CN110198714A - 用于预防或治疗例如哮喘或特应性的变应性疾病之包含黄芩素作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

用于预防或治疗例如哮喘或特应性的变应性疾病之包含黄芩素作为活性成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的黄芩素以用于控制胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导的信号传导。根据本发明，证实了从黄芩(Scutellaria baicalensis)中提取的黄芩素物质控制通过TSLP的胞内信号转导，从而抑制胞内STAT5磷酸化并抑制TSLP与TSLPR之间的反应，并因此可以提供能够有效抑制变应性疾病或哮喘的炎症应答形成的药物组合物。此外，可以提供还包含与黄芩素具有协同效应的化合物的药物组合物，从而能够更有效地抑制变应性疾病(例如哮喘或特应性)的炎症应答的形成。

Description

用于预防或治疗例如哮喘或特应性的变应性疾病之包含黄芩 素作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的包含黄芩素(baicalein)作为活性成分的药物组合物。更具体地，本发明涉及用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的药物组合物，其包含能够调节胸腺基质淋巴细胞生成素介导的信号转导的黄芩素作为活性成分。
背景技术
估计全世界患有哮喘(一种变应性炎性疾病)的患者数量为约1亿。据了解，与特应性疾病的治疗有关的全球市场的规模为约2万亿韩元。根据韩国统计局2012年的报告，2012年韩国小学儿童群体中的哮喘患病率为10％。此外，根据韩国疾病控制预防中心2012年的报告，韩国儿科群体中的特应性患病率为20.6％。
支气管扩张药、吸入性类固醇、抗炎剂等目前可用作哮喘治疗剂。类固醇广泛用于治疗特应性。然而，这些治疗剂在减轻变应性疾病的症状中暂时有效，但不能基本上控制变应性疾病，不能从根本上治疗这些疾病。此外，治疗剂可引起严重的副作用。
变应性炎性疾病(例如哮喘或特应性)被称为免疫疾病，估计Th2细胞在引起变应性应答中起关键作用。Th2细胞是通过CD4细胞的分化产生的。当被淋巴细胞中的抗原刺激时，CD4 T细胞可以分化成多种类型的Th细胞，这取决于细胞所识别的细胞因子的类型。即，当CD4 T细胞识别的细胞因子是IL-12时，CD4细胞分化成Th1细胞。当CD4 T细胞识别的细胞因子是2型细胞因子例如胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphoprotein，TSLP)或IL-4时，CD4细胞分化成Th2以引起变应性应答。根据CD4 T细胞识别的细胞因子的类型产生其他另外的Th细胞。
这些细胞因子包括TSLP、IL-25和IL-33。其中，TSLP预计将在疾病的发生中发挥最重要的作用。例如，发现当动物模型中TSLP的分泌被抑制时，Th2细胞难以产生和活化，在动物中不引起疾病。还报道了在疾病进展的动物中抑制TSLP导致疾病的治疗。总之，TSLP是重要的细胞因子，其作用于Th2细胞的分化和活化二者，并且其调节被认为在变应性疾病的治疗中是重要的。
已经报道了许多靶向TSLP的治疗方法。例如，一些报道公开了中和人TSLP活性的抗体，和使用该抗体用于治疗哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的方法，以及TSLP特异性抗体及其在治疗炎症和变应性炎性疾病中的用途。
黄芩根(Scutellariae Radix)是属于唇形科(Labiatae)的黄芩(Scutellariabaicalensis Georgi)的根。黄芩根完整地使用或去除周皮使用。黄芩根生长在西伯利亚、蒙古、俄罗斯远东地区、中国、韩国等的山区中。在韩国、日本和中国，黄芩根已被用作保健食品和草本药物(例如Saiboku-To(柴朴湯))的传统材料，用于治疗炎症、癌症，以及呼吸道和胃肠道中的细菌和病毒感染。Saiboku-To含有包含黄芩根在内的10种草药，据报道其针对支气管哮喘有效。Saiboku-To也被认为对以下是有效的：降低发热、保湿、解毒作用、降低胆固醇水平和血压、胆汁分泌刺激、利尿和泻药排出。据报道，例如黄芩素、黄芩苷(baicalin)和汉黄芩素(wogonin)的黄酮类化合物是从黄芩根分离出来的主要成分。
基于黄芩根提取物的多种功能组合物是已知的。例如，在专利文献中已经公开了有效预防或治疗牙周疾病或勃起功能障碍或刺激毛发生长或具有神经保护活性的黄芩根提取物、和包含黄芩根提取物的药物制剂、用于缓解皮肤炎症和特应性的包含硫磺菌(Laetiporus sulphureus)发酵液作为活性成分的化妆品组合物，以及用于抑制树突细胞成熟的包含来自黄芩根的黄芩素的组合物。用于治疗或预防酒精诱发的神经毒性的包含黄芩素作为活性成分的组合物、用于预防或治疗听力损失的包含黄芩素作为活性成分的组合物、用于提高认知功能的包含黄芩素作为活性成分的组合物，和用于药物滥用的包含黄芩素作为活性成分的治疗剂也在文献中是已知的。
然而，没有关于黄芩素(来自黄芩根的生理活性物质)对变态反应和哮喘的活性的报道。
[现有技术文献]
非专利文献：Homma，M.；Oka，K.；Yamada，T.；Niitsuma，T.；Ihto，H.；Takahashi，N.，A strategy for discovering biologically active compounds with highprobability in traditional Chinese herb remedies：An application Of Saiboku-Toin bronchial asthma.Analytical Biochemistry 1992，202(1)，179-187.
发明详述
本发明待解决的问题
因此，本发明旨在提供包含黄芩素作为活性成分的药物组合物，由于其调节由胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导的胞内信号转导以有效抑制STAT5的胞内磷酸化并抑制TSLP与TSLPR的结合的能力，其在预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)中表现出显著的效力。
解决问题的方法
本发明的一个方面提供了用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的药物组合物，其包含作为活性成分的式1所示的黄芩素：
[式1]
和
可药用载体。
为了对变应性疾病(例如哮喘或特应性)具有良好的预防或治疗效果，本发明的药物组合物还可包含式2至6所示的一种或更多种化合物：
[式6]
根据本发明的一个实施方案，药物组合物还可包含式5和6所示的一种或更多种化合物：
本发明的药物组合物调节由胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导的胞内信号转导，以抑制STAT5的胞内磷酸化并抑制TSLP与TSLPR的结合。
发明效果
本发明的药物组合物可以有效地抑制变应性疾病(例如哮喘或特应性)的炎性应答，这是由于从黄芩根提取的黄芩素的存在，所述黄芩素调节TSLP介导的胞内信号转导以抑制STAT5的胞内磷酸化并抑制TSLP与TSLPR的结合。
此外，由于存在一种或更多种与黄芩素具有协同效应的化合物，本发明的药物组合物可以更有效地抑制变应性疾病(例如哮喘或特应性)的炎性应答。
附图简述
图1图示性地示出了在实验例1中当TSLP介导的胞内信号转导通过用黄芩根提取物处理而调节时，STAT5分子的胞内磷酸化的变化。
图2图示性地示出了当TSLP介导的胞内信号传导通过用从黄芩根提取物分离的式1黄芩素处理来调节时，STAT5分子的胞内磷酸化的变化。
图3示出了从黄芩根提取物分离的式1黄芩素的IC50值。
图4至8是示出实验例2中通过ELISA测量的TSLP与TSLPR的结合抑制的直方图，证明了TSLP与TSLPR的结合通过用从黄芩根提取物分离的式1黄芩素处理而抑制。
具体地，图4是示出式2类黄酮化合物在与黄芩素同时处理时的协同效应的直方图。
图5是示出式3类黄酮化合物在与黄芩素同时处理时的协同效应的直方图。
图6是示出从蓼蓝(Persicaria tinctoria)分离的式4染料在与黄芩素同时处理时的协同效应的直方图。
图7是示出式5合成化合物在与黄芩素同时处理时的协同效应的直方图。
图8是示出式6合成化合物在与黄芩素同时处理时的协同效应的直方图。
实施本发明的最佳方式
现在将更详细地描述本发明。
为了克服目前广泛使用的治疗剂(例如，类固醇)用于哮喘或特应性的缺点，本发明的发明人已经进行了从天然来源分离新物质的研究，结果是成功地分离了在预防和治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)中具有优异效力的化合物。
本发明涉及用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的药物组合物，其包含从黄芩根提取物分离的黄芩素作为活性成分。
活性成分黄芩素如式1所示：
[式1]
本发明的药物组合物的特征在于其能够调节胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导的胞内信号转导，以抑制STAT5的胞内磷酸化并抑制TSLP与TSLPR的结合。
用式1所示的黄芩素与式2至6所示的一种或更多种化合物的组合治疗实现了对预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的协同效应，这在实验例2中被证实。
[式6]
式1和2的化合物分别是花葵素氯化物(pelargonidin chloride)和山奈酚(kaempferol)，它们是植物中发现的类黄酮化合物。式4化合物是可从蓼蓝分离的靛蓝染料。式5和6的化合物分别是5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-苯基唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮和N，N-二甲基-2-((2-苯基唑并[4，5-c]喹啉4-基)氧基)乙胺。
因此，本发明的药物组合物还可包含式2至6的一种或更多种化合物。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗多种变应性疾病，例如哮喘或特应性。变应性疾病的实例包括但不限于特应性皮炎、荨麻疹性鼻炎和变应性鼻炎。
本发明的药物组合物可以在施用之前与其它用于预防和治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性)的已知药物复合，或还可包含一种或更多种选自载体、稀释剂、辅料和稳定剂的其它添加剂。
根据本发明的组合物的剂型可根据所需的施用方式而变化。这样的剂型的实例包括但不限于固体、半固体和液体制剂，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂和混悬剂。本发明的组合物可以以适于单次施用精确剂量的单位剂型施用。本发明的组合物可以经口或肠胃外施用。对于肠胃外施用，本发明的组合物可以静脉内、皮下或肌内施用。
取决于所需的制剂，组合物还可包含一种或更多种可药用载体、稀释剂、辅料和稳定剂，其被定义为通常用于配制用于人施用的药物组合物的基于水的载剂。
术语“载体”意指促进化合物并入到细胞或组织中的物质。合适的载体的实例包括但不限于基于碳水化合物的化合物，例如乳糖、直链淀粉、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉和纤维素、金合欢胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆剂、盐溶液、醇类、阿拉伯胶、植物油(例如玉米油、棉籽油、大豆油、橄榄油和椰子油)、聚乙二醇、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，它们通常用于配制药物组合物。术语“稀释剂”定义为在水中稀释的物质，其可溶解目标化合物并使化合物的生物活性形式稳定化。合适的稀释剂的实例包括蒸馏水、生理盐水、林格溶液、右旋糖溶液和Hank溶液。稳定剂可选自蛋白质、碳水化合物、缓冲剂，及其混合物。本发明的组合物还可任选地包含一种或更多种添加剂。这些任选的添加剂的实例包括但不限于润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、乳化剂、助悬剂和防腐剂。
考虑到活性成分的溶解性、生物活性和其它特性，另外的添加剂例如载体、稀释剂、辅料和稳定剂可以以有效获得可药用制剂的量使用。
如本文所用，术语“预防”是指抑制疾病或病症在可能易患疾病或病症但尚未被诊断为患有疾病或病症的动物或人中发生。如本文所用，术语“治疗”是指抑制疾病或病症的发生或者减轻或消除疾病或病症。
如本文所用，术语“包含……作为活性成分”意指相应成分以实现所需生物效应所必需或足够的量的存在。在实际应用中，活性成分以治疗有效量使用以治疗目标疾病，并且这样的量可以考虑到由该活性成分引起的其他毒性来适当地确定。例如，活性成分的量可以根据多种因素而变化，例如待治疗的疾病或病症、组合物的剂型、对象的尺寸或者疾病或病症的严重程度。本领域技术人员可凭经验确定组合物的有效量而无需过多的实验。
“可药用”意指化合物的生物活性和性质不受损害。
除非另外定义，否则本文使用的其他术语和缩写可以理解为本领域技术人员通常认可的含义。
实施本发明的方式
参考以下实施例更详细地解释本发明。提供这些实施例是为了帮助理解本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：从黄芩根提取物分离和纯化本发明化合物(式1)并对该化合物进行结构 测定
将黄芩根(1.5kg)切成片，用80％甲醇提取三次(每次1小时)，过滤并减压浓缩。将甲醇提取物悬浮在水中，用己烷(n-C6H12)、乙酸乙酯(C4H8O2)和水饱和的丁醇(C4H9OH)分馏。通过硅胶柱色谱法在极性提高下分离乙酸乙酯级分，并重结晶，得到式1化合物，为黄色粉末。
[式1]
随后，研究了式1化合物的物理化学性质和光谱性质。结果如下：
(1)分子式：C15H10O4
(2)外观：黄色无定形粉末
(3)ESI-MS(m/z)(负模式)：269.05[M-H]-
(4)质子核磁共振谱
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ6.77(1H，s，H-8)，6.98(1H，s，H-3)，7.68(3H，m，J＝1.5Hz，H-3，4′，5′)，8.12(2H，m，J＝1.5Hz，H-2′，6′)，12.07(1H，s，5-OH)
(5)碳核磁共振谱
13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ95.89(C-8)，106.20(C-3)，106.70(C-10)，128.20(C-2′，6′)，131.03(C-3′，5′)，131.57(C-6)，133.74(C-1′)，133.84(C-4′)，148.75(C-5)，153.00(C-9)，155.74(C-7)，166.41(C-2)，185.05(C-4)
将上述物理化学数据与文献值进行比较，结果将式1化合物确定为黄芩素。
实验例1：使用FACS的基于细胞的效力评价
TSLP与TSLP受体的结合激活多种信号传导途径，主要是JAK/STAT途径。公知的是，TSLP介导的信号传导在STAT分子中使STAT5特异性地磷酸化。为了确认本发明化合物是否有效抑制TSLP与TSLP受体的结合，有必要确定通过该结合激活的JAK/STAT途径中STAT5分子的磷酸化程度。当本发明化合物有效抑制TSLP与TSLPR的结合时，STAT5分子的磷酸化水平可被抑制。
在该实施例中，通过以下实验证实了这一事实。
首先，在96孔板中培养人肥大细胞系HMC-1，直到保持适当数量的细胞。弃去上清液之后，将TSLP(100ng/mL)与不同浓度(0.3、3和30μM)的黄芩根提取物和本发明化合物(式1)中的每一种的混合物处理细胞30分钟。用Cytofix固定细胞。随后，用透化缓冲液使细胞透化，并在4℃下用抗pSTAT5抗体染色30分钟。用相同的缓冲液洗涤细胞三次，并通过流式细胞术分析。在添加黄芩根提取物和从黄芩根分离的化合物(式1)之后，测量STAT5分子的胞内磷酸化程度，并与用TSLP单独处理的对照中的STAT5分子的胞内磷酸化程度进行比较。结果如表1所示。对照中STAT5分子的胞内磷酸化为100％。
[表1]
1)50μg/mL；2)100μg/mL
从表1中的结果可以看出，黄芩根提取物和本发明化合物(式1)抑制TSLP与TSLP受体的结合以抑制STAT5分子的磷酸化，证明了它们抑制TSLP与TSLP受体结合的效力。
实验例2：通过ELISA评价TSLP与TSLPR之间的相互作用的抑制
在该实施例中，进行了关于本发明化合物是否直接抑制TSLP与TSLP受体的结合的研究。为此，使用自制的FLAG-TSLP蛋白和TSLPR-His蛋白建立基于ELISA的TSLP-TSLPR相互作用测定，以用于测量与HRP的反应。通过相互作用测定评价本发明化合物的抑制活性。
从黄芩根分离的作为活性成分的黄芩素(式1)的IC 50为215.8μM。研究了式1黄芩素与式2的类黄酮化合物(花葵素氯化物)、式3的类黄酮化合物(山奈酚)、式4的化合物(靛蓝染料)、式5的合成化合物和式6的合成化合物的协同效应。
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
特别是，当用式5或6化合物单独处理时，观察到对TSLP与TSLP受体的结合的不显著抑制作用，但当用式1化合物与式5或6化合物的组合处理时，在高浓度下观察到接近100％的抑制。这些结果证明了式1化合物与式5和6化合物的显著协同效应。
工业实用性
总之，上述结果表明，本发明的组合物可有效抑制TSLP(诱导变应性疾病和哮喘病的关键细胞因子)与TSLP受体结合。总之，由于其抑制TSLP介导的信号转导的能力，本发明的组合物可用于从根本上预防和治疗变应性疾病和哮喘病。

Claims (7)

1.用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的式1所示的黄芩素：
[式1]
和
可药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含式2至6所示的一种或更多种化合物：
[式6]
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含式5和6所示的一种或更多种化合物：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物调节由胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导的胞内信号转导，以抑制STAT5的胞内磷酸化。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物抑制胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)与TSLP受体的结合。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述变应性疾病是特应性皮炎、荨麻疹性鼻炎、变应性鼻炎或哮喘病。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式1所示的黄芩素是从黄芩根(Scutellariae Radix)提取的。
CN201880006050.7A 2017-01-06 2018-01-04 用于预防或治疗例如哮喘或特应性的变应性疾病之包含黄芩素作为活性成分的药物组合物 Pending CN110198714A (zh)

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