CN110193036A - 一种双黄连口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种双黄连口服液及其制备方法，属于制药领域。其制备方法，包括：按处方量，将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5～6倍的水，随后用45～55％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.5，于0～3℃下冷藏24～48h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至6.8～7.2，稀释后用微滤膜过滤。这种双黄连口服制剂在制备过程中，原药材的利用率高，有效物质的提取率高，所含杂质少，且所得产品为无糖型，适用于糖尿病患者等人群服用。

Description

一种双黄连口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种双黄连口服制剂及其制备方法。
背景技术
双黄连口服液是一种抗菌、抗病毒的纯中药制剂，具有疏风散热、泻火解毒、清肺利咽的功效，适用于风热引起的发热、上呼吸道感染、扁桃体炎、咽炎、病毒性肺炎、病毒性肠炎、细菌性肠炎、病毒性结膜炎、病毒性角膜炎等细菌性和病毒性疾病，具有很好的临床效果。然而，由于其中含有蔗糖，含糖量高，不适于部分患者服用。鉴于此，特提出本专利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双黄连口服制剂及其制备方法，这种双黄连口服制剂在制备过程中，原药材的利用率高，有效物质的提取率高，且所得产品为无糖型，适用于糖尿病患者等人群服用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种双黄连口服制剂，其特征在于，所述双黄连口服制剂中包括浓度为0.60-2.0mg/mL的绿原酸、浓度为0.30-1.2mg/mL的连翘苷、浓度为11.5-20.0mg/mL的黄芩苷以及浓度为0.3-2.5mg/mL的三氯蔗糖。
一种双黄连口服制剂的制备方法，其包括：
按处方量，将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5～6倍的水，随后用45～55％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.5，于0～3℃下冷藏24～48h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至6.8～7.2，稀释后用微滤膜过滤。
一种双黄连口服制剂的制备方法，其包括：
按处方量，将黄芩提取物分散在水中后，用20-40％氢氧化钠调节pH至7.0～7.4，再与金银花连翘提取物混合，随后用20-40％氢氧化钠调节pH至6.5～7.0，定容至全量的40～60％后于0～5℃下冷藏65～80h，过滤后在所得滤液中加入三氯蔗糖溶液，用20-40％氢氧化钠调节pH至6.8～7.2，稀释后过滤。与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本申请提供的这种双黄连口服制剂，其组方由黄芩、金银花和连翘组成，具有疏风解表，清热解毒的功效。用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛。在其制备方法中，将黄芩提取物与金银花提取物形成的水溶液进行碱沉，除去不溶于碱液中的杂质，以进一步提高产品的疗效、降低其副作用。同时，由于三氯蔗糖不会被人体吸收，本产品为无糖型，适用于糖尿病患者和其他不宜食用含糖类药物的患者。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种双黄连口服制剂，其制备方法包括以下步骤：
步骤S1:按处方量，将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5～6倍的水，随后用45～55％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.5，于0～3℃下冷藏24～48h，过滤。
其中，黄芩提取物的制备方法包括：取处方量的黄芩，用水煎煮法提取，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.0～2.0，并于50～60℃下静置24～36h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至6.5～7.5后，减压浓缩至相对密度为1.22～1.27。
进一步地，在将沉淀用水溶解并调节所得溶液的pH至6.5～7.5后以及在减压浓缩的步骤之前，还包括：在所得溶液中加入等量的乙醇，过滤得滤液；随后用盐酸溶液调节滤液的pH至1.0～2.0，并于45～55℃下静置6～10h后，过滤后，用乙醇洗涤沉淀的步骤。
进一步地，水煎煮法包括：将黄芩与水按照料液比1：5～7(或者为1：6)混合，煎煮2～3次，每次1～2小时；或者为煎煮3次，第一次为2小时，第二次和第三次为1小时。
其中，金银花提取物的制备方法包括：将处方量的金银花采用微波辅助提取法进行提取，过滤、浓缩，得到浸膏；将浸膏与80～90％乙醇溶液混合，于35～45℃下静置6～8h，过滤后，将所得滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20，或者为1.13～1.18。
进一步地，微波辅助提取法的频率为1000～3000MHz，或者为1500～2500MHz，或者为1800～2200MHz；提取时间为20～40min，或者为25～35min。
步骤S2：随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至6.8～7.2，稀释后用微滤膜过滤。
其中，连翘提取物的制备方法包括：将处方量的连翘与60～70％乙醇按照料液比1：5～7混合，浸泡0.5～1.5h后，加热回流提取，将所得提取液过滤、浓缩至相对密度为1.12～1.17；或者为1.14～1.16。
进一步地，加热回流提取的温度为80～90℃，或者为82～86℃；提取时间为1～2h，或者为1.2～1.8h。
优选地，上述方法中的相对密度是在温度为70～80℃下测得的。
另一方面，本实施方式还提供另一种双黄连口服制剂的制备方法其包括：
步骤S1:将处方量的金银花、连翘与水混合，温浸25～35min后煎煮提取1～3次，每次1～2h，将所得提取液浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，冷却至35～45℃下加入乙醇使含醇量达70～80％，静置后过滤，并在所得残渣中加入70～80％的乙醇，静置后过滤，将两次过滤所得的上清液合并，提取液浓缩至相对密度为1.10～1.20。
在此步骤中，通过两次醇沉步骤，在纯化的同时，进一步提高了金银花连翘提取物的收率。将所得的提取液浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃～80℃测)，便于控制在后续步骤中的投料量和便于储存。
步骤S2:将处方量的黄芩与水混合，煎煮提取2～4次，每次1～2h，将所得提取液浓缩后加热至75～85℃，并调节pH值至1.0～2.0，于75～85℃下保温0.5～1.5h后静置12h、滤过，将所得沉淀与水混合后，调节pH值至6.8～7.2，加入等量乙醇，溶解后过滤，将所得滤液的pH值调节至1.5～2.5后于55～65℃下保温25～35min，静置后过滤，用乙醇洗涤所得沉淀使其pH值为6.5～7.5后，于45～60℃下干燥。
在此步骤中，将所得的沉淀洗涤后，于45～60℃下干燥，有利于进一步控制水分，使黄芩提取物中的药效成分更加稳定，并便于储存。
步骤S3:按处方量，将黄芩提取物分散在水中后，用20-40％氢氧化钠调节pH至7.0～7.4，再与金银花连翘提取物混合，随后用20-40％氢氧化钠调节pH至6.5～7.0，定容至全量的40～60％后于0～5℃下冷藏65～80h，过滤后在所得滤液中加入三氯蔗糖溶液，用20-40％氢氧化钠调节pH至6.8～7.2，稀释后过滤。
由于金银花连翘提取物为酸性，如果黄芩提取物在不调节pH的情况下直接与金银花连翘提取物混合，其中部分活性成分会由于溶解性不佳而被过滤除去。因此，在此步骤中，先将黄芩提取物的水溶液调节pH后，再与金银花连翘提取物混合，再调节pH，其好处在于提高黄芩提取物中活性成分的溶解效果，从而提高药效。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法包括：
a.制备黄芩提取物：取按药典标准的处方量的黄芩，将黄芩与水按照料液比1：6混合，煎煮3次，第一次2小时，第二次和第三次为1小时，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.5，并于53～57℃下静置30h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至7后，减压浓缩至相对密度为1.25(75℃下测得)。
b.制备金银花提取物：将按药典标准的处方量的金银花采用微波辅助提取法进行提取(频率为2000MHz、时间为30min)，过滤、浓缩，得到浸膏；将浸膏与85％乙醇溶液混合，于38～42℃下静置7h，过滤后，将所得滤液减压浓缩至相对密度为1.16(75℃下测得)。
c.制备连翘提取物：将按药典标准的处方量的连翘与65％乙醇按照料液比1：6混合，浸泡1h后，于85℃下加热回流提取1.5h，将所得提取液过滤、浓缩至相对密度为1.14(75℃下测得)。
d.制得双黄连口服液：将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5倍量的水，随后用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，于2℃下冷藏32h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至7.0，稀释至1000mL后，用微滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例2
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法包括：
a.制备黄芩提取物：取按药典标准的处方量的黄芩，将黄芩与水按照料液比1：5混合，煎煮3次，每次2小时，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.0，并于60℃下静置24h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至7.5后，减压浓缩至相对密度为1.27(80℃下测得)。
b.制备金银花提取物：将按药典标准的处方量的金银花采用微波辅助提取法进行提取(频率为3000MHz、时间为20min)，过滤、浓缩，得到浸膏；将浸膏与80％乙醇溶液混合，于45℃下静置6h，过滤后，将所得滤液减压浓缩至相对密度为1.10(80℃下测得)。
c.制备连翘提取物：将按药典标准的处方量的连翘与60％乙醇按照料液比1：7混合，浸泡0.5h后，于80℃下加热回流提取2h，将所得提取液过滤、浓缩至相对密度为1.17(80℃下测得)。
d.制得双黄连口服液：将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5倍的水，随后用55％的氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，于0℃下冷藏24h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至6.8，稀释至1000mL后，用微滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例3
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法包括：
a.制备黄芩提取物：取按药典标准的处方量的黄芩，将黄芩与水按照料液比1：7混合，煎煮2次，每次1小时，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至2.0，并于50℃下静置36h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至6.5后，减压浓缩至相对密度为1.22(70℃下测得)。
b.制备金银花提取物：将按药典标准的处方量的金银花采用微波辅助提取法进行提取(频率为1000MHz、时间为40min)，过滤、浓缩，得到浸膏；将浸膏与90％乙醇溶液混合，于35℃下静置8h，过滤后，将所得滤液减压浓缩至相对密度为1.20(70℃下测得)。
c.制备连翘提取物：将按药典标准的处方量的连翘与70％乙醇按照料液比1：5混合，浸泡1.5h后，于90℃下加热回流提取1h，将所得提取液过滤、浓缩至相对密度为1.12(70℃下测得)。
d.制得双黄连口服液：将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入6倍的水，随后用45％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，于3℃下冷藏48h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至7.2，稀释至1000mL后，用微滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例4
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法包括：
a.制备黄芩提取物：取按药典标准的处方量的黄芩，将黄芩与水按照料液比1：6混合，煎煮3次，第一次2小时，第二次和第三次为1小时，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.5，并于53～57℃下静置30h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至7后，在所得溶液中加入等量的乙醇，过滤得滤液；随后用盐酸溶液调节滤液的pH至1.5，并于50℃下静置8h后，过滤后，减压浓缩至相对密度为1.25(75℃下测得)。
b.制备金银花提取物：将按药典标准的处方量的金银花采用微波辅助提取法进行提取(频率为2000MHz、时间为30min)，过滤、浓缩，得到浸膏；将浸膏与85％乙醇溶液混合，于38～42℃下静置7h，过滤后，将所得滤液减压浓缩至相对密度为1.16(75℃下测得)。
c.制备连翘提取物：将按药典标准的处方量的连翘与65％乙醇按照料液比1：6混合，浸泡1h后，于85℃下加热回流提取1.5h，将所得提取液过滤、浓缩至相对密度为1.14(75℃下测得)。
d.制得双黄连口服液：将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5倍量的水，随后用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，于2℃下冷藏32h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至7.0，稀释至1000mL后，用微滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例5
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法与实施例4基本一致，不同之处在于：
a.制备黄芩提取物：取按药典标准的处方量的黄芩，将黄芩与水按照料液比1：6混合，煎煮3次，第一次2小时，第二次和第三次为1小时，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.5，并于53～57℃下静置30h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至7后，在所得溶液中加入等量的乙醇，过滤得滤液；随后用盐酸溶液调节滤液的pH至1.0，并于55℃下静置6h后，过滤后，减压浓缩至相对密度为1.25(75℃下测得)。
实施例6
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法与实施例4基本一致，不同之处在于：
a.制备黄芩提取物：取按药典标准的处方量的黄芩，将黄芩与水按照料液比1：6混合，煎煮3次，第一次2小时，第二次和第三次为1小时，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.5，并于53～57℃下静置30h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至7后，在所得溶液中加入等量的乙醇，过滤得滤液；随后用盐酸溶液调节滤液的pH至2.0，并于45℃下静置10h后，过滤后，减压浓缩至相对密度为1.25(75℃下测得)。
实施例7
本实施例提供一种双黄连口服液，其制备方法包括：
a.取按药典标准的处方量的金银花、连翘加水温浸30分钟后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24(75℃)的清膏，冷至40℃时缓缓加入乙醇，使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，继续浓缩至相对密度为1.13(75℃测)。
b.取按药典标准的处方量的黄芩，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，药液加热80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至1.5，80℃保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值为7.0，回收乙醇备用，60℃以下干燥。
c.取上述黄芩提取物，加入适量纯化水，搅拌使分散均匀，用30％氢氧化钠溶液调pH值7.2，搅拌使溶解，加入计算量金银花连翘提取物，搅拌均匀后，用30％氢氧化钠溶液调pH值6.7，定容至全量的50％，冷藏(4℃)72小时，滤过，滤液加入三氯蔗糖溶液，搅拌使溶解，再加入香精适量，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加水制成1000ml，搅匀静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
实验例
对本发明实施例1～7提供的双黄连口服液进行检测，测定其中所含绿原酸、连翘苷和黄芩苷的含量，并与黑龙江金九药业股份有限公司的产品双黄连口服液做对比，检测结果如表1所示：
表1.含量检测结果
由表1的检测结果可知，本发明实施例1～6提供的双黄连口服液中各主要成分的含量均高于市售商品(尤其是实施例4～6中黄芩苷的含量)，但总体固体的含量明显低于市售商品。由此说明，本发明提供的这种制备双黄连口服液的方法，能够提高有效成分的含量，减少杂质的含量，增加制剂的药效和安全性。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种双黄连口服制剂，其特征在于，所述双黄连口服制剂中包括浓度为0.60-2.0mg/mL的绿原酸、浓度为0.30-1.2mg/mL的连翘苷、浓度为11.5-20.0mg/mL的黄芩苷以及浓度为0.3-2.5mg/mL的三氯蔗糖。
2.一种权利要求1所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括：
按处方量，将黄芩提取物与金银花提取物混合，加入5～6倍的水，随后用45～55％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.5，于0～3℃下冷藏24～48h，过滤；随后在滤液中加入连翘提取物和三氯蔗糖溶液，调节pH至6.8～7.2，稀释后用微滤膜过滤。
3.根据权利要求2所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，所述黄芩提取物的制备方法包括：取处方量的黄芩，用水煎煮法提取，得到煎煮液；随后用盐酸溶液调节煎煮液的pH至1.0～2.0，并于50～60℃下静置24～36h后，过滤得沉淀；再将沉淀用水溶解并调节pH所得溶液的至6.5～7.5后，减压浓缩至相对密度为1.22～1.27。
4.根据权利要求3所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，在将所述沉淀用水溶解并调节所得溶液的pH至6.5～7.5后以及在减压浓缩的步骤之前，还包括：在所得溶液中加入等量的乙醇，过滤得滤液；随后用盐酸溶液调节所述滤液的pH至1.0～2.0，并于45～55℃下静置6～10h后，过滤后，用乙醇洗涤沉淀的步骤。
5.根据权利要求3所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，所述水煎煮法包括：将所述黄芩与水按照料液比1：5～7混合，煎煮2～3次，每次1～2小时。
6.根据权利要求2所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，所述金银花提取物的制备方法包括：将处方量的金银花采用微波辅助提取法进行提取，过滤、浓缩，得到浸膏；将所述浸膏与80～90％乙醇溶液混合，于35～45℃下静置6～8h，过滤后，将所得滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20。
7.根据权利要求2所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，所述连翘提取物的制备方法包括：将处方量的连翘与60～70％乙醇按照料液比1：5～7混合，浸泡0.5～1.5h后，加热回流提取，将所得提取液过滤、浓缩至相对密度为1.12～1.17。
8.一种如权利要求1所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括：
按处方量，将黄芩提取物分散在水中后，用20-40％氢氧化钠调节pH至7.0～7.4，再与金银花连翘提取物混合，随后用20-40％氢氧化钠调节pH至6.5～7.0，定容至全量的40～60％后于0～5℃下冷藏65～80h，过滤后在所得滤液中加入三氯蔗糖溶液，用20-40％氢氧化钠调节pH至6.8～7.2，稀释后过滤。
9.根据权利要求8所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，所述黄芩提取物的制备方法包括：
将处方量的黄芩与水混合，煎煮提取2～4次，每次1～2h，将所得提取液浓缩后加热至75～85℃，并调节pH值至1.0～2.0，于75～85℃下保温0.5～1.5h后静置12h、滤过，将所得沉淀与水混合后，调节pH值至6.8～7.2，加入等量乙醇，溶解后过滤，将所得滤液的pH值调节至1.5～2.5后于55～65℃下保温25～35min，静置后过滤，用乙醇洗涤所得沉淀使其pH值为6.5～7.5后，于45～60℃下干燥。
10.根据权利要求8所述的双黄连口服制剂的制备方法，其特征在于，所述金银花连翘提取物的制备方法包括：
将处方量的金银花、连翘与水混合，温浸25～35min后煎煮提取1～3次，每次1～2h，将所得提取液浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，冷却至35～45℃下加入乙醇使含醇量达70～80％，静置后过滤，并在所得残渣中加入70～80％的乙醇，静置后过滤，将两次过滤所得的上清液合并，提取液浓缩至相对密度为1.10～1.20。
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