CN110151941A - 一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药技术领域，公开了一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法与应用。本发明所述中药组合物由丹参、川芎、葛根、当归、茯苓、泽泻、砂仁、香附、甘草为原料制成。其中丹参、川芎为君药，活血化瘀，疏通血脉；以葛根、当归为臣药，补血活血，行气止痛；佐以砂仁、香附，行气散结，茯苓、泽泻健脾安神，利水渗湿；甘草缓急止痛，调和诸药。本发明所述中药组合物根据组方中药材君臣佐使，明确药材配比，对缺血性心脏病、脑缺血、动脉硬化、抑制血栓形成有明显疗效。本发明所述中药组合物的制备方法操作简单，适合于产业化、标准化生产。

Description

一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及 其制备方法
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法与应用。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。临床中常常分为稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征。脑血栓形成是脑梗死最常见的类型，是脑动脉主干或皮质支动脉粥样硬化导致血管增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，脑组织缺血缺氧导致软化坏死出现局灶性神经系统症状。
目前具有活血化瘀，通窍止痛，行气通脉功效的中药组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、脑供血不足等症。如申请号为201610048498.8的中国专利公开了一种用于治疗心律失常的药物，其由以下重量配比的原料药材制备而成：茯神10份、细辛5份、鹿衔草18份、肉苁蓉12份、三棱7份、女贞子10份、佛手8份、常山7份。如申请号为200910147868.3的中国专利公开了一种活血通脉汤其由以下重量配比的原料药制成人参10克，鹿茸10克，穿山甲15克，水蛭5克，地龙12克，全蝎12克，蟅虫12克，丹参12克，血蝎5克，三七10克，当归15克，丹皮12克，红花10克，连翘15克，蜈蚣5克，甘草10克。但上述组方药力迅猛，且针对目前发病率较高的冠心病、心绞痛、脑血栓、动脉硬化等症不能全面准确治疗。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种药力温和的具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法与应用，所述中药组合物能够全面准确治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、动脉硬化等症。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种中药组合物，由如下重量份原料制成：丹参2-8份、川芎2-8份、葛根2-6份、当归2-6份、茯苓2-4份、泽泻2-4份、砂仁2-4份、香附2-4份、甘草1-2份。
本发明所述中药组合物中丹参、川芎为君药，活血化瘀，疏通血脉；以葛根、当归为臣药，补血活血，行气止痛；佐以砂仁、香附，行气散结，茯苓、泽泻健脾安神，利水渗湿；甘草缓急止痛，调和诸药。本发明所述中药组合物根据组方中药材君臣佐使，明确药材配比，旨在降低单次给药计量，达到降低血液粘度、增加血流动力、降解粥样硬化斑块、软化血管、恢复血流通畅、恢复心脑功能的功效，保持心脑健康。
优选的，所述的中药组合物，由如下重量份原料制成：丹参6-8份、川芎4-8份、葛根2-6份、当归2-6份、茯苓3-4份、泽泻2-4份、砂仁2-4份、香附2-4份、甘草1-2份。
在一些实施方案中，由如下重量份原料制成：丹参8份、川芎8份、葛根6份、当归6份、茯苓4份、泽泻4份、砂仁4份、香附4份、甘草2份。
在一些实施方案中，由如下重量份原料制成：丹参8份、川芎7份、葛根6份、当归5份、茯苓4份、泽泻3份、砂仁2份、香附3份、甘草1份。
在一些实施方案中，由如下重量份原料制成：丹参6份、川芎8份、葛根5份、当归6份、茯苓3份、泽泻4份、砂仁2份、香附3份、甘草1份。
在一些实施方案中，由如下重量份原料制成：丹参6份、川芎6份、葛根6份、当归2份、茯苓3份、泽泻2份、砂仁3份、香附2份、甘草1份。
在一些实施方案中，由如下重量份原料制成：丹参6份、川芎4份、葛根2份、当归3份、茯苓4份、泽泻2份、砂仁4份、香附3份、甘草1份。
本发明提供了所述中药组合物的制备方法，包括：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用乙醇回流提取分别收集提取液和药渣；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮提取，收集提取液；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
本发明所述中药组合物的制备方法中步骤1所述乙醇为50％-80％乙醇。
本发明所述中药组合物的制备方法中步骤1所述回流提取两次，每次加醇量为药材质量的3-5倍量，每次提取时间为1-1.5小时。
本发明所述中药组合物的制备方法中步骤2所述加水煎煮提取三次，每次加水量为步骤1所剩药渣和药材总和的4-6倍量，每次煎煮时间为1-2小时。
进一步的，作为优选，本发明所述中药组合物的制备方法中步骤1还包括所述提取液滤过滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)的步骤。
作为优选，本发明所述中药组合物的制备方法中步骤2还包括所述提取液滤过滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)的步骤。
在一些实施方案中，本发明所述中药组合物的制备方法具体包括：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用75％乙醇回流提取两次，加醇量依次为药材质量的5倍量、4倍量，提取时间依次为1.5小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮三次，加水量依次为6倍量、5倍量、4倍量，煎煮时间依次为2小时、1.5小时、1.5小时合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀，即得。
本发明还提供了上述制备方法制备的中药组合物。
本发明还提供了所述中药组合物在制备具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的药物中的应用。
在一些具体实施方案中，本发明所述中药组合物对缺血性心脏病、脑缺血、动脉硬化、抑制血栓形成有明显疗效。心肌缺血保护方面，本发明所述中药组合物保护心脏正常心脏功能，可明显调节血清及心肌组织酶学指标，且心肌梗死面积明显缩小。急性脑缺血方面，本发明所述中药组合物可明显延长缺血时间和喘息次数。抗动脉粥样硬化方面，本发明所述中药组合物降低全血粘度，抑制红细胞聚集，并对血脂有较好的调节作用。对体内血栓形成方面，本发明所述中药组合物血栓形成时间长，延长率也明显增加。因此本发明还提供了所述中药组合物在制备治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、动脉硬化的药物及抑制血栓形成的药物中的应用。
本领域技术人员可以根据不同使用者的需求将本发明所述组合物加入制备不同剂型时所需的各种常规的添加剂，如崩解剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂等，以常规制剂方法，制成常用药物，如颗粒剂、胶囊剂、丸剂或片剂等。
由上述技术方案可知，本发明提供了一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法与应用。本发明所述中药组合物由丹参、川芎、葛根、当归、茯苓、泽泻、砂仁、香附、甘草为原料制成。其中丹参、川芎为君药，活血化瘀，疏通血脉；以葛根、当归为臣药，补血活血，行气止痛；佐以砂仁、香附，行气散结，茯苓、泽泻健脾安神，利水渗湿；甘草缓急止痛，调和诸药。本发明所述中药组合物根据组方中药材君臣佐使，明确药材配比，对缺血性心脏病、脑缺血、动脉硬化、抑制血栓形成有明显疗效。本发明所述中药组合物的制备方法操作简单，适合于产业化、标准化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为大鼠假手术组心肌病理照片；
图2为鼠模型组心肌病理照片；
图3为大鼠金纳多组心肌病理照片；
图4为大鼠对比样1组心肌病理照片；
图5为大鼠对比样2心肌病理照片；
图6为实施例1组心肌病理照片；
图7为实施例2组心肌病理照片；
图8为实施例3组心肌病理照片；
图9为实施例4组心肌病理照片；
图10为实施例5组心肌病理照片；
图11为大鼠假手术组动脉血管病理照片；
图12为鼠模型组动脉血管病理照片；
图13为大鼠阿托伐他丁钙组动脉血管病理照片；
图14为大鼠对比样1组动脉血管病理照片；
图15为大鼠对比样2动脉血管病理照片；
图16为实施例1组动脉血管病理照片；
图17为实施例2组动脉血管病理照片；
图18为实施例3组动脉血管病理照片；
图19为实施例4组动脉血管病理照片；
图20为实施例5组动脉血管病理照片。
具体实施方式
本发明公开了一种具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的中药组合物及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：
配方：丹参8份；川芎8份；葛根6份；当归6份；茯苓4份；泽泻4份；砂仁4份；香附4份；甘草2份
制备方法：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用75％乙醇回流提取两次，加醇量依次为药材质量的5倍量、4倍量，提取时间依次为1.5小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮三次，加水量依次为6倍量、5倍量、4倍量，煎煮时间依次为2小时、1.5小时、1.5小时合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.17～1.19(80℃)；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
实施例2：
配方：丹参8份；川芎7份；葛根6份；当归5份；茯苓4份；泽泻3份；砂仁2份；香附3份；甘草1份
制备方法：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用75％乙醇回流提取两次，加醇量依次为药材质量的5倍量、4倍量，提取时间依次为1.5小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮三次，加水量依次为6倍量、5倍量、4倍量，煎煮时间依次为2小时、1.5小时、1.5小时合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
实施例3：
配方：丹参6份；川芎8份；葛根5份；当归6份；茯苓3份；泽泻4份；砂仁2份；香附3份；甘草1份
制备方法：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用75％乙醇回流提取两次，加醇量依次为药材质量的5倍量、4倍量，提取时间依次为1.5小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮三次，加水量依次为6倍量、5倍量、4倍量，煎煮时间依次为2小时、1.5小时、1.5小时合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
实施例4：
配方：丹参6份；川芎6份；葛根6份；当归2份；茯苓3份；泽泻2份；砂仁3份；香附2份；甘草1份
制备方法：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用75％乙醇回流提取两次，加醇量依次为药材质量的5倍量、4倍量，提取时间依次为1.5小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮三次，加水量依次为6倍量、5倍量、4倍量，煎煮时间依次为2小时、1.5小时、1.5小时合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
实施例5：
配方：丹参6份；川芎4份；葛根2份；当归3份；茯苓4份；泽泻2份；砂仁4份；香附3份；甘草1份
制备方法：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用75％乙醇回流提取两次，加醇量依次为药材质量的5倍量、4倍量，提取时间依次为1.5小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮三次，加水量依次为6倍量、5倍量、4倍量，煎煮时间依次为2小时、1.5小时、1.5小时合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
药效试验：
为了进一步评价该中药组合物的疗效及其安全性，申请人对其进行药效学试验，现将结果报告如下：
1.实验材料
1.1实验药物
本发明中药组合物：按实施例1-5制备方法制备的中药组合物。人拟日服用量为30g/日，大鼠日用量为10.8g/kg，小鼠日用量为19.5g/kg。
对比样1组：按照专利申请号：201610048498.8中实施例1制备方法制备，根据用法用量，大鼠日用量为13.8g/kg，小鼠日用量30g/kg。
对比样2组：按照专利申请号：200910147868.3中实施例1制备方法制备，根据用法用量，大鼠日用量为30g/kg，小鼠日用量66g/kg。
金纳多片：德国威玛舒培博士药厂，规格：40mg/片，批号：7270315；氟桂利嗪胶囊：西安杨森只要有限公司，规格：5mg/粒，批号：150327791；阿托伐他汀钙：辉瑞制药有限公司，规格：20mg/片，批号：M97466。
1.2实验动物
ICR小鼠，雌雄各半，6-8周龄，体重18-22g；Wistar大鼠，雌雄各半，体重220-240g，均购自长春市亿斯实验动物技术有限责任公司。
1.3仪器
SMP500-18272-LSIO酶标仪：Manufactured in China Designed in CaliforniaUSA；LD5-2A型低速离心机：北京医用离心机厂；ALC-V8动物呼吸机、ALC-MPA动物心电图分析系统：上海奥尔科特生物科技有限公司；YLS-14B小动物血栓生成仪：济南益延科技发展有限公司；GR-246热空气消毒箱、HHS型电热恒温水浴锅：上海博迅实业有限公司医疗设备厂；JA1103N型电子天平：上海民桥精密科学仪器有限公司；LBY-N6全自动血液流变仪：北京普利生仪器有限公司；LBY-NJ4血小板聚集仪：北京泰利康信科技有限公司；
T-1000电子天平：美国双杰兄弟有限公司。
氯化钠注射液：吉林省都邦药业股份有限公司，批号：1511061206；医用酒精：德州德新康消毒制品有限公司，批号：150809；甲醛：天津永晟精细化工有限公司，20140918；TTC：Solarbio分装；戊巴比妥钠：Sigma分装；LDH、CK、TG、TC、HDL-C、LDL-C、SOD、MDA等试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
2.大鼠急性缺血性冠心病实验
2.1实验模型建立
100只大鼠随机分组，分别为假手术组、模型对照组、阳性对照组(金纳多43mg/kg)、对比样1组(13.8g/kg)、对比样2组(30.0g/kg)、实施例1-5组(10.8g/kg)，每日1次，连续灌胃7d，灌胃容积为10ml/kg。末次给药1小时后，腹腔注射3％的戊巴比妥钠(1ml/kg)麻醉动物，将动物仰卧位固定在手术台上，颈部去毛，75％酒精消毒，沿胸骨上窝上正中切开皮肤约0.5cm，钝性分离推开下颌下腺，分离气管前肌肉，使气管充分暴露。于第2-3气管环间行气管横行切开，切口长度不超过气管周径的1/3，清理气管内容物，迅速插入气管插管，深度为0.5-1cm。连接小动物呼吸机，呼吸频率90次/min，潮气量10-12ml，呼吸比为1:2。左前胸去毛，75％酒精消毒，胸骨左缘切开皮肤，长约2cm，逐层钝性分离皮下组织、肌肉，在第4～5肋间开胸，拉钩扩胸，钝性去除心包膜，暴露心脏，在肺动脉圆锥与左心耳下2～3mm处结扎左冠状动脉前降支，迅速把心脏放回胸腔，挤出胸腔内的气体，缝合胸壁。假手术组实验操作基本相同，只是在冠状动脉左前降支处穿线而不结扎。
2.2检测指标
2.2.1结扎后采集心电图，对ST段位移变化统计分析观察对心电图的影响。
2.2.2手术结扎6h后腹主动脉取血5ml，3500r/min，离心15min，吸取上清液分装，-20℃保存备用。严格按试剂盒说明书测定血清肌酸激酶(CK)、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)，心肌钙蛋白(cTn-I)，肌细胞生成素(MyoG)含量，取心脏做组织匀浆测定心肌中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量的影响。测定血浆血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素Flα(6-Keto-PGF1α)、一氧化氮(NO)含量。
2.2.3心肌梗死面积测定：取出心脏，称量心脏湿重，计算脏器系数。心肌组织TTC染色，各组取3只大鼠心脏-20℃冷冻20min，从心尖到心基部平行将大鼠心脏切成4-5片，每片厚1.5-2mm，于37℃孵箱内用1％TTC染色30min，染色后立即用生理盐水冲洗2-3次，坏死区心肌呈灰白色，未坏死区呈红色。2.2.4组织病理学观察取相同部位的心肌组织，10％的福尔马林固定24h，乙醇梯度脱水，二甲苯透明，包埋蜡块，切片做HE染色，观察心肌的形态学改变。
2.3实验结果
2.3.1对大鼠心电图ST段的影响
模型组大鼠心电图ST段明显升高，金纳多片组ST段升高幅度减弱，与模型组比较有差异(p<0.05)，实施例1-5组、对比样1组及对比样2组均可明显抑制心电图ST段抬高幅度，与模型组比较有显著差异(p<0.05，p<0.01，p<0.001)，实施例1-5组与对比样1、2组比较有明显优势，具有统计学差异(p<0.05)结果见表1。
表1对大鼠心电图ST段的影响(n＝10)
组别 剂量(g/kg) ST段位移(mv)
假手术组 —— 0.132±0.08
模型组 —— 0.456±0.13***
对比样1组 13.8 0.284±014<sup>#</sup>
对比样2组 30 0.269±0.13<sup>#</sup>
实施例1组 10.8 0.221±0.19<sup>##</sup>
实施例2组 10.8 0.135±0.18<sup>###</sup>
实施例3组 10.8 0.152±0.16<sup>##</sup>
实施例4组 10.8 0.164±0.18<sup>###Δ□</sup>
实施例5组 10.8 0.175±0.14<sup>###</sup>
阳性药金纳多组 43mg 0.189±0.96<sup>##</sup>
注：与假手术组比较***p<0.001；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与对比样1组比较Δp<0.05；与对比样2组比较□p<0.05
2.3.2对大鼠血清CK、CK-MB、cTn-I、MyoG的影响
模型组大鼠血清CK、CK-MB、cTn-I、MyoG释放量明显增加，与假手术组比较具有统计学差异(p<0.001)，金纳多片组、实施例1-5组，对比样1、2组均能够抑制大鼠血清CK、CK-MB、cTn-I、MyoG表达水平，与模型组比较具有统计学差异(p<0.05，p<0.01,p<0.001)，实施例4组对血清CK、CK-MB、cTn-I抑制作用与对比样1、2组比较更具有明显优势，与之比较有统计学差异(p<0.05，p<0.01)，结果见表2。
表2对大鼠血清CK、CK-MB、cTn-I、MyoG的影响(n＝10)
注：与假手术组比较***p<0.001；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与对比样1组比较Δp<0.05；与对比样2组比较□p<0.05，□□p<0.01
2.3.3对大鼠血浆TXB2、NO、6-Keto-PGF1α的影响
模型组大鼠血浆TXB2、NO释放量明显增加，NO、6-Keto-PGF1α活性明显降低，与假手术组比较具有显著差异(p<0.001)，实施例1-5组，对比样1、2组及金纳多组均能明显抑制血浆TXB2含量释放，促进NO、6-Keto-PGF1α活性，与模型组比较具有差异(p<0.05，p<0.01)，实施例1-5组对TXB2和6-Keto-PGF1α作用与对比样1、2组比较更具有明显优势，与之比较有统计学差异(p<0.05，p<0.01)，结果见表3。
表3对大鼠血清TXB2、NO、6-Keto-PGF1α的影响(n＝10)
组别 TXB<sub>2</sub>(ng/L) NO(μmol/L) 6-Keto-PGF<sub>1α</sub>(ng/L)
假手术组 446.3±54.3 48.9±6.32 162.5±21.6
模型组 756.1±78.6*** 31.8±5.87*** 95.6±23.5***
对比样1组 633.2±67.2<sup>#</sup> 39.2±4.62<sup>#</sup> 104.8±24.8
对比样2组 618.9±89.3<sup>#</sup> 40.3±6.14<sup>#</sup> 110.7±19.9
实施例1组 592.6±71.9<sup>##</sup> 40.1±6.58<sup>##</sup> 129.1±25.4<sup>##</sup>
实施例2组 605.6±72.6<sup>##Δ</sup> 40.3±5.72<sup>#Δ</sup> 133.2±27.9<sup>#Δ</sup>
实施例3组 574.7±88.5<sup>###ΔΔ□</sup> 45.8±5.93<sup>##</sup> 141.6±22.4<sup>##Δ□</sup>
实施例4组 607.6±78.9<sup>##</sup> 41.2±6.58<sup>##</sup> 137.1±26.4<sup>##</sup>
实施例5组 606.6±72.6<sup>##</sup> 40.1±5.58<sup>##</sup> 135.2±27.9<sup>##</sup>
阳性药金纳多组 549.3±67.6<sup>###</sup> 44.6±6.77<sup>##</sup> 138.6±23.9<sup>##Δ□</sup>
注：与假手术组比较***p<0.001；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与对比样1组比较Δp<0.05，ΔΔp<0.01；与对比样2组比较□p<0.05
2.3.4对组织匀浆中SOD和MDA的影响
模型组大鼠组织匀浆中SOD活力明显降低，MDA释放量明显增加，与假手术组比较具有显著差异(p<0.05，p<0.001)，实施例1-5组，对比样1、2组及金纳多组明显提高SOD活力，抑制MDA含量释放，与模型组比较具有统计学差异(p<0.05，p<0.01)，实施例1-5组对SOD活力的促进作用明显优于对比样1组，具有统计学差异(p<0.05)，结果见表4。
表4对组织匀浆中SOD和MDA的影响(n＝10)
注：与假手术组比较***p<0.001；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与对比样1组比较Δp<0.05
2.3.5对大鼠心肌梗死面积和心脏指数的影响
模型组大鼠心肌梗死面积达到67.52％，与假手术组比较有极显著差异(p<0.001)，其余各给药组均可明显缩小大鼠心肌梗死面积，减少心肌缺血造成的损伤，与模型组比较有统计学差异(p<0.05，p<0.01，p<0.001)，其中实施例1-5组及金纳多组与对比样1、2组比较抑制心肌梗死作用显著，与之比较具有统计学差异(p<0.05，p<0.01，p<0.001)。对各组大鼠心脏指数无统计学差异(p>0.05)结果见表5。
表5对大鼠心肌梗死面积和心脏指数的影响(n＝10)
组别 剂量(g/kg) MIS(％) 心脏指数(％)
假手术组 —— 0.00±0.00 0.331±0.022
模型组 —— 67.52±10.68*** 0.347±0.027
对比样1组 13.8 38.29±9.68<sup>##</sup> 0.332±0.031
对比样2组 30.0 45.17±9.58<sup>#</sup> 0.335±0.028
实施例1组 10.8 29.03±7.25<sup>###□</sup> 0.328±0.033
实施例2组 10.8 30.03±7.15<sup>###□</sup> 0.321±0.034
实施例3组 10.8 29.07±7.29<sup>###□</sup> 0.321±0.035
实施例4组 10.8 29.91±7.33<sup>###□</sup> 0.337±0.041
实施例5组 10.8 31.69±6.67<sup>###ΔΔ□□□</sup> 0.326±0.025
阳性药金纳多组 43mg 19.29±5.89<sup>###ΔΔ□□</sup> 0.327±0.029
注：与假手术组比较***p<0.001；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与对比样1组比较ΔΔp<0.01；与对比样2组比较□p<0.05，□□p<0.01，□□□p<0.001
2.3.5组织形态学
假手术组组：心肌细胞排列整齐、紧密、胞质染色均匀，心肌纤维间可见毛细血管；
模型组：心肌细胞排列严重紊乱、稀疏、胞质染色明显不均匀，心肌细胞水肿，心肌细胞间质中可见大量的血细胞沉积及炎细胞浸润；
金纳多片组：心肌细胞排列略微紊乱、稀疏、部分心肌细胞胞质染色不均匀，心肌细胞水肿，心肌细胞间质中可见较多的血细胞沉积及炎细胞浸润；
对比样1组：心肌细胞排列略微紊乱、稀疏、部分心肌细胞胞质染色不均匀，心肌细胞水肿，心肌纤维间质中可见较多的血细胞沉积及炎细胞浸润；
对比样2组：心肌细胞排列略微紊乱、稀疏、部分心肌细胞胞质染色不均匀，心肌细胞水肿，心肌纤维间质中可见较多的血细胞沉积及炎细胞浸润；
实施例1-5组：心肌细胞排列较为整齐、紧密，少部分心肌细胞胞质染色不均匀及心肌细胞水肿，心肌细胞间质中可见较少的血细胞沉积及炎细胞浸润。
各组大鼠心肌病理照片见附图1-图10。
3.脑缺血实验
3.1对小鼠脑缺血后存活时间的影响
ICR小鼠随机分为9组，每组15只，分别为空白对照组，阳性药氟桂利嗪(3mg/kg)，对比样1组(30g/kg)、对比样2组(66g/kg)、实施例1-5组(19.5g/kg)，灌胃给药(10ml·kg-1)，连续7d。于末次给药后1h用剪刀在小鼠耳后2mm处快速断头，使头落到预热至37℃的水浴箱上，然后记录小鼠断头后的呼吸次数及呼吸维持时间(以小鼠张口喘息为判断标准)。
3.2检测指标
脑组织含水量及脑指数测定：于碎冰中快速断头开颅取脑，以-4℃生理盐水洗净血渍用吸水纸吸干，用眼科镊和手术刀片分离嗅球、小脑及低位脑干，留取大脑，称湿重并依照公式计算脑指数。立即将脑分别置于电子天平(1/10000)称重后放于烤箱中恒温100℃，持续24h，取出称干重，依照公式计算脑含水量。脑含水量＝(脑湿重－脑干重)/脑湿重×100％；脑指数＝脑湿重/体重×100％。
3.3实验结果
小鼠急性脑缺血后，与空白对照组比较，氟桂利嗪组、对比样2组、实施例1-5组小鼠脑存活时间明显延长(p<0.05，p<0.01，p<0.001)，氟桂利嗪组、实施例1-5组明显增加喘气次数并抑制脑指数增加(p<0.05，p<0.01)，氟桂利嗪组及实施例1-5组抑制脑含水量增加(p<0.05)，实施例1-5组与对比样1、2组比较对各指标均有显著优势(p<0.05，p<0.01)，结果见表6。
表6对急性脑缺血小鼠存活时间和喘气次数的影响(n＝15)
组别 存活时间(s) 喘气次数 脑指数％ 脑含水量％
空白对照组 16.7±2.48 11.5±1.43 2.05±0.04 77.1±2.37
氟桂利嗪组 19.8±1.96** 13.9±1.62* 1.93±0.03* 73.3±3.41*
对比样1组 17.9±2.94 12.4±1.48 2.04±0.02 76.0±3.46
对比样2组 18.3±2.36* 13.0±1.46 1.98±0.03 76.1±4.49
实施例1组 20.9±3.22***<sup>ΔΔ□</sup> 15.1±1.57** 1.87±0.02*<sup>Δ</sup> 71.4±3.84*<sup>Δ□</sup>
实施例2组 21.8±4.01***<sup>ΔΔ</sup> 14.8±1.47**<sup>Δ</sup> 1.84±0.03*<sup>Δ□</sup> 69.9±3.98*<sup>Δ□</sup>
实施例3组 21.9±3.32***<sup>ΔΔ</sup> 14.7±1.37**<sup>Δ</sup> 1.895±0.05*<sup>Δ</sup> 72.9±3.85*<sup>Δ□</sup>
实施例4组 21.7±4.21***<sup>ΔΔ□</sup> 14.9±1.41** 1.86±0.06*<sup>Δ□</sup> 73.8±3.65*<sup>Δ□</sup>
实施例5组 21.0±3.52***<sup>ΔΔ</sup> 14.8±1.49**<sup>Δ</sup> 1.84±0.07*<sup>Δ</sup> 75.7±3.27*<sup>Δ□</sup>
注：与空白对照组比较*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；与对比样1组比较Δp<0.05，ΔΔp<0.01；与对比样2组比较□p<0.05
4、实验性动脉粥样硬化实验
4.1模型建立
雄性SD大鼠100只，随机分为10组，每组10只：分别为空白对照组，模型对照组，阳性药阿托伐他汀钙组(1mg/kg)，对比样1组(13.8g/kg)、对比样2组(30.0g/kg)、实施例1-5组(10.8g/kg)。普通饲料喂养1周。从第2周开始，除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂高脂饲料，持续8周。(高脂饲料配方为：1％胆固醇，5％精炼猪油，0.1％丙基硫氧嘧啶，0.35％胆酸，余为基础饲料)。前3天腹腔注射维生素D3(7×106)U·kg-1后，灌胃给药(10ml/kg)，对照组及模型组给予等体积的生理盐水.每天一次，持续12周，每周称量大鼠体重并按体重调整给药量。
4.2指标检测
末次给药后禁食不禁水12h，大鼠用戊巴比妥钠麻醉，腹主静脉采血，放入含有肝素钠、枸橼酸钠抗凝剂的真空采血管中，用北京普利生血粘度仪和泰利康信血小板聚集仪测定全血比粘度、血小板聚集率和红细胞聚集指数(EAI)，测定血小板聚集抑制率。然后腹主动脉采血，3500r·min-1离心10min分离血清，测定血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C水平；测定SOD活力，测定MDA含量，具体操作按试剂盒说明书进行。最后剪开胸腹腔，暴露心脏，于冰盘中迅速分离主动脉，去除周围的结缔组织，剥离全长动脉，将其固定于4％多聚甲醛液中，常规脱水、石蜡包埋、切片，行HE染色，光镜下观察主动脉病变，并进行分级评分。
分级标准：0级，结构正常；I级，内膜有少量泡沫细胞积聚，无明显的凸起斑块；II级，内膜呈节段性病变，可见大量泡沫细胞积聚，有明显的粥样斑块，部分斑块融合成片；III级，内膜表面几乎全被粥样斑块覆盖，斑块内可见组织坏死、钙化，斑块底部肌层萎缩变薄。血小板聚集抑制率＝(模型组血小板聚集率-给药组血小板聚集率)/模型组血小板聚集率×100％。红细胞聚集指数＝低切全血粘度/高切全血粘度。
4.3实验结果
4.3.1造模后大鼠不同切变率下的全血黏度均明显升高，全血红细胞聚集率明显升高，阿托伐他丁钙组、实施例1-5组能明显降低低、中、高切变率(10s、60s和150s)下的全血黏度并可明显抑制红细胞聚集率的升高，与模型对照组比较差异有显著性(p<0.05，p<0.01)。实施例4组与对比样1、2组比较作用显著(p<0.05)，结果见表7。
表7对实验性动脉粥样硬化大鼠血液粘度的影响(n＝10)
组别 低切(10s) 中切(60s) 高切(150s) 红细胞聚集率％
空白对照组 6.06±2.76 3.53±0.89 3.00±0.68 1.68±0.45
模型对照组 9.50±3.37** 7.68±1.77** 5.69±0.72** 3.67±1.02*
阿托伐他丁钙组 6.02±2.58<sup>##</sup> 3.47±1.25<sup>##</sup> 2.89±0.69<sup>##</sup> 2.15±0.81<sup>#</sup>
对比样1组 8.87±3.45 5.82±1.93 4.18±1.01 2.29±0.78
对比样2组 8.56±2.29 6.21±2.21 3.69±1.03<sup>#</sup> 3.12±1.26
实施例1组 7.75±2.43 3.66±1.03<sup>##</sup> 3.50±1.10<sup>#</sup> 2.26±1.03<sup>#</sup>
实施例2组 7.75±2.43 3.66±1.03<sup>##</sup> 3.50±1.10<sup>#</sup> 2.26±1.03<sup>#</sup>
实施例3组 7.75±2.43 3.66±1.03<sup>##</sup> 3.50±1.10<sup>#</sup> 2.26±1.03<sup>#</sup>
实施例4组 6.90±3.12<sup>#Δ□</sup> 3.21±1.14<sup>##Δ□</sup> 2.68±1.08<sup>##</sup> 1.91±0.97<sup>#</sup>
实施例5组 7.75±2.43 3.66±1.03<sup>##</sup> 3.50±1.10<sup>#</sup> 2.26±1.03<sup>#</sup>
注：与空白对照组比较*p<0.05，**p<0.01；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01；与对比样1组比较Δp<0.05；与对比样2组比较□p<0.05
4.3.2对实验性动脉粥样硬化大鼠血清生化指标的影响
模型组大鼠血清TC、TG、LDL-L、MDA含量明显增加，HDL-L释放降低、SOD活力降低，与空白对照组比较有显著差异(p<0.05，p<0.01)。各给药组均能明显抑制血清中TC、TG、LDL-L、MDA含量增加，促进HDL-L释放增加，并提高SOD活力，与模型对照组比较有显著差异(p<0.05，p<0.01，p<0.001)，实施例1-5组与对比样1、2组比较对TG、HDL-L、LDL-L调节作用显著(p<0.05)，结果见表8。
表8对实验性动脉中样硬化大鼠血清生化指标的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较*p<0.05，**p<0.01；与模型组比较#p<0.05，##p<0.01；与对比样1组比较Δp<0.05；与对比样2组比较□p<0.05
4.3.3组织形态学观察
与空白对照组比较，模型组观察到整个血管管壁结构均被破坏，大量钙盐沉积，出现类骨组织，证实大鼠主动脉动脉粥样硬化造模成功。金纳多组，依然可见血管管壁结构破坏，钙盐沉积，但血管病变范围明显小于模型组，考虑阳性药物组对大鼠主动脉动脉粥样硬化有一定治疗效果。相比模型组，
实施例1-5组标本中虽然可见血管管壁结构破坏，钙盐沉积，但病变范围均小于阳性药物组，对比样1、2组标本中可见血管管壁结构破坏，钙盐沉积。从整体上观察实施例组优于对比样1、2组。
各组大鼠动脉病理照片见附图11-图20。
5、对大鼠体内血栓形成的影响
5.1大鼠分组给药取Wistar大鼠90只，随机分为9组，每组10只，分别为模型组、阿司匹林组(10mg/kg)、对比样1组(13.8g/kg)、对比样2组(30.0g/kg)、
实施例1-5组(10.8g/kg)。每日一次，连续给药7日。
5.2检测指标：
末次给药后1h，用水合氯醛麻醉，分离右侧颈总动脉，用实验性血栓形成仪测定血栓形成时间(OT值)，以OT值作为判断药效的指标，并计算给药组血栓形成时间延长率，OT延长率(％)＝(给药组OT－模型组OT)/模型组OT×100％。
5.3实验结果
阿司匹林组、对比样2组、实施例1-5组较模型组比较，血栓形成时间(OT)明显延长(p<0.05，p<0.01，p<0.001)，各组延长率均明显增加。实施例1-5组与对比样1组比较对血栓形成时间比较差异显著(p<0.05)，结果见表9。
表9对大鼠体内血栓形成时间的影响(n＝10)
组别 剂量(g/kg) OT(s) 延长率(％)
模型组 — 721.42±262.69 ——
阿司匹林组 10mg 1248.63±293.45<sup>###</sup> 73.08
对比样1组 13.8 893.25±302.18 23.82
对比样2组 30.0 986.36±296.31<sup>#</sup> 36.72
实施例1组 10.8 1028.37±328.94<sup>##Δ</sup> 52.54
实施例2组 10.8 1179.87±319.92<sup>##Δ</sup> 63.55
实施例3组 10.8 1039.12±321.47<sup>##Δ</sup> 57.45
实施例4组 10.8 1149.53±315.63<sup>##Δ</sup> 64.52
实施例5组 10.8 1162.73±3188.37<sup>##Δ</sup> 59.51
注：与模型组比较#p<0.05，##p<0.01；与对比样1组比较Δp<0.05
综上所述：通过对本发明所述中药组合物进行的上述药效实验，发现本发明所述中药组合物对缺血性心脏病、脑缺血、动脉硬化、抑制血栓形成有明显疗效：(1)心肌缺血保护方面，实施例1-5组保护心脏正常心脏功能，可明显调节血清及心肌组织酶学指标，且心肌梗死面积明显缩小，与对比专利组比较有明显差异；(2)急性脑缺血方面，实施例1-5组明显延长缺血时间和喘息次数，与对比专利组比较有明优势；(3)抗动脉粥样硬化方面，实施例1-5组降低全血粘度，抑制红细胞聚集，并对血脂有较好的调节作用，与对比专利组比较有明显差异；(4)对体内血栓形成方面，实施例1-5组合物血栓形成较对比专利组时间长，延长率也明显增加。

Claims (10)

1.一种中药组合物，由如下重量份原料制成：丹参2-8份、川芎2-8份、葛根2-6份、当归2-6份、茯苓2-4份、泽泻2-4份、砂仁2-4份、香附2-4份、甘草1-2份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，由如下重量份原料制成：丹参6-8份、川芎4-8份、葛根2-6份、当归2-6份、茯苓3-4份、泽泻2-4份、砂仁2-4份、香附2-4份、甘草1-2份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，由如下重量份原料制成：丹参6份、川芎6份、葛根6份、当归2份、茯苓3份、泽泻2份、砂仁3份、香附2份、甘草1份。
4.权利要求1-3任意一项所述中药组合物的制备方法，包括：
步骤1、取丹参、川芎、砂仁、当归、香附用乙醇回流提取分别收集提取液和药渣；
步骤2、取步骤1所剩药渣与葛根、茯苓、泽泻、甘草混合加水煎煮提取，收集提取液；
步骤3、取步骤1和步骤2所得提取液混合均匀即得。
5.权利要求4所述中药组合物的制备方法，步骤1所述乙醇为50％-80％乙醇；所述回流提取两次，每次加醇量为药材质量的3-5倍量，每次提取时间为1-1.5小时。
6.权利要求4所述中药组合物的制备方法，步骤2所述加水煎煮提取三次，每次加水量为步骤1所剩药渣和药材总和的4-6倍量，每次煎煮时间为1-2小时。
7.权利要求4-6任意一项所述中药组合物的制备方法，
步骤1还包括所述提取液滤过滤液减压低温回收乙醇至相对密度1.20-1.22(80℃)的步骤；
步骤2还包括所述提取液滤过滤液浓缩至相对密度1.17-1.19(80℃)的步骤。
8.权利要求4-7任意一项所述制备方法制备的中药组合物。
9.权利要求1-3或8任意一项所述中药组合物在制备具有活血化瘀、通窍止痛、行气通脉作用的药物中的应用。
10.权利要求1-3或8任意一项所述中药组合物在制备治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、动脉硬化的药物及抑制血栓形成的药物中的应用。
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