CN110172107B - 一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法 - Google Patents
一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它包括以下步骤：（a）将类肝素溶于水中配成类肝素溶液；（b）将所述类肝素溶液经阴离子树脂进行吸附；（c）采用0~1mol/L氯化钠溶液进行梯度洗脱，收集各组分洗脱液；（d）将所述各组分洗脱液分别经浓缩、加入乙醇沉淀得到硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。这样可以从粗品肝素到精品肝素生产中产生的副产物类肝素为原料，避免了现有技术中有效成分的丢失，没有引入杂质、工艺简单、分离成本低且效果佳、容易放大。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种分离方法，具体涉及一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法。
背景技术
肝素首先从肝脏发现而得名，是一种从动物中提取出来的黏多糖硫酸脂，具有抗凝、抗血栓的作用，二十世纪三十年代开始一直被用于治疗血栓。但由于肝素的动物来源不同，会有物种病毒污染的可能性，使得使用肝素或低分子肝素时产生一些问题；同时，由于动物的养殖和在肝素的提取过程中的生化污染，也使得肝素的应用受到不同程度的限制。四十多年前，以Lindahl和Choay为首的欧美一些科学家在研究肝素的抗凝、抗血栓作用时，确立了肝素的有效片段是一个含有艾杜糖酸的五糖结构；从那时起，国际上兴起了一个肝素类似结构的糖（即类肝素）合成的高潮。类肝素因此可以定义为类似肝素的物质，是指在化学结物上与肝素有一定程度的类似，具有抗凝血活性的酸性；也可以指从粗品肝素到精品肝素生产中产生的副产物。
申请号为201510127522.2的中国发明专利公开了一种精确定量控制肝素/类肝素中CS（硫酸软骨素）及DS（硫酸皮肤素）含量的方法。该方法步骤如下：（1）向含类肝素/ 肝素的溶液中加入具有硫酸软骨素酶B 活性的蛋白质，待DS 含量达到预期值时，终止酶解反应；（2）向溶液中继续加入具有硫酸软骨素酶AC 活性的蛋白质，待CS 含量达到预期值时，终止酶解反应，即得到期望CS 及DS 含量的肝素样品或类肝素样品。而硫酸乙酰肝素是粗肝素经过乙醇沉淀、阴离子交换层析后得到的一种肝素衍生物。尽管上述发明中能够精确定量控制硫酸软骨素和硫酸皮肤素的含量，但是无法实现类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离或者精确定量控制。
发明内容
为克服现有技术中的缺陷，本发明旨在提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它包括以下步骤：
（a）将类肝素溶于水中配成类肝素溶液；
（b）将所述类肝素溶液经阴离子树脂进行吸附；
（c）采用0~1mol/L氯化钠溶液进行梯度洗脱，收集各组分洗脱液；
（d）将所述各组分洗脱液分别经浓缩、加入乙醇沉淀得到硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。
优化地，步骤（a）中，所述类肝素溶液的浓度为5~10%。
进一步地，步骤（b）中，所述阴离子树脂为聚丙烯酸酯类阴离子树脂。
进一步地，步骤（c）中，梯度洗脱为直线梯度。
进一步地，步骤（d）中，各组分洗脱液浓缩至氯化钠浓度为3~4wt%。
更进一步地，步骤（d）中，加入乙醇使混合物中乙醇的浓度为55-65 wt%。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，将主要含有硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的类肝素溶解后上样至阴离子交换树脂中进行梯度洗脱，并浓缩、沉淀而实现分离，这样可以从粗品肝素到精品肝素生产中产生的副产物类肝素为原料，避免了现有技术中有效成分的丢失，没有引入杂质、工艺简单、分离成本低且效果佳、容易放大。
附图说明
图1为实施例1中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素分离时紫外检测器跟踪得到的图谱。
具体实施方式
本发明类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它包括以下步骤：（a）将类肝素（从粗品肝素到精品肝素生产中产生的副产物类肝素，主要含有硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素）溶于水中配成类肝素溶液；（b）将所述类肝素溶液经阴离子树脂进行吸附；（c）采用0~1mol/L氯化钠溶液进行梯度洗脱，收集各组分洗脱液；（d）将所述各组分洗脱液分别经浓缩、加入乙醇沉淀得到硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。
步骤（a）中，所述类肝素溶液的浓度优选为5~10%（类肝素质量占水质量的百分含量），浓度过大或过小均影响分离效果。步骤（b）中，所述阴离子树脂优选为聚丙烯酸酯类阴离子树脂。步骤（c）中，梯度洗脱通常为直线梯度。步骤（d）中，各组分洗脱液浓缩至氯化钠浓度为3~4wt%；并加入乙醇使混合物中乙醇的浓度为55-65 wt%（乙醇浓度太低主要成分析出不完全，乙醇浓度太高使得溶液中的氯化钠也大量同时析出）。
下面将结合实例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它包括以下步骤：
（a）将类肝素（比旋光度+5°，抗凝血因子Xa活性15 IU/mg）40g溶于400毫升去离子水中配成10%的类肝素溶液；
（b）将类肝素溶液注入柱体积为4L的聚丙烯酸酯阴离子交换柱进行吸附；
（c）采用0~1mol/L氯化钠溶液进行梯度洗脱（即直线梯度洗脱），洗脱时间为100分钟，收集各组分洗脱液；洗脱时用紫外检测器跟踪（210nm）得到如图1所示的谱图；
（d）将所述各组分洗脱液分别经浓缩（浓缩各组分洗脱液至氯化钠浓度为3~4wt%）、加入乙醇沉淀（使得各组分洗脱混合液中乙醇的浓度为55~65 wt%）得到硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。
结合图1，出峰时间为36.042分的峰为硫酸乙酰肝素，重量为17.5克，比旋光度为+52.5°经采用药典中肝素有关物质检测方法测定，硫酸皮肤素含量小于1%；从第一个峰和第二个峰的波谷开始到第二个峰（出峰时间43.4分）的波峰后2分钟位置，得到18.3克产品，比旋光度为-47°，为硫酸皮肤素；从第二个峰的波峰后的2分钟开始逐渐有抗凝活性较高的肝素和硫酸皮肤素混合出现，最终得到4克的产品，比旋光度为+35。
实施例2
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它与实施例1中的方法基本一致，不同的是：步骤（a）中，配成5%的类肝素溶液；最终得到17g硫酸乙酰肝素和17.5g硫酸皮肤素。
实施例3
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它与实施例1中的方法基本一致，不同的是：步骤（a）中，配成8%的类肝素溶液；最终得到17.2g硫酸乙酰肝素和18.1g硫酸皮肤素。
对比例1
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它与实施例1中的方法基本一致，不同的是：步骤（a）中，配成15%的类肝素溶液；最终得到13.5g硫酸乙酰肝素和14g硫酸皮肤素。
对比例2
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它与实施例1中的方法基本一致，不同的是：步骤（a）中，配成3%的类肝素溶液；最终得到11.5g硫酸乙酰肝素和10.5g硫酸皮肤素。
对比例3
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它与实施例1中的方法基本一致，不同的是：步骤（b）中，使用的不是聚丙烯酸酯阴离子交换柱，而是聚苯乙烯-二乙烯苯阳离子交换柱，这样无法实现硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的有效分离。
对比例4
本实施例提供一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，它与实施例1中的方法基本一致，不同的是：步骤（c）中，未进行梯度洗脱，无法有效分离。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（a）将类肝素溶于水中配成类肝素溶液，所述类肝素溶液中类肝素质量占水质量的百分含量为5~10%；
（b）将所述类肝素溶液经阴离子树脂进行吸附；
（c）采用0~1mol/L氯化钠溶液进行梯度洗脱，收集各组分洗脱液；
（d）将所述各组分洗脱液分别经浓缩、加入乙醇沉淀得到硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素。
2.根据权利要求1所述类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，其特征在于：步骤（b）中，所述阴离子树脂为聚丙烯酸酯类阴离子树脂。
3.根据权利要求1所述类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，其特征在于：步骤（c）中，梯度洗脱为直线梯度。
4.根据权利要求1所述类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，其特征在于：步骤（d）中，各组分洗脱液浓缩至氯化钠浓度为3~4wt%。
5.根据权利要求4所述类肝素中硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的分离方法，其特征在于：步骤（d）中，加入乙醇使混合物中乙醇的浓度为55-65 wt%。
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