CN110123968A - 一种脉络舒通制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种脉络舒通制剂的制备方法。本发明所述脉络舒通制剂的制备方法，提高了脉络舒通制剂中绿原酸、黄芪甲苷和盐酸小檗碱3种标志性药效成分的含量，并且提高了当归、苍术挥发油的提取量，保证了产品的临床疗效；同时，采用醇回流加水煎煮的双提法对水蛭、蜈蚣、全蝎3种贵重动物药材进行提取，保证了动物药材中水溶性成分和醇溶性成分的全面、充分提取，减少了脉络舒通制剂中无效杂质成分含量，减少了服用量，改善了口感，提高了患者服药的依从性。

Description

一种脉络舒通制剂的制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种脉络舒通制剂新的制备方法。
背景技术
血栓性静脉炎是指静脉血管腔内急性非化脓性炎症，同时伴有血栓形成，是一种常见的血管血栓性疾病，病变主要累及四肢浅静脉和深静脉。血栓可以引起炎症，炎症也可以引起血栓，两者互为因果，是临床常见的疑难病。国内外对血栓性静脉炎尚处于探索研究阶段，抗生素、烷化剂都可以在不同程度上损害静脉内膜，导致血栓形成；抗凝疗法并不能完全溶解已形成的血栓；注射疗法适用范围小并存有许多不足。目前，缺乏安全、高效、价廉的血栓性静脉炎治疗药物。
脉络舒通同系产品包括脉络舒通颗粒、脉络舒通颗粒(无糖型)、脉络舒通丸(浓缩丸)等剂型，处方由黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎十二味中药精制而成，具有清热解毒，化瘀通络，祛湿消肿之功效，主要用于湿热瘀阻脉络所致的血栓性浅静脉炎，非急性期深静脉血栓形成所致的下肢肢体肿胀、疼痛、肤色暗红或伴有条索状物。
脉络舒通同系产品处方在祖传验方的基础上，结合当归补血汤、芍药甘草汤、四妙勇安汤、止痉散等方衍化而来，其承袭了诸方之优点，弥补了原方之不足，相得益彰，左右兼顾。本方以黄芪、金银花为君药，益气利水、清热解毒、泻阴火、解肌毒、清秽恶、疗积毒；黄柏、苍术、薏苡仁、当归、白芍、玄参为臣药，清热祛湿、补血养血、缓急解挛、和营止痛、软坚散结、消肿解毒、使脉络通畅；水蛭、全蝎、蜈蚣为佐药，活血消瘀、攻毒散结、通络止痛；甘草为使药调和诸药。诸药配伍，共奏清热解毒、化瘀通络、利水消肿之功，药专力宏，取得较好效果。
脉络舒通颗粒于1998年获得新药证书(中药第三类新药)和生产批件；脉络舒通颗粒(无糖型)于2012年获得药品补充申请批件；脉络舒通丸(浓缩丸)于2009年获得药品注册批件，均为国内独家生产，具有处方、工艺、质量检测、用途等核心技术的自主知识产权。该产品的上市填补了国内外中药治疗湿热瘀阻脉络药物的市场空白，是第一个批准用于血栓性浅静脉炎针对性治疗的中成药，目前仍是国内医药市场唯一批准对症治疗血栓性浅静脉炎的药物，适于血栓性浅静脉炎长期治疗，临床应用表明其疗效确切，深得医患好评，对治疗临床静脉血栓、血栓性浅静脉炎发挥了重要作用。
中国发明专利CN1201787C公开了一种治疗血栓性静脉炎的药物，中国发明专利申请CN103933410A公开了一种中药组合物的医药用途及其制备方法，以上专利文献公开的脉络舒通提取、制剂方法均为：取金银花、苍术、玄参、当归、白芍置多能提取罐内进行水蒸汽蒸馏，收集初蒸馏液进行重蒸馏，得精制挥发油备用，或制备成挥发油倍他环糊精包合物备用；取黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草及1/2配方量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸馏后的药渣加水煎煮两次，合并两次煎液，滤过，取蒸馏后的药液与之合并，浓缩，放凉后，加乙醇静置，使之充分沉淀；将醇沉后的上清液滤过，回收乙醇，减压浓缩，干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉；将另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成细粉或超微粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，按药粉、干浸膏和挥发油或挥发油倍它环糊精包合物与适量不同品种的药用辅料制成适宜的剂型。中国发明专利CN101618161B公开了一种治疗血栓性静脉炎的中药组合物及其制备方法，该专利文献技术方案主要是在上述专利文件脉络舒通常规提取、制剂方法的基础上，将全部配方量的水蛭、蜈蚣、全蝎三味动物药材超微粉碎成平均粒径小于75μm的细粉，其余提取、制剂方法与以上方法一致。
现有脉络舒通制剂的制备方法存在诸多缺点和不足，比如原制剂方法中有1/2配方量的动物药材不经过提取步骤直接以动物药材原粉入药，导致脉络舒通制剂存在浓烈的腥臭味，患者服用时可能会产生呕心、呕吐等反应，影响患者用药的依从性。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷与不足，本发明提供了一种脉络舒通制剂制备的新方法，通过对原有提取、制剂方法的改造与升级，提高了脉络舒通制剂中标志性药效成分(金银花中绿原酸、黄芪中黄芪甲苷、黄柏中盐酸小檗碱)的含量及当归、苍术挥发油的提取量，保证了产品的临床疗效；同时，对3种贵细动物药材(水蛭、蜈蚣、全蝎)采用双提法(醇回流和水煎煮)技术路线，保证了动物药材中水溶性成分和醇溶性成分的全面、充分提取，减少了脉络舒通制剂中无效杂质成分，减少了服用量，改善了口感。
所述脉络舒通制剂是由如下中药原料制成：
优选方案之一：
优选方案之二：
优选方案之三：
本发明的技术目的主要是通过以下技术方案实现的：
采用醇回流加水煎煮的双提法对脉络舒通组方中的动物药材进行提取，其动物药材的制备方法具体为：取水蛭、蜈蚣、全蝎，醇回流提取，得醇提取液；将醇回流提取后的药渣加水煎煮，得水提液。
此外，采用蒸馏法提取苍术、当归；采用醇回流法提取黄芪、黄柏、薏苡仁；采用水煎煮法提取金银花、玄参、白芍、甘草。
具体的，本发明所述的脉络舒通制剂的制备新方法，包括以下步骤：
1)取苍术、当归，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入环糊精，制成环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
2)取水蛭、蜈蚣、全蝎，乙醇回流提取，提取液，离心，取上清液，得乙醇提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取后所得药渣Ⅱ，备用；取黄芪、黄柏、薏苡仁，乙醇回流提取，提取液滤过，取滤液，得乙醇提取液Ⅱ，另器存放，备用；
3)取所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，浓缩，得浸膏，干燥，得干膏A备用；
4)取所得金银花、玄参、白芍、甘草与所得蒸馏后的水溶液及药渣Ⅰ、所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮，煎煮液离心，取上清液浓缩，得浸膏，干燥，得干膏B，备用；
5)取所得干膏A、干膏B、所得环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入常规辅料，制成中药口服固体制剂。
优选地，上述脉络舒通制剂的制备方法操作步骤中：
步骤2)的具体操作为：
取水蛭、蜈蚣、全蝎，以60％-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，离心，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片、黄柏段、薏苡仁，以60％-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，合并提取液，滤过，得提取液Ⅱ，另器存放，备用。
进一步优选地，步骤2)的具体操作为：
取所得水蛭、蜈蚣、全蝎，以70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，离心，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片、黄柏段、薏苡仁，以70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，得提取液Ⅱ，另器存放，备用。
优选地，上述脉络舒通制剂的制备方法操作步骤中：
步骤3)的具体操作为：取步骤2)中所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.18-1.25的浸膏，干燥，得干膏A，备用；
进一步优选地，步骤3)的具体操作为：
取步骤2)中所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.20的浸膏，干燥，得干膏A，备用。
优选地，上述脉络舒通制剂的制备方法操作步骤中：
步骤4)的具体操作为：取金银花、玄参段、白芍段、甘草片与所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、所得药渣Ⅱ，加水煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.18-1.25的浸膏，干燥，得干膏B，备用。
进一步优选地，步骤4)的具体操作为：
取金银花、玄参、白芍、甘草与所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、所得药渣Ⅱ，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.20的浸膏，干燥，得干膏B，备用。
优选地，步骤1)中所加入的环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精中的一种或多种。
优选地，步骤5)所述中药口服固体制剂为片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂。
上述制备方法的技术优势在于：
1、单独将当归、苍术药材采用蒸馏的方式提取挥发油，挥发油提取量相比现有技术有增加20％以上，挥发油可以更加全面、充分的提取。
2、金银花直接采用水煎煮的方式进行提取，黄芪、黄柏以乙醇回流代替用水煎煮方法提取，药效成分提取率显著提高。
3、水蛭、蜈蚣、全蝎三种贵细动物药材采用醇回流加水煎煮的双提法，使得酯溶性有效成分与水溶性有效成分均可全面、充分的提取，避免资源浪费，提高了制剂的有效性。
4、水蛭、蜈蚣和全蝎三味动物药以提取后的有效成分入药，避免直接以动物药材细粉入药，减少了浓烈的腥臭味，避免了服用时呕心、呕吐等反应，缓解了患者用药的服用反应，降低了脉络舒通制剂服用量，同时提高患者用药顺应性。
特别的，本发明还提供了根据上述的制备方法制备出的脉络舒通制剂的用途。
上述的制备方法制备出的脉络舒通制剂具有清热解毒、化瘀通络、祛湿消肿的功效。
上述的制备方法制备出的脉络舒通制剂在抗血栓、抗血瘀、改善微循环中具有很好的疗效。
上述的制备方法制备出的脉络舒通制剂可用于治疗静脉炎，特别是血栓性浅静脉炎；还可用于治疗非急性期深静脉血栓形成所致的下肢肢体肿胀、疼痛、肤色暗红或伴有条索状。
为了验证本发明脉络舒通制剂制备新方法的实施所达到的技术效果，发明人开展了挥发油提取量对比试验、标志性药效成分含量测定对比试验以及提取物干物质得量对比试验。
挥发油提取量对比试验研究结果表明，在其它条件平行一致的情形下，本发明挥发油提取量相比现有技术有显著增加，中试和大生产中挥发油提取量分别比现有技术提高了22.86％和22.72％。标志性药效成分含量测定对比试结果究表明，本发明脉络舒通提取物细粉与现有技术相比，其绿原酸、黄芪甲苷和盐酸小檗碱的含量均有显著提高。提取物干物质得量对比试验研究结果表明，在其它条件平行一致的情形下，本发明脉络舒通提取纯化工艺所得的干粉量相比现有技术所得干粉量显著减少，小试、中试干粉得量分别是现有技术干粉得量的30.77％和37.94％，大大降低了药物服用量。
实验例1挥发油提取量对比试验研究
分别按本发明脉络舒通制剂制备新方法和现有技术脉络舒通制备方法中的挥发油提取方法提取苍术、当归挥发油，试验所用当归、苍术、白芍、金银花和玄参均为市售同一批原料药材，按《中国药典》2015年版一部对药材质量进行检测，药材各项指标均符合要求。两种方法提取挥发油原料药材用量、处理方法、中试提油量和大生产提油量见表1所示。两种提油工艺中所用设备一致，其它温度、加水比例和蒸馏时间参数条件均一致。
表1不同挥发油提取方法所得挥发油量对比试验
在其它条件平行一致的情形下，本发明挥发油提油量相比现有技术显著增加，中试提油量比现有技术提高了22.86％，大生产提油量比现有技术提高了22.72％。
实验例2标志性药效成分含量测定对比试验研究
为了验证本发明技术方案对制剂中绿原酸、黄芪甲苷和盐酸小檗碱3种标志性药效成分含量的提升效果，发明人对本发明实施例5脉络舒通颗粒(8g/袋，鲁南厚普制药有限公司，批号：16030501)、现有工艺生产的市售脉络舒通颗粒(20g/袋，鲁南厚普制药有限公司，批号：074160011)两种样品的药效成分含量进行测定。
一、绿原酸含量测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈：0.4％磷酸溶液＝10：90为流动相；蒸发光散射检测器检测；检测波长为327nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000。
对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.05mg的溶液。摇匀，即得。
供试品溶液的制备取样品1g(相当于金银花生药0.5g)精密称定重量，置具塞锥形瓶中，加50％的甲醇50ml，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量。用50％的甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取滤液适量加入棕色量瓶即得供试样品溶液。
测定法取对照品溶液、供试品溶液，分别进样20ul，采用外标两点法对数方程计算样品中绿原酸的含量。
结果本发明实施例5脉络舒通颗粒1g(相当于0.5g金银花生药)中绿原酸的含量为3.445mg，现有工艺生产的市售脉络舒通颗粒1g(相当于0.5g金银花生药)中绿原酸的含量为2.88mg。
二、黄芪甲苷含量测定
色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；蒸发光散射检测器；乙腈：水：四氢呋喃＝33：67：4为流动相；流速：1.0ml/min；柱温：40℃。
对照品溶液的制备取黄芪甲苷对照品加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备精密称取样品3g(相当于黄芪生药1.5g)，加水20ml溶解，用石油醚脱脂2次(20ml，15ml)，再用水饱和的正丁醇振摇提取4次(40ml，30ml，30ml和30ml),合并正丁醇提取液，用氨试液提取2次，每次20ml，弃去氨试液，用正丁醇饱和的水20ml洗，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加水10mL使溶解，放冷，通过D101型大孔吸附树脂柱(内经1.5cm,长18cm)，以水100mL洗脱，弃去水液，再用40％乙醇50ml洗脱，弃去40％乙醇洗脱液，继用70％乙醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，用甲醇溶解并转移至5ml量瓶内，加甲醇至刻度，摇匀，过滤，即得。
测定法取对照品溶液、供试品溶液，对照品溶液分别进样10μl、5μl，供试品溶液进样20μl，采用外标两点法对数方程计算样品中黄芪甲苷的含量。
结果本发明实施例5脉络舒通颗粒3g(相当于黄芪生药1.5g)中黄芪甲苷的含量为1.065mg，现有工艺生产的市售脉络舒通颗粒3g(相当于黄芪生药1.5g)黄芪甲苷的含量为0.78mg。
三、盐酸小檗碱含量测定
色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈：0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(内含0.5％的三乙胺,用磷酸调pH值至3.0)＝30：70为流动相；检测波长为346nm。
对照品溶液的制备取盐酸小檗碱对照品加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备精密称取样品4g(相当于黄柏生药1g)，置50ml量瓶中，加甲醇约44ml，超声处理30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法取对照品溶液、供试品溶液，分别进样20ul，采用外标两点法对数方程计算样品中绿原酸的含量。
结果本发明实施例5脉络舒通颗粒4g(相当于黄柏生药1g)中小檗碱的含量为1.98mg，现有工艺生产的市售脉络舒通颗粒4g(相当于黄柏生药1g)小檗碱的含量为1.30mg。
实验例3提取物干物质得量对比试验研究
分别按本发明实施例5所述脉络舒通提取纯化工艺和现有脉络舒通制备方法制备提取物干粉，试验所用各原料药材均为市售同一批原料药材，按《中国药典》2015年版一部对药材进行质量检测，药材各项指标均符合要求，两种提取工艺中所用设备一致。两种方法提取原料药材用量、处理方法、小试干粉得量和中试干粉得量见表2所示。
表2不同提取纯化方法所得提取物干粉量对比试验
在其它条件平行一致的情形下，本发明实施例5脉络舒通提取纯化工艺所得的干粉量相比现有技术脉络舒通提取纯化工艺所得的干粉量大幅减少，小试干粉得量是现有技术干粉得量的30.77％，中试干粉得量是现有技术干粉得量的37.94％。
发明人对本发明技术方案所的脉络舒通样品进行了药效学试验研究，用以证明脉络舒通提取、制剂新方法所得样品的活血化瘀、降低血液粘度、抑制体内体外血栓形成、降低血小板粘附率、促进微循环等药效学作用。药效学试验及临床研究所选取的样品为本发明技术方案所得的具有代表性的样品，其它配方及制备方法所得样品涉及的实验及结果，不再一一穷举。以下是主要研究结果。
实验例4抗血栓形成作用
一、对血瘀模型大鼠体外血栓形成及血小板粘附率的影响
1试验目的
观察脉络舒通新颗粒对血瘀模型大鼠体外血栓形成及血小板粘附率的抑制作用。
2受试药物
脉络舒通颗粒(8g/袋)，实施例5所得的样品，鲁南厚普制药有限公司，批号：16030501；配制方法：用蒸馏水配制。
3对照药品
脉络舒通颗粒(20g/袋)，鲁南厚普制药有限公司，批号：074160011。
4动物
4.1来源、种属、品名、合格证：安徽医科大学实验动物中心提供，Wister大鼠，远交封闭系，皖医动准第02号。
4.2体重：♂300g左右，♀250g左右。
4.3性别：♂、♀各半。
5实验环境：实验室温度为18-28℃，相对湿度为40-70％。
6颗粒饲料：由阜阳颖泉康乐实验动物饲料有限公司提供。
7试剂及仪器
7.1 TXL-b型体外血栓形成血小板粘附两用仪(全套设备)，无锡石塘湾兴工医用仪器厂出品。
7.2电子分析天平，海特勒-托利多仪器(上海)有限公司。
7.3盐酸肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司生产，批号20151219。
7.4肝素钠：上海第一生代药业有限公司，批号151123。
7.5全自动血球仪(水利厅医院)；HG-101-5电热鼓风干燥箱，南京实验仪器厂。
7.6手术器械若干。
8试验方法
8.1分组
取上述Wister大鼠48只，雌雄各半，随机分成6组，分别为空白对照组，模型组，对照药品组(脉络舒通原颗粒，10.6g/kg)，受试药物小、中、大剂量组(脉络舒通新颗粒，5.3、10.6、21.2g/kg)。
8.2给药及造模
给药：对照药品组、受试药物小、中、大剂量组分别给予相应的药物；空白对照组、模型组分别给予0.2ml/10g生理盐水，连续7天。
造模：第7天给药后，除空白对照组外，其余各组大鼠皮下注射Adr(盐酸肾上腺素)0.08ml/100g体重共2次，两次间隔4小时，在两次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入冰水内5分钟。处置后停食。
8.3结果检测
停食后次晨取血测体外血栓形成大小及血小板粘附率，计算各组之均值与标准差，并作t检验，比较组间差异显著性。
9试验结果
由试验可知，大鼠经给予肾上腺素和冰水处理后，造成大鼠体外血栓形成的湿重和干重均增加，模型组大鼠血液形成的血栓湿重和干重值与空白对照组相比较有非常显著意义(分别为P<0.001和P<0.01)；模型组血小板粘附率增加，但与空白对照组相比较无显著意义(P>0.05)，说明采用此方法可造成急性血瘀模型。给予脉络舒通新颗粒及对照药品剂后，动物血小板粘附率降低，其中脉络舒通新颗粒小、中、大剂量组血小板粘附率与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05、P<0.05和P<0.05)；动物血液形成血栓的湿重和干重值降低，其中脉络舒通新颗粒小、中、大剂量组血栓的湿重值与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05、P<0.01和P<0.01)；脉络舒通新颗粒中、大剂量组血栓的干重值与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05和P<0.05)。新颗粒剂型与对照药品剂型相比具有同等的药理作用。说明脉络舒通新颗粒可以抑制模型大鼠的体外血栓形成和降低体外血小板粘附率，具有一定的抗血栓形成和抗血小板粘附作用。结果见表3。
表3脉络舒通颗粒对血瘀模型大鼠血栓形及血小板粘附率的影响(X±SD)
注：与空白对照组相比较##P<0.01###P<0.001；与模型组相比较*P<0.05**P<0.01***P<0.001
二、对胶原蛋白-肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的影响
1试验目的
观察脉络舒通新颗粒对胶原蛋白-肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的抑制作用。
2受试药物
脉络舒通颗粒(8g/袋)，实施例5所得样品，鲁南厚普制药有限公司提供，批号：16030501；配制方法：用蒸馏水配制。
3对照药品
脉络舒通颗粒(20g/袋)，鲁南厚普制药有限公司，批号：074160011。
4动物
4.1来源、种属、品名、合格证：安徽医科大学实验动物中心提供，昆明种小鼠，远交封闭系，皖医动准第01号。
4.2体重：18-22g。
4.3性别：♂、♀各半。
5实验环境：实验室温度为18-28℃，相对湿度为40-70％。
6颗粒饲料：由阜阳颖泉康乐实验动物饲料有限公司提供。
7试剂及仪器
7.1胶原蛋白：上海源聚生物科技有限公司，批号150419。
7.2 80-2型离心沉淀器，上海手术器械厂产品。
7.3盐酸肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司生产，批号20151219。
7.4手动匀浆器，手术器械若干。
8试验方法
8.1胶原蛋白-肾上腺素混合诱导剂的配制
称取胶原蛋白30mg，浸泡于3-4ml生理盐水中2h以上，手动匀浆(要求研磨充分，看不到颗粒或悬浮物)，加生理盐水40ml，离心(3000rpm，10min)，取上清液。另取1mg/2ml肾上腺素注射液1支加入上述上清液中，加生理盐水至50ml即成。
小鼠体内血栓形成模型建立的标准为生理盐水对照组血栓形成率大于90％。实验开始时应首先根据血栓模型建立的标准摸索出混合诱导剂的合适注射量，一般为0.3-0.5ml/只。
8.2分组
取上述小鼠70只，雌雄各半，随机分成5组，每组14只，分别为空白对照组，对照药品组(脉络舒通原颗粒，21.2g/kg)，受试药物小、中、大剂量组(脉络舒通新颗粒，10.6、21.2、42.4g/kg)。
8.3给药及检测
对照药品组、受试药物小、中、大剂量组分别灌胃给予相应药液，空白对照组灌胃给予0.2ml/10g的生理盐水，连续给药7天，于第7天给完药1小时后各组小鼠尾静脉注射胶原蛋白-肾上腺素混合诱导剂(0.4ml/只)，注射后立即观察5min内小鼠死亡数、15min内小鼠偏瘫恢复数及未恢复数，进行X2检验。
9试验结果
由试验可知，小鼠经静脉注射胶原蛋白-肾上腺素联合诱导剂后，体内血栓形成率大于90％，说明采用此方法可造成动物急性体内血栓形成模型(受试药物小、大剂量组各有1例造模未成功，不计数)。给予脉络舒通新颗粒及对照药品剂后，造模后5min内小鼠死亡数降低，15min内小鼠偏瘫恢复数增加，其中脉络舒通新颗粒中、大剂量组造模后5min内小鼠死亡数与模型组相比较，有显著意义(分别P<0.01和P<0.05)；其中脉络舒通新颗粒中剂量组造模后15min内小鼠偏瘫恢复数与模型组相比较，有显著意义(P<0.05)。新颗粒剂型与对照药品剂型相比具有同等的药理作用。说明脉络舒通新颗粒可以抑制模型小鼠的体内血栓形成，具有一定的抗血栓形成作用。结果见表4。
表4脉络舒通颗粒对小鼠体内血栓形成抑制率的影响(X±SD)
注：与空白对照组相比较*P<0.05**P<0.01
实验例5促进微循环作用——对小鼠耳廓微循环的影响
一、对正常小鼠耳廓微循环的影响
1试验目的
观察脉络舒通颗粒对正常小鼠耳廓微循环的影响。
2受试药物
脉络舒通颗粒(8g/袋)，实施例5所得的样品，鲁南厚普制药有限公司提供，批号：16030501；配制方法：用蒸馏水配制。
3对照药品
脉络舒通颗粒(20g/袋)，鲁南厚普制药有限公司，批号：074160011。
4动物
4.1来源、种属、品名、合格证：安徽医科大学实验动物中心提供，昆明种小鼠，远交封闭系，皖医动准第01号。
4.2体重：18-22g。
4.3性别：♂、♀各半。
5实验环境：实验室温度为18-28℃，相对湿度为40-70％。
6颗粒饲料：由阜阳颖泉康乐实验动物饲料有限公司提供。
7试剂及仪器
7.1仪器：PVC－3型微循环电脑综合测定仪，由无锡光卫医用仪器厂生产。
7.2乌拉坦：北京化学试剂公司，批号150327。
7.3手术器械若干。
8试验方法
8.1分组
取上述小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组组，对照药品组(脉络舒通原颗粒，42.4g/kg)，受试药物小、中、大剂量组(脉络舒通新颗粒10.6、21.2、42.4g/kg)。
8.2给药及检测
给药：对照药品组、受试药物小、中、大剂量组小鼠分别灌胃给予相应药液，空白对照组给予0.2ml/10g的蒸馏水。
检测：分别测定各组小鼠给药前和给药后15、30、45分钟时的血管管径和流态。计算各组之均值与标准差，并作t检验，比较组间差异显著性。
检测方法：检测前各鼠右耳用医用胶布脱毛，检测时用10％乌拉坦腹腔注射0.1ml/10g体重进行麻醉，将小鼠侧卧于平台上，耳部涂以香柏油，用透明胶带固定耳部，置于显微镜下观察耳廓外三分之一处的微动、静脉血管，采用微机进行动、静脉血管管径测定和血流流态评价。流态的评分标准如下：
0分：血流呈直线状，无阻滞。
1分：血流呈虚线状。
2分：血流呈粒状，有白色血浆柱。
3分：血流呈瘀滞状，有较多白色血浆柱，小的微血管中出现无红细胞流过现象。
9试验结果
结果表明，服用脉络舒通颗粒各剂量后，小鼠耳廓动静脉血管管径均有明显的扩张，脉络舒通颗粒大剂量从给药后15分钟起效，30分钟达到最高峰，与空白对照组相比，在15～30分钟时间段均有显著差异。脉络舒通颗粒中、小剂量组在给药后30分钟起效，血管管径与空白对照组相比均有显著差异。从微血管血流流态观察可见，给药后血流多呈直线流和虚线流，血流较快，与空白对照组相比，大剂量组在给药后15～30分钟时流态均有显著差异，中、小剂量组在给药后30分钟流态有明显改善。对照药品组在与脉络舒通新颗粒在相同剂量的情况下，作用相当。说明脉络舒通颗粒可明显改善正常小鼠的微循环状况，并具有量效关系。结果见表5，6，7。
表5脉络舒通颗粒对小鼠耳廓微循环动脉管径的影响(n＝10，X±SD，μm)
组别 剂量(g/kg) 给药前 药后15分钟 药后30分钟 药后45分钟
空白对照 0.2ml/10g 7.92±1.18 7.82±1.06 8.00±1.10 7.98±1.14
对照药品 42.4 8.27±0.94 8.76±0.91<sup>*</sup> 9.38±0.88<sup>**</sup> 8.72±0.84
小剂量 10.6 7.76±0.70 8.36±0.64 9.08±0.59<sup>*</sup> 8.48±0.58
中剂量 21.2 7.46±0.72 8.32±0.72 9.38±0.83<sup>**</sup> 8.61±0.64
大剂量 42.4 7.81±0.78 8.71±0.81<sup>*</sup> 9.32±0.83<sup>**</sup> 8.73±0.71
注：与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。
表6脉络舒通颗粒对小鼠耳廓微循环静脉管径的影响(n＝10，X±SD，μm)
组别 剂量(g/kg) 给药前 药后15分钟 药后30分钟 药后45分钟
空白对照 0.2ml/10g 18.48±1.51 18.56±1.49 18.60±1.61 18.49±1.17
对照药品 42.4 18.24±0.91 19.80±0.81<sup>*</sup> 20.85±0.99<sup>**</sup> 19.53±1.21
小剂量 10.6 17.78±0.68 18.70±0.52 19.72±0.36<sup>*</sup> 18.64±0.46
中剂量 21.2 17.64±0.66 19.15±0.72 20.33±0.73<sup>**</sup> 18.83±0.51
大剂量 42.4 18.11±0.59 19.64±0.64<sup>*</sup> 20.41±0.58<sup>**</sup> 19.07±0.45
注：与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。
表7脉络舒通颗粒对小鼠耳廓微循环流态的影响(n＝10，X±SD，分)
组别 剂量(g/kg) 给药前 药后15分钟 药后30分钟 药后45分钟
空白对照 0.2ml/10g 1.2±0.42 1.2±0.42 1.3±0.48 1.2±0.42
对照药品 42.4 1.3±0.48 1.0±0.47<sup>*</sup> 0.7±0.48<sup>*</sup> 0.8±0.63
小剂量 10.6 1.0±0.67 0.9±0.57 0.7±0.67<sup>*</sup> 1.3±0.48
中剂量 21.2 0.9±0.74 0.6±0.70<sup>*</sup> 0.3±0.48<sup>**</sup> 0.9±0.57
大剂量 42.4 1.2±0.42 0.6±0.52<sup>*</sup> 0.4±0.52<sup>**</sup> 0.9±0.74
注：与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。
二、对实验性急性“血瘀症”小鼠耳廓微循环的影响
1试验目的
观察脉络舒通颗粒对实验性急性“血瘀症”小鼠耳廓微循环的影响。
2受试药物
脉络舒通颗粒(8g/袋)，实施例5所得的样品，鲁南厚普制药有限公司提供，批号：16030501；配制方法：用蒸馏水配制。
3对照药品
脉络舒通颗粒(20g/袋)，鲁南厚普制药有限公司，批号：074160011。
4动物
4.1来源、种属、品名、合格证：安徽医科大学实验动物中心提供，昆明种小鼠，远交封闭系，皖医动准第01号。
4.2体重：18-22g。
4.3性别：♂、♀各半。
5实验环境实验室温度为18-28℃，相对湿度为40-70％。
6颗粒饲料由阜阳颖泉康乐实验动物饲料有限公司提供。
7试剂及仪器
7.1仪器：PVC－3型微循环电脑综合测定仪，由无锡光卫医用仪器厂生产。
7.2盐酸肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司生产，批号20151219。
7.3乌拉坦：北京化学试剂公司，批号150327。
7.4手术器械若干。
8试验方法
8.1分组
取上述小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，每组10只，分别为空白对照组组，模型组，对照药品组(脉络舒通原颗粒，42.4g/kg)，受试药物小、中、大剂量组(脉络舒通新颗粒，10.6、21.2、42.4g/kg)。
8.2给药及造模
造模：除空白对照组外，其余各组小鼠尾静脉注射0.1％肾上腺素溶液10ml/kg。
给药：注射肾上腺素后，立即分别灌胃给予对照药品组、受试药物小、中、大剂量组相应药液，空白对照组、模型组为0.2ml/10g蒸馏水。
8.3结果检测
检测方法：检测前各鼠右耳用医用胶布脱毛，检测时用10％乌拉坦腹腔注射0.1ml/10g体重进行麻醉，将小鼠侧卧于平台上，耳部涂以香柏油，用透明胶带固定耳部，置于显微镜下观察耳廓外三分之一处的微动、静脉血管，采用微机进行动、静脉血管管径测定和血流流态评价。流态的评分标准如下：
0分：血流呈直线状，无阻滞。
1分：血流呈虚线状。
2分：血流呈粒状，有白色血浆柱。
3分：血流呈瘀滞状，有较多白色血浆柱，小的微血管中出现无红细胞流过现象。
分别测定造模前、给药后15、30、45分钟后小鼠耳廓动、静脉血管管径的变化和流态的改变。计算各组之均值与标准差，并作t检验，比较组间差异显著性。
9试验结果
结果表明，小鼠尾静脉注射肾上腺素后出现动、静脉血管管径变窄，血流出现瘀滞的情况。各时段小鼠微循环均出现粒流、虚线流增多的情况，部分血管出现血流停滞或摆动。与蒸馏水正常组比较，各时段均有明显的差异(P<0.01)。服用脉络舒通颗粒大剂量后，小鼠耳廓动静脉血管管径均有明显的扩张，瘀滞流减少，虚线流增多，部分血管在给药后30分钟恢复到直线流，脉络舒通颗粒从给药后15分钟起效，30分钟达到最高峰，作用持续到给药后45分钟，各时段与模型组相比均有显著差异。中剂量和小剂量起效时间从给药后30分钟开始，持续到给药后45分钟，血管管径有明显的增加，血流以粒流和虚线流为主，在这两个时段与模型组相比有显著差异。阳性药物对照药品在与新颗粒同等剂量的情况下，对微循环的改善情况无明显差别。由此可见，脉络舒通颗粒可明显改善急性“血瘀症”模型小鼠的微循环状况，且作用具有量效关系。结果见表8，9，10
表8脉络舒通颗粒对模型小鼠耳廓微循环动脉管径的影响(n＝10，X±SD，μm)
组别 剂量(g/kg) 造模前 药后15分钟 药后30分钟 药后45分钟
空白对照 0.2ml/10g 9.00±1.68 8.45±0.84 8.10±0.56 8.16±0.73
模型 0.2ml/10g 9.49±1.16 7.47±1.05<sup>#</sup> 7.00±0.91<sup>##</sup> 7.14±0.76<sup>#</sup>
对照药品 21.2 9.39±1.43 8.58±1.23<sup>*</sup> 8.49±1.34<sup>**</sup> 8.06±1.15<sup>*</sup>
小剂量 10.6 9.44±1.53 7.88±0.74 8.04±0.76<sup>*</sup> 7.55±0.90
中剂量 21.2 9.79±1.05 8.25±1.04 8.54±0.70<sup>**</sup> 7.81±0.65<sup>*</sup>
大剂量 42.4 9.98±1.64 8.88±1.44<sup>*</sup> 9.37±1.18<sup>**</sup> 8.09±0.79<sup>*</sup>
注：与空白对照组比较，#P<0.05,##P<0.01；与模型组比，*P<0.05,**P<0.01。
表9脉络舒通颗粒对模型小鼠耳廓微循环静脉管径的影响(n＝10，X±SD，μm)
组别 剂量(g/kg) 造模前 药后15分钟 药后30分钟 药后45分钟
空白对照 0.2ml/10g 20.05±1.15 19.38±1.12 19.05±1.07 18.76±0.91
模型 0.2ml/10g 19.52±2.17 15.94±2.39<sup>##</sup> 14.77±2.17<sup>##</sup> 15.02±2.48<sup>##</sup>
对照药品 21.2 19.29±1.55 17.78±1.37<sup>*</sup> 18.85±1.65<sup>**</sup> 18.24±1.20<sup>**</sup>
小剂量 10.6 19.24±1.41 17.22±1.26 17.05±1.39<sup>*</sup> 16.78±1.25
中剂量 21.2 19.05±1.14 17.45±1.17 18.73±1.21<sup>**</sup> 17.84±1.10<sup>**</sup>
大剂量 42.4 19.59±1.11 18.15±0.93<sup>*</sup> 19.37±0.99<sup>**</sup> 18.43±0.80<sup>**</sup>
注：与空白对照组比较，#P<0.05,##P<0.01；与模型组比，*P<0.05,**P<0.01。
表10脉络舒通颗粒对小鼠耳廓微循环流态的影响(n＝10，X±SD，分)
注：与空白对照组比较，#P<0.05,##P<0.01；与模型组比，*P<0.05,**P<0.01。
实验例6活血化瘀作用—对血瘀模型大鼠红细胞压积、全血粘度、血浆粘度的影响
1试验目的
观察脉络舒通新颗粒对血瘀模型大鼠红细胞压积、全血粘度、血浆粘度的影响。
2受试药物
脉络舒通颗粒(8g/袋)，实施例5所得的样品，鲁南厚普制药有限公司提供，批号：16030501；配制方法：用蒸馏水配制。
3对照药品
脉络舒通颗粒(20g/袋)，鲁南厚普制药有限公司，批号：074160011。
4动物
4.1来源、种属、品名、合格证：安徽医科大学实验动物中心提供，Wister大鼠，远交封闭系，皖医动准第02号。
4.2体重：♂300g左右，♀250g左右。
4.3性别：♂、♀各半。
5实验环境实验室温度为18-28℃，相对湿度为40-70％。
6颗粒饲料由阜阳颖泉康乐实验动物饲料有限公司提供。
7试剂及仪器
7.1 Liang-100型血液粘度计(全套设备)，中国上海医科大学实验仪器厂出品。
7.2 80-2离心沉淀器，上海手术器械厂产品。
7.3盐酸肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司生产，批号20151219。
7.4肝素钠：上海第一生代药业有限公司，批号151123。
7.5手术器械若干。
8试验方法
8.1分组
选取上述Wister大鼠48只，雌雄各半，随机分成6组，分别为空白对照组，模型组，对照药品组(脉络舒通原颗粒，10.6g/kg)，受试药物小、中、大剂量组(脉络舒通新颗粒，5.3、10.6、21.2g/kg)
8.2给药及造模
给药：对照药品组、受试药物小、中、大剂量组分别灌胃给予相应的药液；空白对照组、模型组大鼠灌胃给予0.2ml/10g生理盐水，连续7天。
造模：第7天灌胃给药后，除空白对照组外，其余各组皮下注射Adr(盐酸肾上腺素)0.08ml/100g体重共2次，两次间隔4小时，在两次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入冰水内5分钟。处置后停食。
8.3结果检测
停食后次晨取血测红细胞压积、全血粘度、血浆粘度，计算各组之均值与标准差，并作t检验，比较组间差异显著性。
9试验结果
由试验可知，大鼠经给予肾上腺素和冰水处理后，造成全血粘度和血浆粘度升高，模型组全血粘度及血浆粘度值与空白对照组相比较有非常显著意义(分别为P<0.001和P<0.001)；模型组红细胞压积值增加，与空白对照组相比较有非常显著意义(P<0.001)，说明采用此方法已造成了急性血瘀模型。给予脉络舒通新颗粒及对照药品后，动物红细胞压积值降低，其中脉络舒通新颗粒小、中、大剂量组红细胞压积值与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05、P<0.001和P<0.01)；动物全血粘度及血浆粘度值降低，其中脉络舒通新颗粒中、大剂量组全血粘度高切变率值与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05和P<0.05)；脉络舒通新颗粒小、大剂量组全血粘度低切变率值与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05和P<0.05)；脉络舒通新颗粒小、中、大剂量组血浆粘度值与模型组相比较，有显著意义(分别为P<0.05、P<0.01和P<0.01)。新颗粒剂型与对照药品型相比具有同等的药理作用。说明脉络舒通新颗粒可以降低模型大鼠的血液粘稠度，具有一定的活血化瘀作用。结果见表11。
表11脉络舒通颗粒对血瘀模型大鼠血液流变学的影响(X±SD)
注：与空白对照组相比较###P<0.001；与模型组相比较*P<0.05**P<0.01***P<0.001
由以上药效学试验结果可得，本发明脉络舒通制备新方法所得的脉络舒通制剂可以抑制模型大鼠的体外血栓形成和降低体外血小板粘附率，抑制模型小鼠的体内血栓形成，具有一定的抗血栓形成和抗血小板粘附作用；可明显改善急性“血瘀症”模型小鼠的微循环状况，作用具有量效关系，说明脉络舒通新颗粒可以降低模型大鼠的血液粘稠度，具有一定的活血化瘀作用。
具体实施方式
以下结合实施例，具体描述本发明脉络舒通制剂制备方法。
实施例1颗粒剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.20kg、当归片0.20kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入β-环糊精，制成β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.18kg、蜈蚣0.04kg、全蝎0.05kg，以80％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.55kg、黄柏段0.30kg、薏苡仁0.55kg，以60％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.22的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.55kg、玄参段0.40kg、白芍段0.28kg、甘草片0.05kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮1次，每次3小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.24的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤4)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、羟丙基淀粉、甘露醇(重量比5：3：1)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
实施例2胶囊剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.27kg、当归片0.28kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入羟丙基-β-环糊精，制成羟丙基-β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.21kg、蜈蚣0.03kg、全蝎0.07kg，以70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.54kg、黄柏段0.26kg、薏苡仁0.43kg，以70％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.18的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.43kg、玄参段0.42kg、白芍段0.26kg、甘草片0.09kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.18的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得羟丙基-β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的淀粉、微晶纤维素(重量比5：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例3片剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.25kg、当归片0.25kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入γ-环糊精，制成γ-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.22kg、蜈蚣0.03kg、全蝎0.09kg，以60％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.45kg、黄柏段0.25kg、薏苡仁0.48kg，以80％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.24的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.50kg、玄参段0.45kg、白芍段0.27kg、甘草片0.07kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.21的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得γ-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素(重量比3：2)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.4％硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例4丸剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.30kg、当归片0.30kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入β-环糊精，制成β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.28kg、蜈蚣0.01kg、全蝎0.10kg，以80％乙醇回流提取3次，每1小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.40kg、黄柏段0.20kg、薏苡仁0.40kg，以60％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.23的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.40kg、玄参段0.55kg、白芍段0.20kg、甘草片0.10kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.25的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、糊精(重量比3：1)，混匀，70℃以下干燥，粉碎成细粉，加入2.5％低取代羟丙基纤维素，混匀，用水泛制成丸1000粒，70℃以下干燥，打光，包衣，即得。
实施例5颗粒剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.25kg、当归片0.25kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入羟丙基-β-环糊精，制成羟丙基-β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.25kg、蜈蚣0.02kg、全蝎0.083kg，以70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.50kg、黄柏段0.25kg、薏苡仁0.5kg，以70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.20的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.50kg、玄参段0.5kg、白芍段0.25kg、甘草片0.083kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.20的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得羟丙基-β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的乳糖，加入0.2％的阿斯巴甜、0.3％的硬脂酸镁，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
实施例6片剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.27kg、当归片0.26kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入羟丙基-β-环糊精，制成羟丙基-β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.21kg、蜈蚣0.01kg、全蝎0.05kg，以80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.52kg、黄柏段0.26kg、薏苡仁0.48kg，以60％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.21的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.49kg、玄参段0.42kg、白芍段0.24kg、甘草片0.09kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮1次，每次3小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.19的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得羟丙基-β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的微晶纤维素、羟甲基淀粉钠(重量比3：1)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.3％硬脂酸镁、0.1％的滑石粉，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例7胶囊剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.25kg、当归片0.25kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入β-环糊精，制成β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.25kg、蜈蚣0.02kg、全蝎0.09kg，以80％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.45kg、黄柏段0.25kg、薏苡仁0.45kg，以80％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.25的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.45kg、玄参段0.50kg、白芍段0.25kg、甘草片0.08kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.20的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的淀粉、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素(重量比3：2：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例8颗粒剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.25kg、当归片0.29kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入γ-环糊精，制成γ-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.22kg、蜈蚣0.04kg、全蝎0.08kg，以60％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.49kg、黄柏段0.26kg、薏苡仁0.53kg，以80％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.19的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.54kg、玄参段0.47kg、白芍段0.26kg、甘草片0.08kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.19的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得γ-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、羟丙基淀粉、甘露醇(重量比4：2：3)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
实施例9丸剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.30kg、当归片0.20kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入羟丙基-β-环糊精，制成羟丙基-β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.18kg、蜈蚣0.01kg、全蝎0.10kg，以60％乙醇回流提取2次，每1.5小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.40kg、黄柏段0.20kg、薏苡仁0.40kg，以70％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.2的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.55kg、玄参段0.40kg、白芍段0.20kg、甘草片0.05kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮1次，每次3小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.18的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得羟丙基-β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的淀粉，混匀，70℃以下干燥，粉碎成细粉，加入配方量的1.5％低取代羟丙基纤维素，混匀，用水泛制成丸1000粒，70℃以下干燥，打光，包衣，即得。
实施例10片剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.26kg、当归片0.28kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入β-环糊精，制成β-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.19kg、蜈蚣0.03kg、全蝎0.07kg，以70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.53kg、黄柏段0.25kg、薏苡仁0.46kg，以70％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.19的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.41kg、玄参段0.47kg、白芍段0.27kg、甘草片0.07kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.24的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得β-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的淀粉、糊精、蔗糖(重量比4：:2：1)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.4％硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例11丸剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.2085kg、当归片0.2085kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入γ-环糊精，制成γ-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.2085kg、蜈蚣0.0165kg、全蝎0.069kg，以70％乙醇回流提取2次，每1.5小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.4165kg、黄柏段0.2085kg、薏苡仁0.4165kg，以70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.23的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.4165kg、玄参段0.4165kg、白芍段0.2085kg、甘草片0.069kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.20的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得γ-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、糊精(重量比3：2)，混匀，70℃以下干燥，粉碎成细粉，加入2.0％低取代羟丙基纤维素，混匀，用水泛制成丸1000粒，70℃以下干燥，打光，包衣，即得。
实施例12胶囊剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.21kg、当归片0.27kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入γ-环糊精，制成γ-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.22kg、蜈蚣0.03kg、全蝎0.08kg，以60％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.52kg、黄柏段0.28kg、薏苡仁0.47kg，以60％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.21的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.49kg、玄参段0.43kg、白芍段0.24kg、甘草片0.08kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮1次，每次3小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.23的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得γ-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的淀粉、微粉硅胶(重量比5：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例13颗粒剂的制备
1)取黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎12种原料药材，其中黄芪、甘草切片，备用；黄柏、苍术、玄参、当归、白芍切段，备用；金银花、薏苡仁、蜈蚣、全蝎、水蛭净选，备用；
2)步骤1)所得苍术段0.25kg、当归片0.25kg混匀，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入γ-环糊精，制成γ-环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液另器存放，备用；蒸馏所得药渣Ⅰ，备用；
3)取步骤1)所得水蛭0.21kg、蜈蚣0.17kg、全蝎0.08kg，以60％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，离心，取上清液，得提取液Ⅰ，另器存放，备用；提取所得药渣Ⅱ，备用；取步骤1)所得黄芪片0.45kg、黄柏段0.23kg、薏苡仁0.45kg，以80％乙醇回流提取1次，每次3小时，合并提取液，滤过，取滤液，得提取液Ⅱ，另器存放，备用；
4)将步骤3)所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，混匀，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.19的浸膏A，备用。
5)取步骤1)所得金银花0.50kg、玄参段0.42kg、白芍段0.23kg、甘草片0.08kg与步骤2)所得蒸馏后水溶液及药渣Ⅰ、步骤3)所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，离心，取上清液浓缩成80℃时相对密度为1.19的浸膏B，备用。
6)步骤4)所得浸膏A、步骤5)所得浸膏B分别干燥，得干膏A和干膏B；再将干膏A、干膏B与步骤2)所得γ-环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、羟丙基淀粉、甘露醇(重量比4：2：3)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。

Claims (10)

1.一种脉络舒通制剂的制备方法，其特征在于，所述方法中采用醇回流加水煎煮的双提法对脉络舒通组方中的动物药材进行提取。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的动物药材的提取方法为：取水蛭、蜈蚣、全蝎，醇回流提取，得醇提取液；将醇回流提取后的药渣加水煎煮，得水提液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括采用蒸馏法提取苍术、当归；采用醇回流法提取黄芪、黄柏、薏苡仁；采用水煎煮法提取金银花、玄参、白芍、甘草。
4.如权利要求1-3任一项所述脉络舒通制剂的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：
1)取苍术、当归，蒸馏提取挥发油，所得挥发油加入环糊精，制成环糊精包合物，备用；蒸馏后的水溶液及药渣Ⅰ，备用；
2)取水蛭、蜈蚣、全蝎，乙醇回流提取，得乙醇提取液Ⅰ，备用；提取后所得药渣Ⅱ，备用；取黄芪、黄柏、薏苡仁，乙醇回流提取，提取液滤过，取滤液，得乙醇提取液Ⅱ，备用；
3)取所得提取液Ⅰ、提取液Ⅱ合并，浓缩，得浸膏，干燥，得干膏A，备用；
4)取金银花、玄参、白芍、甘草与所得蒸馏后的水溶液及药渣Ⅰ、所得药渣Ⅱ合并，加水煎煮，煎煮液浓缩，得浸膏，干燥，得干膏B，备用；
5)取所得干膏A、干膏B与所得环糊精包合物合并，粉碎，得脉络舒通提取物细粉，加入常规辅料，制成中药口服固体制剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所加入的环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)中所述中药口服固体制剂为片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述脉络舒通制剂是由如下中药原料制成：
优选方案之一：
优选方案之二：
优选方案之三：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备出的脉络舒通制剂在抗血栓、抗血瘀、改善微循环中的用途。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备出的脉络舒通制剂在制备治疗静脉炎药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述静脉炎是指血栓性浅静脉炎。
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