CN110123764A - 一种25-羟基-维生素d3纳米粉末及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于动物用药剂加工生产技术领域，具体涉及能够提高25‑羟基‑维生素D3的生物利用度的一种25‑羟基‑维生素D3纳米粉末及其制备方法，一种25‑羟基‑维生素D3纳米粉末，所述25‑羟基‑维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：3~8份25‑羟基‑维生素D3，30~60份稳定剂、3~8份表面活性剂、600~1000份造粒辅料、20~50份抗结剂。本发明具有能够使25‑羟基‑维生素D3能够均匀的分散到辅料中，增大25‑羟基‑维生素D3与肠道的接触面积，促进溶出，以达到提高其生物利用度、均匀分散到饲料中的优点。

Description

一种25-羟基-维生素D3纳米粉末及其制备方法
技术领域
本发明属于动物用药剂加工生产技术领域，具体涉及能够提高25-羟基-维生素D3的生物利用度的一种25-羟基-维生素D3纳米粉末及其制备方法。
背景技术
25-羟基-维生素D3(Calcifediol)，又名骨化二醇，是维生素D在体内的主要存在形式。其分子式为C27H44O2，分子量为 400.64，25-羟基-维生素D3在常温下是固体，具有高度的亲脂性，不溶于水。
25-羟基-维生素D3是维生素D3在动物体内代谢的中间产物，其生物学效价高于维生素D3，通常被用于治疗与人的维生素D缺乏有关的疾病，比如低钙血症和低磷血症，肾性骨营养不良，佝偻病，骨质疏松症，骨质减少，骨关节炎，骨关节病，骨软化症，甲状旁腺功能减退症和炎症性肠病等。我国农业部第2045号公告也将25-羟基-维生素D3列入《饲料添加剂品种目录(2013)》,准许25-羟基-维生素D3在猪和家禽生产上作为维生素及类维生素类饲料添加剂使用，猪饲料中的允许添加量为50mg/吨，禽饲料中的允许添加量为100mg/吨。
溶解度，溶出度和胃肠道通透性是控制药物吸收速率和程度及其生物利用度的基本参数。药物的水溶性是在口服给药后在药物吸收中起重要作用的基本性质。药物的口服生物利用度取决于几个参数，例如水溶性，药物渗透性，溶出速率，首过代谢和对外排机制的易感性。对于水溶性差的药物，其口服生物利用度主要受限于其水溶性和胃肠液中的溶解。但是由于25-羟基-维生素D3不溶于水的特性，难以配制出具有高口服生物利用度的25-羟基-维生素D3制剂。
另一方面，由于25-羟基-维生素D3的添加量过于微小，在养殖实践中很难保证25-羟基-维生素D3能够均匀地混合到饲料中去，导致同一种群的生长情况出现个体差异，而过量服用25-羟基-维生素D3并不能进一步提高个体生长性能，耗费了25-羟基-维生素D3。
发明内容
本发明的目的在于解决现有的25-羟基-维生素D3制剂存在不易配制出具有高口服生物利用度的25-羟基-维生素D3制剂，养殖实践中很难保证25-羟基-维生素D3能够均匀地混合到饲料中问题，而提供一种25-羟基-维生素D3纳米粉末及其制备方法，使其能够均匀的分散到辅料中，增大25-羟基-维生素D3与肠道的接触面积，促进溶出，以达到提高其生物利用度、均匀分散到饲料中的目的。
本发明所采用的技术方案是：
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：3~8份25-羟基-维生素D3，30~60份稳定剂、3~8份表面活性剂、600~1000份造粒辅料、20~50份抗结剂。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：4~6份25-羟基-维生素D3，40~55份稳定剂、4~6份表面活性剂、800~950份造粒辅料、30~40份抗结剂。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：5份25-羟基-维生素D3，55份稳定剂、5份表面活性剂、900份造粒辅料、35份抗结剂。
所述稳定剂为磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、蜂蜡、牛脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、果胶酸钠、卡拉胶、壳聚糖、瓜尔胶、山药淀粉、黄原胶、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯醚、海藻酸钠、β-环糊精、阿拉伯胶、明胶、聚乙二醇-8000中的一种或多种。
所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂、油酸山梨坦、三油酸山梨坦、甘油酸脂肪酸酯、二乙酰酒石酸、蓖麻酸酯、十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇-400、聚山梨酯-80、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯、失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。
所述造粒辅料为甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、轻质氧化镁、交联聚维酮、红薯淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种。
所述抗结剂为滑石粉、二氧化硅粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末的制备方法，如下：
步骤1）、将25-羟基-维生素D3与表面活性剂均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和表面活性剂放入到球磨机中研磨，研磨时的球料比为1：1~20：1，球磨机转速为500rpm~1500rpm，研磨时间为2~24小时，研磨出的直径为50nm~150nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将稳定剂放入150~200份的纯化水中浸泡，水温为30℃~40℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入1~20份的造粒辅料，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为50~100r/min，搅拌时间为10~30分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为8000~14000r/min，搅拌时间为30~60分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余份量的造粒辅料和抗结剂放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧室混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.50~0.85 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为2mm~4mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为30℃~110℃，进风量为10m3/min~15m3/min；干燥时间为20~40分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为100~150目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
本发明的有益效果在于：
本发明所提供的一种25-羟基-维生素D3纳米粉末使得添加量科学、标准，在使用过程简单化，常规化，便于规范使用，使用效果理想；生产工艺使用球磨机产生的纳米颗粒粒径均匀含有足量晶体缺陷，可有效抑制其重新聚合成微颗粒，极大地提高了25-羟基-维生素D3的表面积，减小了药物的粒径，使得每一粒成品中都含有主药；使得药物在饲料中混合均匀的概率增加，使得动物采食的概率增加，以提高其在饲料中混合均匀度和生物利用度，极大地提高了25-羟基-维生素D3的使用效果，纳米态药物促进了药物的吸收，工艺简单，可实现大规模生产，对于多种药物具有普适性。能够大幅提高药物使用效果，降低了生产成本和使用成本，有很好的市场前景。
具体实施方式
本发明提供一种25-羟基-维生素D3纳米粉末及其制备方法，使25-羟基-维生素D3能够均匀的分散到辅料中，增大25-羟基-维生素D3与肠道的接触面积，促进溶出，以达到提高其生物利用度、均匀分散到饲料中的目的。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：3~8份25-羟基-维生素D3，30~60份稳定剂、3~8份表面活性剂、600~1000份造粒辅料、20~50份抗结剂。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：4~6份25-羟基-维生素D3，40~55份稳定剂、4~6份表面活性剂、800~950份造粒辅料、30~40份抗结剂。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：5份25-羟基-维生素D3，55份稳定剂、5份表面活性剂、900份造粒辅料、35份抗结剂。
所述稳定剂为磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、蜂蜡、牛脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、果胶酸钠、卡拉胶、壳聚糖、瓜尔胶、山药淀粉、黄原胶、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯醚、海藻酸钠、β-环糊精、阿拉伯胶、明胶、聚乙二醇-8000中的一种或多种。
所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂、油酸山梨坦、三油酸山梨坦、甘油酸脂肪酸酯、二乙酰酒石酸、蓖麻酸酯、十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇-400、聚山梨酯-80、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯、失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。
所述造粒辅料为甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、轻质氧化镁、交联聚维酮、红薯淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种。
所述抗结剂为滑石粉、二氧化硅粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
一种25-羟基-维生素D3纳米粉末的制备方法，如下：
步骤1）、将25-羟基-维生素D3与表面活性剂均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和表面活性剂放入到球磨机中研磨，研磨时的球料比为1：1~20：1，球磨机转速为500rpm~1500rpm，研磨时间为2~24小时，研磨出的直径为50nm~150nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将稳定剂放入150~200份的纯化水中浸泡，水温为30℃~40℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入1~20份的造粒辅料，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为50~100r/min，搅拌时间为10~30分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为8000~14000r/min，搅拌时间为30~60分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余份量的造粒辅料和抗结剂放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧室混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.50~0.85 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为2mm~4mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为30℃~110℃，进风量为10m3/min~15m3/min；干燥时间为20~40分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为100~150目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
现结合具体实施例对本发明进行进一步说明。以下均选用1g作为一个单位的重量份数。
实施例1：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成： 3g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用蜂蜡30g，表面活性剂选用蛋黄卵磷脂3g，造粒辅料选用交联羧甲基纤维素钠300g和葡萄糖300g，抗结剂选用滑石粉20g。
上述25-羟基-维生素D3纳米粉末采用以下方法制备，具体包括如下步骤：
步骤1）、将3g 25-羟基-维生素D3与3g蛋黄卵磷脂均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和蛋黄卵磷脂放入到球磨机中研磨，球磨机优选行星式球磨机，研磨时的球料比为1：1，球磨机转速为500rpm，研磨时间为2小时，研磨出的直径为150nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将蜂蜡放入150g的纯化水中浸泡，水温为30℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入1g的交联羧甲基纤维素钠，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为50r/min，搅拌时间为10分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为8000r/min，搅拌时间为30分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余299g的交联羧甲基纤维素钠、300g的葡萄糖和35g的滑石粉，放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧式混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.50 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为4mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为30°C，进风量为10m3/min；干燥时间为20分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为150目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
实施例2：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成： 8g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用山药淀粉60g，表面活性剂选用甘油酸脂肪酸酯8g，造粒辅料选用甘露醇300g和交联羧甲基纤维素钠700g，抗结剂选用二氧化硅粉50g。
上述25-羟基-维生素D3纳米粉末采用以下方法制备，具体包括如下步骤：
步骤1）、将8g 25-羟基-维生素D3与8g甘油酸脂肪酸酯均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和甘油酸脂肪酸酯放入到球磨机中研磨，球磨机优选行星式球磨机，研磨时的球料比为20：1，球磨机转速为1500rpm，研磨时间为24小时，研磨出的直径为50nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将山药淀粉放入200g的纯化水中浸泡，水温为40℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入20g的甘露醇，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为100r/min，搅拌时间为30分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为14000r/min，搅拌时间为60分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余280g的甘露醇、700g交联羧甲基纤维素钠和50g的二氧化硅粉，放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧式混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.85 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为2mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为110°C，进风量为15m3/min；干燥时间为40分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为100目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
实施例3：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成： 4g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用瓜尔胶40g，表面活性剂选用蓖麻酸酯4g，造粒辅料选用交联聚维酮800g，抗结剂选用硬脂酸镁30g。
上述25-羟基-维生素D3纳米粉末采用以下方法制备，具体包括如下步骤：
步骤1）、将4g 25-羟基-维生素D3与4g蓖麻酸酯均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和蓖麻酸酯放入到球磨机中研磨，球磨机优选行星式球磨机，研磨时的球料比为5：1，球磨机转速为750rpm，研磨时间为6小时，研磨出的直径为120nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将瓜尔胶放入165g的纯化水中浸泡，水温为30℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入7g的交联聚维酮，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为60r/min，搅拌时间为15分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为10000r/min，搅拌时间为40分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余793g的交联聚维酮和30g的硬脂酸镁，放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧式混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.60 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为3mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为50°C，进风量为12m3/min；干燥时间为25分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为120目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
实施例4：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成： 6g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用明胶55g，表面活性剂选用失水山梨醇单月桂酸酯6g，造粒辅料选用轻质氧化镁650g和微晶纤维素300g，抗结剂选用硬脂酸镁40g。
上述25-羟基-维生素D3纳米粉末采用以下方法制备，具体包括如下步骤：
步骤1）、将6g 25-羟基-维生素D3与6g失水山梨醇单月桂酸酯均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和失水山梨醇单月桂酸酯放入到球磨机中研磨，球磨机优选行星式球磨机，研磨时的球料比为15：1，球磨机转速为1250rpm，研磨时间为18小时，研磨出的直径为70nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将明胶放入185g的纯化水中浸泡，水温为40℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入15g的微晶纤维素，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为80r/min，搅拌时间为25分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为12000r/min，搅拌时间为50分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余285g的微晶纤维素和650g轻质氧化镁，以及 40g的硬脂酸镁，放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧式混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.75 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为2mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为80°C，进风量为13m3/min；干燥时间为35分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为120目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
实施例5：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成： 5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用阿拉伯胶55g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠5g，造粒辅料选用红薯淀粉600g和蔗糖300g，抗结剂选用硬脂酸镁35g。
上述25-羟基-维生素D3纳米粉末采用以下方法制备，具体包括如下步骤：
步骤1）、将25-羟基-维生素D3与十二烷基磺酸钠均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和十二烷基磺酸钠放入到球磨机中研磨，球磨机优选行星式球磨机，研磨时的球料比为5：1，球磨机转速为1000rpm，研磨时间为5小时，研磨出的直径为100nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将阿拉伯胶放入200g的纯化水中浸泡，水温为35°C，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入10g的红薯淀粉，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为50r/min，搅拌时间为20分钟；在步骤2）中，先加入10g的红薯淀粉是为了能够使溶液更好的成浆装，能够使整个溶液的密度均匀，避免一些物质沉淀到溶液的底部，并且通过低速的搅拌，使阿拉伯胶能够更好的溶合，如果在步骤2中采用高速搅拌，会导致阿拉伯胶不能完全的与纯化水进行溶合，造成溶合不均；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为12000r/min，搅拌时间为40分钟；获得浆状液，备用；在步骤3）中采用高速搅拌，并且搅拌较长的时间，高速搅拌能够使研磨粉末迅速的扩散到混合液中，而为了使研磨粉末扩散的均匀，就需要延长搅拌时间；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余590g的红薯淀粉、300g的蔗糖和35g的硬脂酸镁，放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧式混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.60MPa，混合完成后制得软材料；在步骤4）中，一边搅拌一边喷雾，直到将浆状液喷完为止，通过压力喷雾器能够使浆状液以极细的雾剂喷到卧式混合机中，能够使浆状液均匀分布于余下590g的红薯淀粉、300g的蔗糖和35g的硬脂酸镁中，能够制得均匀分布的软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为3mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为50℃，进风量为12m3/min；干燥时间为30分钟；本发明中制得成颗粒以后，颗粒中含水量较少，使用普通的干燥机很难将颗粒中的水分蒸发出来，而流化床式干燥机能够很好的起到对颗粒烘干的作用，烘干效果更加均匀；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为150目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
经过检验，本实施例所得25-羟基-维生素D3纳米粉末，按照《中国兽药典2015版》要求进行性状和含量等测定，均符合要求。
25-羟基-维生素D3纳米化处理制成的制剂颗粒，每个制剂颗粒中均匀含有25-羟基-维生素D3，使含有25-羟基-维生素D3的颗粒数与原料25-羟基-维生素D3相比平均增大100倍以上，由百万分之一添加到万分之一添加。经实验其饲料混合均匀度变异系数达到相关要求。
25-羟基-维生素D3的生物利用度大幅提高，经粪便残留对比实验，与对照组大幅度降低。
为证实25-羟基-维生素D3纳米粉末对提高生长性能与促进骨骼矿化的效果，进行了实验对其效果进行了验证。将600只1日龄罗斯308肉鸡随机分为3组，测定了25-羟基-维生素D3纳米粉末的效果，并以A组25-羟基-维生素D3原粉（98%（W/W）为原料预混合成0.5%预混剂作为对照药物。在40日龄时进行测量，实验结果如表一所示：
表一：25-羟基-维生素D3纳米粉末对照实验结果
实验分组 拌料添加浓度（以有效成分及） 鸡数 相对增重% 相对胫骨钙含量%
空白组 0 200 40% 35%
A组 50mg/吨 200 69% 60%
实施例1所得药物 50mg/吨 200 98% 96%
实验结论：从表一的实验结果可以看出：本实施例提供的25-羟基-维生素D3纳米粉末预混剂的应用可以有效提高肉鸡生长性能和加快骨骼矿化。
以下实施例中制备方法与实施例5相同，辅料在相应步骤中替换即可，不再赘述。
实施例6：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用海藻酸钠60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例7：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚氧乙烯醚30g，表面活性剂选用聚山梨酯-803g，造粒辅料选用红薯淀粉500g和麦芽糊精423g，抗结剂选用滑石粉25g。
实施例8：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用β-环糊精60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例9：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例10：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用聚氧乙烯醚60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例11：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用β-环糊精60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例12：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用海藻酸钠60g，表面活性剂选用失水山梨醇单油酸酯3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例13：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用海藻酸钠60g，表面活性剂选用失水山梨醇单月桂酸酯3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例14：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用海藻酸钠60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用红薯淀粉700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例15：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用海藻酸钠60g，表面活性剂选用十二烷基磺酸钠3g，造粒辅料选用微晶纤维素700g和麦芽糊精200g，抗结剂选用硬脂酸镁25g。
实施例16：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚乙二醇-8000 30g，表面活性剂选用聚山梨酯-80 3g，造粒辅料选用红薯淀粉500g和麦芽糊精423g，抗结剂选用滑石粉25g。
实施例17：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚氧乙烯醚30g，表面活性剂选用失水山梨醇单油酸酯 3g，造粒辅料选用红薯淀粉500g和麦芽糊精450g，抗结剂选用滑石粉25g。
实施例18：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用β-环糊精30g和聚氧乙烯醚30g，表明活性剂选用失水山梨醇单油酸酯 3g，造粒辅料选用微晶纤维素500g和麦芽糊精450g，抗结剂选用滑石粉25g。
实施例19：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚氧乙烯醚30g，表面活性剂选用聚山梨酯-80 3g，造粒辅料选用红薯淀粉500g和麦芽糊精450g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。
实施例20：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚氧乙烯醚30g，表面活性剂选用聚乙二醇-400 3g，造粒辅料选用红薯淀粉500g和麦芽糊精450g，抗结剂选用硬脂酸镁25g。
实施例21：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用瓜尔胶30g和山药淀粉30g，表面活性剂选用聚山梨酯-80 3g，造粒辅料选用红薯淀粉500g和麦芽糊精450g，抗结剂选用滑石粉25g。
实施例22：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚氧乙烯醚30g，表面活性剂选用蓖麻酸酯3g，造粒辅料选用微晶纤维素500g和麦芽糊精450g，抗结剂选用滑石粉25g。
实施例23：一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量的原料制备而成：5g 25-羟基-维生素D3，稳定剂选用羟丙基甲基纤维素30g和聚氧乙烯醚30g，表面活性剂选用聚山梨酯-80 3g，造粒辅料选用葡萄糖500g和麦芽糊精423g，抗结剂选用二氧化硅粉25g。

Claims (8)

1.一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：3~8份25-羟基-维生素D3，30~60份稳定剂、3~8份表面活性剂、600~1000份造粒辅料、20~50份抗结剂。
2.一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：4~6份25-羟基-维生素D3，40~55份稳定剂、4~6份表面活性剂、800~950份造粒辅料、30~40份抗结剂。
3.一种25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于，所述25-羟基-维生素D3纳米粉末，由以下重量份数的原料制备而成：5份25-羟基-维生素D3，55份稳定剂、5份表面活性剂、900份造粒辅料、35份抗结剂。
4.根据权利要求1~3中任一所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于：所述稳定剂为磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、蜂蜡、牛脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、果胶酸钠、卡拉胶、壳聚糖、瓜尔胶、山药淀粉、黄原胶、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯醚、海藻酸钠、β-环糊精、阿拉伯胶、明胶、聚乙二醇-8000中的一种或多种。
5.根据权利要求1~3中任一所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于：所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂、油酸山梨坦、三油酸山梨坦、甘油酸脂肪酸酯、二乙酰酒石酸、蓖麻酸酯、十二烷基苯磺酸钠、聚乙二醇-400、聚山梨酯-80、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯、失水山梨醇单油酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1~3中任一所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于：所述造粒辅料为甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、轻质氧化镁、交联聚维酮、红薯淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1~3中任一所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末，其特征在于：所述抗结剂为滑石粉、二氧化硅粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
8.权利要求1所述的一种25-羟基-维生素D3纳米粉末的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
步骤1）、将25-羟基-维生素D3与表面活性剂均匀混合，将混合后的25-羟基-维生素D3和表面活性剂放入到球磨机中研磨，研磨时的球料比为1：1~20：1，球磨机转速为500rpm~1500rpm，研磨时间为2~24小时，研磨出的直径为50nm~150nm，研磨完成后获得研磨粉末，备用；
步骤2）、将稳定剂放入150~200份的纯化水中浸泡，水温为30℃~40℃，全部溶解后，向溶解后的溶液里加入1~20份的造粒辅料，获得混合液，使用高剪切乳化机对混合液进行搅拌，搅拌转速为50~100r/min，搅拌时间为10~30分钟；
步骤3）、步骤2）中的混合液搅拌完成以后，不停止高剪切乳化机的搅拌，将步骤1）中获得的研磨粉末加入到混合液中，使用剪切乳化机继续进行搅拌，加入研磨粉末后的搅拌转速为8000~14000r/min，搅拌时间为30~60分钟；获得浆状液，备用；
步骤4）、将步骤3）获得的浆状液放入到压力式喷雾器中，将剩余份量的造粒辅料和抗结剂放入到卧式混合机中，用卧式混合机进行搅拌混合，搅拌的同时用压力式喷雾器将浆状液以雾体的形式喷到卧室混合机中进行混合均匀；喷雾压力为0.50~0.85 MPa，混合完成后制得软材料；
步骤5）、将步骤4）获得的软材料放入制粒机中进行制粒，制得的颗粒直径为2mm~4mm；
步骤6）、将步骤5）制得的颗粒放入流化床式干燥机中进行干燥，干燥温度为30℃~110℃，进风量为10m3/min~15m3/min；干燥时间为20~40分钟；
步骤7）、干燥完成以后，将干燥后的颗粒放入到粉碎机中进行粉碎，获得原药粉末，原药粉末的目数为100~150目；
步骤8）将原药粉末使用震动筛进行筛分，使用《中国兽药典》规定的标准的6号筛进行筛分，不通过的原药粉末重新进行粉碎，通过的原药粉末即为所述的25-羟基-维生素D3纳米粉末。
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