搅拌，并在相应时间点取样进行HPLC检测溶液相THD的浓度；
4.分别取25μL THD溶液，加入10mL步骤2所述的OPC溶液中，混匀，分别置于室温，40℃，60℃条件下搅拌，并在相应时间点取样进行HPLC检测溶液相THD的浓度；
对比不同温度条件下THD的PBS溶液中浓度随时间的变化，THD在室温条件下较为稳定，当环境温度升高，水解速率加快，30h后，室温、40℃、60℃条件下THD的水解率分别为5.18％、23.92％以及61.44％。
对比体系中加入了OPC的溶液相，其中THD浓度几乎未随时间变化而发生改变，温度升高，THD的稳定性仍然很好，OPC的存在极大的提高了THD的水解稳定性。
实施例2
不同温度下OPC对THD溶解性的影响
1.称取0.0533g THD，溶于2.67mL DMSO中，配成浓度为20mg/mL的THD溶液；
2.称取0.16g OPC，溶于32mL PBS缓冲液(pH＝4.99)中，配成浓度为5mg/mL的 OPC溶液；
3.分别取0.5mLTHD溶液，加入10mL步骤2所述的OPC溶液中，混匀，分别置于室温，40℃，60℃条件下搅拌，并在相应时间点取样进行HPLC检测溶液相THD的浓度；
对比不同温度条件下OPC溶液中THD的溶解状态，40℃时样品中最早(约1h)有晶体析出，出现浑浊；60℃时最稳定，24h时仍然为澄清状态，但取样后室温放置会出现浑浊；室温时，2h开始缓慢析出晶体；
对比不同温度条件下OPC溶液中THD浓度随时间的变化，40℃时，1h后THD浓度即降低到51.83％，但随后浓度降低的幅度减缓；室温时，2h后THD浓度降低13.08％，但随后降低幅度增大，30h后THD浓度仅为初始浓度的16.80％；60℃时，THD的浓度变化最小，6h后浓度仅降低7.33％，30h后THD浓度仍为初始浓度的56.03％。
实施例3
OPC浓度对THD溶解性的影响
1.称取0.0450g THD，溶于2.25mL二氧六环中，配成浓度为20mg/mL的THD溶液；
2.再分别称取0.0112g，0.0210g，0.0441g OPC，分别溶于2.24mL，2.1mL，2.2mLPBS缓冲液(pH 4.89)中，配成浓度分别为5mg/mL，10mg/mL，20mg/mL的OPC溶液；
3.分别取1mL不同浓度的OPC溶液，加上50μLTHD溶液，室温震荡24h后HPLC 检测溶液相THD的浓度，结果分别为0.2784mg/mL，0.4299mg/mL，0.7572mg/mL，表明 OPC浓度越高，THD在水相中的溶解度越好。
实施例4
1.称取0.1395g吐温80，溶于4.65mL氯仿中，配成30mg/mL的吐温80溶液；分别称取0.0997g蛋黄卵磷脂、0.0385g胆固醇，溶于4.32mL吐温80的溶液中，配成有机相；
2.称取0.0586g OPC，溶于11.72mLPBS缓冲液(pH 5.59)中，配成5mg/mL的OPC 溶液；称取0.0150g THD，溶于0.75mLDMSO中，配成20mg/mL的THD溶液；取9.5mLOPC 溶液和0.5mLTHD溶液混合，配成水相；
3.将水相加入到3.5mL有机相中，超声，使形成均匀的乳液相；
4.旋除氯仿，剩余溶液相定容至10mL，随后依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm、0.1μm微孔滤膜过滤。
得到的脂质体中THD的包封率为98.30％，粒径为182.8nm。
实施例5
1.称取0.0456g吐温80，溶于4.56mL氯仿中，配成10mg/mL的吐温80溶液；分别称取0.0811g蛋黄卵磷脂、0.0325g胆固醇，溶于3.5mL上述吐温80的溶液中，配成有机相；
2.称取0.0556g OPC，溶于11.12mLPBS缓冲液(pH 4.85)中，配成5mg/mL的OPC 溶液；称取0.0150g THD，溶于0.75mL二氧六环中，配成20mg/mL的THD溶液；取10mL OPC溶液和0.5mLTHD溶液混合，配成水相；
3.将水相加入到有机相中，超声，使形成均匀的乳液相；
4.旋除氯仿，剩余溶液相定容至10mL，随后依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm、0.1μm微孔滤膜过滤。
得到的脂质体中THD的包封率为92.65％，粒径为329.3nm。
实施例6
1.称取0.0478g吐温80，溶于4.78mL氯仿中，配成10mg/mL的吐温80溶液；分别称取0.0810g蛋黄卵磷脂、0.0326g胆固醇，溶于3.5mL上述吐温80的溶液中，配成有机相；
2.旋除有机溶剂，得到均匀的脂膜；
3.称取0.0598g OPC，溶于11.96mLPBS缓冲液(pH 4.85)中，配成5mg/mL的OPC 溶液；称取0.0130g THD，溶于0.65mL二氧六环中，配成20mg/mL的THD溶液；取10mL OPC溶液和0.5mLTHD溶液混合，配成水相；
4.将水相加入到步骤2的脂膜中，40℃真空水化，使形成均匀的乳液相；
5.定容至10mL，随后依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤。
得到的脂质体中THD的包封率为94.85％，粒径为292.3nm。
实施例7
1.称取0.0433g吐温80，溶于4.33mL无水乙醇中，配成10mg/mL的吐温80溶液；成有机相；
2.称取0.0523g OPC，溶于10.46mLPBS缓冲液(pH 4.85)中，配成5mg/mL的OPC 溶液；称取0.0120g THD，溶于0.6mL二氧六环中，配成20mg/mL的THD溶液；取10mL OPC溶液和0.5mLTHD溶液混合，配成水相；
3.将水相加入到有机相中，超声，使形成均匀的乳液相；
4.旋除无水乙醇，剩余溶液相定容至10mL，随后依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤。
得到的脂质体中THD的包封率为80.15％，粒径为192.6nm。
实施例8
1.称取0.1203g吐温80，溶于4mL氯仿中，配成30mg/mL的吐温80溶液；分别称取0.0810g蛋黄卵磷脂、0.0325g胆固醇，0.0223g mPEG-DSPE溶于3.5mL吐温80的溶液中，配成有机相；
2.称取0.0560g OPC，溶于11.2mLPBS缓冲液(pH 5.59)中，配成5mg/mL的OPC 溶液；称取0.0118g THD，溶于0.59mLDMSO中，配成20mg/mL的THD溶液；取9.5mLOPC 溶液和0.5mLTHD溶液混合，配成水相；
3.将水相加入到有机相中，超声，使形成均匀的乳液相；
4.旋除氯仿，剩余溶液相定容至10mL，随后依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤。
得到的脂质体中THD的包封率为93.55％，粒径为224.4nm。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种药物组合物共载脂质体，其特征在于：由抗氧化剂、药物、磷脂、胆固醇、表面活性剂和水相介质制成，其中，药物、抗氧化剂，磷脂、胆固醇与表面活性剂的质量比为1:4-20:5-25:1-10:50-100；所述水相介质为偏酸性的PBS缓冲液，所述的PBS缓冲液pH 3~6；所述抗氧化剂为原花青素；所述药物为沙利度胺类药物，所述沙利度胺类药物选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺中任一种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物共载脂质体，其特征在于：所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物共载脂质体，其特征在于：所述天然磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的药物组合物共载脂质体，其特征在于：所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、磷脂酰丝氨酸（DOPS）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）、二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二棕榈酰磷脂酰甘油酯（DPPG）、（2,3-二油酰基-丙基）-三甲胺（DOTAP）。
5.根据权利要求1所述的药物组合物共载脂质体，其特征在于：表面活性剂为Tween80、Span 20或者胆酸钠。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物共载脂质体，其特征在于：制备方法采用反向蒸发法、注入法或者薄膜分散法将抗氧化剂原花青素和沙利度胺类药物共同装载入脂质体，得到原花青素类和沙利度胺类药物共载脂质体。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104800161A (zh) * 2015-04-24 2015-07-29 沈阳药科大学 一种利用新型表面活性剂制备的原花青素柔性纳米脂质体及其制备方法
CN105434437A (zh) * 2015-12-01 2016-03-30 山东大学 一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法
CN106074390A (zh) * 2016-07-22 2016-11-09 泰山医学院 一种沙利度胺脂质体纳米制剂及其制备方法和应用

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