WO2018128408A1 - 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2018128408A1
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tslp
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allergic diseases
asthma
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이기용
전영호
변영주
이기호
정용우
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고려대학교 세종산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis, including baikallein as an active ingredient, and more particularly, baikallein for controlling thymic matrix lymphoprotein mediated signaling as an active ingredient. It relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of allergic diseases such as asthma or atopy containing.
  • bronchodilators inhaled steroids and anti-inflammatory drugs are commercially available as treatments for asthma, and steroid agents are widely used as atopic drugs.
  • these therapeutic agents only contribute to temporary symptom relief, have the disadvantage of not being able to treat the disease fundamentally due to the inability to fundamentally control allergic diseases, and also have serious side effects.
  • Th2 cells are assumed to play a pivotal role in inducing allergic reactions.
  • Th2 cells are produced by differentiation of CD4 cells, which can be differentiated into various Th cells depending on the type of cytokines recognized when CD4 T cells are stimulated by antigens in lymphocytes.
  • the cytokine recognized by CD4 T cells is IL-12
  • the CD4 cells are differentiated into Th1 cells
  • the cytokines recognized by CD4 T cells are thymic stromal lymphoprotein (TSLP) or IL-4.
  • TSLP thymic stromal lymphoprotein
  • type 2 cytokines such as CD4 cells will differentiate into Th2 will cause an allergic reaction.
  • additional Th cells are generated according to the various types of cytokines recognized by CD4 T cells.
  • cytokines include TSLP, IL-25, IL-33, etc.
  • TSLP is expected to play the most effective role. For example, it has been shown that inhibiting TSLP secretion in animal models makes Th2 cells difficult to generate and activate, and that animals do not cause disease. It has been. Taken together, TSLP is an important cytokine that functions both in the differentiation and activation of Th2 cells, and it is recognized that controlling it is important for treating allergic diseases.
  • Golden Scutellariae Radix
  • Lamiaceae Scutellaria baicalensis
  • the root of Georgi grows in the mountains of Siberia, Mongolia, the Russian Far East, China, and Korea.
  • Gold has traditionally been used in herbal medicines such as dietary supplements and shibaktang, to treat airways and gastrointestinal infections caused by inflammation, cancer, bacteria or bacteria in Korea, Japan and China.
  • Sibactang which contains 10 herbs including gold, has been reported to be effective in bronchial asthma.
  • it is known to have antipyretic effect, self-acting effect, detoxification effect, lowering cholesterol level and blood pressure, promoting bile discharge, diuretic effect, and hypogonadism.
  • Flavonoids such as baicalein, baicalin and wogonin have been reported as main components of gold.
  • golden extracts include periodontal disease, prevention or treatment of erectile dysfunction, hair growth promoting effect, golden extract having neuroprotective effect and the same.
  • Pharmaceutical formulations containing, a red red duck mushroom fermentation broth containing as an active ingredient for skin inflammation and atopic improvement cosmetic composition, a composition for inhibiting the maturation of dendritic cells containing golden-derived Baikal has been known.
  • alcohol-induced neurotoxicity treatment or composition for preventing or treating hearing loss a composition for improving cognitive function, a drug abuse treatment agent, and the like including a baccalin as an active ingredient has been known.
  • Non-Patent Document Homma, M .; Oka, K .; Yamada, T .; Niitsuma, T .; Ihto, H .; Takahashi, N., A strategy for discovering biologically active compounds with high probability in traditional Chinese herb remedies: An application of Saiboku-To in bronchial asthma. Analytical Biochemistry 1992, 202 (1), 179-187.
  • the present invention controls the intracellular signal transduction by TSLP (thymic stromal lymphoprotein) to suppress the phosphorylation of intracellular STAT5 and inhibits the reaction of TSLP and TSLPR, thereby allergic diseases such as asthma or atopy It is to provide a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient Baikallein exhibiting excellent efficacy in the prevention or treatment of.
  • TSLP thymic stromal lymphoprotein
  • the present invention in order to solve the above problems, the prevention of allergic diseases such as asthma or atopy containing a baicalein (baicalein) represented by the following [Formula 1] as an active ingredient, and containing a pharmaceutically acceptable carrier or Provided is a therapeutic pharmaceutical composition.
  • a baicalein represented by the following [Formula 1] as an active ingredient
  • a pharmaceutically acceptable carrier or Provided is a therapeutic pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of allergic diseases such as asthma or atopy further comprises one or more selected from the following [Formula 2] to [Formula 6] allergic diseases such as asthma or atopy It provides a pharmaceutical composition that is more effective in the prevention or treatment of.
  • it may be a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of allergic diseases such as asthma or atopy further comprising one or more selected from the following [Formula 5] to [Formula 6].
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis controls intracellular signal transduction by thymic stromal lymphoprotein (TSLP) to inhibit the phosphorylation of intracellular STAT5, binding between TSLP and TSLPR It is characterized by inhibiting.
  • TSLP thymic stromal lymphoprotein
  • allergic properties such as asthma or atopy are confirmed by confirming that the baccalin component extracted from gold controls intracellular signal transduction by TSLP, inhibits phosphorylation of intracellular STAT5, and inhibits the reaction of TSLP and TSLPR.
  • Pharmaceutical compositions capable of effectively inhibiting the formation of inflammatory responses in diseases can be provided.
  • the pharmaceutical composition may further include a compound having a synergistic effect with Baikallein to more effectively suppress the formation of an inflammatory response in an allergic disease such as asthma or atopy.
  • FIG. 1 is a graph showing the phosphorylation change of intracellular STAT5 molecules by controlling intracellular signal transduction by TSLP by treatment of golden extract according to the experimental example of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the phosphorylation changes of intracellular STAT5 molecules by controlling intracellular signal transduction by TSLP by treatment of the compound (Baicalein) isolated from the golden extract according to the present invention.
  • FIG 3 is a graph showing the IC50 value of the compound (Baicalein) isolated from the golden extract according to the present invention.
  • 4 to 8 are graphs of the results of measuring the inhibition of reaction between TSLP and TSLPR according to an embodiment of the present invention by ELISA method, and TSLP by treatment with a compound (Baicalein) isolated from a golden extract; It was confirmed that the response of TSLPR is inhibited.
  • Figure 4 is a graph showing the synergy effect when the simultaneous treatment of [flavoroids (flavonoids) of the formula (2)].
  • FIG. 5 is a graph showing synergistic effects when simultaneous treatment of [flavoroids] -based [Formula 3].
  • FIG. 6 is a graph showing synergistic effects when simultaneous treatment of [Formula 4], which is a pigment separated from the blue house.
  • FIG. 7 is a graph showing synergistic effects when simultaneous treatment of [Formula 5], which is a synthetic compound.
  • the inventors of the present invention have studied to separate new substances from natural products to overcome the shortcomings of asthma or atopy treatments, such as steroid preparations, which are widely used, and thus prevent allergic diseases such as asthma or atopy from Scutellariae Radix. And to isolate compounds that exhibit excellent efficacy in treatment.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of allergic diseases, such as asthma or atopy, which contains a baicalein (baicalein) represented by the following [Formula 1] isolated from the golden extract, TSLP (thymic stromal) Intracellular signal transduction by lymphoproteins is inhibited, thereby inhibiting phosphorylation of intracellular STAT5 and inhibiting binding between TSLP and TSLPR.
  • baicalein represented by the following [Formula 1] isolated from the golden extract, TSLP (thymic stromal)
  • TSLP thymic stromal
  • baicalein (Baicalein) represented by [Formula 1] is a compound of the following formula (flavonoids) of the flavonoids observed in plants (pelargonidine; pelargonidin chloride), the following [Formula 3] compounds (camphorol, kaempferol), a compound that can be separated from the blue house (Indigo, indigo), a synthetic compound of the following formula (5) (5- (2- (dimethylamino) ethyl) -2-phenyloxazolo [4,5-c ] quinolin-4 (5H) -one), one kind selected from the following [Formula 6] (N, N-dimethyl-2-((2-phenyloxazolo [4,5-c] quinolin4-yl) oxy) ethanamin)
  • [Formula 6] N, N-dimethyl-2-((2-phenyloxazolo [4,5-c] quinolin4-yl) oxy) ethanamin
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopy according to the present invention may further include at least one selected from [Formula 2] to [Formula 6].
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the prevention and treatment of a wide range of allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis, but the allergic disease may be atopic dermatitis, urticaria rhinitis or allergic rhinitis disease. have.
  • composition according to the present invention may be administered in the form of a complex preparation together with other drugs known for the prophylaxis or treatment of allergic diseases such as asthma or atopy, or other components such as carriers, diluents, adjuvants and stabilizers, etc. It may also include.
  • the form of the composition according to the present invention may be variously selected depending on the mode to be administered, but is not limited thereto, for example, solid phases such as tablets, pills, powders, capsules, gels, ointments, fluids or suspensions, and the like. It may be in the form of a semi-solid or liquid dosage form, may be administered in a unit dosage form suitable for the precise administration of the dosage alone, orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, intravenous, subcutaneous, It can be administered by intramuscular injection.
  • solid phases such as tablets, pills, powders, capsules, gels, ointments, fluids or suspensions, and the like.
  • It may be in the form of a semi-solid or liquid dosage form, may be administered in a unit dosage form suitable for the precise administration of the dosage alone, orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, intravenous, subcutaneous, It can be administered by intramuscular injection.
  • compositions may include, depending on the desired formulation, a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, stabilizer, defined as an aqueous-based carrier commonly used in formulating pharmaceutical compositions for human administration.
  • Carrier means a substance that facilitates the addition of the compound into a cell or tissue, and is commonly used in the preparation, for example, carbohydrate compounds (eg lactose, amylose, dextrose, water) Cross, sorbitol, mannitol, starch, cellulose, etc.), acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, salt solution, alcohol, arabian Rubber, vegetable oils (e.g.
  • Diluent is defined as a substance that not only stabilizes the biologically active form of a compound of interest, but also is diluted in water to dissolve the compound.
  • examples of diluents include distilled water, physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, and Hank's solution and the like.
  • Stabilizers can be selected from the group consisting of proteins, sugars, buffers and mixtures thereof.
  • lubricants, wetting agents, sweetening agents, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives and the like but also not limited thereto.
  • an effective amount of other components such as carriers, diluents, adjuvants and stabilizers and the like is an amount effective to obtain a pharmaceutically acceptable formulation in terms of solubility, biological activity, etc. of the component.
  • prevention has not been diagnosed as having a disease or a disease, but means inhibiting the occurrence of such a disease or a disease
  • treatment refers to the inhibition of the development of a disease or a disease, a disease or a disease It is meant to include the alleviation and elimination of diseases or diseases.
  • "contains as an active ingredient” means that the ingredient is included in an amount necessary or sufficient to realize a desired biological effect.
  • the determination of the amount to be included as an active ingredient is an amount for treating a subject disease, and may be determined in consideration of matters that do not cause other toxicity, for example, the disease or condition being treated, the form of the composition to be administered, It may vary depending on various factors such as the size of the subject or the severity of the disease or condition.
  • One of ordinary skill in the art can empirically determine the effective amount of an individual composition without undue experimentation.
  • pharmaceutically acceptable means a property that does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • Gold (1.5 kg) was finely chopped, extracted and filtered three times (each hour) with 80% methanol, and concentrated under reduced pressure to prepare a golden methanol extract.
  • the methanol extract was suspended in water, and then partitioned into hexane (nC 6 H 12 ), ethyl acetate (C 4 H 8 O 2 ), and saturated butanol (C 4 H 9 OH), and the water fraction, hexane, ethyl acetate, A saturated butanol fraction was prepared.
  • the ethyl acetate fraction was separated by performing silica gel column chromatography while sequentially increasing polarity, and then recrystallized to obtain the following [Formula 1].
  • TSLP signaling is also well known for the characteristic phosphorylation of STAT5 in STAT molecules. Therefore, in order to confirm whether the compounds according to the present invention effectively inhibit the binding between TSLP and TSLP receptor, a method of confirming the phosphorylation degree of the STAT5 molecule in the JAK / STAT pathway activated by such binding can be used. If the compounds according to the invention effectively inhibit the binding between TSLP and TSLP receptors, the phosphorylation level of the STAT5 molecule may be inhibited.
  • HMC-1 a human mast cell line
  • TSLP 100 ng / mL
  • compounds of predetermined concentrations 0.3, 3, 30 ⁇ M
  • the cells were fixed with a cytofix.
  • the cells were permeabilized with a permeabilization buffer, followed by intracellular staining with anti-pSTAT5 antibody at 4 ° C. for 30 minutes. Cells were washed three times with the same buffer and analyzed by flow cytometry.
  • Table 1 shows the phosphorylation degree of intracellular STAT5 molecules in the case of adding the golden extract and the compound [Formula 1] separated from the gold, compared to the control group.
  • the control group was treated only with the cytokine TSLP, and phosphorylation of intracellular STAT5 molecules was 100%.
  • TSLP-TSLPR using ELISA to measure the response by HRP using FLAG-TSLP protein and TSLPR-His protein produced in-house to confirm whether the compound according to the present invention directly inhibits the binding between TSLP and TSLP receptor.
  • An interaction assay was built to assess the inhibitory activity.
  • IC50 of the active ingredient [Baicalein] isolated from gold was 215.8 ⁇ M.
  • (Baicalein) and the flavonoid-based compound [Formula 2] (pelargonidin chloride), [Formula 3] (kaempferol), a pigment component [Formula 4] (indigo), a synthetic compound [Formula 5], [ Synergistic effects of the formula [6] were confirmed respectively.
  • the bikallein-containing composition according to the present invention can effectively inhibit the binding between the cytokine TSLP and the TSLP receptor, which plays a key role in causing allergic and asthmatic diseases, and according to the present invention, By inhibiting mediated signal transduction, it is possible to fundamentally prevent and treat allergic and asthmatic diseases.

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Abstract

본 발명은 흉선 기질 림프단백질 매개 신호전달을 제어하는 바이칼레인을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면, 황금으로부터 추출한 바이칼레인 성분이 TSLP에 의한 세포내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하고, TSLP와 TSLPR의 반응을 저해함을 확인함으로써, 알러지 또는 천식 질환의 염증 반응 형성을 효과적으로 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공할 수 있으며, 바이칼레인과 시너지 효과가 있는 화합물을 더 포함하여 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 염증 반응 형성을 더욱 효과적으로 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공할 수 있다.

Description

바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 흉선 기질 림프단백질 매개 신호전달을 제어하는 바이칼레인을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
알러지성 염증 질환의 일종인 천식 환자수는 전 세계적으로 1억 명에 이르는 것으로 추산되고 있으며, 또한 아토피 치료와 관련된 세계시장 규모는 2조원에 달하는 것으로 알려져 있다. 국내에서도, 2012년 기준 국내 초등학생 천식 유병률은 10%에 달하고 (통계청 2012년), 2010년 기준으로 국내 소아 아토피 유병률 역시 20.6% (질병관리본부 2012년)에 달하는 것으로 집계된 바 있다.
현재 천식 치료제로는 기관지 확장제, 흡입용 스테로이드 및 항염증제 등이 시판되고 있으며, 아토피 치료제로는 스테로이드 제제가 널리 사용되고 있다. 그러나, 이러한 치료제들은 일시적인 증상완화에만 기여할 뿐, 알러지 질환의 근본적인 제어가 불가능하여 근원적으로 질병을 치료하지 못한다는 단점을 지닐 뿐만 아니라, 심각한 부작용을 수반한다는 문제점을 지닌다.
한편, 천식 또는 아토피와 같은 알러지성 염증 질환은 면역 질환으로 알려져 있는 바, Th2 세포는 알러지 반응을 유발하는데 중추적인 역할을 하는 것으로 추정된다. Th2 세포는 CD4 세포의 분화에 의해서 생성되는데, CD4 T 세포가 림프구에서 항원에 자극을 받을 때 인식하게 되는 사이토카인 (cytokine)의 유형에 따라서 여러 종류의 Th 세포로 분화가 가능하다. 즉, CD4 T 세포가 인식하는 사이토카인이 IL-12인 경우에는 CD4 세포가 Th1 세포로 분화되며, CD4 T 세포가 인식하는 사이토카인이 흉선 기질 림프단백질 (thymic stromal lymphoprotein, TSLP) 또는 IL-4 등과 같은 타입 2 사이토카인일 경우에는 CD4 세포가 Th2로 분화하여 알러지 반응을 유발하게 되는 것이다. 또한, CD4 T 세포가 인식하는 다양한 사이토카인의 종류에 따라서 다른 부가적인 Th 세포들이 생성되게 된다.
이러한 다양한 사이토카인들에는 TSLP, IL-25, IL-33 등이 포함되며, 이 중에서도 특히 TSLP가 가장 효과적인 역할을 하는 것으로 예상되고 있다. 예를 들어, 동물 모델에서 TSLP의 분비를 억제하면 Th2 세포의 생성 및 활성이 어려워 동물이 질병을 유발하지 않는 것으로 밝혀진 바도 있으며, 질병이 진행 중인 동물들도 TSLP를 억제하면 질병이 치료되는 것으로 보고된 바 있다. 종합하면, TSLP는 Th2 세포의 분화 및 활성화에 모두 작용을 하는 중요한 사이토카인으로서, 이를 제어하는 것이 알러지 질환 치료에 중요한 것으로 인식되고 있다.
따라서, 종래에 TSLP를 타겟으로 하여 질병을 치료하기 위한 다양한 기술들이 보고된 바 있으며, 예를 들어, 인간 TSLP의 활성을 중화하는 항체 및 이를 이용하여 천식, 아토피 피부염, 알레르기성 비염 등을 치료하는 기술, TSLP에 특이적인 항체 및 이를 이용한 염증, 알레르기성 염증 질환의 치료 기술 등이 개시된 바 있다.
한편, 황금 (Scutellariae Radix)은 꿀풀과 (Labiatae)에 속하는 속썩은풀 (Scutellaria baicalensis Georgi)의 뿌리로서 그대로 또는 주피를 제거한 것으로 시베리아, 몽골, 러시아 극동지역, 중국, 한국 등지의 산에서 자란다. 황금은 전통적으로 건강보조식품과 시박탕(柴朴湯)과 같은 한약의 재료로서 한국, 일본, 중국에서 염증, 암, 박테리아나 세균에 의한 기도와 위장관 감염 치료에 사용되어왔다. 황금을 포함한 10가지 약초가 포함된 시박탕(柴朴湯)은 기관지 천식에도 효과가 있다고 보고되었다. 또한, 해열작용, 자윤작용, 해독작용, 콜레스테롤 수치와 혈압을 낮추고 담즙 배출을 촉진, 이뇨작용, 사하작용을 갖는다고 알려져 있다. 황금의 성분으로는 바이칼레인 (baicalein), 바이칼린 (baicalin), 우고닌 (wogonin) 등의 플라보노이드 (flavonoid) 류가 주성분으로 분리보고된 바 있다.
따라서, 황금 추출물을 기반으로 한 다양한 기능성 조성물들이 공지된 바 있으며, 예를 들어 황금추출물 관련 특허로는 치주질환, 발기부전의 예방 또는 치료효과와 발모촉진효과, 신경보호작용을 갖는 황금추출물 및 이를 함유하는 약학적제제, 황금 붉은덕다리버섯 발효액을 유효성분으로 함유하는 피부 염증 및 아토피 개선용 화장료 조성물, 황금 유래 바이칼린을 포함하는 수지상 세포의 성숙을 억제하기 위한 조성물 등이 공지된 바 있다. 또한, 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 알코올-유도신경독성의 치료 또는 예방용 조성물, 난청의 예방 또는 치료용 조성물, 인지기능 개선 조성물, 약물남용 치료제 등이 공지된 바 있다.
그러나, 황금의 생리활성 물질인 바이칼레인의 알러지 및 천식 관련 활성은 보고된 바가 없다.
[선행기술문헌]
비특허문헌 : Homma, M.; Oka, K.; Yamada, T.; Niitsuma, T.; Ihto, H.; Takahashi, N., A strategy for discovering biologically active compounds with high probability in traditional Chinese herb remedies: An application of Saiboku-To in bronchial asthma. Analytical Biochemistry 1992,202 (1), 179-187.
이에 따라 본 발명은 TSLP (thymic stromal lymphoprotein)에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하는 효과를 발휘하고 TSLP와 TSLPR과의 반응을 저해함으로써, 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효능을 나타내는 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인(baicalein)을 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000001
또한, 본 발명에 따른 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 6] 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하여 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료에 더욱 효과를 발휘하는 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000002
Figure PCTKR2018000167-appb-I000003
[화학식 4] [화학식 5]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000004
Figure PCTKR2018000167-appb-I000005
[화학식 6]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000006
본 발명의 일 실시예에 의하면, 하기 [화학식 5] 내지 [화학식 6] 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
[화학식 5] [화학식 6]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000007
Figure PCTKR2018000167-appb-I000008
본 발명에 따른 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 TSLP (thymic stromal lymphoprotein)에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하고, TSLP와 TSLPR 사이의 결합을 저해하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 황금으로부터 추출한 바이칼레인 성분이 TSLP에 의한 세포내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하고, TSLP와 TSLPR의 반응을 저해함을 확인함으로써, 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 염증 반응 형성을 효과적으로 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 바이칼레인과 시너지 효과가 있는 화합물을 더 포함하여 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 염증 반응 형성을 더욱 효과적으로 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예에 따라 황금 추출물의 처리에 의해서 TSLP에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포 내 STAT5 분자의 인산화 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 황금 추출물에서 분리한 [화학식 1] 화합물 (baicalein)의 처리에 의해서 TSLP에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포 내 STAT5 분자의 인산화 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 황금 추출물에서 분리한 [화학식 1] 화합물 (baicalein)의 IC50 값을 나타낸 그래프이다.
도 4 내지 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 TSLP와 TSLPR의 반응 저해정도를 ELISA 방법으로 측정한 결과 그래프로서, 황금 추출물에서 분리한 [화학식 1] 화합물 (baicalein)의 처리에 의해서 TSLP와 TSLPR의 반응이 저해됨을 확인하였다.
도 4는 플라보노이드 (flavonoids) 계열의 [화학식 2]를 동시 처리한 경우에 시너지효과가 나타나는 것을 도시한 그래프이다.
도 5는 플라보노이드 (flavonoids) 계열의 [화학식 3]을 동시 처리한 경우에 시너지효과가 나타나는 것을 도시한 그래프이다.
도 6은 청대에서 분리된 색소인 [화학식 4]를 동시 처리한 경우에 시너지효과가 나타나는 것을 도시한 그래프이다.
도 7은 합성 화합물인 [화학식 5]를 동시 처리한 경우에 시너지효과가 나타나는 것을 도시한 그래프이다.
도 8은 합성 화합물인 [화학식 6]을 동시 처리한 경우에 시너지효과가 나타나는 것을 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 발명자들은 종래 널리 사용되고 있는 스테로이드 제제 등과 같은 천식 또는 아토피 치료제들의 단점을 극복하고자 천연물로부터 새로운 물질을 분리해내고자 연구하였으며, 이에 황금 (Scutellariae Radix)으로부터 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 및 치료에 탁월한 효능을 나타내는 화합물을 분리해내는데 성공하였다.
본 발명은 황금 추출물에서 분리한 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 (baicalein)을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, TSLP (thymic stromal lymphoprotein)에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하고, TSLP와 TSLPR 사이의 결합을 저해하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000009
또한, [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인 (baicalein)은 식물에서 관찰되는 플라보노이드 (flavonoids) 계열의 하기 [화학식 2] 화합물(펠라고니딘; pelargonidin chloride), 하기 [화학식 3] 화합물(캄페롤, kaempferol), 청대에서 분리할 수 있는 하기 [화학식 4] 화합물(인디고, indigo), 합성 화합물인 하기 [화학식 5] (5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-phenyloxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one), 하기 [화학식 6] (N,N-dimethyl-2-((2-phenyloxazolo[4,5-c]quinolin4-yl)oxy)ethanamin) 중에서 선택되는 1종 이상과 함께 병용 처리한 결과, 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료에 시너지 효과를 후술하는 실험예에서 확인하였다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000010
Figure PCTKR2018000167-appb-I000011
[화학식 4] [화학식 5]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000012
Figure PCTKR2018000167-appb-I000013
[화학식 6]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000014
따라서, 본 발명에 따른 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 상기 [화학식 2] 내지 [화학식 6] 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 약학 조성물은 광범위한 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 및 치료에 사용 가능한 바, 이에 제한되는 것은 아니지만, 상기 알러지 질환은 아토피성 피부염, 두드러기 비염 또는 알러지성 비염 질환일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용으로 알려진 다른 약물과 함께 복합 제제의 형태로 투여되거나, 또는 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 형태는 투여하고자 하는 모드에 따라서 다양하게 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 정제, 환약, 분말, 캡슐, 겔, 연고, 유체 또는 현탁액 등의 고상, 반고상 또는 액상의 투약 형태일 수 있고, 정확한 투약량의 단독 투여에 적절한 단위 투약 형태로 투여될 수 있으며, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입 등으로 투여할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 인간 투여를 위한 약학 조성물을 제형화하는데 일반적으로 사용되는 수성-기제 운반제로 정의되는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제, 안정화제를 원하는 제형에 의존하여 포함할 수 있다.
담체(carrier)라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미하고, 예를 들어, 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물 (예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스, 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아고무, 식물성 기름 (예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 희석제(diluent)라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의되는 것으로 예를 들어, 희석제로는 증류수, 생리 식염수, 링거액, 포도당 용액, 및 행크스(Hank's) 용액 등일 수 있다. 안정화제는 단백질, 당질, 완충제 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 이러한 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분의 유효량은 성분의 용해성, 생물학적 활성 등으로 환산하여 약학적으로 허용 가능한 제형을 획득하는데 유효한 양이다.
본 명세서에서, "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미하고, "치료"라 함은 질환 또는 질병의 발전의 억제, 질환 또는 질병의 경감 및 질환 또는 질병의 제거 등을 포함하는 의미이다.
또한, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다. 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다. 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, "약제학적으로 허용되는"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하되, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 황금 추출물로부터 본 발명에 따른 [화학식 1] 화합물의 분리, 정제 및 구조 결정
황금(1.5 kg)을 잘게 자른 다음, 80% 메탄올로 3회(각 1시간) 추출 및 여과하고, 이를 감압 농축하여 황금 메탄올 추출물을 제조하였다. 메탄올 추출물을 물에 현탁한 다음, 헥산(n-C6H12), 에틸아세테이트(C4H8O2), 수포화 부탄올(C4H9OH)로 분획하여, 물 분획과 헥산, 에틸아세테이트, 수포화 부탄올 분획을 제조하였다. 이 중 에틸아세테이트 분획에 대해서 극성을 순차적으로 높여가면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리한 후 재결정화를 수행함으로 황색 분말 형태의 하기 [화학식 1]을 수득하였다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018000167-appb-I000015
이어서, 상기 [화학식 1] 화합물의 이화학적 성질 및 분광학적 성질을 다음과 같이 규명하였다.
(1) 분자식: C15H10O4
(2) 물질의 성상: 노란색 무정형 분말
(3) ESI-MS(m/z) (negative mode) : 269.05 [M-H]-
(4) 수소 핵자기 공명 스펙트럼 1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ 6.77 (1H, s, H-8), 6.98 (1H, s, H-3), 7.68 (3H, m, J = 1.5Hz, H-3, 4', 5'), 8.12 (2H, m, J=1.5Hz, H-2', 6'), 12.07 (1H, s, 5-OH)
(5) 탄소 핵자기 공명 스펙트럼 13C-NMR(75MHz, CD3OD) δ 95.89 (C-8), 106.20 (C-3), 106.70 (C-10), 128.20 (C-2', 6'), 131.03 (C-3', 5'), 131.57 (C-6), 133.74 (C-1'), 133.84 (C-4'), 148.75 (C-5), 153.00 (C-9), 155.74 (C-7), 166.41 (C-2), 185.05 (C-4)
이상의 이화학적 데이터를 문헌값 (19, 20)과 비교함으로써 수득한 화합물을 바이칼레인으로 동정하였다.
실험예 1. FACS를 이용한 세포 기반 효능 평가
TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합은 다양한 신호 전달 경로를 활성화하는데, 주로 JAK/STAT 경로를 활용한다. 또한, TSLP 신호전달은 STAT 분자 중 STAT5를 특징적으로 인산화시키는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들이 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 효과적으로 저해하는지를 확인하기 위해서는, 이러한 결합에 의해서 활성화되는 JAK/STAT 경로에서, STAT5 분자의 인산화 정도를 확인하는 방법을 사용할 수 있다. 만약, 본 발명에 따른 화합물들이 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 효과적으로 저해한다면, STAT5 분자의 인산화 수준이 저해될 수 있다.
이러한 사실을 확인하기 위해서, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간 비만 세포주 (Human mast cell line)인 HMC-1을 배양하여 96-웰 플레이트에 적정량의 세포를 유지하였다. 상등액을 제거하고 TSLP (100 ng/mL)와 소정 농도 (0.3, 3, 30 μM)의 화합물들을 혼합하여 세포 위에 30분 동안 처리한 다음, 세포를 싸이토픽스 (cytofix)로 고정하였다. 이어서, 세포들을 투과화 완충용액 (permeabilization buffer)으로 투과화를 진행한 후, 항-pSTAT5 항체로 세포 내 염색을 30분간 4 ℃에서 진행하였다. 세포들을 동일한 완충용액으로 3회 세척한 후 유세포 분석기 (flow cytometry)로 분석하였다. 하기 [표 1]에는 황금 추출물과 황금에서 분리한 [화학식 1] 화합물을 가해준 경우, 대조군 대비 세포내 STAT5 분자의 인산화 정도를 나타내었다. 대조군은 싸이토카인인 TSLP만 처리한 경우로서, 세포내 STAT5 분자의 인산화는 100%이다.
화합물 세포내 STAT5 분자의 인산화 정도 (%)
3 μM 10 μM
황금 추출물 67.41) 57.72)
[화학식 1] 65.7 61.6
1) 50 μg/mL; 2) 100 μg/mL
상기 [표 1]의 결과를 참조하면, 본 발명에 따른 황금 추출물 및 [화학식 1] 화합물은 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 저해하여 STAT5 분자의 인산화를 억제함을 확인하여 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 저해에 있어서 우수한 효능을 발휘함을 알 수 있다.
실험예 2. ELISA를 이용한 TSLP와 TSLPR의 반응 저해 평가
본 발명에 따른 화합물이 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 직접적으로 저해하는지를 확인하기 위해서 자체 제작한 FLAG-TSLP 단백질과 TSLPR-His 단백질을 활용하여, HRP에 의한 반응을 측정하는 ELISA를 이용한 TSLP-TSLPR 상호작용 assay를 구축하여, 저해 활성을 평가하였다.
황금에서 분리한 활성 성분인 [화학식 1] (baicalein)의 IC50은 215.8μM 이었다. 또한 [화학식 1] (baicalein)과 플라보노이드 계열 화합물인 [화학식 2] (pelargonidin chloride), [화학식 3] (kaempferol), 색소 성분인 [화학식 4] (indigo), 합성 화합물인 [화학식 5], [화학식 6]의 시너지 효과를 각각 확인하였다.
　화합물 TSLP-TSLPR 반응 저해 (%)
0.3 mM 0.15 mM
[화학식 1] 45.8 ± 0.7 25.5 ± 4.0
[화학식 2] 13.1 ± 5.8 6.3 ± 0.1
[화학식 1] + [화학식 2] 52.7 ± 1.1 38.4 ± 2.8
　화합물 TSLP-TSLPR 반응 저해 (%)
0.15 mM
[화학식 1] 28.6 ± 4.1
[화학식 3] 0.6 ± 3.7
[화학식 1] + [화학식 3] 45.1 ± 2.5
　화합물 TSLP-TSLPR 반응 저해 (%)
0.15 mM
[화학식 1] 28.6 ± 4.1
[화학식 4] 3.5 ± 2.7
[화학식 1] + [화학식 4] 42.9 ± 1.5
　화합물 TSLP-TSLPR 반응 저해 (%)
0.3 mM 0.15 mM 0.1 mM
[화학식 1] 52.5 ± 2.3 14.0 ± 3.5 3.2 ± 1.3
[화학식 5] 21.6 ± 3.4 10.2 ± 17.0 6.5 ± 8.6
[화학식 1] + [화학식 5] 95.8 ± 1.1 67.2 ± 4.1 44.8 ± 3.7
　화합물 TSLP-TSLPR 반응 저해 (%)
0.3 mM 0.15 mM
[화학식 1] 16.5 ± 1.6 3.5 ± 1.9
[화학식 6] 19.3 ± 3.0 5.4 ± 0.7
[화학식 1] + [화학식 6] 96.7 ± 0.6 57.7 ± 6.5
특히, [화학식 5], [화학식 6]의 경우 단독 처리시에는 저해 효과가 높지 않았으나 [화학식 1] 화합물과의 시너지 효과가 탁월하여 고농도에서는 거의 100%에 가까운 저해 효과를 나타내었다.
상기 결과를 종합하면, 본 발명에 따른 바이칼레인 함유 조성물은 알러지 및 천식 질환을 유발하는데 핵심적인 역할을 하는 싸이토카인인 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 효과적으로 억제할 수 있고, 따라서 본 발명에 의하면 TSLP가 매개되는 신호 전달을 억제함으로써, 알러지 및 천식 질환의 근본적인 예방 및 치료가 가능하다.

Claims (7)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인(baicalein)을 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000016
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 6] 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000017
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000018
    [화학식 4] [화학식 5]
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000019
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000020
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000021
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 [화학식 5] 내지 [화학식 6] 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 5] [화학식 6]
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000022
    Figure PCTKR2018000167-appb-I000023
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 TSLP (thymic stromal lymphoprotein)에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포 내 STAT5의 인산화를 억제하는 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 TSLP(thymic stromal lymphopoietin)와 TSLP 수용체 사이의 결합을 저해하는 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 알러지성 질환은 아토피성 피부염, 두드러기 비염, 알러지성 비염 또는 천식 질환인 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼레인(baicalein)은 황금 (Scutellariae Radix)으로부터 추출한 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
PCT/KR2018/000167 2017-01-06 2018-01-04 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 WO2018128408A1 (ko)

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