CN110167915B - 胺基硫醇类化合物及其制备方法和其在辐射防护中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了胺基硫醇类化合物及其制备方法和其在辐射防护中的应用，所述的化合物具有式I的结构，其中，A1选自：‑C(O)NR8‑、‑S(O)2‑NR8‑、‑S(O)NR8‑和‑R7‑NR8‑；A2选自：羰基、磺酰基、亚硫酰基、取代或未取代的C1‑6烷基；R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、取代或未取代的C1‑C5烷基或杂烷基；n为0‑20000的整数，R3、R4独立地选自：氢、X、取代或未取代的C1‑6烷基；X选自：F、Cl、Br和I；R7选自：取代或未取代的C1‑C6烷基，R8选自：氢、取代或未取代的C1‑C6烷基。所述化合物具有降低电离辐射引起的生物损伤的作用，同时还具有延长被辐射的动物生存期和存活率的作用，对放疗副作用具有明显的缓解作用，且该化合物毒性较低，本发明开辟了电离辐射损伤防护与救治的新途径。
Figure DDA0001985351430000011

Description

胺基硫醇类化合物及其制备方法和其在辐射防护中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及电离辐射损伤防护方面，具体在于，一类具有辐射防护作用的新化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法。本发明还涉及该化合物在用于预防和治疗电离辐射造成的相关损伤救治和疾病治疗方面的应用。
背景技术
随着全球核事业的蓬勃发展，核技术已在核电站、航天事业、国防和生物医药等各个领域广泛应用，人类接触电离辐射并导致损伤的机会增加，同时随着世界核安全形势紧张带来的核战争和核恐怖事件隐忧，电离辐射造成的机体损伤(简称为辐射损伤)的防护与救治正在受到越来越多的重视。
另一方面，恶性肿瘤的发病率和患者数量近年来一直呈持续上升的趋势，放射治疗作为主要治疗手段之一，起着不可或缺的作用，但是高剂量辐射照射难免会导致的肿瘤周边正常组织和器官乃至全身的急性辐射损伤，辐射损伤带来的副反应严重地限制了放射治疗在肿瘤治疗中的广泛应用，也明显影响了肿瘤患者放射治疗疗效和治疗后的生活质量。
目前已有的辐射损伤救治相关药物主要有：含硫化合物、激素类、细胞因子类以及中草药等，它们分别存在各自的固有缺陷：比如，含硫化合物普遍副作用较大，氨磷汀(又名amifostine)作为此类化合物的代表是目前公认的防护效果最好的化合物，是国际管理机构通过的第一个有选择性的广谱细胞保护剂，但是半衰期极短(7分钟)和价格昂贵(国内医疗市场价格在400-500元/支)限制了它的应用；而激素类药物对辐射损伤的防治主要是对骨髓有核细胞、造血干细胞和祖细胞，此类药物对性器官和生殖系统的影响限制了它的广泛使用；细胞因子类药物例如白介素类、集落刺激因子类药物能够缓解和救治辐射导致的骨髓造血功能系统损伤，但是其辐射防护作用与给药时间密切相关(在用于预防和救治的医疗实践中，此类药物对医护检测水平和关注程度要求高)，存在明显的致炎作用，且价格昂贵，难以常温保存；中草药类抗辐射成分主要有酚类、多糖类、天然黄酮类，具有活性成分不明确、低毒等特点，经多年研究，至今无上市或待上市的同类药物。
发明内容
本发明的一个目的是要提供一类具有辐射防护作用的新的化合物。它具有延长亚致死剂量照射后动物的生存期和降低死亡率的作用，可以单独作为辐射损伤防护和救治药物，也可以与放疗联合应用，对放疗引起的不良反应有缓解和防治作用。
本发明的另一目的在于提供制备该化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供该化合物在制备用于预防和/或治疗电离辐射造成的相关损伤和疾病的药物的应用。
根据本发明的一方面，提供具有下列化学结构式的化合物：
Figure BDA0001985351410000011
其中，A1选自：-C(O)NR8-、-S(O)2-NR8-、-S(O)NR8-、-R7-NR8-，
A2选自：羰基、磺酰基、亚硫酰基、取代或未取代的C1-6烷基，
R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、取代或未取代的C1-C5烷基或杂烷基，
n为0-20000的整数，
R3、R4独立地选自：氢、X、取代或未取代的C1-6烷基，
X选自：F、Cl、Br、I，
R7选自：取代或未取代的C1-C6烷基，R8选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基；
及其立体异构体或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
优选的，上述式I化合物不包括(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺。
优选的，A1选自：-C(O)NR8-、-R7-NR8-；更优选的，A1选自：-C(O)NR8-、-CH2-NR8-；
优选的，A2选自：羰基、磺酰基、亚硫酰基、取代或未取代的C1-3烷基；更优选的，A2选自：羰基、磺酰基、亚硫酰基、亚甲基；进一步优选的，A2选自：羰基、亚甲基；
优选的，R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、C1-3烷基、羟基或氨基取代的C1-C3烷基或杂烷基；更优选的，R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、甲基、乙基；更优选的，R1和R2中一个为氢，另一个为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基或丙基)，以及R5和R6中一个为氢，另一个为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基或丙基)；甚至更优选的，R1和R2中一个为氢，另一个为甲基，以及R5和R6中一个为氢，另一个为甲基；或者可供选择地，R1和R2为甲基或乙基，以及R5和R6为甲基或乙基；
优选的，n为0-2000的整数；更优选的，n为1-200的整数；进一步优选的，n为1-200的整数；再进一步优选的，n为1-50的整数；更优选为1-10的整数(包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；
优选的，R3、R4独立地选自：氢、X、取代或未取代的C1-3烷基；更优选的，R3、R4独立地选自：氢、X、甲基；
优选的，X选自：F、Cl；更优选的，X为F；
优选的，R7选自：取代或未取代的C1-C3烷基；更优选的，R7为亚甲基；
优选的，R8选自：氢、取代或未取代的C1-C3烷基；更优选的，R8选自：氢、甲基、乙基；进一步优选的，R8为氢；
所述化合物中，与R3、R4直接相连的手性碳为R构型或S构型。优选的，与R3、R4直接相连的手性碳均为R构型。
更优选的，与R3、R4直接相连的手性碳均为R构型；以及R1和R2中一个为氢，另一个为甲基，以及R5和R6中一个为氢，另一个为甲基。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的化合物具有如下通式：
Figure BDA0001985351410000021
在本发明的另一个优选实施方式中，所述的化合物具有如下通式：
Figure BDA0001985351410000022
其中，p为1-10000的整数，优选为1-1000的整数，更优选为1-100的整数，进一步优选为1-10的整数；更优选为1-5的整数(包括1、2、3、4、5)；
在本发明的一个优选实施例中，所述的R1、R2、R5、R6、R8均为氢；
在本发明的另一个优选实施例中，所述的R1、R5为氢，R2、R6选自：甲基、乙基；在本发明的优选实施例中，上述的化合物可以优选以下化合物，但不仅限于以下化合物：
Figure BDA0001985351410000023
Figure BDA0001985351410000031
Figure BDA0001985351410000041
Figure BDA0001985351410000051
在本发明的优选实施例中，上述的化合物可以优选以下化合物，但不仅限于以下化合物：
Figure BDA0001985351410000052
根据本发明的另一方面，提供本发明化合物的制备方法：
优选的，如路线1：
Figure BDA0001985351410000061
如路线2：
Figure BDA0001985351410000062
其中，R1和R2可相同或不同，选自：氢、取代或未取代的C1-C5烷基或杂烷基；
优选的，氨基保护基G选自：叔丁基氧羰基、芴甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧羰基、苄基等；
X为卤素；
优选的，缩合剂选自：羰基二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、BOP、PyBOP、HBTU、TBTU、EDCI等；
可以用酸法如甲酸、盐酸、三氟乙酸或碱法如哌啶、氨水、三乙胺等脱去氨基的相应的保护基，也可以用氢化脱去相应的氨基保护基；
酰胺的还原可以用硼烷、NaBH4、NaBH4-路易斯酸(Lewis acid)、氢化锂铝等方法还原成胺。
根据本发明的再一方面，提供含有本发明化合物的药物组合物及其衍生物；
优选的，上述药物组合物中还包括一种或多种药剂学上可接受的媒介载体、辅剂、助剂或稀释剂；
优选的，所述药物组合物的剂型包括但不限于：注射剂、乳剂、微乳剂、亚微乳剂、纳米颗粒、片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、含片、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂等；
优选的，所述药物组合物可采取的给药方式包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、直肠给药、阴道给药、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射等。
根据本发明的再一方面，提供本发明所述的化合物(例如，式I化合物)及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防辐射损伤和化疗药损伤的药物和/或化妆品中的应用。
所述的辐射包括电离辐射、非电离辐射或多种类型辐射共同发生的情况；
电离辐射包括但不限于α射线，β射线，γ射线，X射线和中子辐射；
所述的辐射损伤包括辐射引起的直接损伤和间接损伤；优选的，所述辐射损伤包括辐射引起的哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少；
所述化疗药物指作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的抗肿瘤药物；
优选的，所述的应用包括上述化合物及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防晒伤损伤的药物和/或化妆品中的应用；更优选的，所述的应用包括上述化合物及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防晒伤损伤的化妆品中的应用。
本发明的化合物或其药物组合物可单独作为辐射损伤防护和救治药物，也可与已知辐射防护剂联用，也可与放射治疗或者化疗联合应用来治疗肿瘤，从而降低放疗对周边组织和器官乃至全身引起的不良反应，对放疗引起的不良反应有缓解和防治作用。
本发明还提供一种上述化合物或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种新的稳定的化合物，其具有降低电离辐射引起的生物损伤的作用，同时该化合物还具有延长被辐射的动物生存期和存活率的作用，对放疗副作用具有明显的缓解作用，且该化合物毒性较低。本发明开辟了电离辐射损伤防护与救治的新途径，其中辐射损伤包括辐射引起的直接损伤和间接损伤；包括辐射引起的哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少。化疗药物指作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的抗肿瘤药物。本发明提供的化合物及其衍生物也可以与已知辐射防护剂联用。
附图说明
图1A和图1B所示为化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠的影响，其中图1A-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天存活率的影响，图1B-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠的体重的影响。
图2A至2J所示为化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天脏器及白细胞的影响，其中图2A-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天心脏的影响，图2B-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天肝脏的影响，图2C-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天脾脏的影响，图2D-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天肺脏的影响，图2E-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天肾脏的影响，图2F-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天胸腺的影响，图2G-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天睾丸的影响，图2H-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天脾结节的影响，图2I-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天单侧股骨骨髓白细胞的影响，图2J-化合物1对6.8Gyγ线照射小鼠30天血液白细胞的影响。
图3A和图B所示为化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天存活率和体重的影响，其中图3A-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天存活率的影响，图3B-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠的体重的影响。
图4A至4J所示为化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天脏器及白细胞的影响，其中图4A-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天心脏的影响，图4B-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天肝脏的影响，图4C-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天脾脏的影响，图4D-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天肺脏的影响，图4E-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天肾脏的影响，图4F-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天胸腺的影响，图4G-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天睾丸的影响，图4H-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天脾结节的影响，图4I-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天单侧股骨骨髓白细胞的影响，图4J-化合物1-4对7.2Gyγ线照射小鼠30天血液白细胞的影响。
图5A和图5B所示为化合物1对7.5Gyγ线照射小鼠30天存活率和体重的影响，其中图5A-化合物1对7.5Gyγ线照射小鼠30天存活率的影响，图5B-化合物1对7.5Gyγ线照射小鼠的体重的影响。
图6A至6J所示为氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天脏器及-白细胞的影响，其中图6A-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天心脏的影响，图6B-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天肝脏的影响，图6C-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天脾脏的影响，图6D-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天肺脏的影响，图6E-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天肾脏的影响，图6F-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天胸腺的影响，图6G-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天睾丸的影响，图6H-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天脾结节的影响，图6I-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天单侧股骨骨髓白细胞的影响，图6J-氨磷汀对7.5Gyγ线照射小鼠30天血液白细胞的影响。
图7A至7F所示为照射对外周血的影响，其中图7A为外周血白细胞数(WBC)，图7B为外周血红细胞数(RBC)，图7C为外周血血红蛋白浓度(HGB)，图7D为外周血血小板数(PLT)，图7E为外周血淋巴细胞比例(LY％)，图7F为外周血中性细胞比例(NE％)。
图8A至8E所示为照射对骨髓细胞的影响，其中图8A为骨髓白细胞数，图8B为骨髓细胞中造血干细胞比例(LSK)，图8C为骨髓细胞中造血祖细胞比例(HPC)，图8D为骨髓细胞中CD34-LSK比例，图8E为骨髓细胞中CD34+LSK比例。
图9A和图9B所示为照射对LSK细胞内活性氧(ROS)水平和HPC细胞内ROS水平的影响，其中图9A为LSK细胞内活性氧(ROS)水平，图9B为HPC细胞内ROS水平。
图10所示为腹部局部照射18Gy时实施例4和氨磷汀对小鼠30天的存活率。
图11所示为实施例4对肠道的保护作用。
图12所示为实施例4和氨磷汀对放射性肺炎的作用。
图13所示为化合物的立体异构对存活率的影响。
具体实施方式
根据本发明，本发明中所述用语“辐射损伤”是指电磁波谱中各种射线造成的损害，如微波、红外线、可见光、紫外线、X射线、β射线、γ射线等。中子或质子束照射也能引起这类损伤。
术语“药学上可接受的盐”，是指当以恰当的方式用于治疗、应用或者用于特别是人体和/或哺乳动物时生理学相容的任意盐(通常是指无毒的)，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
依据取代基的不同，式(I)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
根据下文结合附图对本发明具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本发明的上述以及其他目的、优点和特征。根据下文结合附图对本发明具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本发明的上述以及其他目的、优点和特征。
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
合成实施例：
本发明可以通过下例实施例得到进一步说明，但这些实施例不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000081
步骤1：(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000082
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(10g，17.07mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(5.59g，34.48mmol)，于氮气保护下搅拌2小时后加入氨水(5ml，68.28mmol)，0-5℃反应30分钟，TLC检测反应完毕，加入2M盐酸(60ml)淬灭，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，加入无水甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤饼为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到目标产物为白色固体(9.3g，产率：93.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.74(d,2H),7.58(d,1H),7.3(m,18H),7.11(s,1H),4.24(m,3H),4.01(m,1H),2.39(m,2H).
步骤2：(R)-2-氨基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000083
将化合物(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(4g，6.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.14ml，1.368mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1％-5％)，得到目标产物为黄色油状物(2.3g，产率：92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(m,17H),3.08(d,1H),2.33(d,1H),2.18(s,1H),1.85(s,2H)。
步骤3：((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000084
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(1.29g，2.21mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入1-羟基苯并三唑(448mg，3.315mmol)、EDCI(635mg，3.315mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(960mg，2.65mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(2.05g，产率:99.76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(m,3H),7.7(m,3H),7.4(m,2H),7.24(m,34H),4.21(m,4H),4.10(m,1H),2.33(m,4H).
步骤4：(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000085
将化合物((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2.05g，2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.04ml，0.44mmol)，室温下搅拌4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(600mg，产率：38.54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.37-7.14(m,32H),4.23(m,1H),3.17(m,1H),2.39(dd,1H),2.33(d,2H),2.19(m,1H)。
步骤5：(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000086
将化合物(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(150mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在0℃，氮气环境下加入三异丙基硅烷(0.11ml，0.525mmol)、三氟乙酸(1ml)，冰浴搅拌2小时，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥，即得产品(60mg，产率：84.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,1H),8.23(s,3H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),4.43(m,1H),4.09(m,1H),2.99(d,2H),2.89(m,1H),2.74(m,1H)；HESI:224.05[M+H]+。
实施例2：(R)-3-巯基-N-((R)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000091
步骤1：S-三苯甲基-L-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000092
将化合物L-半胱氨酸盐酸盐(10g，63.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120ml)，加入三苯基氯甲烷(19.46g，69.795mmol)，加热到60-65℃，反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，加入10％醋酸钠溶液(300ml)，析出白色固体，过滤，滤渣用纯水(300ml)洗，然后用丙酮(200ml)洗，干燥，产物为白色固体(17.56g，产率：76.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(m,18H),2.92(dd,1H),2.59(dd,1H),2.41(dd,1H)。
步骤2：N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000093
将化合物S-三苯甲基-L-半胱氨酸(5g，13.76mmol)溶于二氧六环(40ml)、水(20ml)、1M氢氧化钠溶液(14ml)的混合溶液，于冰浴下搅拌，加入Boc-酸酐(3.5ml，15.14mmol)，反应自然升至室温，搅拌8小时，TLC检测反应完毕，将反应混合物浓缩至20-25ml，加入乙酸乙酯，在冰浴下边搅拌边滴加硫酸氢钠溶液，调pH至2-3后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(5.5g，产率:86.21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(m，16H)，3.78(d，1H)，2.51(m，1H)，2.36(dd，1H)，1.4(d，9H)。
步骤3：N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000094
将化合物N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(2.1g，4.53mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，将氢化钠(436mg，10.9mmol)溶于无水四氢呋喃(14ml)，将氨基酸的四氢呋喃溶液在冰浴条件下滴加到氢化钠的四氢呋喃溶液中，然后缓慢滴加碘甲烷(0.93ml，14.95mmol)，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，加入pH＝7的磷酸盐缓冲液淬灭，用饱和氯化铵溶液调pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(1.3g，产率：60.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.3(m,15H),3.75(s,1H),2.8(s,1H),2.66(d,4H),1.4(d,9H)。
步骤4：(R)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000095
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(10g，17.07mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(5.59g，34.48mmol)，氮气条件下搅拌2小时后加入甲胺(3.03ml，68.28mmol)，0-5℃反应2小时，待反应物消耗完后，加入2M盐酸(60ml)淬灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，加入甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤渣为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(9.44g，产率：92.37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,2H),7.81(d,1H),7.74(d,2H),7.66(d,1H),7.41(t,2H),7.29(m,17H),4.31(d,1H),4.22(t,2H),4.00(d,1H),2.53(d,3H),2.39(d,2H)。
步骤5：(R)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001985351410000101
将化合物(R)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2g，3.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.07ml，0.668mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为黄白色固体(879mg，产率：69.76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,1H),7.29(m,15H),3.08(m,1H),2.55(d.3H),2.37(dd,1H),2.19(dd,1H),1.80(s,2H)。
步骤6：甲基((R)-1-(((R)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0001985351410000102
将化合物N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(150g，0.314mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入1-羟基苯并三唑(63.7mg，0.471mmol)，EDCI(90.3mg，0.471mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(141.9mg，0.377mmol)，室温搅拌30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，TLC(二氯甲烷：甲醇15：1)纯化，产物为白色固体(260mg，产率：99.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,12H),7.22(m,20H),4.1(d,1H),3.95(s,1H),2.61(dd,10H),1.39(s,9H)。
步骤7：(R)-3-巯基-N-((R)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000103
将化合物甲基((R)-1-(((R)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，1.32mmol)溶于二氯甲烷：三氟乙酸：三异丙基硅烷(体积比50:47:3)(25ml)，室温下搅拌5min，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥得到产品(400mg，产率：86.9％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.5(m,1H),4.07(t,1H),3.18-2.96(m,3H),2.82(m,1H),2.78(s,3H),2.74(s,3H)；HESI:252.08[M+H]+。
实施例3：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000104
步骤1：(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000105
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(10g，17.07mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(5.59g，34.48mmol)，氮气环境下搅拌2小时后加入氨水(5ml，68.28mmol)，0-5℃反应30分钟，待反应物消耗完后，加入2M盐酸(60ml)淬灭，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，减压蒸发去除溶剂，得到粗产物，加入无水甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤渣为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(产物共9.3g，产率：93.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.74(d,2H),7.58(d,1H),7.3(m,18H),7.11(s,1H),4.24(m,3H),4.01(m,1H),2.39(m,2H)。
步骤2：(R)-2-氨基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000111
将化合物(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(4g，6.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.14ml，1.368mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为黄色油状物(2.3g，产率：92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(m,17H),3.08(d,1H),2.33(d,1H),2.18(s,1H),1.85(s,2H)。
步骤3：((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000112
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(1.29g，2.21mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入1-羟基苯并三唑(448mg，3.315mmol)、EDCI(635mg，3.315mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(960mg，2.65mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(2.05g，产率：99.76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(m,3H),7.7(m,3H),7.4(m,2H),7.24(m,34H),4.21(m,4H),4.10(m,1H),2.33(m,4H)。
步骤4：(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000113
把化合物((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2.05g，2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.04ml，0.44mmol)，室温下搅拌4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(600mg，产率：38.54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.37-7.14(m,32H),4.23(m,1H),3.17(m,1H),2.39(dd,1H),2.33(d,2H),2.19(m,1H)。
步骤5：((4R,7R,10R)-4-氨基甲酰基-6,9-二氧代1,1,1,13,13,13-六苯基-7-((三苯甲基硫基)甲基)-2,12-二硫杂-5,8-二氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000114
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(688.21mg，1.175mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入1-羟基苯并三唑(237.95mg，1.76mmol)、EDCI(337.39mg，1.76mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(1g，1.41mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(1.4g，产率：93.33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,3H),7.87(d,2H),7.55(d,2H),7.38-7.26(m,49H),4.81-4.70(m,5H),4.46(m,1H),3.28-2.81(m,6H)。
步骤6：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000115
将化合物((4R,7R,10R)-4-氨基甲酰基-6,9-二氧代1,1,1,13,13,13-六苯基-7-((三苯甲基硫基)甲基)-2,12-二硫杂-5,8-二氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.4g，1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入哌啶(0.02ml，0.22mmol)，室温下搅拌4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇:二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(748mg，产率：64.48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,2H),7.33-7.16(m,45H),4.81(m,2H),3.84(m,1H),3.26-2.78(m,6H)。
步骤7：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000121
将化合物(R)-2-氨基-N-((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(1.2g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，在0℃，氮气环境下加入三异丙基硅烷(0.56ml，2.75mmol)，三氟乙酸(2ml)，冰浴搅拌2小时，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥，得到产品(62mg，产率：17.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.14(m,2H),7.50-7.16(m,3H),4.63-4.05(m,3H),2.85-2.63(m,5H),2.32-2.23(m,1H).HESI:327.06[M+H]+。
实施例4：(R)-3-巯基-N-((R)-3-巯基-1-(((R)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000122
步骤1：S-三苯甲基-L-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000123
将化合物L-半胱氨酸盐酸盐(10g，63.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120ml)，加入三苯基氯甲烷(19.46g，69.795mmol)，加热到60-65℃，反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，加入10％醋酸钠溶液(300ml)，析出白色固体，过滤，滤渣用纯水(300ml)洗，然后用丙酮(200ml)洗，干燥，产物为白色固体(17.56g，产率：76.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(m,18H),2.92(dd,1H),2.59(dd,1H),2.41(dd,1H)。
步骤2：N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000124
将化合物S-三苯甲基-L-半胱氨酸(5g，13.76mmol)溶于二氧六环(40ml)、水(20ml)、1M氢氧化钠溶液(14ml)的混合溶液，于冰浴下搅拌，加入Boc-酸酐(3.5ml，15.14mmol)，反应自然升至室温，搅拌8小时，TLC检测反应完毕，将反应混合物浓缩至20-25ml，加入乙酸乙酯，在冰浴下边搅拌边滴加硫酸氢钠溶液，调pH至2-3后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(5.5g，产率：86.21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(m,16H),3.78(m,1H),2.51(m,1H),2.36(dd,1H),1.4(s,9H)。
步骤3：N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000125
将化合物N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(2.1g，4.53mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，将氢化钠(436mg，10.9mmol)溶于无水四氢呋喃(14ml)，将氨基酸的四氢呋喃溶液在冰浴条件下滴加到氢化钠的四氢呋喃溶液中，然后缓慢滴加碘甲烷(0.93ml，14.95mmol)，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，加入pH7的磷酸盐缓冲液淬灭，用饱和氯化铵溶液调pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(1.3g，产率：60.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.3(m,15H),3.75(s,1H),2.8(s,1H),2.66(d,4H),1.4(d,9H)。
步骤4：(R)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000126
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(10g，17.07mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(5.59g，34.48mmol)，氮气条件下搅拌2小时后加入甲胺(3.03ml，68.28mmol)，0-5℃反应2小时，待反应物消耗完后，加入2M盐酸(60ml)淬灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物，加入甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤渣为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(9.44g，产率：92.37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.81(d,1H),7.74(d,2H),7.66(d,1H),7.41(t,2H),7.29(m,17H),4.31(d,1H),4.22(t,2H),4.00(d,1H),2.53(d,3H),2.39(d,2H)。
步骤5：(R)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000131
将化合物(R)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2g，3.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.07ml，0.668mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为黄白色固体(879mg，产率：69.76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,1H),7.29(m,15H),3.08(m,1H),2.55(d,3H),2.37(m,1H),2.19(m,1H),1.80(s,2H)。
步骤6：((R)-1-(((R)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000132
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(100mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入1-羟基苯并三唑(34.5mg，0.255mmol)、EDCI(48.9mg，0.255mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(76.8mg，0.204mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)得到产物为白色固体(160mg，产率：99.68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.71(m,4H),7.40(m,2H),7.38-7.25(m,30H),4.25(m,4H),4.01(m,1H),2.50-2.33(m,7H)。
步骤7：(R)-2-氨基-N-((R)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000133
将化合物((R)-1-(((R)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(3.6g，3.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入哌啶(0.07ml，0.76mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(1.3g，产率：47.44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.83(d,1H),7.27(m,30H),4.25(s,1H),3.29(m,2H),3.20(s,1H),2.65-2.23(m,5H)。
步骤8：甲基((4R,7R,10R)-3,6,9-三氧代-13,13,13-三苯基-4,7-双((三苯甲基硫基)甲基)-12-硫杂-2,5,8-三氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0001985351410000134
将化合物N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(509mg，1.07mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入1-羟基苯并三唑(218mg，1.61mmol)，EDCI(309mg，1.61mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-2-氨基-N-((R)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(924mg，1.28mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)得到产物为白色固体(985mg，产率：77.93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.73(d,2H),7.32-7.21(m,45H),4.25(m,3H),2.62(m,1H),2.49(m,6H)2.47-2.23(m,5H),1.35-1.21(d,9H)。
步骤9：(R)-3-巯基-N-((R)-3-巯基-1-(((R)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000135
将化合物甲基((4R,7R,10R)-3,6,9-三氧代-13,13,13-三苯基-4,7-二((三苯甲硫基)甲基)-12-硫杂-2,5,8-三氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，1.27mmol)溶于二氯甲烷：三氟乙酸：三异丙基硅烷(体积比50：47：3)(40ml)，室温下搅拌5min，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥得到产品(446mg，产率：77.77％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.54(m,1H),4.42(m,1H),4.05(t,J＝5.2Hz，1H),3.13(m,1H),2.99(m,2H),2.85(m,2H),2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.70(s,3H)。MS:C11H22N4O3S3,计算值354.51,实测值355.1,[M+H]+。
实施例5：(S)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000141
步骤1：(S)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000142
将CDI(1.64g，10.1mmol)溶于DCM(50ml)的双口瓶中，N2保护条件下室温搅拌2h，把化合物N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(2.93g，5mmol)加入反应瓶中搅拌15min。反应结束后，加入饱和食盐水洗(20ml×3)，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏浓缩反应液，加入无水甲醇(50ml)搅拌约1h使产物析出，过滤，重复2次洗涤滤饼，得到白色结晶性粉末(2.2g，产率：75.30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(m,2H)，7.54(d,J＝7.6Hz，2H)，7.37(m,8H)，5.69(s,1H)，5.25(s,1H)，4.93(d,J＝5.6Hz 1H)，4.43(m,2H)，4.17(t,J＝6.4Hz,1H)，3.80(s,1H)2.64(m,2H)。
步骤2：(S)-2-氨基-3-(三苯甲硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000143
将化合物(S)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2.2g，3.76mmol)溶于THF(50ml)的单口瓶中，加入NH4OH(25％，11.6ml)，室温条件下搅拌过夜。反应结束，用饱和食盐水(30×3ml)洗，EA(30ml)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏浓缩后，粗产品经硅胶柱分离纯化，得到无色油状产物(1.20g，产率：88.24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,6H),7.24(m,9H),6.80(s,1H),5.46(s,1H),2.98(m,1H),2.70(m,1H),2.55(m,1H)。
步骤3：((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000144
将化合物N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(10.33g，17.64mmol)溶于DCM(200ml)的单口瓶中，加入EDCI(5.10g，26.46mmol)和HOBT(3.58g，26.46mmol)，加入化合物(S)-2-氨基-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(7.0g，19.40mmol)，室温条件下搅拌20min。反应结束，加入饱和食盐水(100ml×3ml)洗涤，DCM(20ml)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析纯化,得到无色油状物(15.0g，产率：91.46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(m,3H),7.70(m,3H),7.40(m,2H),7.24(m,30H),4.25(m,3H),2.35(m,3H)。
步骤4：(S)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001985351410000145
将化合物((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(3.5g，3.76mmol)溶于THF(30ml)的单口瓶中，加入NH4OH(25％，11.60ml)，室温条件下搅拌过夜。反应结束，用饱和食盐水(30×3ml)洗，EA(30ml)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏浓缩后，粗产品经硅胶柱分离纯化，得到无色油状产物(1.64g，产率：61.65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(m,12H),7.23(m,18H),6.07(s,1H),5.15(s,1H),3.92(m,1H),2.66(m,2H),2.94(m,2H)。
步骤5：(S)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000146
将化合物(S)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(2.8g，3.96mmol)溶解于DCM(30ml)的单口瓶中，加入TFA(18g，158.4mmol)、三乙基硅烷(2.76g，23.8mmol)，室温条件下搅拌约30min。反应结束，减压蒸馏浓缩反应液出现白色固体，加入无水乙醚(50ml×3)搅拌洗涤，过滤，得到类白色固体(710mg，产率：80％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.50(m,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,1H),3.28(m,2H),2.85(m,2H)。MS:C6H13N3O2S2,计算值223.04,实测值244.1,[M+H]+。
实施例6：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000151
步骤1：((4S,7S,10S)-4-氨基甲酰-6,9-二氧代-1,1,1,13,13,13-六苯基-7-((三苯甲硫基)甲基)-2,12-二硫杂-5,8-二氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000152
将化合物N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(1.24g，2.12mmol)溶于DCM(50ml)的单口瓶中，加入EDCI(609.6mg，3.18mmol)和HOBT(429.94mg，3.18mmol)，加入化合物(S)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(1.65g，2.33mmol)，室温条件下搅拌20min，加入DCM(20ml)萃取，饱和食盐水洗(20ml×3)，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析纯化，得到无色油状物(2.57g，产率：92.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(t，J＝8.6Hz,2H),7.48(m,2H),7.37(m,20H),7.16(m,29H),6.52(d,J＝8Hz,1H),6.36(s,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(s,1H),4.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.43(m,1H),4.22(m,1H),4.10(m,2H),3.91(m,2H),3.52(m,1H),2.61(m,5H)。
步骤2：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000153
将化合物((4S,7S,10S)-4-氨基甲酰-6,9-二氧代-1,1,1,13,13,13-六苯基-7-((三苯甲硫基)甲基)-2,12-二硫杂-5,8-二氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.0g，0.78mmol)溶于THF(20ml)的单口瓶中，加入NH4OH(25％，2.40ml)，室温条件下搅拌过夜。反应结束，用饱和食盐水(10×3ml)洗，EA(20ml)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏浓缩后，粗产品经硅胶柱分离纯化，得到无色油状产物(583.37mg，产率：71.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m，45H)6.52(d,J＝8Hz,1H),6.36(s,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),4.99(s,1H),4.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.22(m,1H),3.90(m,2H),3.52(m,1H),2.60(m,5H)。
步骤3：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000154
将化合物(S)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(1.20g，1.14mmol)溶解于DCM(30ml)的单口瓶中，加入TFA(5.20g，45.56mmol)、三乙基硅烷(795.36mg，6.84mmol)，室温条件下搅拌约30min。反应结束，减压蒸馏浓缩反应液出现白色固体，加入无水乙醚(50ml)搅拌洗涤，过滤，重复用无水乙醚洗涤3次，得到类白色固体(192.78mg，产率：51.80％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.54(m，1H),4.42(m,1H),4.05(t,J＝5.2Hz,1H),3.13(m,1H),2.99(m,2H),2.85(m,2H),2.79(m,1H)。MS:C9H18N4O3S3,计算值326.05,实测值327.1,[M+H]+。
实施例7：(S)-3-巯基-N-((S)-3-巯基-1-(甲氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000161
步骤1：S-三苯甲基-D-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000162
将化合物D-半胱氨酸(242.30mg，2.0mmol)加入单口瓶中，加入TFA(4ml)，室温条件下搅拌，加入三苯基甲醇(520.68mg，2.0mmol)，室温搅拌2h后，冷却至0℃，加入无水乙醚(30ml)，边搅拌边滴加4N NaOH水溶液至pH约为4-5，加入10％饱和乙酸钠水溶液至pH约5-6，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤(30ml×2)，得到白色粉末状产物(566.4mg，产率：77.90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.45(m,1H),7.21(m,3H),2.90(m,1H),2.52(m,1H),2.26(t,J＝10.8Hz,1H),1.82(s,1H)。
步骤2：N-(叔-丁氧羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000163
将化合物S-三苯甲基-D-半胱氨酸(3.63g，10mmol)加入有2N NaOH(aq)(70ml)的单口瓶中，加入Boc2O(3.43g，15.7mmol)，室温条件下搅拌过夜，用HCl(aq)酸化至反应液pH约为2，加入DCM(20ml×3)萃取，饱和食盐水洗涤(20ml×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减加蒸馏浓缩，快速柱层析纯化得到无色油状产物(4.10g，产率：88.40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,6H),7.25(m,9H),4.9(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(m,1H),2.65(d,J＝4.4Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤3：N-(叔-丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000164
在N2保护条件下，将NaH(60％，1.035g，25.88mmol)溶解在有无水THF(20ml)的三口瓶中，在0℃条件下滴加化合物N-(叔-丁氧羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(4.0g，8.63mmol)的无水THF溶液(20ml)，搅拌5min，滴加碘甲烷(9.8g，69.03mmol)，于0℃条件下搅拌1h后室温条件搅拌过夜。反应结束，加入pH＝7的磷酸缓冲溶液(50ml)淬灭反应，加入EA(20ml)萃取，饱和食盐水洗(20ml×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化得到无色油状产物(3.52g，产率：85.44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,6H),7.25(m,9H),3.85(m,0.5H),2.63(m,0.5H),2.79(m,1H),2.65(d,J＝14Hz,4H),1.34(d,J＝10Hz,9H)。
步骤4：(S)-(1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成
Figure BDA0001985351410000165
将化合物N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(11.75g，20mmol)溶于DCM(200ml)的单口瓶中，加入EDCI(5.75g，30mmol)、HOBT(4.05g，30mmol)，逐滴滴入加入甲胺的THF溶液(2.0mol/L，15ml)，室温条件下搅拌20min，加入DCM(50ml)萃取，饱和食盐水洗(100×3ml)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏浓缩后，加入无水甲醇(200ml)于室温条件下搅拌约1h，过滤，得到白色固体，用无水甲醇重复洗涤3次，得到白色固体(10.84g，产率：90.64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝6.6Hz,2H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.36(m,8H),7.23(m,11H),5.73(s,1H),4.94(d,J＝6.8Hz,1H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H),4.16(t,J＝6.6Hz,1H),3.78(m,1H),2.69(d,J＝4.4Hz,3H),2.62(m,2H)。
步骤5：(S)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000171
将化合物(S)-(1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(10.84g，18.10mmol)溶于THF(100ml)的单口瓶中，加入NH4OH(25％，28ml)，室温条件下搅拌过夜。反应结束，用饱和食盐水(30×3ml)洗，EA(30ml)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏浓缩后，加入PE(100ml)于室温条件下搅拌约1h，过滤，得到类白色结晶，重复用PE洗3次，得到白色固体(6.8g，产率：99.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m，6H),7.23(m,9H),6.96(s，1H),3.00(m,1H),2.74(m,1H),2.70(d,J＝4.8Hz,3H),2.50(m,1H)。
步骤6：甲基((S)-1-(((S)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0001985351410000172
将化合物N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(3.52g，7.37mmol)溶于DCM(80ml)的单口瓶中，加入EDCI(2.12g，11.1mmol)和HOBT(1.49g，11.1mmol)，加入化合物(S)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(3.05g，8.1mmol)，室温条件下搅拌20min。反应结束，用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，DCM(30ml)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏浓缩反应液，粗品经硅胶柱色谱层析纯化，得到无色油状产物(5.58g，产率：90.58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m，30H),6.30(s,1H),6.16(s,1H),3.94(m,2H),2.70(m,1H),2.63(s,3H),2.57(s,3H),2.50(m,2H),2.39(m,1H),1.38(s,9H)。
步骤7：(S)-3-巯基-N-((S)-3-巯基-1-(甲氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000173
将化合物甲基((S)-1-(((S)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(745.7mg，0.89mmol)溶解于DCM(10ml)的单口瓶中，加入TFA(5.10g，44.6mmol)、三乙基硅烷(622.33mg，5.352mmol)，室温条件下搅拌约30min。反应结束，减压蒸馏浓缩反应液出现白色固体，加入无水乙醚(20ml)搅拌洗涤，过滤，重复洗涤3次，得到白色粉末状固体(215.70mg，产率：96.21％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.45(m,1H),4.05(t,J＝5.4Hz,1H),3.29(m,2H),3.10(m,2H),2.73(s,3H),2.70(s,3H)。MS:C8H17N3O2S2,计算值251.08,实测值252.1,[M+H]+。
实施例8：(S)-3-巯基-N-((S)-3-巯基-1-(((S)-3-巯基-1-(甲氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000174
步骤1：((S)-1-(((S)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000175
将化合物N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(5.63g，9.6mmol)溶于DCM(150ml)的单口瓶中，加入EDCI(2.76g，14.4mmol)、HOBT(1.95g，14.4mmol)，加入化合物(S)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(3.80mg，10.1mmol)，室温条件下搅拌20min。反应结束，加入饱和食盐水洗涤(30ml×3)，DCM(30ml)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏浓缩反应液成固体，加入PE(50ml×2)于室温条件下搅拌20mim过滤，滤饼用无水甲醇(50ml×3)室温搅拌20min过滤，得到白色结晶性粉末(8.42g，产率:92.8％)，直接用于下一步。
步骤2：(S)-2-氨基-N-((S)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000176
将化合物((S)-1-(((S)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(8.42g，8.92mmol)溶于THF(100ml)的单口瓶中，加入NH4OH(25％，27.5ml)，室温条件下搅拌过夜。反应结束，用饱和食盐水(30ml×3)洗，EA(30ml)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏浓缩后，加入PE(50ml×2)于室温条件下搅拌约1h，过滤，得到白色固体(5.95g，产率：92.4％)，直接用于下一步。
步骤3：甲基((4S,7S,10S)-3,6,9-三氧代-13,13,13-三苯基-4,7-二((三苯甲硫基)甲基)-12-硫杂-2,5,8-三氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0001985351410000181
将化合物N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(1.97g，4.12mmol)溶于DCM(100ml)的单口瓶中，加入EDCI(1.19g，6.19mmol)和HOBT(836.9mg，6.19mmol)，加入化合物(S)-2-氨基-N-((S)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲硫基)丙酰胺(3.28g，4.54mmol)，室温条件下搅拌20min。反应结束，加入饱和食盐水(30ml×3)洗涤，DCM(20ml)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化，得到类白色油状物(2.12g，产率：43.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,45H),6.64(s,1H),5.75(s,1H),4.18(s,2H),3.80(m,1H),3.20(m，1H),2.79(m,1H),2.65(m,1H),2.63(m,4H),2.52(m，1H),2.36(m,4H),2.24(m,1H),1.37(s,9H)。
步骤4：(S)-3-巯基-N-((S)-3-巯基-1-(((S)-3-巯基-1-(甲氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000182
将化合物甲基((4S,7S,10S)-3,6,9-三氧代-13,13,13-三苯基-4,7-二((三苯甲硫基)甲基)-12-硫杂-2,5,8-三氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，0.85mmol)溶解于DCM(40ml)的单口瓶中，加入TFA(3.86g，33.85mmol)、三乙基硅烷(593mg，5.1mmol)，室温条件下搅拌约30min。反应结束，减压蒸馏浓缩反应液出现白色固体，加入无水乙醚(50ml×3)搅拌洗涤，过滤，得到白色固体粉末(290mg，产率：96.67％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.54(m,1H),4.42(m,1H),4.05(t,J＝5.2Hz，1H),3.13(m,1H),2.99(m,2H),2.85(m,2H),2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.70(s,3H)。MS:C11H22N4O3S3,计算值354.09,实测值355.1,[M+H]+。
实施例9：(R)-2-氨基-3-(((R)-1-氨基-3-巯基丙-2-基)氨基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000183
将化合物(R)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺(0.5g，2.24mmol)(实施例1制备)加入反应瓶中，加入无水THF(20ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，13.44ml，13.44mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(1ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，0.95ml，11.42mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物盐酸盐为白色固体(360mg，产率：52.6％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.18(m,2H),2.91-2.52(m,8H).MS(ES+)m/z 196.35[M+H]+。
实施例10：(R)-2-(((R)-3-巯基-2-(甲基氨基)丙基)氨基)-3-(甲基氨基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000184
将化合物(R)-3-巯基-N-((R)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(2.0g，7.96mmol)(实施例2制备)加入反应瓶中，加入无水THF(50ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，47.76ml，47.76mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(1ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，3.38ml，40.60mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物的盐酸盐为白色固体(2.2g，产率：84.39％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.28(s,6H),3.17(m,2H),2.77-2.75(m,4H),2.52-2.50(m,4H).MS(ES+)m/z 224.40[M+H]+。
实施例11：(R)-2-氨基-3-(((R)-1-(((R)-1-氨基-3-巯基丙-2-基)氨基)-3-巯基丙-2-基)氨基基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000185
将化合物(R)-2-氨基-N-((R)-1-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺(2.5g，7.66mmol)(实施例3制备)加入反应瓶中，加入无水THF(50ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，68.94ml，68.94mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(3ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，4.7ml，57.45mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物的盐酸盐为白色固体(2.42g，产率：73.44％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.17(m,3H),2.92-2.52(m,12H).MS(ES+)m/z 285.51[M+H]+。
实施例12：(R)-2-((R)-3-巯基-2-((R)-3-巯基-2-(甲基氨基)丙基胺)丙基氨基)-3-(甲基氨基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000191
将化合物(R)-3-巯基-N-((R)-3-巯基-1-((R)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(1.5g，4.59mmol)(实施例4制备)加入反应瓶中，加入无水THF(20ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，41.31ml，41.31mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(1ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，1.9ml，22.8mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物盐酸盐为白色固体(2.1g，产率：69.65％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.26(s,6H),3.17(m,3H),2.77-2.75(m,6H),2.52-2.50(m,6H).MS(ES+)m/z327.55[M+H]+。
实施例13：(S)-2-氨基-3-(((S)-1-氨基-3-巯基丙-2-基)氨基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000192
将化合物(S)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺(1.0g，4.48mmol)(实施例5制备)加入反应瓶中，加入无水THF(20ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，26.88ml，26.88mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(1ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，1.90ml，22.84mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(10ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物盐酸盐为白色固体(780mg，产率：57.16％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.18(m,2H),2.91-2.52(m,8H).MS(ES+)m/z 196.35[M+H]+。
实施例14：(S)-2-(((S)-3-巯基-2-(甲基氨基)丙基)氨基)-3-(甲基氨基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成
Figure BDA0001985351410000193
将化合物(S)-3-巯基-N-((S)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(1.0g，3.98mmol)(实施例7制备)加入反应瓶中，加入无水THF(25ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，23.88ml，23.88mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(1ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，1.69ml，20.30mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物的盐酸盐为白色固体(683mg，产率：56.26％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.28(s,6H),3.17(m,2H),2.77-2.75(m,4H),2.52-2.50(m,4H).MS(ES+)m/z 224.40[M+H]+。
实施例15：(S)-2-氨基-3-(((S)-1-(((R)-1-氨基-3-巯基丙-2-基)氨基)-3-巯基丙-2-基)氨基基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成
Figure BDA0001985351410000194
将化合物(S)-2-氨基-N-((S)-1-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺(1.0g，3.06mmol)(实施例6制备)加入反应瓶中，加入无水THF(10ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，18.36ml，18.36mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(3ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，1.3ml，15.61mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物的盐酸盐为白色固体(760mg，产率：63.11％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.17(m,3H),2.92-2.52(m,12H).MS(ES+)m/z 285.51[M+H]+。
实施例16：(S)-2-((S)-3-巯基-2-((S)-3-巯基-2-(甲基氨基)丙基胺)丙基氨基)-3-(甲基氨基)丙烷-1-硫醇盐酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000195
将化合物(S)-3-巯基-N-((S)-3-巯基-1-((S)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(1.0g，2.82mmol)(实施例8制备)加入反应瓶中，加入无水THF(10ml)，用冰盐浴冷却，在氮气保护下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，16.92ml，16.92mmol)，滴加完毕后，室温搅拌反应1个小时，加热回流反应18个小时，TLC检测反应，反应完毕后冷却至0℃，加入甲醇(1ml)淬灭反应，搅拌30分钟后，加入浓盐酸(12N，1.20ml，14.38mmol)，加热至80℃反应1小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，得到的固体加入乙醚(5ml)搅拌1小时，过滤，并用乙醚洗，干燥得到目标化合物盐酸盐为白色固体(756mg，产率：68.05％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.26(s,6H),3.17(m,3H),2.77-2.75(m,6H),2.52-2.50(m,6H).MS(ES+)m/z 327.55[M+H]+。
实施例17：(S)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0001985351410000201
步骤1：(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000202
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(10g，17.07mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(5.59g，34.48mmol)，于氮气保护下搅拌2小时后加入氨水(5ml，68.28mmol)，0-5℃反应30分钟，TLC检测反应完毕，加入2M盐酸(60ml)淬灭，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，加入无水甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤饼为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到目标产物为白色固体(9.3g，产率：93.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.74(d,2H),7.58(d,1H),7.3(m,18H),7.11(s,1H),4.24(m,3H),4.01(m,1H),2.39(m,2H).
步骤2：(R)-2-氨基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000203
将化合物(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(4g，6.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.14ml，1.368mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1％-5％)，得到目标产物为黄色油状物(2.3g，产率：92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(m,17H),3.08(d,1H),2.33(d,1H),2.18(s,1H),1.85(s,2H)。
步骤3：((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000204
将化合物(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(1.29g，2.21mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入1-羟基苯并三唑(448mg，3.315mmol)、EDCI(635mg，3.315mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(960mg，2.65mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(2.05g，产率:99.76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(m,3H),7.7(m,3H),7.4(m,2H),7.24(m,34H),4.21(m,4H),4.10(m,1H),2.33(m,4H).
步骤4：(S)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000205
将化合物((R)-1-(((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2.05g，2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.04ml，0.44mmol)，室温下搅拌4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(460mg，产率：29.54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.37-7.14(m,32H),4.23(m,1H),3.17(m,1H),2.39(dd,1H),2.33(d,2H),2.19(m,1H)。
步骤5：(S)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000211
将化合物(S)-2-氨基-N-((R)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(200mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在0℃，氮气环境下加入三异丙基硅烷(0.14ml，0.7mmol)、三氟乙酸(1ml)，冰浴搅拌2小时，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥，即得产品(79mg，产率：88.08％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,1H),8.23(s,3H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),4.43(m,1H),4.09(m,1H),2.99(d,2H),2.89(m,1H),2.74(m,1H)；HESI:224.05[M+H]+。
实施例18：(R)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0001985351410000212
步骤1：(S)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000213
将化合物(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(10g，17.07mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(5.59g，34.48mmol)，于氮气保护下搅拌2小时后加入氨水(5ml，68.28mmol)，0-5℃反应30分钟，TLC检测反应完毕，加入2M盐酸(60ml)淬灭，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，加入无水甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤饼为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到目标产物为白色固体(8.93g，产率：89.48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.74(d,2H),7.58(d,1H),7.3(m,18H),7.11(s,1H),4.24(m,3H),4.01(m,1H),2.39(m,2H)。
步骤2：(S)-2-氨基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000214
将化合物(S)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(5.98g，10.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.2ml，2.046mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1％-5％)，得到目标产物为黄色油状物(2.68g，产率：72.24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(m,17H),3.08(d,1H),2.33(d,1H),2.18(s,1H),1.85(s,2H)。
步骤3：((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000215
将化合物(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(3.61g，6.16mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，加入1-羟基苯并三唑(1.25mg，9.24mmol)、EDCI(1.77mg，9.24mmol)，室温搅拌5分钟，加入(S)-(1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(2.68mg，7.39mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(5.56g，产率:97.03％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(m,3H),7.7(m,3H),7.4(m,2H),7.24(m,34H),4.21(m,4H),4.10(m,1H),2.33(m,4H)。
步骤4：(R)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000221
将化合物((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(5.56g，5.98mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25ml)，加入哌啶(0.12ml，1.196mmol)，室温下搅拌4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(1.27g，产率：30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.37-7.14(m,32H),4.23(m,1H),3.17(m,1H),2.39(dd,1H),2.33(d,2H),2.19(m,1H)。
步骤5：(R)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000222
将化合物(R)-2-氨基-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(40mg，0.057mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，在0℃，氮气环境下加入三异丙基硅烷(0.03ml，0.1425mmol)、三氟乙酸(1ml)，冰浴搅拌2小时，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥，即得产品(16mg，产率：83.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,1H),8.23(s,3H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),4.43(m,1H),4.09(m,1H),2.99(d,2H),2.89(m,1H),2.74(m,1H)；HESI:224.05[M+H]+。
实施例19：3-巯基-N-(3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0001985351410000223
步骤1：S-三苯甲基-DL-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000224
将化合物DL-半胱氨酸盐酸盐(10g，63.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120ml)，加入三苯基氯甲烷(19.46g，69.795mmol)，加热到60-65℃，反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，加入10％醋酸钠溶液(300ml)，析出白色固体，过滤，滤渣用纯水(300ml)洗，然后用丙酮(200ml)洗，干燥，产物为白色固体(17.54g，产率：76.06％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(m,18H),2.92(dd,1H),2.59(dd,1H),2.41(dd,1H)。
步骤2：N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000225
将化合物S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(5g，13.76mmol)溶于二氧六环(40ml)、水(20ml)、1M氢氧化钠溶液(14ml)的混合溶液，于冰浴下搅拌，加入Boc-酸酐(3.5ml，15.14mmol)，反应自然升至室温，搅拌8小时，TLC检测反应完毕，将反应混合物浓缩至20-25ml，加入乙酸乙酯，在冰浴下边搅拌边滴加硫酸氢钠溶液，调pH至2-3后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(4.72g，产率:73.98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(m，16H)，3.77(d，1H)，2.51(m，1H)，2.36(dd，1H)，1.4(d，9H)。
步骤3：N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000231
将化合物N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(1g，2.16mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，将氢化钠(259.2mg，6.48mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)，将氨基酸的四氢呋喃溶液在冰浴条件下滴加到氢化钠的四氢呋喃溶液中，然后缓慢滴加碘甲烷(1.08ml，17.28mmol)，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，加入pH＝7的磷酸盐缓冲液淬灭，用饱和氯化铵溶液调pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(462mg，产率：44.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.3(m,15H),3.75(s,1H),2.7(s,1H),2.66(d,4H),1.4(d,9H)。
步骤4：(RS)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸的合成：
Figure BDA0001985351410000232
将化合物S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(5g，13.76mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)，水(30ml)中，在搅拌下加入碳酸氢钠(2.31g，27.52mmol)，9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.39g，13mmol)室温搅拌3.5小时，待反应物消耗完后，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(6.61g，产率：82.02％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.52–7.14(m,19H),4.38–4.09(m,3H),3.84(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.67–2.56(m,1H),2.41(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H)。
步骤5：(RS)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000233
将化合物(RS)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(6.6g，11.27mmol)溶解在四氢呋喃(25ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(3.7g，22.77mmol)，氮气条件下搅拌2小时后加入甲胺(2ml，45.08mmol)，0-5℃反应2小时，待反应物消耗完后，加入2M盐酸(30ml)淬灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，加入甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤渣为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(6.5g，产率：96.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,2H),7.81(d,1H),7.74(d,2H),7.66(d,1H),7.41(t,2H),7.29(m,17H),4.31(d,1H),4.22(t,2H),4.00(d,1H),2.53(d,3H),2.39(d,2H)。
步骤6：(RS)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001985351410000234
将化合物(RS)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1g，1.67mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.03ml，0.334mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为黄白色固体(540mg，产率：85.88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,1H),7.29(m,15H),3.08(m,1H),2.55(d.3H),2.37(dd,1H),2.19(dd,1H),1.80(s,2H)。
步骤7：甲基((RS)-1-(((RS)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0001985351410000235
将化合物N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(500g，1.328mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入1-羟基苯并三唑(269.32mg，1.992mmol)，EDCI(381.87mg，1.992mmol)，室温搅拌5分钟，加入(RS)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(634mg，1.328mmol)，室温搅拌30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，TLC(二氯甲烷：甲醇15：1)纯化，产物为白色固体(940mg，产率：84.66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,12H),7.22(m,20H),4.1(d,1H),3.95(s,1H),2.61(dd,10H),1.39(s,9H)。
步骤8：(RS)-3-巯基-N-((RS)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000236
将化合物甲基((RS)-1-(((RS)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.239mmol)溶于二氯甲烷：三氟乙酸：三异丙基硅烷(体积比50:47:3)(5ml)，室温下搅拌5min，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥得到产品(70mg，产率：84.07％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝8.1Hz,2H),8.12(d,J＝4.3Hz,1H),4.48–4.34(m,1H),4.04(s,1H),3.10(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.04–2.93(m,1H),2.91–2.81(m,1H),2.78–2.65(m,1H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),2.56(s,3H),2.37(t,J＝13.7Hz,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,1H)。
实施例20：2-氨基-N-(1-((1-氨基-3-巯基-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-巯基-1-氧代丙-2-基)-3-巯基丙酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0001985351410000241
步骤1：S-三苯甲基-DL-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000242
将化合物DL-半胱氨酸盐酸盐(10g，63.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120ml)，加入三苯基氯甲烷(19.46g，69.795mmol)，加热到60-65℃，反应8小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温，加入10％醋酸钠溶液(300ml)，析出白色固体，过滤，滤渣用纯水(300ml)洗，然后用丙酮(200ml)洗，干燥，产物为白色固体(17.54g，产率：76.06％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(m,18H),2.92(dd,1H),2.59(dd,1H),2.41(dd,1H)。
步骤2：N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000243
将化合物S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(5g，13.76mmol)溶于二氧六环(40ml)、水(20ml)、1M氢氧化钠溶液(14ml)的混合溶液，于冰浴下搅拌，加入Boc-酸酐(3.5ml，15.14mmol)，反应自然升至室温，搅拌8小时，TLC检测反应完毕，将反应混合物浓缩至20-25ml，加入乙酸乙酯，在冰浴下边搅拌边滴加硫酸氢钠溶液，调pH至2-3后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(4.72g，产率:73.98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(m，16H)，3.78(d，1H)，2.51(m，1H)，2.36(dd，1H)，1.4(d，9H)。
步骤3：N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸的合成：
Figure BDA0001985351410000244
将化合物N-(叔丁氧羰基)-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(1g，2.16mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，将氢化钠(259.2mg，6.48mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)，将氨基酸的四氢呋喃溶液在冰浴条件下滴加到氢化钠的四氢呋喃溶液中，然后缓慢滴加碘甲烷(1.08ml，17.28mmol)，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，加入pH＝7的磷酸盐缓冲液淬灭，用饱和氯化铵溶液调pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到产物为白色固体(462mg，产率：44.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.3(m,15H),3.75(s,1H),2.8(s,1H),2.66(d,4H),1.4(d,9H)。
步骤4：(RS)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸的合成：
Figure BDA0001985351410000245
将化合物S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(5g，13.76mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)，水(30ml)中，在搅拌下加入碳酸氢钠(2.31g，27.52mmol)，9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.39g，13mmol)室温搅拌3.5小时，待反应物消耗完后，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(6.61g，产率：82.02％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.52–7.14(m,19H),4.38–4.09(m,3H),3.84(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.67–2.56(m,1H),2.41(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H)。
步骤5：(RS)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000251
将化合物(RS)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(6.6g，11.27mmol)溶解在四氢呋喃(25ml)中，在0-5℃下加入N,N'-羰基二咪唑(3.7g，22.77mmol)，氮气条件下搅拌2小时后加入甲胺(2ml，45.08mmol)，0-5℃反应2小时，待反应物消耗完后，加入2M盐酸(30ml)淬灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，加入甲醇(20ml)室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤渣为产物，甲醇相浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，得到白色固体(6.5g，产率：96.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,2H),7.81(d,1H),7.74(d,2H),7.66(d,1H),7.41(t,2H),7.29(m,17H),4.31(d,1H),4.22(t,2H),4.00(d,1H),2.53(d,3H),2.39(d,2H)。
步骤6：(RS)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001985351410000252
将化合物(RS)-(1-(甲基氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1g，1.67mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶(0.03ml，0.334mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为黄白色固体(540mg，产率：85.88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,1H),7.29(m,15H),3.08(m,1H),2.55(d.3H),2.37(dd,1H),2.19(dd,1H),1.80(s,2H)。
步骤7：((RS)-1-(((RS)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯的合成：
Figure BDA0001985351410000253
将化合物(RS)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(三苯甲基硫基)丙酸(1g，1.71mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入1-羟基苯并三唑(347mg，2.565mmol)、EDCI(492mg，2.565mmol)，室温搅拌5分钟，加入(R)-2-氨基-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(644mg，1.71mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)得到产物为白色固体(1.06g，产率：65.63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,2H),7.71(m,4H),7.40(m,2H),7.38-7.25(m,30H),4.25(m,4H),4.01(m,1H),2.50-2.33(m,7H)。
步骤8：(RS)-2-氨基-N-((RS)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺的合成：
Figure BDA0001985351410000254
将化合物((RS)-1-(((RS)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(1.06g，1.12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入哌啶(0.02ml，0.224mmol)，室温下反应4小时，TLC检测反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)，产物为白色固体(790mg，产率：97.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.83(d,1H),7.27(m,30H),4.25(s,1H),3.29(m,2H),3.20(s,1H),2.65-2.23(m,5H)。
步骤9：甲基((4RS,7RS,10RS)-3,6,9-三氧代-13,13,13-三苯基-4,7-双((三苯甲基硫基)甲基)-12-硫杂-2,5,8-三氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0001985351410000255
将化合物N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-S-三苯甲基-DL-半胱氨酸(505mg，1.06mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入1-羟基苯并三唑(215mg，1.59mmol)，EDCI(304.8mg，1.59mmol)，室温搅拌5分钟，加入(RS)-2-氨基-N-((RS)-1-(甲氨基)-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丙-2-基)-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(765.3mg，1.06mmol)，室温反应30分钟，TLC检测反应完毕，混合物用饱和食盐水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1％-5％)得到产物为白色固体(1.1g，产率：88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.73(d,2H),7.32-7.21(m,45H),4.25(m,3H),2.62(m,1H),2.49(m,6H)2.47-2.23(m,5H),1.35-1.21(d,9H)。
步骤10：(RS)-3-巯基-N-((RS)-3-巯基-1-(((RS)-3-巯基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐的合成：
Figure BDA0001985351410000261
将化合物甲基((4RS,7RS,10RS)-3,6,9-三氧代-13,13,13-三苯基-4,7-二((三苯甲硫基)甲基)-12-硫杂-2,5,8-三氮杂十三烷-10-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.339mmol)溶于二氯甲烷：三氟乙酸：三异丙基硅烷(体积比50：47：3)(10ml)，室温下搅拌5min，TLC检测反应完毕，浓缩，加入乙醚，于冰浴下搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥得到产品(131mg，产率：85.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(dd,J＝14.8,9.8Hz,3H),8.58–8.33(m,1H),7.97(dd,J＝22.8,4.4Hz,1H),4.64–4.50(m,1H),4.34(td,J＝13.4,7.9Hz,1H),4.05(d,J＝5.4Hz,1H),3.17–2.66(m,7H),2.60(d,J＝3.9Hz,3H),2.56(d,J＝5.7Hz,3H),2.36–2.27(m,1H)。
生物学活性实施例：
实施例A：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4对小鼠照射后30天的存活率、白细胞和脏器的保护作用。
材料：γ射线照射装置为137Cs辐照仪，剂量率0.7Gy/min。C57BL/6小鼠，雄性，体重21-22g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，合格证号SCXK(京)2014-0004，分组情况为：不照射组、照射并给空白溶剂组、照射并给药组，每组5只。化合物1、化合物2、化合物3、化合物4(分别由实施例1、7、2、3制备得到)结构见表1。
表1化合物1-4的命名和结构式
Figure BDA0001985351410000262
方法：照射及药物处理方式：137Csγ射线一次全身照射，照射剂量率为0.7Gy/min，小鼠吸收剂量分别为6.8Gy、7.2Gy和7.5Gy；氨磷汀、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4溶于生理盐水，给药时震摇均匀(200mg/kg BW)，照射前30min腹腔注射。观察各组小鼠30天存活情况，计算存活率，跟踪体重情况，比较各组小鼠30天后脏器和白细胞情况。
结果：在4种化合物给药剂量相同的情况下(200mg/kg，照前24小时和照前30分钟分别给药一次)，分别经6.8Gy、7.2Gy和7.5Gy 137Csγ射线一次性全身照射，与照射并给空白溶剂组相比。分别照射6.8Gy和7.2Gy时化合物1可使小鼠30天存活率为100％。不同照射剂量对各组小鼠生存率情况和体重情况见图1、图3和图5，正常对照组与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4照射7.2Gy后小鼠30天脏器和白细胞的影响见图4，正常对照组与化合物1对分别照射6.8Gy和7.5Gy后小鼠30天脏器和白细胞的影响见图2和图6。
实施例B：该实施例分别研究了不同的化合物(即实施例17、实施例2、实施例3、实施例18、实施例8、实施例1、实施例4))在不用照射剂量下对小鼠生存率的作用。
实验动物：C57雄性小鼠，8-10周龄，20-22g，分4组，每组5只或10只或15只或20只或25只。照射条件：137Cs-γ射线，剂量率0.7Gy/min，小鼠吸收剂量分别为6.8Gy、7.2Gy和7.5Gy，一次全身照射(如未说明，照射射线皆为137Cs-γ射线)
给药及分组：
正常对照组，腹腔注射生理盐水
照射对照组，照前30min腹腔注射生理盐水
氨磷汀+6.8Gy(或7.2Gy或7.5Gy)组，照前30min腹腔注射氨磷汀(生理盐水溶解，给药量200mpk)
实施例17+6.8Gy(或7.2Gy或7.5Gy)组，照前30min腹腔注射实施例17(生理盐水溶解，给药量200mpk)
观察指标：记录小鼠死亡情况，体重情况，在第30天计算存活率，存活下来的小鼠处死，解剖，计算各个脏器指数(各个脏器重量占小鼠体重百分比)。
实验结果：
Figure BDA0001985351410000271
不同给药量对小鼠生存率的作用，实验操作与上述相同，不同的是实施例17在照前90min腹腔注射
Figure BDA0001985351410000272
给药90min后照射无效。
注：做实施例17毒性试验，观察到腹腔注射400mpk和800mpk时有肌震颤等毒性反应，给药后90min照射
采用上述类似条件或操作对实施例2、实施例3、实施例18、实施例8、实施例1和实施例4在不同的吸收剂量进行实验。实验结果如下所示：
Figure BDA0001985351410000273
Figure BDA0001985351410000274
Figure BDA0001985351410000275
Figure BDA0001985351410000276
Figure BDA0001985351410000277
Figure BDA0001985351410000281
Figure BDA0001985351410000282
Figure BDA0001985351410000283
Figure BDA0001985351410000284
Figure BDA0001985351410000285
以上结果表明实施例17、实施例2、实施例3、实施例18、实施例8、实施例1、实施例4的化合物在6.8Gy和7.2Gy吸收剂量时对小鼠具有与氨磷汀相当的存活率，其中实施例4的化合物甚至在更高的吸收剂量例如高至12.5Gy时对小鼠具有与氨磷汀相当的存活率。
实施例C:急性毒性试验：
实验动物：C57雄性小鼠，8-10周龄，20-22g，每组5只或10只。
给药及分组：氨磷汀各组分别一次腹腔注射相应剂量
实施例17(IP)各组分别一次腹腔注射相应剂量
记录各组小鼠30天存活率。结果如表：
Figure BDA0001985351410000286
急性毒性试验表明本发明的化合物，特别实施例4在高剂量下具有与氨磷汀相当或者甚至更好的安全性，其中实施例4的化合物甚至在1000mpk剂量下具有100％的存活率。
实施例D：本发明化合物对造血系统保护作用：
实验动物：C57雄性小鼠，8-10周龄，20-22g，每组5只。
给药及分组：正常对照组，腹腔注射生理盐水，不照射
给药对照组，腹腔注射实施例4，800mpk，不照射
照射对照组，照前30min腹腔注射生理盐水，4Gy照射
照射给药组，照前30min腹腔注射实施例4，800mpk，4Gy照射
照后第15天处死，取血，股骨骨髓细胞，脾脏，胸腺称重并提取细胞，检测外周血白细胞数(WBC)，外周血红细胞数(RBC)，外周血血红蛋白浓度(HGB)，外周血血小板数(PLT)，外周血淋巴细胞比例(LY％)，外周血中性细胞比例(NE％)。结果示于图7中。结果表明照射使小鼠外周血WBC，RBC数量减少，给实施例4能增加照射后这些细胞的数量，且差异显著；照射使小鼠外周血LY％减少，NE％增多，给实施例4能减轻这种分化异常，且差异显著。
此外还检测了骨髓白细胞数，骨髓细胞中造血干细胞比例(LSK)，骨髓细胞中造血祖细胞比例(HPC)，骨髓细胞中CD34-LSK比例，骨髓细胞中CD34+LSK比例。结果示于图8中。结果表明照射使小鼠骨髓WBC数量减少，LSK％、HPC％降低，给实施例4能增加照射后这些细胞的数量，且差异显著；照射使小鼠骨髓CD34-LSK％增加、CD34+LSK％减少，给实施例4能减轻这种分化异常，且差异显著。
还检测了对照射对LSK细胞内活性氧(ROS)水平和HPC细胞内ROS水平的影响。结果示于表9中。结果表明照射使小鼠骨髓LSK、HPC细胞内ROS水平升高，给实施例4能降低其ROS水平，且差异显著。
实施例E：本发明化合物对肠道保护作用
实施例E1：放射性肠损伤存活率
实验动物：C57雄性小鼠，8-10周龄，20-22g，每组5只。
给药及分组：照射对照组在照前30min腹腔注射生理盐水，腹部局部照射18Gy
氨磷汀组在照前30min腹腔注射，生理盐水溶解，200mpk，腹部局部照射18Gy
实施例4组在照前30min腹腔注射，生理盐水溶解，800mpk，腹部局部照射18Gy
记录各组小鼠30天存活率。结果示于图10中。
实施例E2：肠局部照射后第5天HE染色
实验动物：C57雄性小鼠，8-10周龄，20-22g，每组3只
给药及分组：正常对照组，腹腔注射生理盐水，虚假照射
照射对照组在照前30min腹腔注射生理盐水，腹部局部照射16Gy
氨磷汀组在照前30min腹腔注射，生理盐水溶解，365mpk，腹部局部照射16Gy
实施例4组在照前30min腹腔注射，生理盐水溶解，517mpk，腹部局部照射16Gy
照后第5天处死，取小肠，做切片进行HE染色。结果示于图11中，图11表明正常的未照射的肠绒毛结构清晰，密集；照射后小肠绒毛结构改变；实施例4照射组和氨磷汀照射组肠绒毛结构改变较照射组轻微
实施例F：实施例4对放射性肺炎作用：
实验动物：C57雄性小鼠，8-10周龄，20-22g，每组3只
给药及分组：小鼠照前30min分别腹腔注射生理盐水，实施例4(400mpk)，氨磷汀(200mpk)，肺右侧X射线照射17Gy，第60天取右侧肺进行HE染色(n＝3)：
单侧肺照射后两个月，肺最主要的表现是放射性肺炎，对照组小鼠肺组织呈明显的空泡样结构，未见肺泡壁增厚；17Gy组小鼠肺泡结构改变，表现为肺大面积炎性浸润(蓝色的小点就是炎性细胞)，肺泡被炎性细胞填充；给氨磷汀和实施例4都能部分缓解炎性细胞浸润的情况，减轻放射性肺炎的发生。结果示于图12中。
实施例G：该实施例研究了立体异构对存活率的影响
在该实施例中分别进一步研究了实施例1
Figure BDA0001985351410000291
实施例2
Figure BDA0001985351410000292
实施例3
Figure BDA0001985351410000293
实施例4
Figure BDA0001985351410000294
实施例19
Figure BDA0001985351410000295
实施例20
Figure BDA0001985351410000296
以及L-半胱氨酸
Figure BDA0001985351410000297
和D-半胱氨酸
Figure BDA0001985351410000298
等化合物对照射条件下小鼠存活率的影响。
实验动物：C57雄性小鼠，19-21g，购自北京华阜康生物科技有限公司，许可证号SCXK(京)，每组9只。
给药及分组：7.5Gy照射对照组，照前30min腹腔注射生理盐水
其他各给药组均在照前30min腹腔注射相应药物的生理盐水溶液，200mg/kg
实验结果下表和图13中：
Figure BDA0001985351410000299
Figure BDA0001985351410000301
实施例4的存活率约为56％，远远高于实施例3的半胱氨酸三聚体(约22％)以及实施例20的外消旋体的存活率；实施例2的存活率约为44％，远远高于实施例1的半胱氨酸二聚体(约11％)以及实施例19的外消旋体的存活率。这表明对半胱氨酸多聚体进行N-甲基化能显著提高受照小鼠存活率，进一步增强本发明化合物的辐照防护能力。
至此，本领域技术人员应认识到，虽然本文已详尽示出和描述了本发明的多个示例性实施例，但是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，仍可根据本发明公开的内容直接确定或推导出符合本发明原理的许多其他变型或修改。因此，本发明的范围应被理解和认定为覆盖了所有这些其他变型或修改。

Claims (12)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0003165387810000011
其中，A1为-R7-NR8-；
A2为未取代的C1-6烷基；
R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、未取代的C1-C5烷基；
n为1-200的整数；
R3、R4独立地选自：氢、X、未取代的C1-6烷基；
X选自：F、Cl、Br和I；
R7选自：未取代的C1-C6烷基，R8选自：氢、未取代的C1-C6烷基；
及其立体异构体或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的A2为未取代的C1-3烷基；
R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、C1-3烷基；
n为1-50的整数；和/或，
R3、R4独立地选自：氢、X、未取代的C1-3烷基；和/或，
X选自：F、Cl；和/或，
R7选自：未取代的C1-C3烷基；和/或，
R8选自：氢、未取代的C1-C3烷基；和/或，
所述化合物中，与R3、R4直接相连的手性碳为R构型或S构型。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述的A2为亚甲基；
R1、R2、R5、R6可相同或不同，选自：氢、甲基、乙基；和/或，
n为1-10的整数；和/或，
R3、R4独立地选自：氢、X、甲基；和/或，
X为F；和/或，
R7为亚甲基；和/或，
R8选自：氢、甲基、乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下通式：
Figure FDA0003165387810000021
其中，p为1。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：
Figure FDA0003165387810000031
Figure FDA0003165387810000041
6.一种包含权利要求1-5任一项所述的化合物的药物组合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还包括一种或多种药剂学上可接受的媒介载体、辅剂、助剂或稀释剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括：注射剂、乳剂、微乳剂、亚微乳剂、纳米颗粒、片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、含片、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂。
9.一种如权利要求1-5任一项所述的化合物和如权利要求6-8任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防辐射损伤、化疗药损伤的药物和/或化妆品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的辐射包括电离辐射、非电离辐射或多种类型辐射共同发生的情况；和/或，
电离辐射包括：α射线，β射线，γ射线，X射线，中子辐射；和/或，
所述的辐射损伤包括辐射引起的直接损伤和间接损伤；和/或，
所述化疗药物指作用于DNA、RNA、微管蛋白的抗肿瘤药物；和/或，
所述的化合物或药物组合物单独或与辐射防护剂联合用于制备治疗和/或预防辐射损伤和化疗药损伤的药物和/或化妆品。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的应用为如权利要求1-5任一项所述的化合物和如权利要求6-8任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防晒伤损伤的药物、化妆品中的应用。
12.一种如权利要求1-5任一项所述的化合物和如权利要求6-8任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432014B (zh) 2016-09-05 2019-08-16 中国医学科学院放射医学研究所 胺基硫醇类化合物及其制备方法和其在辐射防护中的应用
CN108658838B (zh) * 2018-06-25 2020-11-03 北京化工大学 一种基于七甲川吲哚菁的甲醛荧光探针及其制备方法和使用方法
JP2022537518A (ja) * 2019-06-13 2022-08-26 シャンハイ ケチョウ ファーマ，インコーポレイテッド 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
CN110256310A (zh) * 2019-07-01 2019-09-20 吉尔生化（上海）有限公司 一种n-芴甲氧羰基-s-(4-甲氧基三苯甲基)-l-高半胱氨酸的制备方法
CN111714483A (zh) * 2020-07-01 2020-09-29 中国医学科学院放射医学研究所 半胱氨酸衍生物作为辐射防护剂的应用
CN113214123A (zh) * 2021-05-20 2021-08-06 康化（上海）新药研发有限公司 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1423528A (zh) * 2000-04-18 2003-06-11 雀巢制品公司 营养单元
CN1679488A (zh) * 2004-04-06 2005-10-12 欧莱雅 二巯基酰胺在永久性再成型角蛋白纤维中的应用
US20060287398A1 (en) * 2003-04-08 2006-12-21 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. 2-alkylcysteinamide or salt thereof, process for producing these, and use of these
CN103415532A (zh) * 2011-01-20 2013-11-27 万德-生物技术及制药有限公司 抗氧化、抗炎、抗辐射、金属螯合的化合物及其用途
CN103772245A (zh) * 2012-10-26 2014-05-07 中国医学科学院放射医学研究所 取代的l-半胱氨酸类化合物及其制法和用途
US20140193340A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 University Of Massachusetts Luciferin Amides
CN106432014A (zh) * 2016-09-05 2017-02-22 中国医学科学院放射医学研究所 胺基硫醇类化合物及其制备方法和其在辐射防护中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04321674A (ja) * 1991-04-19 1992-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd エステルまたはアミド結合を有する化合物の合成方法
US5877212A (en) * 1997-04-16 1999-03-02 Yu; Ruey J. Molecular complex and control-release of alpha hydroxyacids
US20020045653A1 (en) * 2000-07-14 2002-04-18 Thomas Shih C4 side-chain modified nodulisporic acid analogs
WO2003055448A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US20040229815A1 (en) * 2003-01-03 2004-11-18 Nagasawa Herbert T. Methods for reducing oxidative stress in a cell with a sulfhydryl protected glutathione prodrug
US7875268B2 (en) * 2004-04-06 2011-01-25 L'oreal S.A. Dimercaptoamides, compositions comprising them as reducing agents, and processes for permanently reshaping keratin fibers therewith
CN101897674B (zh) * 2009-05-25 2012-12-19 范敏华 L-半胱氨酸片及其制备方法
CN103505449A (zh) * 2012-06-25 2014-01-15 上海交通大学 N-乙酰基-l-半胱氨酸在制备防治同步辐射诱导dna损伤及组织药物中的应用
US10016480B2 (en) * 2014-10-14 2018-07-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Peptide-based methods for treating pancreatic cancer

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1423528A (zh) * 2000-04-18 2003-06-11 雀巢制品公司 营养单元
US20060287398A1 (en) * 2003-04-08 2006-12-21 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. 2-alkylcysteinamide or salt thereof, process for producing these, and use of these
CN1679488A (zh) * 2004-04-06 2005-10-12 欧莱雅 二巯基酰胺在永久性再成型角蛋白纤维中的应用
CN103415532A (zh) * 2011-01-20 2013-11-27 万德-生物技术及制药有限公司 抗氧化、抗炎、抗辐射、金属螯合的化合物及其用途
CN103772245A (zh) * 2012-10-26 2014-05-07 中国医学科学院放射医学研究所 取代的l-半胱氨酸类化合物及其制法和用途
US20140193340A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 University Of Massachusetts Luciferin Amides
CN106432014A (zh) * 2016-09-05 2017-02-22 中国医学科学院放射医学研究所 胺基硫醇类化合物及其制备方法和其在辐射防护中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Potential Antiradiation Drug. I. Amide，Hydroxamic Acid，and Hydrazine Derivatives of Mercapto Acids. Amino Thioacids;E. R. ATKINSON等;《Antiradiation Drugs》;19650131;第8卷(第1期);29-33 *
Registry[Online];Chemical Abstracts Service，Columbus，Ohio;《STN International》;20150614;1-3 *
S-2,ω-Diaminoalkyl Dihydrogen Phosphorothioates as Antiradiation Agents;James R. Piper等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19791231;第22卷(第6期);631-639 *
Syntheses of Aminothiol Derivatives;Haruki Nishimura等;《Journal of the Pharmaceutical Society of Japan》;19641231;第84卷(第10期);944-955 *

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