CN101152247A - 用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为丹参、川芎、三七、黄芪和苏合香，为了达到更好的疗效，上述药物组合物中还可以加入水蛭、零陵香和桃仁，为了进一步提高疗效，上述药物组合物中还可以加入降香、广枣和地龙。本发明药物组合物具有行气开窍、活血化瘀、通脉止痛等功效，用于制备治疗冠心病、心绞痛或动脉硬化性脑梗塞恢复期，证属气滞血瘀型，症见胸痛、胸闷、气短、心悸、肢体不灵、语齿不清等症的药物。本发明药物组合物可制成临床或药学上可接受的任一剂型，优选口服制剂。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。
2、背景技术
心脑血管疾病是严重危害人类健康，造成人类死亡的第二大疾病，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势。
心血管疾病包括心脏病、高血压、高脂血症等。具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高”以及“并发症多”的特点，其病因主要是动脉硬化。动脉硬化即动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积，并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变，这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病(心脑痛、心肌梗死及急性死亡)。
中医认为，心藏神、主血脉、冠心病的病位在心。其发病多见于40岁以上中老年人，此际人体气血都存在不同亏损，即《内经》所谓“年四十而阴气自半”，故心气(阳)、心阴(血)不足，是构本病的基本病理，心之阴阳不足，与瘀血的产生密切相关，“脉不通则血不流”，气为血之帅，阳气不足则无力推动血液循环；阴血不足，血行亦不利，故：阳虚者血必凝，阴虚者血必滞。冠心病本虚标实为其病机基础，本虚则心、脾、肾具存在不同程度的虚损，标实则指痰浊、瘀血、气滞以及寒凝而言。
脑血管病是由脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。一般分为缺血性脑血管病和出血性脑血管病，缺血性脑血管病是因脑动脉本身的病变如脑动脉硬化，致使局部脑动脉管腔变窄或完全阻塞，或形成血栓，造成该部脑血流供应中断，病理上出现脑组织的软化坏死，如脑血栓，脑栓塞等，这类脑血管病占脑血管病总数的60％左右；出血性脑血管病是由于长期血压升高，脑部硬化的小动脉形成了粟粒大小的瘤样扩张(称为微动脉瘤)，当血压因某种原因突然升高时，可以引起微动脉瘤破裂，于是发生脑出血，一旦发生脑出血，往往病情比较严重，病死率较高。
本病治疗原则主要是设法改进冠状循环、祛血管内粥样化与改善神经精神功能状态。
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。味苦，性微寒。归心、肝经。有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛、热痹疼痛、疮疡肿痛，心烦不眠，肝脾肿大，心绞痛。
川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎。味辛，性温。归肝、胆、心包经。有活血行气，祛风止痛之功效。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。
三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根及根茎。味甘、微苦，性温。归肝、胃经。有散瘀止血，消肿定痛之功效。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹剌痛，跌扑肿痛。
黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。味甘，性温。归肺、脾经。有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌之功效。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白尿，糖尿病。
水蛭为水蛭科动物蚂蟥Whitmania Pigra Whitman、水蛭Hirudo niPPonica Whitman或柳叶蚂蟥Whitmania acranulata Whitman的干燥全体。味咸、苦，性平；有小毒。归肝经。有破血，逐瘀，通经之功效。用于癥瘕痞块，血瘀经闭，跌扑损伤。
地龙为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretima asPergillum(E.Perrier)、通俗环毛蚓Pheretimavulgaris Chen、威廉环毛蚓Pheretima guillelmi(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Pheretima PectiniferaMichaelsen的干燥体。味咸，性寒。归肝、脾、膀胱经。有清热定惊，通络，平喘，利尿之功效。用于高热神昏，惊痫抽搐，关节痹痛，肢体麻木，半身不遂，肺热喘咳，尿少水肿，高血压。
苏合香为金缕梅科植物苏合香树Liquidambar orientalis Mill.的树干渗出的香树脂经加工精制而成。味辛，性温。归心、脾经。有开窃，辟秽，止痛之功效。用于中风痰厥，猝然昏倒，胸腹冷痛，惊痫。
零陵香为报春花科植物灵香草Lysimachia foenumgraecum Hance.的带根干燥全草。味甘、辛，性温。归肺经。有祛风寒，辟秽邪之功效。用于感冒头痛鼻塞，胸闷腹胀。
降香为豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen树干和根的干燥心材。味辛，性温。归肝、脾经。有行气活血，止痛，止血之功效。用于脘腹疼痛，肝郁胁痛，胸痹刺痛，跌扑损伤，外伤出血。
桃仁为蔷薇科植物桃Prunus Persica(L.)Batsch或山桃Prunus davidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟种子。味苦、甘，性平。归心、肝、大肠经。有活血祛瘀，润肠通便之功效。用于经闭，痛经，癥瘕痞块，跌扑损伤，肠燥便秘。
广枣系蒙古族习用药材，为漆树科植物南酸枣ChoerosPondias axillaris(Roxb.)Burtt et Hill的干燥成熟果实。味甘、酸，性平。有行气活血，养心，安神之功效。用于气滞血瘀，胸痹作痛，心悸气短，心神不安。
目前利用丹参、川芎、三七、黄芪和苏合香，或者丹参、川芎、三七、黄芪、苏合香、水蛭、零陵香和桃仁，或者丹参、川芎、三七、黄芪、苏合香、水蛭、零陵香、桃仁、地龙、降香和广枣的相互作用，配伍组方，用于制备治疗心脑血管疾病的药物组合物尚未见报道。
3、发明内容
本发明的目的在于提供一种用于制备治疗冠心病、心绞痛或动脉硬化性脑梗塞恢复期，证属气滞血瘀型，症见胸痛、胸闷、气短、心悸或肢体不灵、语齿不清等症的药物的组合物及其制备方法。
冠心病的病位在心，心藏神，主血脉。本病的病理基础是心之阴阳不足，与瘀血的产生密切相关，“脉不通则血不流”。其发病多因饮食厚味，过食烟酒，或情志失滞，或感受寒邪，或劳力过度，导致气机逆乱，痰、瘀、气滞、阻于心脏，心脉不通发病。
本发明药物组合物根据中医药学理论，兼顾心、肝、胆、胃、脾、肺等脏腑功能的保护与协调，选择丹参、川芎、三七、黄芪、苏合香配伍组方，使得各药物功效产生协同作用，从而有效治疗心脑血管疾病。其中丹参味苦，性微寒，归心、肝经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的作用，一味丹参功同四物汤；川芎，味辛，性温，归肝、胆、心包经，既能活血化瘀，又能行气止痛，对瘀血阻滞，血行不畅有好的作用，本品“上行头目，下行血海”，为“血中之气药”，善于走散兼有行气作用；三七，味甘、微苦，性温，能活血行瘀，尤长于止痛，适于气滞血瘀阻病；黄芪，味甘，性微温，为血中气药，有益气升阳，为补气升阳药物，益气补虚；苏合香，味甘、辛，性温，行气，安神；零陵香，味甘、辛，性温，芳香养心鼻。上述五味药共行气开窍，活血化瘀，通脉止痛之功效。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的用量是发明人经过大量的实验摸索总结得出的，其组成为：丹参200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黄芪150～350份、苏合香5～25份。
优选为：丹参250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黄芪200～300份、苏合香10～20份。
进一步优选为：丹参300份、川芎300份、三七200份、黄芪250份、苏合香15份。
为了达到更好的疗效，上述药物组合物还可加入水蛭、零陵香、桃仁配伍组方。水蛭，味咸、苦、性平，专破血消瘀，散瘀力量较强，可治血滞瘀血内阻；零陵香，味甘、辛，性温，芳香养心鼻；桃仁，味苦、甘，性平，温血祛瘀，加强行气开窍，活血化瘀，通脉止痛之功效。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的组成还可以是：丹参200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黄芪150～350份、苏合香5～25份、水蛭60～140份、零陵香100～300份、桃仁60～140份。
优选为：丹参250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黄芪200～300份、苏合香10～20份、水蛭80～120份、零陵香150～250份、桃仁80～120份。
进一步优选为：丹参300份、川芎300份、三七200份、黄芪250份、水蛭100份、苏合香15份、零陵香200份、桃仁100份。
为了达到更好的治疗效果，上述药物组合物中还可以再加入降香、广枣、地龙。降香，味辛，性温，降气辟秽，散瘀定痛；广枣，味甘、酸，性平，有行气活血，养心，安神之功效；地龙，味咸，性寒，降泻又善走窜，可解痉化瘀，活瘀痛络。此十一味药物共行气开窍，活血化瘀，通脉止痛之功能，用于制备治疗冠心病、心绞痛或动脉硬化性脑梗塞恢复期，证属气滞血瘀型，症见胸痛、胸闷、气短、心悸或肢体不灵、语齿不清等症的药物。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的用量还可以是：丹参200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黄芪150～350份、水蛭60～140份、地龙60～140份、苏合香5～25份、零陵香100～300份、降香60～140份、桃仁60～140份、广枣40～120份。
优选为：丹参250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黄芪200～300份、水蛭80～120份、地龙80～120份、苏合香10～20份、零陵香150～250份、降香80～120份、桃仁80～120份、广枣60～100份。
进一步优选为：丹参300份、川芎300份、三七200份、黄芪250份、水蛭100份、地龙100份、苏合香15份、零陵香200份、降香100份、桃仁100份、广枣80份。
制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或者减小。本发明药物组合物原料药的重量配比是经过科学筛选得到的，对于病情特殊的病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
为使制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药更好的发挥药效，本发明提供了下列制备工艺，但不仅限于以下工艺。
本发明的丹参、川芎、三七、黄芪、苏合香药物组合物的制备工艺如下，但不仅限于以下工艺：
取丹参粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮两次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3～8小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪两味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加5～15倍量70％乙醇，加热回流2次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，粉碎，得药粉，加入辅料制成制剂，即得。
上述制备工艺，可进一步优化为：
取丹参粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪两味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，粉碎，得药粉，加入辅料制成制剂，即得。
本发明的丹参、川芎、三七、黄芪、苏合香、水蛭、零陵香、桃仁药物组合物的制备工艺如下，但不仅限于以下工艺：
取丹参、水蛭两味药粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮两次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、零陵香两味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3～8小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、桃仁三味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加5～15倍量70％乙醇，加热回流2次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，粉碎，得药粉，加入辅料制成制剂，即得。
上述制备工艺，可进一步优化为：
取丹参、水蛭两味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、零陵香两味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪两味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，粉碎，得药粉，加入辅料制成制剂，即得。
本发明的丹参、川芎、三七、黄芪、苏合香、水蛭、零陵香、桃仁、地龙、降香、广枣药物组合物的制备工艺如下，但不仅限于以下工艺：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮两次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3～8小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣三味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加5～15倍量70％乙醇，加热回流2次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，粉碎，得药粉，加入辅料制成制剂，即得。
上述制备工艺，可进一步优化为：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，粉碎，得药粉，加入辅料制成制剂，即得。
本发明药物组合物具有行气开窍、活血化瘀、通脉止痛等功效，用于制备治疗冠心病、心绞痛或动脉硬化性脑梗塞恢复期，证属气滞血瘀型，症见胸痛、胸闷、气短、心悸或肢体不灵、语齿不清等症的药物。
本发明药物组合物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
本发明药物组合物制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物的优点在于：
(1)提供了一种用于制备治疗心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛或动脉硬化性脑梗塞恢复期，证属气滞血瘀型，症见胸痛、胸闷、气短、心悸或肢体不灵、语齿不清等症的药物的组合物，增加了临床用药品种，满足了临床需要；
(2)药理实验表明，本发明药物组合物对心脏和脑具有显著的保护作用。可显著减轻犬心肌缺血后的心肌组织坏死程度，显著缩小心肌梗死范围、降低心肌酶的释放量，显著降低心率、减少心肌耗氧量，保持平均动脉压、冠脉血流量、左室收缩压、左室舒张末压及最大变化速率的稳定，对缺血心脏具有显著保护作用；显著减小脑缺血大鼠的脑梗死面积，显著增加脑组织中SOD含量、减少MDA含量，对局灶性脑缺血具有显著保护作用；可显著增加麻醉犬颈内动脉和椎动脉血流量、脑血流量，显著降低脑血管阻力；可显著降低急性血瘀大鼠的血小板聚集率。本发明药物所达到的疗效是本领域普通技术人员意想不到的；
(3)本发明药物制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。
以下通过实验例来进一步阐述本发明药物组合物的有益效果。本发明药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明药物组合物仅具有下列有益效果。
实验例1 本发明药物组合物减轻犬心肌缺血实验
受试动物：杂种犬36只，体重12.68kg±1.87kg，雌雄各半。
供试品与试剂：
本发明药物组合物A，见实施例1处方一，简称A；
本药物发明组合物B，见实施例1处方二，简称B；
本药物发明组合物C，见实施例1处方三，简称C；
复方丹参滴丸(每丸27mg)，天津天士力制药股份有限公司出品；
戊巴比妥钠，上海国药集团化学试剂有限公司进口分装；
肝素钠，上海国药集团化学试剂有限公司出品；
2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)，北京拜尔迪生物公司分装Amresco出品；
利多卡因注射液，(0.1g/5ml)，山东华鲁制药有限公司出品。
实验分组：将36只犬随机分为6组：假结扎组、模型对照组、复方丹参滴丸组(阳性对照药物组，简称对照组)、A组、B组、C组，每组6只犬。
给药方法：除假结扎组和模型对照组只喂食、水外，本发明药物组合物按生药计算给予1.05g·kg-1·d-1，复方丹参滴丸按所示药量计算给予0.035g·kg-1·d-1，每日量分两次喂服，连续给药5天。
犬心肌缺血模型制备：给药期满的各组犬静脉注射戊巴比妥钠(30mg·kg-1)麻醉固定，监测肢体II导联心电图；建立股静脉通道，0.5％肝素钠体内抗凝；分离股动脉，肝素化后股动脉插管连续监测BP；分离气管并插管，行人工呼吸机正压呼吸(频率16～18次/min，吸气∶呼气＝1∶1.5，潮气量350～550ml)；开胸暴露心脏，分离左冠状动脉左旋支，连接血流量计，测定冠脉血流量；分离左冠脉前降支第一分支下方2mm，除假结扎组只穿线不结扎外，其余各组均穿入两条1号丝线，一期结扎前5min，按每公斤体重2mg，静脉滴入利多卡因。第一条丝线结扎时将一根处理过直径为1mm的9号针头置于结扎线和血管之间，结扎后将针头抽出，进行血管狭窄的一期结扎，30min后，再将第二条丝线结扎，进行血流阻断的二期结扎，完成心肌缺血模型的制备。
心肌酶谱测定：二期结扎120min，于心室内取血3ml，测定谷草转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、羟丁酸脱氢酸酶(HBDH)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)的酶学变化。
梗死范围测定：二期结扎后120min后，取心脏用冰生理盐水(4℃)冲洗并剪去心房和右室游离壁，滤纸吸干水分，称全心重后，-20℃保存。取冷冻心脏标本，沿左室长轴切成0.5-1.0cm厚切片，置于1％TTC溶液中37℃孵育20min，然后用10％甲醛溶液固定。红色心肌为非缺血心肌组织，苍白色为缺血坏死心肌组织。吸干水分后用解剖刀剔除不同颜色心肌组织，分别称重，计算心肌梗死范围。
病理学检查：心脏标本充分固定后，常规石蜡包埋切片，HE染色，参考Rona等方法，按心肌变性坏死程度进行病理分组：00-无病变，I0-心内膜下局灶性病变，II0-心肌大范围灶性病变，III0-心肌广泛融合性病变。
统计学处理：计量资料以均数±标准差(
)表示，采用统计软件SPSS10.0进行方差齐性检验、两样本间的t检验，单因素方差分析(One-way ANOVA)，以α＝0.05为检验水准。不适合方差分析者用Mann-Whitney U法进行非参数检验。
表1 本发明药物组合物对犬心肌酶的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量(g·kg-1·d-1) | AST(IU·L-1) | CK(IU·L-1) | LDH(IU·L-1) | HBDH(IU·L-1) | CK-MB(IU·L-1) |
| 假结扎模型对照ABC | --0.0351.051.051.05 | 42.67±11.57161.67±75.49##45.67±8.16**66.85±16.17**53.02±11.03**69.39±17.99** | 388.33±140.912063.83±267.79##763.50±311.43**800.57±269.85**699.56±218.00**853.36±289.94** | 40.00±11.51268.17±75.28##157.17±27.67**172.69±63.64**162.04±34.83**166.19±47.97** | 116.17±36.73295.33±73.65##132.00±51.04**157.38±59.98**141.69±30.77**154.36±75.31** | 126.50±41.50596.50±85.40##203.17±71.14**228.36±60.25**204.39±55.40**233.86±77.53** |
注：与假结扎组相比，##p＜0.01；与模型组相比，**p＜0.01。
表2本发明药物组合物对犬心肌梗死范围的影响(
n＝6)
| 剂量g·kg-1·d-1 | 假结扎组 | 模型组 | 对照组 | 本发明药物组合物 | ||
| A | B | C | ||||
| 给药量(g/kg)梗死范围(％) | -0.00 | -24.89±1.73## | 0.03513.15±1.01** | 1.0513.64±1.76** | 1.0512.52±1.28** | 1.0513.65±1.97** |
注：与假结扎组相比，##p＜0.01；与模型组相比，**p＜0.01。
表3 本发明药物组合物对犬心肌变性坏死程度的频数分布(
n＝6)
| 病理分级 | 假结扎组 | 模型组 | 对照组 | A | B | C |
| 00I0II0III0 | 6000 | 0015 | 0510 | 0420 | 0510 | 0411 |
实验结果：
心肌酶测定：见表1。
与假结扎组相比，模型组心肌酶中谷草转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、羟丁酸脱氢酸酶(HBDH)和肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)的活性均极显著升高(p＜0.01)，表明造模成功；
与模型组相比，本发明药物组合物A、B、C各组AST、CK、LDH、HBDH和CK-MB五项酶活性均极显著低于模型组(p＜0.01)。
梗死范围测定：见表2。
与假结扎组相比，模型组心肌梗死范围极显著扩大(p＜0.01)，表明造模成功；
与模型组相比，本发明药物组合物A、B、C各组心肌梗死范围均极显著缩小(p＜0.01)。
病理学检查：见表3。
与模型组相比，本发明药物组合物A、B、C各组心肌坏死程度均有不同程度减轻。
结论：本发明药物组合物在犬冠脉左前降支结扎阻断血流后，均可显著减轻心肌组织的坏死程度、缩小心肌梗死范围、降低心肌酶的释放量，对缺血心肌有显著保护作用。
实验例2 本发明药物组合物对犬缺血心脏功能的保护作用
受试动物：杂种犬36只，体重12.68kg±1.87kg，雌雄各半。
供试品与试剂：
本发明药物组合物P，见实施例2处方一，简称P；
本发明药物组合物Q，见实施例2处方二，简称Q；
本发明药物组合物R，见实施例2处方三，简称R；
复方丹参滴丸(每丸27mg)，天津天士力制药股份有限公司出品；
戊巴比妥钠，上海国药集团化学试剂有限公司出品；
肝素钠，上海国药集团化学试剂有限公司出品。
实验分组：将36只犬随机分为6组：假结扎组、模型对照组、复方丹参滴丸组(阳性对照药物组，简称对照组)、P组、Q组、R组，每组6只。
给药方法：除假结扎组和模型对照组只喂食、水外，本发明药物组合物给药剂量按生药计算(1.05g·kg-1·d-1)，复方丹参滴丸按所示药量计算(0.035g·kg-1·d-1)，每日量分两次喂服，连续给药5天。
犬心肌缺血模型制备：给药期满的各组犬静脉注射戊巴比妥钠(30mg·kg-1)麻醉固定，监测肢体II导联心电图；建立股静脉通道，0.5％肝素钠体内抗凝；分离股动脉，肝素化后股动脉插管连续监测BP；分离左侧颈总动脉，将心导管插入左心室，描测左室收缩压、左室舒张末压、左室最大变化速率曲线；分离气管并插管，行人工呼吸机正压呼吸(频率16～18次/min，吸气∶呼气＝1∶1.5，潮气量350～550ml)；开胸暴露心脏，分离左冠状动脉左旋支，连接血流量计，测定冠脉血流量；分离左冠脉前降支第一分支下方2mm，除假结扎组只穿线不结扎外，其余各组均穿入两条1号丝线，一期结扎前5min，按每公斤体重2mg，静脉滴入利多卡因。第一条丝线结扎时将一根处理过直径为1mm的9号针头置于结扎线和血管之间，结扎后将针头抽出，进行血管狭窄的一期结扎，30min后，再将第二条丝线结扎，进行血流阻断的二期结扎，完成心肌缺血模型的制备。
检测指标：于结扎前、一期结扎10min、二期结扎即刻、15min、30min、60min、120min测定并记录：左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室最大变化速率(±dP/dt)等指标。
表4本发明药物组合物对犬心率、平均动脉压及冠脉血流量的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | 心率HR(beats/min) | 平均动脉压MAP(mmHg) | 冠脉血流量CBF(ml/min) | |||
| 结扎前 | 结扎120min | 结扎前 | 结扎120min | 结扎前 | 结扎120min | ||
| 假结扎模型对照PQR | --0.0351.051.051.05 | 144.91±15.27138.26±27.14133.31±26.82137.54±25.97139.32±29.57138.76±29.34 | 133.83±6.74173.50±5.17##134.90±8.42**134.98±12.39**129.42±11.37**136.61±15.83** | 86.97±13.9391.38±15.9984.00±12.8790.51±10.7889.84±19.0388.79±21.11 | 100.10±4.00139.96±8.36##100.52±7.53106.79±5.26**99.98±3.26**104.76±10.87** | 18.19±3.0019.22±2.0518.47±2.2819.54±1.6519.77±1.1419.31±0.65 | 17.84±2.088.01±1.99##18.66±2.59**17.67±2.07**19.51±2.28**17.26±2.96** |
注：与假结扎组相比，##p＜0.01；与模型组相比，**p＜0.01。
表5本发明药物组合物对犬左室收缩压、舒张术压及最大变化速率的影响(n＝6)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | 左室收缩压LVSP(mmHg) | 左室舒张末压LVEDP(mmHg) | 左室最大变化速率dP/dt max(mmHg/sec) | |||
| 结扎前 | 结扎120min | 结扎前 | 结扎120min | 结扎前 | 结扎120min | ||
| 假结扎模型对照PQR | --0.0351.051.051.05 | 133.86±7.73129.17±9.87131.81±11.45130.38±14.93131.85±6.58129.30±11.03 | 120.00±15.0270.00±13.70##122.47±11.23**119.27±17.43**127.94±7.65**118.40±7.35** | 25.65±3.9828.68±3.3726.34±3.3528.69±3.0328.53±3.2928.35±3.82 | 24.37±3.3213.01±3.64##23.22±3.60**22.21±2.76**24.12±3.01**22.18±3.16** | 98.69±11.5395.53±17.4595.13±17.3394.30±4.6696.52±8.7395.11±16.27 | 95.22±11.8045.00±8.22##97.82±15.86**87.79±13.66**95.23±10.78**86.99±12.45** |
注：与假结扎组相比，##p＜0.01；与模型组相比，**p＜0.01。
实验结果：
对犬心率、平均动脉压及冠脉血流量的影响：见表4。
冠脉左前降支结扎前各组心率、平均动脉压和冠脉流量均无显著差异；
与假结扎组相比，冠脉结扎120min后，模型组心率、平均动脉压均极显著升高(p＜0.01)，冠脉血流量极显著降低(p＜0.01)，表明造模成功；
与模型组相比，本发明药物组合物P、Q、R组的心率、平均动脉压均极显著降低(p＜0.01)，冠脉血流量极显著升高(p＜0.01)。
对犬左室收缩压、舒张末压及最大变化速率的影响：见表5。
冠脉左前降支结扎前各组左室收缩压、舒张末压及最大变化速率均无明显差异。
与假结扎组相比，冠脉结扎120min后，模型组的左室收缩压、舒张末压及最大变化速率均极显著降低(p＜0.01)，表明造模成功；
与模型组相比，本发明药物组合物P、Q、R组的左室收缩压、舒张末压及最大变化速率均极显著升高(p＜0.01)。
结论：本发明药物组合物在冠脉左前降支结扎阻断血流后，均可显著降低心率，保持平均动脉压、冠脉血流量、左室收缩压、左室舒张末压及最大变化速率的稳定，对缺血心脏具有显著保护作用。
实验例3本发明药物组合物对大鼠局灶性脑缺血的保护作用
受试动物：健康Wistar大鼠120只，体重270～310g，雌雄各半。
供试品与试剂：
本发明药物组合物X，见实施例3处方一，简称X；
本发明药物组合物Y，见实施例3处方二，简称Y；
本发明药物组合物Z，见实施例3处方三，简称Z；
以上药物组合物实验时用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成24.2g生药/100ml的混悬液；
川芎嗪胶囊(每胶囊50mg)，沈阳东昂制药有限公司，实验时用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成0.35％；
水合氯醛，中国医药上海化学试剂公司；
氯化-2，3，5-三苯基四氮唑(2，3，5-TriPhenyltetra-zolium Chloride，TTC)，Amresco进口，郑州久是生物技术有限公司分装，用pH7.4磷酸钾缓冲溶液(PBS)配制成2％TTC溶液，避光低温保存；
SOD检测试剂盒；
MDA检测试剂盒；
羟自由基(OH·)检测试剂盒；
考马斯亮蓝，均购自南京建成生物工程研究所。
实验分组：将大鼠120只随机分成6组：假手术组、模型组、川芎嗪胶囊阳性对照组(简称川芎嗪组)、本发明药物组合物X、Y、Z组。
给药方法：本发明药物组合物胶囊剂X、Y、Z组：2.46g·kg-1·d-1，川芎嗪胶囊阳性对照组：0.035 g·kg-1·d-1，假手术组、模型组给予等容积的0.5％羧甲基纤维素钠溶液，每天药量分早晚两次灌胃给药。
模型制备：
线栓制备：钓鱼线(Φ＝0.22mm～0.23mm)长3cm，头端加热成球形，直径约0.26mm，距圆头20mm和17mm处分别作一标记，用75％酒精擦试后置于生理盐水中备用。
模型建立：
左侧大脑中动脉栓塞(Middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型制备：大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(0.3ml/100g)，仰卧固定，沿颈正中切口，钝性分离出左侧颈总动脉、颈内、颈外动脉后，电凝颈外动脉所有分支，切断颈外动脉，使其主干游离备用。然后分离出颈内动脉至颅底，结扎其分支翼突腭动脉。将分离的颈总动脉近心端、颈内动脉分别用动脉夹夹闭，于颈外动脉主干上剪一小口，将预先制备好的线栓插入切口，经颈外动脉插入到颈总动脉分叉处，1号丝线在颈外动脉根部打一松扣，移去颈内动脉上的动脉夹，将鱼线缓缓推入至前脑动脉，以分叉处为标记，推进约18mm，可感到阻力，表明尼龙线的头端已通过大脑中动脉的起始处，即完成一侧MCAO，取下动脉夹，缝合肌肉和皮肤，术毕放回笼内单独饲养。待大鼠清醒后，在术后18h进行行为学评分。假手术组除了不插线栓阻塞血管外，其余步骤与手术组相同。
脑缺血神经症状缺陷评分方法：动物苏醒后出现手术同侧Horner征和对侧体运动障碍即为模型成功。于缺血24h时，采用Longa5分制评分标准：进行5分制神经功能评分：0分，无神经功能缺损症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧(右)转圈；3分，向对侧倒；4分，不能自行行走，意识丧失。
梗死面积的评估：每组取8只动物，雌雄各半，于脑缺血神经症状缺陷评分后，断头取脑。去掉嗅球、小脑和低位脑干，滤纸吸净，称重，置冰箱(-20℃)内10min后，做冠状切面，自前额向后枕均匀切成6片每片2.5mm。将脑片置于2％TTC液中在37℃水浴中染色30min取出，正常脑组织染成鲜红色，缺血梗死区呈灰白色，境界较清晰。置生理盐水中冲洗2～3次，剪下白色的梗塞脑组织，滤纸吸净，称重，计算出梗塞脑组织重量左侧大脑半球重量的百分比(重量求面积法)作为梗死面积。
脑组织中SOD活性，MDA、OH·含量测定：
脑组织匀浆制备：每组取10只动物，雌雄各半，于缺血24h，快速断头取脑，用滤纸擦去表面残血，用分析天平称重，按1∶9(W/V)加入生理盐水，匀浆器研磨，制成10％脑组织匀浆，4000转/分离心10min，取上清液。
脑组织中SOD活性，MDA含量，OH·含量测定：SOD活力检测采用黄嘌呤氧化法，SOD活力以每1mg组织蛋白中SOD抑制率达50％时所对应的SOD量为一个SOD活力单位(U)表示，单位：U/mgProt。用硫代巴比妥酸显色法测定脑组织MDA含量，单位nmol/mgProt。组织蛋白含量测定用考马斯亮蓝法，单位mg·Prot/ml。Fenton反应测定羟自由基含量(U/ml)，均按试剂盒操作程序进行测定。
表6本发明药物组合物对大鼠神经行为评分及梗死面积的影响(
n＝8)
| 组别 | 剂量(g·kg-1·d-1) | 神经行为评分 | 梗死面积(％) |
| 假手术组模型组川芎嗪组X组Y组Z组 | --0.0352.462.462.46 | 0.00±0.002.75±0.71##1.38±0.52**1.39±0.52**1.51±0.53**1.52±0.76** | 0.00±0.0042.36±3.92##24.03±5.22**25.57±6.85**30.34±6.83**30.49±4.38** |
注：与假手术组相比，##p＜0.01；与模型组相比，**p＜0.01。
表7本发明药物组合物对大鼠脑组织中SOD活性，MDA、OH·含量的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(g·kg-1·d-1) | SOD(U·g-1Prot) | MDA(nmo1·ml-1Prot) | OH·(U/ml) |
| 假手术组模型组川芎嗪组X组Y组Z组 | --0.0352.462.462.46 | 72.70±6.2340.90±5.58##68.28±5.06**68.27±5.69**63.87±6.31**61.72±6.37** | 0.77±0.212.60±0.80##0.95±0.35**1.05±0.41**1.07±0.34**1.09±0.42** | 37.84±5.44132.54±15.20##66.81±21.79**63.75±16.68**66.79±15.97**67.21±18.18** |
注：与假手术组相比，##p＜0.01；与模型组相比，**p＜0.01。
实验结果：
本发明药物组合物对MCAO大鼠神经行为缺陷程度的影响：见表6。
假手术组动物神经功能缺失评分为0；
与假手术组相比，模型组动物神经功能缺失程度极显著加重(p＜0.01)；
与模型组相比，本发明药物组合物X、Y、Z各组动物神经功能缺失程度均极显著减轻(p＜0.01)。
本发明药物组合物对MCAO大鼠脑梗死面积的影响：见表6。
假手术组动物未见梗死灶形成，梗死面积为0；
与假手术组相比，模型组动物梗死面积极显著增大(p＜0.01)；
与模型组相比，本发明药物组合物X、Y、Z各组动物梗死面积极显著缩小(p＜0.01)。
本发明药物组合物对MCAO大鼠脑组织中SOD活性、MDA含量、OH·含量的影响：见表7。
与假手术组相比，模型组SOD含量极显著降低(p＜0.01)，MDA和OH·含量极显著增加(p＜0.01)；
与模型组相比，本发明药物组合物X、Y、Z各组SOD含量显著升高(p＜0.01)，MDA和OH·含量显著降低(p＜0.01)。
结论：本发明药物组合物各组均对大鼠局灶性脑缺血具有显著保护作用。
实验例4本发明药物组合物对犬脑血流量及脑血管阻力的影响
受试动物：杂种犬30只，体重12.98kg±1.97kg，雌雄各半。
供试品与试剂：
本发明药物组合物X，见实施例3处方一，简称X；
川芎嗪胶囊(每粒50mg)，沈阳东昂制药有限公司出品；
戊巴比妥钠，上海国药集团化学试剂有限公司出品；
肝素钠，上海国药集团化学试剂有限公司出品4。
试验分组：将30只犬随机分为5组：正常对照组、川芎嗪(阳性对照药物)组、X高剂量组、X中剂量组、X低剂量组，每组6只。
给药方法：除正常对照组只喂食、水外，X给药剂量按生药计算(高、中、低剂量组分别给予：2.11、1.05、0.53g·kg-1·d-1)，川芎嗪按所示药量计算(0.015g·kg-1.d-1)，每日量分两次喂服，连续给药5天。给药期满的各组犬麻醉固定后上腹部正中切口，在十二指肠上部造瘘，埋入硅胶软导管行荷包缝合，以备十二指肠给药之用。
犬脑血流量的测定；给药期满的各组犬静脉注射戊巴比妥钠(30mg·kg-1)麻醉固定，监测肢体II导联心电图；建立股静脉通道，0.5％肝素钠体内抗凝；分离股动脉，肝素化后股动脉插管连续监测BP；颈正中切口，分离出右侧颈总动脉，以粗丝线提起颈总动脉并略向外牵引，沿颈总动脉向胸锁乳突方向分离出椎动脉，再沿颈总动脉向头端分离并结扎在下颌深部进入颅内之前的颈外动脉、翼腭动脉，这样测的颈总动脉流量便代表了颈内动脉流量。将电磁流量计∮1.5mm、∮3.0mm两个探头同时垂直挂到分离出的椎动脉和颈总动脉上，采集信号输出端连接到RM6240C型多道生理信号采集处理系统。动物手术完毕后及上述操作后要适应和稳定30分钟，待颈内动脉流量、椎动脉流量(常用每分钟平均流量)稳定后记录各项指标作为给药对照。通过埋入十二指肠的导管给药后，测定并记录30、60、90、120分钟时颈内动脉、椎动脉血流量。
检测指标：
脑血流量＝[颈内A流量(ml/min)/一侧脑重(g)]×100
椎A流量变化值(ml/min)＝用药后流量-用药前流量
脑血管阻力＝血压(mmhg)/脑血流量
血流量变化值＝给药后颈内动脉血流量-给药前颈内动脉血流量
血流量变化值变化率(％)＝颈内动脉血流量变化值/给药后颈内动脉血流量×100％
表8本发明药物组合物对犬颈内动脉血流量的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | 给药前 | 给药后30min | 给药后60min | 给药后120min |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | 34.79±2.2036.48±2.2035.90±3.3335.47±2.6535.35±1.76 | 36.66±2.4244.47±4.30**42.81±3.62**40.96±1.32*39.83±1.12 | 35.99±1.6957.85±8.14**55.58±6.59**47.95±3.92**43.80±2.93* | 33.54±1.3149.83±5.12**48.67±5.86**40.68±3.60*38.70±3.31 |
注：与正常对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表9本发明药物组合物对犬颈内动脉血流量变化值(变化率％)的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | 给药后30min变化值 | 变化率％ | 给药后60min变化值 | 变化率％ | 给药后120min变化值 | 变化率％ |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | 1.87±2.677.99±4.346.91±2.275.49±2.784.48±1.37 | -21.90**19.25**15.48**12.67** | 1.20±3.0521.37±7.3919.68±3.7812.48±2.448.45±3.04 | -58.58**54.82**35.18**23.90** | -1.25±3.1113.35±4.9512.77±4.385.21±3.783.35±3.66 | -36.60**35.57**14.69**9.48* |
注：与正常对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表10本发明药物组合物对犬脑血流量的影响(
n＝6)
| 分组 | 剂量g·kg-1·d-1 | 给药前 | 给药后30min | 给药后60min | 给药后120min |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | 115.96±7.34116.08±6.42119.68±11.09118.23±8.82117.84±5.88 | 122.19±8.07148.22±14.33**142.69±12.08**136.53±4.40*132.76±3.72 | 119.97±5.62192.83±27.12**185.28±21.96**159.85±13.06**145.99±9.78* | 111.80±4.36166.08±17.06**162.24±19.52**135.61±12.00**129.01±11.02* |
注：与正常对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表11本发明药物组合物对犬脑血流量变化率(变化率％)的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | 给药后30min变化值 | 变化率％ | 给药后60min变化值 | 变化率％ | 给药后120min变化值 | 变化率％ |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | 6.23±5.2332.14±4.8623.01±6.1318.30±5.8714.92±6.65 | -27.68**19.22**15.47**12.66** | 4.01±5.6276.75±7.1365.60±8.2541.62±7.2328.15±8.21 | -66.11**54.81**35.20**23.88** | -4.16±8.3450.00±6.7542.56±7.3517.38±7.6811.17±8.23 | -43.07**35.56**14.70**9.48* |
注：与正常对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表12本发明药物组合物对犬椎动脉血流量的影响(
n＝6)
| 分组 | 剂量g·kg-1·d-1 | 给药前 | 给药后30min | 给药后60min | 给药后120min |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | 25.49±3.7126.10±2.1124.60±2.6822.59±1.6523.89±3.40 | 22.67±2.8435.21±3.75**34.67±1.76**30.51±2.60**29.83±2.79** | 25.84±2.9146.12±3.18**44.35±2.80**35.56±4.10**34.69±2.31** | 24.27±2.8636.66±2.29**38.37±2.46**32.48±2.83**30.32±2.28** |
注：与正常对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表13 本发明药物组合物对犬椎动脉血流量变化值(变化率％)的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | 给药后30min变化值 | 变化率％ | 给药后60min变化值 | 变化率％ | 给药后120min变化值 | 变化率％ |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | -2.82±4.459.11±3.7510.07±2.287.92±3.675.94±1.00 | -34.90**40.93**35.05**24.86** | 0.35±4.6120.02±4.6419.75±4.3512.97±4.7310.80±3.21 | -76.70**80.28**57.41**45.20** | -1.22±4.5610.56±1.9613.77±1.969.89±4.576.43±3.52 | -40.45**55.97**43.78**26.91** |
注：与正常对照组相比，**p＜0.01
表14本发明药物组合物对犬脑血管阻力的影响(
n＝6)
| 分组 | 剂量(g·kg-1·d-1) | 给药前 | 给药后30min | 给药后60min | 给药后120min |
| 正常对照组川芎嗪组X高剂量组X中剂量组X低剂量组 | -0.0152.111.050.53 | 1.12±0.111.01±1.470E1.09±0.131.05±8.640E1.06±8.679E | 1.06±0.100.91±7.791E*0.85±6.23*0.94±7.979E*1.01±9.763E | 1.08±0.110.71±0.11**0.73±7.396E**0.78±0.10**0.83±0.10* | 1.16±6.655E0.81±0.11*0.88±0.11*0.90±0.11*0.98±0.12 |
注：与正常对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
实验结果：
本发明药物组合物对犬脑血流量的影响：见表8、9、10、11、12、13。
正常对照组颈内动脉、椎动脉血流量、血流量增加值及脑血流量在120min内略有波动，但无显著性差异。
与正常对照组相比，各给药组在十二指肠给药后30、60、120min颈内动脉、脑和椎动脉血流量、颈内动脉、脑和椎动脉血流量增加值、颈内动脉、脑和椎动脉血流量增加百分率均显著增加(p＜0.05，p＜0.01)。
本发明药物组合物对犬脑血管阻力的影响：见表14。
正常对照组脑血管阻力120min内略有波动，但无显著性差异。
与正常对照组相比，各给药组在十二指肠给药后30、60、120min脑血管阻力均显著降低(p＜0.05，p＜0.01)。
结论：本发明药物组合物可显著增加麻醉犬颈内动脉、脑和椎动脉血流量，并显著降低脑血管阻力，其作用强度具有剂量依赖性。
实验例5本发明药物组合物对血瘀型大鼠血小板聚集的影响
动物：Wistar大鼠，体重250～300g，雌雄各半。
供试品和试剂：
本发明药物组合物X，见实施例3处方一，简称X；
复方丹参滴丸(每丸27mg)，天津天士力制药股份有限公司；
盐酸肾上腺素注射液(1mg/1ml)，购自上海禾丰制药有限公司；
二磷酸腺苷(ADP)、胶原(COL)、凝血酶(Thro)均购自美国Xigma公司。
试验分组：将60只大鼠随机分成6组：空白对照组、模型组、复方丹参滴丸(阳性对照药物)组、X高剂量组、X中剂量组、X低剂量组。
给药方法：给药剂量按生药计算X高剂量组(4.92g·kg-1·d-1)，X中剂量组(2.46g·kg-1·d-1)，X低剂量组(1.23g·kg-1·d-1)，实验时加入0.5％羧甲基纤维素钠溶液配成相应的混悬液备用；复方丹参滴丸按所示药量计算(0.095g·kg-1·d-1)，每日量分两次喂服，连续5天；对照组和模型组给予等容积的0.5％羧甲基纤维素钠溶液。
大鼠血瘀模型制备：除对照组外，其余各组分别于最后一天给药1h后，皮下注射0.1％盐酸肾上腺素0.08ml·100g-1，共2次，两次间隔4小时，给药之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水5分钟，处置后停食。
检测指标：停食次晨，各组分别用20％乌拉坦(1g·kg-1)麻醉，3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(1∶9，V/V)，自腹主动脉取血，1000转·min-1，离心10min，取上清液，制备富含小板血浆(PRP)；余4000转/min，离心10min，取上清液为贫血小板血浆(PPP)。用ADP(1mg/1ml，加入16μl)、Thro(5U/ml，加入16μl)、COL(1mg/ml，加入16μl)为诱导剂，以比浊法在LBY-NJ血液凝聚仪测定血小板最大聚集率。按公式计算血小板聚集抑制率。
血小板聚集抑制率(％)＝(模型对照组血小板最大聚集率-给药组血小板最大聚集率)/模型对照组血小板最大聚集率×100％
表15本发明药物组合物对血瘀大鼠血小板聚集作用的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量g·kg-1·d-1 | ADP(％) | COL(％) | Thro(％) | |||
| 最大聚集率 | 抑制率 | 最大聚集率 | 抑制率 | 最大聚集率 | 抑制率 | ||
| 空白对照模型阳性对照X高剂量X中剂量X低剂量 | --0.104.922.461.23 | 30.75±4.7283.62±9.65##42.35±5.91**47.53±7.92**58.95±4.59**68.31±5.35* | --49.35±6.0143.16±11.0029.50±11.6018.31±11.34 | 31.98±4.9684.26±9.13##42.49±4.11**41.90±6.73**61.33±4.97*66.76±6.87* | --49.57±6.8950.27±10.2927.21 ±9.9020.77±11.42 | 32.52±6.0480.77±9.82##41.67±3.88**42.96±3.44**58.09±7.17**67.22±5.26* | --48.41±10.1146.81±9.3428.08±10.7916.78±13.25 |
注：与对照组相比，##p＜0.01；与模型相比，*p＜0.05、**p＜0.01。
实验结果：见表15。
与空白对照组相比，模型组使ADP、COL、Thro诱导的血瘀大鼠的血小板最大聚集率极显著升高(p＜0.01)，说明造模成功；
本发明药物组合物X高、中、低剂量组使ADP、COL、Thro诱导的血瘀大鼠的血小板最大聚集率显著降低(p＜0.05、p＜0.01)。
结论：本发明药物组合物有明显的抗血瘀大鼠血小板聚集作用，其作用随剂量增加而增强。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：本发明药物组合物片剂的制备
处方一：
丹参400g 川芎200g 三七300g 黄芪150g 苏合香5g
处方二：
丹参300g 川芎300g 三七200g 黄芪250g 苏合香15g
处方三：
丹参200g 川芎400g 三七100g 黄芪350g 苏合香25g
制备工艺：
取丹参粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪两味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量粘合剂、崩解剂和润滑剂制，用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，压制成1000片。
实施例2：本发明药物组合物颗粒剂的制备
处方一：
丹参400g 川芎400g 三七100g 黄芪150g 水蛭140g 苏合香5g 零陵香100g
桃仁140g
处方二：
丹参300g 川芎300g 三七200g 黄芪250g 水蛭100g 苏合香15g 零陵香200g
桃仁100g
处方三：
丹参200g 川芎200g 三七300g 黄芪350g 水蛭60g 苏合香25g 零陵香300g
桃仁60g
制备工艺：
取丹参、水蛭、两味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、零陵香两味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、桃仁三味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量糖粉、粘合剂。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，整粒，即得。
实施例3：本发明药物组合物胶囊剂的制备
处方一：
丹参300g 川芎300g 三七200g 黄芪250g 水蛭100g 地龙100g 苏合香15g
零陵香200g 降香100g 桃仁100g 广枣80g
制备工艺：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，过40目筛，整粒然后加入1％滑石粉，混匀，装入硬胶囊，得1000粒。
处方二：
丹参300g 川芎300g 三七200g 黄芪250g 水蛭100g 苏合香15g 零陵香200g
桃仁100g
制备工艺：
取丹参、水蛭两味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、零陵香两味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、桃仁三味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，过40目筛，整粒然后加入1％滑石粉，混匀，装入硬胶囊，得1000粒。
处方三：
丹参300g 川芎300g 三七200g 黄芪250g 苏合香15g
制备工艺：
取丹参粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪两味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量淀粉。用95％乙醇喷雾制软材，制粒，干燥，过40目筛，整粒然后加入1％滑石粉，混匀，装入硬胶囊，得1000粒。
实施例4：本发明药物组合物软胶囊的制备
处方一：
丹参350g 川芎300g 三七150g 黄芪250g 地龙100g 水蛭120g 苏合香18g
零陵香200g 降香100g 桃仁80g 广枣100g
制备工艺：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物，得药粉。将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入药粉，压制成软胶囊1000粒。
处方二：
丹参290g 川芎310g 三七220g 黄芪300g 地龙120g 水蛭100g 苏合香10g
零陵香200g 降香90g 桃仁100g 广枣90g
制备工艺：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物，得药粉。将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入药粉，压制成软胶囊1000粒。
实施例5：本发明药物组合物滴丸的制备
处方一：
丹参310g 川芎280g 三七180g 黄芪200g 水蛭80g 地龙100g 苏合香20g
零陵香200g 降香100g 桃仁120g 广枣80g
制备工艺：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物，得药粉。将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
处方二：
丹参250g 川芎300g 三七250g 黄芪250g 水蛭90g 地龙110g 苏合香15g
零陵香220g 降香120g 桃仁90g 广枣90g
制备工艺：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮两次，每次一小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加10倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物，得药粉。将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
Claims (10)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黄芪150～350份、苏合香5～25份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参300份、川芎300份、三七200份、黄芪250份、苏合香15份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药还可有：水蛭60～140份、零陵香100～300份、桃仁60～140份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参300份、川芎300份、三七200份、黄芪250份、苏合香15份、水蛭100份、零陵香200份、桃仁100份。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药还可有：降香60～140份、广枣40～120份、地龙60～140份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黄芪200～300份、苏合香10～20份、水蛭80～120份、零陵香150～250份、桃仁80～120份、降香80～120份、广枣60～100份、地龙80～120份。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参300份、川芎300份、三七200份、黄芪250份、苏合香15份、水蛭100份、零陵香200份、桃仁100份、降香100份、广枣80份、地龙100份。
8.根据权利要求5～7任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
取丹参、水蛭、地龙三味药粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮两次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，冷藏备用；另取川芎、降香、零陵香三味药粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3～8小时，收集挥发油，挥发油与苏合香混合后用β-环糊精包合；另取三七、黄芪、广枣、桃仁四味药粗粉，合并上述提取挥发油后的药渣，加5～15倍量70％乙醇，加热回流2次，每次0.5～2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，合并提取挥发油后的川芎等药材水溶液，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50～60℃)的浓缩液，合并上述丹参等药材浓缩液，进行减压干燥。干燥物粉碎成细粉，过100目筛后，加入挥发油β-环糊精包合物及适量辅料制成制剂，即得。
9.根据权利要求1～7任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。
10.根据权利要求1～7任一权利要求所述的药物组合物，在用于制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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