CN110143906A - 一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种医药中间体N‑Boc‑顺式‑4‑甲基‑L‑脯氨酸甲酯的制备方法，化合物D‑谷氨酸发生重氮化反应、酯化反应、水解得到化合物16；化合物16与TBSCl反应得到化合物17；化合物17水解、然后与(S)‑4‑苄基‑2‑唑烷酮反应得化合物18；化合物18发生取代反应得化合物19；化合物19还原得化合物20，然后与DPPA、DBU反应，制得化合物21；化合物21脱保护得到化合物22；化合物22脱羟基，然后溶解于甲醇在氢氧化钾和碘条件下反应得化合物23；化合物23脱保护后与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物24；化合物24在催化条件下反应成环，加入碱性物质与Boc酸酐反应得到化合物3。本发明的制备方法克服了现有技术在制备N‑Boc‑4‑甲基脯氨酸甲酯时存在立体选择性不好的缺陷，使用廉价易得的起始物，提高制备的收率。

Description

一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备 方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法。
背景技术
在生物活性多肽的研究中发现，许多合成的或分离的多肽对疾病的发生、发展或治疗过程都有重要意义。但由于多肽易被体内的蛋白酶等水解，致使它们的生物利用度低、作用时间短，应用受到了限制。因此，对生物活性多肽进行结构修饰，以增强对酶的稳定性、提高生物利用度及生物活性已成为替代药物化学研究的一个重要方向。
目前对多肽的结构修饰可通过环化活性肽、非天然氨基酸取代及合成肽的类似物一类肽或假肽等途径实现。天然的蛋白质中的氨基酸的结构都是一定的，有时无法满足特殊结构的要求，在肽链中引入非天然氨基酸，可以根据人们的需要进行设计，籍此进一步研究肽的结构与功能的关系、合成新的多功能肽类药物。因此合成非天然氨基酸已成为多肽研究中的一部分，越来越受到重视。而非天然氨基酸无法从自然界中获得，只能靠人工合成。
cis-4-methyl-L-proline(化合物1)是抗生素ICI 13959的重要片段，而trans-4-methyl-L-proline(化合物2)是gri-selimycin和monamycins的主要成分。这两种非天然氨基酸结构广泛存在于天然产物和药物分子中，而且作为重要合成砌块在有机合成中也有广泛的应用，它们是合成多肽、药物和天然产物的关键中间体。公开的合成路线并不多且合成路线存在很多缺陷，需要进一步的探索。因此找到一条简洁、立体选择性好、且可以大量合成的路线具有很大意义。
化合物3N-Boc-4-甲基脯氨酸甲酯是化合物1的衍生物，化合物4是化合物2的衍生物，目前关于化合物3的合成方法，国内外文献报道主要有以下三种路线：
1)2003年，美国化学家Murray Goodman小组报道以顺式-4-羟基-L-脯氨酸5为起始原料，通过一系列反应得到化合物6，然后发生wittig反应得到了化合物7，接着用钯碳加氢还原碳碳双键得到了化合物8，最后经过脱保护以及氧化反应得到3。该路线总产率比较低，且立体选择性也很低，难以应用。反应路线如下：
[参考文献J.Org.Chem.,2003,68,3923-3931]
2)2003年Min Li报道以L-焦谷氨酸甲酯9为起始原料，首先用Boc酸酐保护氨基，然后在低温下拔氢后，滴加碘甲烷得到三个化合物，经过柱层析分离可得到化合物11，最后用硼烷还原酰胺，水解甲酯得到化合物3。该路线立体选择性不佳，实际合成困难。
Boc2O,4-DMAP,PhMe；(b)LiHMDS,MeI,-78oC,THF；(c)BH3-Me2S,THF；(d)LiOH
[参考文献Tetrahedron Letters 2003,44,3203–3205]
3)1997年Francine Acher报道化合物10与Bredereck试剂反应得到化合物12，然后在高压下用钯碳加氢还原碳碳双键得到了化合物13。该路线立体选择性还不错，但实验操作有些麻烦，原辅料成本较高，难以实现大规模制备。
Bredereck's reagent,DME；(b)H2,Pd/C,Me2CHOH,18h,45℃,45psi；(c)BH3-Me2S,THF；(d)LiOH
[参考文献Synthesis 1997(8),863-865]
根据目前文献报道的制备化合物3的方法，这些方法虽然各有特点，但存在很多不足：总结包括试剂价格昂贵，操作很不方便,合成路线及反应时间较长，更重要一点是立体选择性不好。
所以如何使用廉价易得的天然化合物制备化合物3并且具有比现有技术更好的立体选择性是现在亟需解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，本发明的制备方法克服了现有技术在制备N-Boc-4-甲基脯氨酸甲酯时存在立体选择性不好的缺陷，使用廉价易得的起始物，提高制备的收率。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，包括如下反应步骤：
S1：化合物D-谷氨酸发生重氮化反应、酯化反应得到化合物2-羟基戊二酸二甲酯；
S2：2-羟基戊二酸二甲酯水解得到化合物16，化合物16与TBSCl反应得到化合物17；
S3：化合物17水解得到(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸，化合物(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸与(S)-4-苄基-2-唑烷酮反应得到化合物18；
S4:化合物18发生取代反应得到化合物19；
S5：化合物19还原得到化合物20，化合物20与DPPA、DBU反应，制得化合物21；
S6：化合物21脱保护得到化合物22；
S7：化合物22脱羟基，然后溶解于甲醇中，在氢氧化钾和碘条件下反应得到化合物23；
S8：化合物23脱保护，然后与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物24；
S9：化合物24在催化条件下反应成环，加入碱性物质与Boc酸酐反应得到化合物3。
进一步，S1：先用D-谷氨酸制得(R)-2-羟基戊二酸二甲酯15，结构式如下：
[参考文献Tetrahedron Letters,2017,58,3966-3969]
S2：化合物17的合成，结构式如下：
a.将步骤一所得化合物15溶于THF，在0度下加入硼烷二甲硫醚络合物，然后加硼氢化钠反应，最后加甲醇淬灭得到中间体16。
b.将上述中间体16溶于DMF，加入咪唑和TBSCl，于室温下反应得到化合物17。
S3：化合物18的合成，结构式如下：
a.将S2所得化合物17溶于THF和水的混合溶剂中，加入氢氧化锂固体，，最后加稀盐酸酸化得到中间体17’(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸。
b.将上述中间体17’溶于THF，在0度下加入三乙胺和三甲基乙酰氯，1h后加入氯化锂和Evans助剂(S)-4-苄基-2-唑烷酮得到化合物18。
S4：化合物19的合成，结构式如下：
在氮气保护下，将S3所得化合物18溶于无水四氢呋喃中，-78度冷却下加入NaHMDS，再滴加碘甲烷，缓慢升到室温反应，能够立体专一性地得到化合物19。
S5：化合物21的合成，结构式如下：
a.将S4所得化合物19溶于THF和水的混合溶剂(3:1)中，加入硼氢化钠固体进行还原，得到中间体20(2S,4R)-4,5-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基戊-1-醇。
b.将上述中间体20溶于甲苯，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和DBU，加热回流反应过夜得到化合物21。
S6：化合物22的合成，结构式如下：
将S5所得化合物21溶于甲醇中，加入50个当量的氟化铵固体，于室温下反应5h得到化合物22(2R，4S)-5-叠氮基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-甲基戊-1-醇。
S7：化合物23的合成，结构式如下：
a.将S6所得化合物22溶于乙酸乙酯中，加入2-碘酰基苯甲酸(IBX),加热回流反应2h得到中间体醛22’(2R，4S)-5-叠氮基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-甲基戊。
b.将上述中间体醛22’溶于甲醇中，加入氢氧化钾和单质碘，于室温下反应2h得到化合物23(2R，4S)-5-叠氮基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-甲基戊酸甲酯。
S8：化合物24的合成，结构式如下：
c.将S7所得化合物23溶于甲醇中，加入樟脑磺酸,于室温下反应2h得到中间体醇23’(2R，4S)-5-叠氮基-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯。
d.b.将上述中间体23’溶于二氯甲烷中，加入三乙烯二胺(DABCO)和对甲苯磺酰氯,于室温下反应过夜得到化合物24(2R，4S)-5-叠氮基-4-甲基-2-(甲苯磺酰氧基)戊酸甲酯。
S9：化合物3的合成，结构式如下：
将化合物24溶于甲醇，加入10％钯碳催化剂，在氢气球下压力下反应2h后，撤除氢气球，加入碳酸氢钠固体和Boc酸酐，于室温下反应过夜得到化合物3(2S，4S)-1-叔丁基2-甲基-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1)本发明选用D-谷氨酸为起始原料，经过九大步骤制备出终产物化合物3；该路线立体选择性好，总产率高。
2)原料及各种试剂均价廉易得，成本低，后处理工艺简单，收率高，分离纯化简单方便；为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
3)采用的原料及辅料无毒，生产过程无污染，环境友好，符合国家的绿色产业政策。大大简化了反应步骤，缩短了反应周期，提高了生产效率。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
本发明化合物3医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，是用D-谷氨酸为起始原料，经过多步转化最终制得目标产物。反应路线如下所示：
实施例1：化合物15的合成
首先按文献(Tetrahedron Letters,2017,58,3966-3969)制得化合物15。
将化合物D-谷氨酸(60g,407.8mmol)溶于浓盐酸(120mL)和水(60mL)中，冷却到-10度，加入亚硝酸钠(42g,608.7mmol)的水溶液(120mL)，缓慢升到室温反应18h后，减压浓缩，固体残渣用乙酸乙酯萃取，过滤，滤液减压浓缩得到中间体。
将上述中间体溶于甲醇中(300mL)，加入浓盐酸(0.3mL)，加热回流反应12h，加碳酸氢钠固体淬灭反应，减压浓缩，得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝1：1为洗脱液快速柱层析得化合物15为无色液体43g，两步产率60％。
实施例2：化合物17的合成
将化合物15(40g,227mmol)溶于无水THF(500mL)中，冷却到0度，加入硼烷二甲硫醚络合物(10M,23mL)，1h后加入硼氢化钠固体(0.5g)，再反应1h后用甲醇淬灭反应，减压浓缩得到中间体(R)-4,5-二羟基戊酸甲酯。
将上述中间体(R)-4,5-二羟基戊酸甲酯溶于DMF中(100mL)，加入咪唑(46g，681mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(68g，454mmol)，于室温下反应过夜，加水(600mL)淬灭反应，二氯甲烷(300mL)萃取三次，合并有机相用1M的KHSO4溶液(200mL)洗，水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱液快速柱层析得化合物17为无色液体60g，两步产率70％。
实施例3：化合物18的合成
将化合物17(40g，106mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水混合溶剂(1:1:1,300mL),冰水浴冷却下加入一水合氢氧化锂固体(22g，530mmol)，30min后升到室温搅拌反应3h，冰水浴冷却，加稀盐酸酸化至溶液的PH＝2，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相用水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体酸(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸。
将上述中间体酸(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸溶于无水THF(500mL)，在0度下加入三乙胺(44.2mL，318mmol)和三甲基乙酰氯(13mL，106mmol)，反应1h后加入固体无水氯化锂(18g，424mmol)和(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(18.8g，106mmol)，缓慢升到室温反应15h，加水(300mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相用水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得化合物18为油状物44.3g，两步产率80％。合成的化合物18，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：[α]D 25+65.0(c 0.77,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(ddd,J＝29.4,19.6,6.9Hz,5H),4.79–4.60(m,1H),4.27–4.09(m,2H),3.86–3.72(m,1H),3.60(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.47(dd,J＝10.0,6.7Hz,1H),3.31(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),3.17–2.91(m,2H),2.79(dd,J＝13.3,9.6Hz,1H),2.03(ddd,J＝13.9,10.0,5.7Hz,1H),1.87–1.71(m,1H),0.92(d,J＝2.5Hz,18H),0.09(dd,J＝6.6,3.4Hz,12H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.36,153.33,135.36,129.38,128.88,127.28,71.99,67.20,66.10,57.38,55.12,37.92,31.49,28.53,27.02,26.33,25.89,25.61,18.33,18.06,-4.37,-4.86,-5.39；HR-ESIMS m/z:calculated for C27H47NO5Si2 +[M+H]+:522.2993,found 522.2999.
实施例4：化合物19的合成
在氮气保护下，将化合物18(27.6g,52.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(200mL)，干冰-丙酮浴冷却到-78度，加入NaHMDS(2.0M in THF,32mL)，反应45min后滴加碘甲烷(7mL,106mmol)，在-78度下反应5h，加饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相用水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱液快速柱层析得化合物19为油状物24.0g，产率85％。合成的化合物19，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：[α]D 25+79.5(c 0.64,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.31(m,5H),4.78(ddd,J＝9.8,6.7,3.2Hz,1H),4.33–4.20(m,2H),3.99(ddd,J＝9.2,6.9,4.2Hz,1H),3.86(dd,J＝10.7,5.7Hz,1H),3.62(ddd,J＝16.7,10.1,6.0Hz,2H),3.37(dd,J＝13.3,3.1Hz,1H),2.88(dd,J＝13.3,9.7Hz,1H),2.31(ddd,J＝13.8,9.3,4.3Hz,1H),1.70–1.62(m,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.04–0.97(m,18H),0.16(dd,J＝18.7,8.8Hz,12H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.36,153.33,135.36,129.38,128.88,127.28,71.99,67.20,66.10,57.38,55.12,37.92,31.49,28.53,27.02,26.33,25.89,25.61,18.33,18.06,-4.37,-4.86,-5.39；HR-ESIMS m/z:calculated for C28H49NO5Si2 +[M+H]+:536.3149,found 536.3152.
实施例5：化合物21的合成
将化合物19(24g,44.8mmol)溶于THF/H2O(3:1)(400mL)，加入硼氢化钠固体(8.5g,224mmol)，于室温下反应18h后，加稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得化合物20为油状物14.6g，产率90％。
将上述化合物20(14.6g,40.3mmol)溶于甲苯(400mL)中，加入DPPA(26mL,120.9mmol)和DBU(18mL,120.9mmol),加热回流反应18h，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱液快速柱层析得化合物21为油状物14.4g，产率92％。合成的化合物21，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：[α]D 25+14.0(0.5,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80–3.67(m,1H),3.55(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.45–3.39(m,1H),3.34(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.09(dd,J＝12.0,7.5Hz,1H),1.94(td,J＝13.3,7.1Hz,1H),1.65–1.57(m,1H),1.36–1.29(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝4.3Hz,18H),0.11–0.06(m,12H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.36,153.33,135.36,129.38,128.88,127.28,71.99,67.20,66.10,57.38,55.12,37.92,31.49,28.53,27.02,26.33,25.89,25.61,18.33,18.06,-4.37,-4.86,-5.39；HR-ESIMS m/z:calculatedforC18H41N3O2Si2 +[M+H]+:388.2737,found 388.2745.
实施例6：化合物22的合成
将化合物21(14.4g,37.1mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入固体氟化铵(70.4g,1.9mol)，于室温下反应5h后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷(300mL)萃取三次，合并有机。相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝5：1为洗脱液快速柱层析得化合物22为油状物7.6g，产率75％。合成的化合物22，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：[α]D 25+15.9(c 0.95,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(tt,J＝5.0,4.3Hz,1H),3.58(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.44(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.26(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),3.11(dd,J＝12.0,6.9Hz,1H),1.83(d,J＝10.8Hz,1H),1.77(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.63–1.54(m,1H),1.36(ddd,J＝14.0,7.9,6.3Hz,1H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.36,153.33,135.36,129.38,128.88,127.28,71.99,67.20,66.10,57.38,55.12,37.92,31.49,28.53,27.02,26.33,25.89,25.61,18.33,18.06,-4.37,-4.86,-5.39；HR-ESIMS m/z:calculated forC12H27N3O2Si+[M+H]+:274.1873,found 274.1879.
实施例7：化合物23的合成
将化合物22(7.6g,27.8mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，加入IBX(23.4g,83.4mmol),加热回流反应2h后，过滤，滤液减压浓缩得到中间体醛(2R，4S)-5-叠氮基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-甲基戊。
将上述醛(2R，4S)-5-叠氮基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-甲基戊全部溶于甲醇(150mL)中，在0度下加入氢氧化钾(9.4g,166.8mmol)和单质碘(21.2g,83.4mmol)，缓慢升到室温反应5h后，加稀盐酸酸化，再加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，二氯甲烷(300mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝50：1为洗脱液快速柱层析得化合物23，为油状物8.0g，两步产率为95％。合成的化合物23，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：[α]D 25+28.8(c 1.1,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.32(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.16(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),1.92(td,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.78(ddd,J＝14.0,7.2,5.0Hz,1H),1.67–1.60(m,1H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(s,9H),0.07(d,J＝8.2Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.36,71.99,67.20,66.10,57.38,55.12,37.92,31.49,28.53,27.02,26.33,25.89,25.61,18.33,18.06,-4.37,-4.86,-5.39；HR-ESIMS m/z:calculated forC13H27N3O3Si+[M+H]+:302.1822,found302.1829.
实施例8：化合物24的合成
将化合物23(8.0g,26.5mmol)溶于甲醇(150mL)，加入樟脑磺酸(12.3g,53mmol)，于室温下反应5h后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷(300mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体(2R，4S)-5-叠氮基-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯
将上述中间体(2R，4S)-5-叠氮基-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯全部溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙烯二胺DABCO(8.9g,79.5mmol)和对甲苯磺酰氯(10.1g,53.0mmol)，于室温下反应过夜后，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得化合物24，为油状物8.2g，两步产率为91％。合成的化合物24,经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：[α]D 25+35.0(c 0.65,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.92(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.19(dd,J＝5.3,2.5Hz,2H),2.47(s,3H),1.95–1.82(m,2H),1.77(dd,J＝15.2,6.5Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.56,144.78,132.39,129.28,127.58,75.16,55.57,52.02,35.55,29.13,21.12,17.56；HR-ESIMS m/z:calculated forC14H19N3O5S+[M+H]+:342.1045,found 342.1048.
实施例9：化合物3的合成
将化合物24(8.2g,24.0mmol)溶于甲醇(150mL)，加入10％钯碳催化剂(5.0g)，抽气换气三次，在氢气球压力下搅拌反应2h，撤去氢气球,加入碳酸氢钠(6.0g,72mmol)和Boc酸酐(5.5mL,24.0mmol),于室温下反应过夜后，过滤,滤液减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得化合物3。为油状物5.3g，产率为90％。合成的终产物3经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其各性能指标或表征数据如下：
[α]D 25-78.3(c 0.46,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(ddd,J＝27.3,13.6,7.9Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),3.74(d,J＝5.2Hz,3H),3.68(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),2.99(t,J＝10.2Hz,1H),2.48–2.34(m,1H),2.31–2.15(m,1H),1.60–1.52(m,1H),1.44(d,J＝21.2Hz,9H),1.07(t,J＝6.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.77,173.55,154.18,153.47,79.82,79.76,59.66,59.21,53.72,53.22,52.02,51.84,38.88,38.00,33.22,32.55,28.36.28.21,16.97,16.86；HR-ESIMS m/z:calculated forC12H21NO4 +[M+H]+:244.1471,found 243.1478.
合成的终产物的1HNMR，13CNMR，HRMS检测及结果如实施例8所示；用HPLC测产物3的ee值大于98％。
该路线的总产率 15.3％
关键中间体19的ee值 >98％
产物3的ee值 >98％
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：包括如下反应步骤：
S1：化合物D-谷氨酸发生重氮化反应、酯化反应得到化合物2-羟基戊二酸二甲酯；
S2：2-羟基戊二酸二乙酯水解得到化合物16，化合物16与TBSCl反应得到化合物17；
S3：化合物17水解得到(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸，化合物(R)-4,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸与(S)-4-苄基-2-唑烷酮反应得到化合物18；
S4:化合物18发生取代反应得到化合物19；
S5：化合物19还原得到化合物20，化合物20与DPPA、DBU反应，制得化合物21；
S6：化合物21脱保护得到化合物22；
S7：化合物22脱羟基，然后溶解于甲醇中，在氢氧化钾和碘条件下反应得到化合物23；
S8：化合物23脱保护，然后与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物24；
S9：化合物24在催化条件下反应成环，加入碱性物质与Boc酸酐反应得到化合物3。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S2所述化合物16溶解于DMF，还包括加入的咪唑。
3.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述水解条件包括化合物17溶解于THF和水的混合溶剂中，加入氢氧化锂固体，再加入稀盐酸。
4.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S4的中所述的取代反应包括将化合物18溶解于四氢呋喃中，在-80--70℃下加入NaHMDS再滴加碘甲烷，升至室温。
5.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S5中所述的还原条件包括将化合物19溶解于THF和谁的混合溶剂中，加入硼氢化钠固体进行还原。
6.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S6中所述的脱保护条件包括化合物21溶解于甲醇中，加入氟化铵固体，在室温下反应5小时。
7.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S7中所述的脱羟基反应条件包括将化合物22溶解于乙酸乙酯中，加入2-碘酰基苯甲酸，加热回流2h。
8.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S8中所述的脱保护反应条件包括化合物溶解于甲醇中，加入樟脑磺酸，在室温下反应2h。
9.根据权利要求1所述的一种医药中间体N-Boc-顺式-4-甲基-L-脯氨酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤S9中所述的催化条件包括化合物24溶解于甲醇，加入10％的钯碳催化剂在氢气球下压力反应。
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