CN1101047A - 用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I、II和III化合物及其盐，其中a、b、d及R1至R10的定义如说明书中所述，式I、II和III化合物是用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体。

Description

本发明涉及用于制备具有活化钾离子通道活性的化合物的新的中间体以及这些中间体的制备方法。
本发明涉及下列式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物及其盐：
Figure 941058549_IMG60
Figure 941058549_IMG61
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和本发明说明书全文中所用的符号具有下列意义：
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基）或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
Figure 941058549_IMG62
基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一个基团均可被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG63
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基及取代的氨基）;
R9为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、（环烷基）烷基或与2个相邻碳原子稠合的芳基;以及
n为1-3的整数。
本发明涉及式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的新化合物以及用于制备这些化合物的方法。下面列举了用于描述本发明化合物的各种术语的定义。当这些术语单独地或作为较大基团的一部分用于本说明书全文中时（除非在具体实例中对其作另外限定），这些定义适用于所述术语。
术语“烷基”是指直链或支链烃基，所述烃基在主链中含有1-8个碳原子，优选1-5个碳原子，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，所述基团的各种支链异构体例如异丙基、叔丁基、异丁基、4，4-二甲基-戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及含有卤素取代基（如F、Br、Cl或Ⅰ）的烃基如CCl3或CF3，和含有下述取代基的烃基：烷氧基取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、卤代芳基取代基、环烷基取代基、（环烷基）烷基取代基、羟基取代基、烷氨基取代基、烷酰基氨基取代基、芳基羰基氨基取代基、硝基取代基、氰基取代基、巯基取代基或烷硫基取代基。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与氧原子或硫原子相连的上述烷基。
术语“链烯基”是指进一步含有至少一个碳-碳双键的上述烷基。
术语“链炔基”是指进一步含有至少一个碳-碳三键的上述烷基。
本文所用术语“环烷基”包括含有3-7个环碳原子的饱和环烃基，优选环丙基、环戊基和环已基。
术语“卤素”是指氯、溴、碘和氟。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基;单取代的苯基、单取代的1-萘基、单取代的2-萘基，其中所述取代基为具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的-NH-烷基、每个烷基具有1-4个碳原子的-N（烷基）2、-CF3、
Figure 941058549_IMG64
（其中Y为氢、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或-CF3）、-O-CH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基;以及二取代的苯基、二取代的1-萘基、二取代的2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基和-OCHF2。优选的芳基包括未取代的苯基和单取代的苯基，其中所述取代基为硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环基”或“杂环”是指含有1或2个氧和硫原子和/或1-4个氮原子的具有5或6个原子的完全饱和或不饱和的环，条件是环中杂原子的总数为4或小于4。所述杂环是通过一个环碳原子连接的。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。术语杂环也包括二环，其中如上所定义的含有氧、硫和氮原子的5或6元环与一苯环稠合，并且所述二环通过一个环碳原子相连。优选的二环杂环基包括4-、5-、6-或7-吲哚基;4-、5-、6-或7-异氮杂茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基;5-、6-、7-或8-异喹啉基;4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;4-、5-、6-或7-苯并噁唑基;4-、5-、6-或7-苯并咪唑基;4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
术语“杂环”也包括这样的单环和二环，其中环碳原子可被下列基团取代：具有1-4个碳原子的低级烷基、具有1-4个碳原子的低级烷硫基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、烷基部分具有1-4个碳原子的-NH-烷基、每个烷基具有1-4个碳原子的-N（烷基）2、-CF3或-OCHF2;或者包括这样的单环和二环，其中2个或3个环碳原子具有选自下列基团的取代基：甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2。
术语“取代的氨基”是指式-NZ1Z2的基团，其中Z1为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、（环烷基）烷基，以及Z2为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、（环烷基）烷基;或者Z1和Z2与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
Figure 941058549_IMG65
基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基，或被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基所取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂
Figure 941058549_IMG66
基。
本发明化合物在苯并吡喃环的2-4位碳原子上具有不对称中心。而且任一R′均可具有一个不对称碳原子。因此，式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物可以以对映体、非对映体形式或其混合物形式存在。下述方法可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。在制备非对映产物时，可将其通过习用色谱法或分级结晶方法进行分离。
其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物及其盐可以按下述方法制备：
在溶剂（例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯）中，优选在含有叔胺（例如二异丙基乙基胺）的醇溶剂（例如异丙醇或乙醇）中，将式Ⅳ化合物与式Ⅴ的胩的二卤化物反应，
Ⅴ R2-N＝C（X）2
（其中R2不为氢，X为卤素，优选氯），
得到其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物。
或者，其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物及其盐可以用下述方法制备：将式Ⅳ化合物用式Ⅵ的异硫氰酸酯（其中R2不为氢）
例如4-氯苯基异硫氰酸酯处理，得到式Ⅶ的硫脲。
Ⅵ R2-N＝C＝S
随后将式Ⅶ的硫脲用碳化二亚胺例如1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（WSC）处理，得到其中R1为氢而R2不为氢的式Ⅰ化合物。
为了制备其中R1和R2均不为氢的式Ⅰ化合物及其盐，将式Ⅳ化合物与式Ⅷ化合物反应，得到其中R1和R2均不为氢的式Ⅸ化合物。
Figure 941058549_IMG69
（其中R1和R2均不为氢，X为卤素，优选氯）。
Figure 941058549_IMG70
随后将式Ⅸ的硫脲用碳化二亚胺例如1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（WSC）处理，得到其中R1和R2均不为氢的式Ⅰ化合物。
为了制备其中R1和R2均为氢的式Ⅰ化合物及其盐，在醇溶剂例如甲醇中将式Ⅳ化合物与式X化合物反应，
Ⅹ  X-CN
其中X为卤素，优选溴或氯。
其中R8不为氢的式Ⅱ化合物及其盐可以用下述方法制备：
在溶剂（例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯）中，优选含有叔胺（例如二异丙基乙基胺）的醇溶剂（例如异丙醇或乙醇）中，将式Ⅺ化合物与式Ⅻ的胩的二卤化物反应，
Figure 941058549_IMG71
Ⅻ R8-N＝C（X）2
（其中R8不为氢而X为卤素，优选氯），
得到其中R8不为氢的式Ⅱ化合物。
或者，其中R8不为氢的式Ⅱ化合物及其盐可用下述方法制备：
将式Ⅺ化合物用式ⅩⅢ的异硫氰酸酯处理，
ⅩⅢ R8-N＝C＝S
（其中R8不为氢），得到式ⅩⅠⅤ的硫脲。
Figure 941058549_IMG72
随后将式ⅩⅠⅤ的硫脲用碳化二亚胺例如1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（WSC）处理，得到其中R8不为氢的式Ⅱ化合物。
为了制备其中R8为氢的式Ⅱ化合物及其盐，将式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物反应。
式Ⅳ化合物或式Ⅺ化合物与式Ⅹ化合物的反应是已知的（参见R.R.Wittekind等人，“Ring Cleavage Reactions of trans-2-Amino-3α，4，5，6，7，7α-hexahydro-benzoxazole”，J.Org.Chem.，26，444（1961））。
式Ⅲ化合物及其盐的制备可以用下述方法进行：将式ⅩⅤ化合物与硫代羰基化剂例如1，1′-硫代羰基二咪唑反应，得到式ⅩⅤⅠ化合物。
Figure 941058549_IMG73
随后将式ⅩⅤⅠ化合物用碳化二亚胺例如WSC处理，得到式Ⅲ化合物。
优选的式Ⅰ化合物及其盐为如下定义的化合物及其盐，其中：
a、b和d均为碳原子;
R1为氢;
R2为芳基;
R3为烷基;
R4为烷基;
R5为氢;以及
R6为-CN。
优选的式Ⅱ化合物及其盐为如下定义的化合物及其盐，其中：
a、b和d均为碳原子;
R3为烷基;
R4为烷基;
R5为氢;
R6为-CN;
R7为氢;以及
R8为芳基。
优选的式Ⅲ化合物及其盐为如下定义的化合物及其盐，其中：
a、b和d均为碳原子;
R3为烷基;
R4为烷基;
R5为氢;
R6为-CN;以及
R9为氢。
在制备上述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物时，可能有必要在反应过程中用本领域已知的保护基来保护任何氨基、羟基或巯基。
式Ⅳ、Ⅺ和ⅩⅤ起始原料及其制备方法公开于美国专利第5，140，031号中，该专利作参考文献并入本文。
式Ⅴ和Ⅻ的优选化合物包括取代的烷胩的二卤化物例如取代的芳胩的二卤化物例如取代的苯胩的二氯化物。最优选的式Ⅴ和Ⅻ化合物包括4-氯苯胩的二氯化物。取代的烷胩的二卤化物和取代的芳胩的二卤化物是已知的（E.Kuhle，“Carbonic Acid Derivatives from Formamides"，Angew.Chem.Int.Ed.，（1962），1，647-652;D.Ferchland等，“Process for the Preparation of Aryl Isocyanide-Dichlorides"，U.S.Patent No.4，401，603;和E.Kuhle等，“New Methods of Preparative Organic ChemistryReactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives”，Angew.Chem.Int.Ed.，（1969），8，20-34）。
可用式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物制备的钾离子通道活化剂的实例包括在美国专利5，140，031号中所描述的那些化合物，即下述式ⅩⅤⅡ的吡喃基氰基胍衍生物：
Figure 941058549_IMG74
其中a、b、d、R3、R4、R5和R6如式Ⅰ中所定义;和R10为
其中R9如前面所定义;
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基。
优选的式ⅩⅤⅡ化合物为其中R10为下式基团
Figure 941058549_IMG76
且R1为单-或二-取代的苯基的那些化合物。
使用如本文所公开的制备的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中间体制备其中R11为羟基的式ⅩⅤⅡ化合物的方法的实例包括：在溶剂例如醇类（如热的异丙醇或乙醇）或乙腈中，任选在碱例如三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下用氨腈处理上述中间体。
其中R11为-OC（O）CH3的式ⅩⅤⅡ化合物可以通过将其中R11为羟基的式ⅩⅤⅡ化合物乙酰化来制备。
其中R11为氢的式ⅩⅤⅡ化合物的制备可以通过将其中R11为羟基的式ⅩⅤⅡ化合物进行脱水反应，接着通过本领域已知方法进行还原来进行。
下列实施例和制备例描述了制备和应用本发明的优选实施方案的方式及方法，它们仅用于说明，而非用于限制。在本文所附的未决的权利要求书所定义的本发明的精神实质和范围内，还可有其它实施方案，这是不言而喻的。
实施例1
（3aS-反式）-2-[（4-氯苯基）氨基]-3a，4，9b-三氢-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈
A.（3S-反式）-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈
将式（1aS-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[C][1]苯并吡喃-6-腈（8.0g，39.7mmol）（E.N.Jacobsen等，J.Am.Chem.Soc，113，7063-7064（1991））在95%乙醇（80ml）和浓氢氧化铵（80ml）中的悬浮液在50℃下加热，同时通入氨气。5小时后，TLC分析表明反应完全。在真空中浓缩反应混合物，并将残余物分配于乙酸乙酯（160ml）和水（75ml）中。含水部份用另外的乙酸乙酯（4×75ml）萃取。合并有机部份，用盐水洗，干燥（MgSO4）。在真空中除掉溶剂，得到标题化合物，为无色泡沫体（8.67g，100%）。
B.（3S-反式）-N-（4-氯苯基）-N′-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）硫脲
在室温下于氩气氛中，向标题A化合物（2.99g）在乙腈（10ml）中的溶液中加入用乙腈（5ml）漂洗过的4-氯苯基-异硫氰酸酯（2.5g）。将该澄清的黄色溶液在室温下搅拌。约45分钟后开始有固体从反应溶液中沉淀出，将此溶液搅拌共达3小时。过滤混合物以收集固体。将该固体用2∶1已烷/乙醚漂洗，并在真空中干燥得到2.145g固体。在真空中浓缩滤液，残余物在10ml二氯甲烷和10ml乙醚中结晶，又得到2.33g固体。合并这两茬固体得到标题化合物，为白色固体，重4.426g，
84.15%;m.p.181.6℃ to 181.9℃.
13CNMR（DMSO-d6）：δ182.0，156.2，137.8，132.6，128.6，128.3，125.2，124.9，119.1，117.9，102.4，80.4，70.8，54.0，26.6，18.8ppm.
元素分析：C19H18N3O2ClS
计算值：C58.83;H4.68;N10.83;Cl9.14;S8.27;
实测值：C58.76;H4.64;N10.63;Cl9.24;S8.42.
[α]D＝-57.3°（c＝0.5%，甲醇）
制备（3S-反式）-N-（4-氯苯基）-N′-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）硫脲的另一方法：
在62℃下，向标题A化合物（3S-反式）-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈（8.67g，39.8mmol）在乙腈（89ml）中溶液中加入甲磺酸（2.71ml，41.8mmol）。将所得浆状物在62℃下搅拌1小时然后冷至室温。过滤混合物，将所得固体用乙腈（2×20ml）和已烷（2×200ml）洗涤，在真空中干燥得到（3S-反式）-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈甲磺酸盐，为无色固体（11.25g，90%）;m.p.226℃至227℃。
[α]D＝+50.2°（c＝1，甲醇）
在装有磁性搅拌器的250ml烧瓶中，于氩气氛中制备（3S-反式）-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈甲磺酸盐化合物（20.0g）在乙腈（50ml）中的悬浮液。加入三乙胺（9.15g）得到澄清无色溶液。分批加入4-氯苯基异硫氰酸酯（11.65g），加入速度应保持反应温度低于31℃（滴加时间约需20分钟）。在室温下将混合物共搅拌4小时，并用TLC监测。用250ml乙酸乙酯稀释后，将混合物依次用0.5N盐酸（100ml）、1∶1水-饱和氯化钠溶液（2×50ml）、饱和碳酸氢钠溶液（50ml）洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤2次。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并于真空中浓缩，得到粗产物为白色泡沫体（28.7g）。将该产物（28.7g）溶于热乙腈（50ml）中，为使其结晶，将其在室温下放置过夜。收集固体，将其用2∶1已烷-乙酸乙酯（2×10ml）洗涤，干燥得到11.8g（47.8%）固体，m.p.180.8℃至181.3℃。浓缩滤液，残余物用1∶1乙酸乙酯-已烷（80ml）结晶，又得到10.1g（40.8%）固体，m.p.180.8℃至181.3℃。第三茬得到1.54g（6.24%）固体，m.p.180.7℃至181.3℃。晶状产物的总产量：23.4g，94.8%。
C.（3aS-反式）-2-[（4-氯苯基）氨基]-3a，4，9b-三氢-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈
在装有磁性搅拌器和氩气通入管的200ml烧瓶中在氩气氛中制备标题B化合物（4.0g）在乙酸乙酯（70ml）中的溶液。加入一定量的WSC（3.26g），并将混合物在70℃浴中搅拌2小时，反应用TLC监测。将乙酸乙酯溶液从白色焦油状沉淀中滗析出，烧瓶用乙酸乙酯（50ml）洗涤。有机萃取物依次用0.5N盐酸（100ml），1∶1水-饱和氯化钠溶液（50ml）、碳酸氢钠溶液（50ml）和盐水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到玻璃-泡沫状产生（3.45g，94.7%）。将一定量产物（3.40g）溶于热乙酸乙酯（12ml）中，用已烷（24ml）稀释，放置以使其结晶。收集产物，用2∶1已烷/乙酸乙酯漂洗并干燥，得到标题化合物，为精细的白色针状体（2.38g，65.3%）;m.p.175.1℃至175.5℃。
在DMSO-d中在110℃或在14% CD3COOD的CDCl3溶液中测得的1H NMR和13C NMR与所期望的产物一致。通过X射线分析证实了双键的桥环位置。
元素分析：C19H16N3O2Cl
计算值：C64.50;H4.56;N11.88;Cl10.02;
实测值：C64.55;H4.46;N11.74;Cl9.97.
实施例2
（3aS-反式）-2-[（4-氯苯基）氨基]-3a，4，9b-三氢-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈
在室温下于氩气氛中向在实施例1中制备的化合物（3S-反式）-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈甲磺酸盐（1.0g，3.18mmol）在无水乙醇（5ml）中的溶液中加入二异丙基乙基胺（2.40ml，13.78mmol，4.33当量）。向所得溶液中加入4-氯苯胩的二氯化物（1.0g，4.80mmol，1.50当量）。在43℃加热24小时后，所得混合物用甲苯（约80ml）稀释，并依次用水5% NaHSO4水溶液（25ml）、1N NaHCO3和盐水洗涤。干燥（MgSO4）后，在真空中除掉溶剂，得到浅黄色固体。然后使该固体在庚烷（10ml）中成浆。过滤收集固体，用庚烷洗涤，干燥得到粗产物（1.14g，HPLCHI＝94.0%）。将该粗产物（1.097g）用乙酸乙酯（3ml）和庚烷（5ml）重结晶。所得产物为无色固体：754mg（69%）;HPLC HI＝99.5%;[α]D＝-106.9°（c＝0.55，甲醇）。
实施例3
（3S-反式）-N-（4-氯苯基）-N″-氰基-N′-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）胍
在装有磁性搅拌器和冷凝器的100ml烧瓶中于氩气中制备实施例1的标题化合物（3aS-反式）-2-[（4-氯苯基）氨基]-3a，4，9b-三氢-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈（4.00g）和氨基氰（1.42g）在异丙醇（22ml）中的混合物。加入一定量2，6-二甲基吡啶（1.28g）并将混合物在95℃浴中加热至得到澄清的无色溶液。在95℃浴中将溶液加热16小时，并用HPLC监测。溶液用乙酸乙酯（150ml）稀释，用含有1N盐酸（14ml）的水（50ml）洗涤。乙酸乙酯溶液用乙酸乙酯（25ml）稀释，用5∶2水-盐水（70ml）洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤在真空中浓缩得到灰白色无定形固体4.91g（HPLC  HI＝97.8%）。将该物质溶于热的95%乙醇（60ml）中，用热水（62ml）稀释，在63℃浴中搅拌4小时，沉淀出白色固体。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，固体用水（3×20ml）洗涤，干燥（在空气中干燥8小时，在氮气氛中干燥16小时）得到4.07g（90.6%，0.1当量水已被校正），HPLCHI＝99.2%，[α]D＝-33.3°（c＝0.5，甲醇）。
重结晶：
将固体试样（1.4g）溶于热的95%乙醇（15ml）中，用热水（15.5ml）稀释，并于开口烧瓶中于63℃浴中搅拌3小时。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，分离出的固体用30%乙醇（10ml）的水溶液和水（3×10ml）洗涤。在室温下在氮气氛下将固体干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体（1.33g，HPLCHI＝99.76%）。
元素分析：C20H18N5O2Cl（395.85）
计算值：C60.68;H4.58;N17.69;Cl8.96;KF;
实测值：C60.65;H4.64;N17.59;Cl8.90;KF0.17.

Claims (21)

1、式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物及其盐：
Figure 941058549_IMG2
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N(O)-，而其余的为碳原子；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和(环烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基)，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂 基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一个基团均可被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代；
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环；
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、(环烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG4
卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及－NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或(环烷基)烷基；
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定义如上所述)、-CN和-NO2；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、(杂环)烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和(环烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基及取代的氨基)；
R9为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或与2个相邻碳原子稠合的芳基；以及
n为1-3的整数。
2、权利要求1的化合物，其中
式Ⅰ中
a、b和d均为碳原子;
R1为氢;
R2为芳基;
R3为烷基;
R4为烷基;
R5为氢;以及
R6为-CN。
式Ⅱ中
a、b和d均为碳原子;
R3为烷基;
R4为烷基;
R5为氢;
R6为-CN;
R7为氢;以及
R8为芳基;和
式Ⅲ中
a、b和d均为碳原子;
R3为烷基;
R4为烷基;
R5为氢;
R6为-CN;以及
R9为氢。
3、权利要求1的化合物，该化合物为（3aS-反式）-2-[（4-氯苯基）氨基]-3a，4，9b-三氢-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈或其盐。
4、式Ⅰ化合物及其盐的制备方法：
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-而其余的为碳原子;
R1为氢，R2为烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基）;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;和
n为1-3的整数;
该方法包括在含有叔胺的溶剂中将式Ⅳ化合物与式Ⅴ的胩的二卤化物反应这一步骤，
Figure 941058549_IMG7
Ⅴ R2-N＝C（Ⅹ）2
其中Ⅹ为卤素。
5、式Ⅰ化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG8
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-而其余的为碳原子;
R1为氢，R2为烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基）;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG9
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;和
n为1-3的整数;
该方法包括将式Ⅳ化合物与式Ⅵ的异硫氰酸酯反应得到式Ⅶ的硫脲，然后用碳化二亚胺处理所述式Ⅶ的硫脲这一步骤。
Ⅵ R2-N＝C＝S
6、式Ⅰ化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG12
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基）或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂 基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一个基团均可被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基取代;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG14
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;和
n为1-3的整数;
该方法包括将式Ⅳ化合物与式Ⅷ化合物（其中Ⅹ为卤素）反应形成式Ⅸ化合物，并随后用碳化二亚胺处理所述的式Ⅸ的硫脲这一步骤。
Figure 941058549_IMG15
Figure 941058549_IMG16
7、式Ⅰ化合物及其盐的制备方法：
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R1和R2各自均为氢;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;和
n为1-3的整数;
该方法包括将式Ⅳ化合物与式Ⅹ化合物（其中Ⅹ为卤素）反应这一步骤。
Figure 941058549_IMG19
Ⅹ
Ⅹ-CN
8、式Ⅱ化合物及其盐的制备方法：
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG21
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R7为氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基）;
R8为烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基）;和
n为1-3的整数;
该方法包括在含有叔胺的溶剂中将式Ⅺ化合物用式Ⅻ的胩的二卤化物（其中Ⅹ为卤素）处理这一步骤。
Figure 941058549_IMG22
Ⅻ
R8-N＝C（Ⅹ）2
9、式Ⅱ化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG23
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG24
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R7为氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基）;
R8为烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环基、芳烷基、环烷基和（环烷基）烷基、取代的烷基（其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基）;和
n为1-3的整数;
该方法包括将式Ⅺ化合物用式ⅩⅢ的异硫氰酸酯处理得到式ⅩⅣ的硫脲，并随后用碳化二亚胺处理所述的式ⅩⅣ的硫脲这一步骤。
ⅩⅢ R8-N＝C＝S
Figure 941058549_IMG26
10、式Ⅲ化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG27
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG28
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R2为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、（环烷基）烷基或与2个相邻碳原子稠合的芳基;和
n为1-3的整数;
该方法包括将式ⅩⅤ化合物与硫代羰基化剂反应形成式ⅩⅥ化合物，然后将其用碳化二亚胺处理这一步骤。
Figure 941058549_IMG29
11、式ⅩⅦa化合物及其盐的制备方法：
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG31
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
Figure 941058549_IMG32
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅰ化合物
Figure 941058549_IMG33
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅰ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅰ化合物的定义如权利要求4中所述，并且它通过权利要求4的方法制备。
12、式ⅩⅤⅡa化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG34
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG35
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
Figure 941058549_IMG36
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅰ化合物
Figure 941058549_IMG37
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅰ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅰ化合物的定义如权利要求5中所定义，并且它通过权利要求5的方法制备。
13、式ⅩⅤⅡa化合物及其盐的制备方法：
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG39
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
Figure 941058549_IMG40
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅰ化合物
Figure 941058549_IMG41
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅰ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅰ化合物的定义如权利要求6中所述，并且它通过权利要求6的方法制备。
14、式ⅩⅤⅡa化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG42
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
Figure 941058549_IMG44
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅰ化合物
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅰ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅰ化合物的定义如权利要求7中所述，并且它通过权利要求7的方法制备。
15、权利要求11中所述的方法，在该方法中制备了式ⅩⅤⅡa化合物及其盐：
Figure 941058549_IMG46
其中
R10为
Figure 941058549_IMG47
R1为单-或二-取代的苯基。
16、权利要求15中所述的方法，其中式ⅩⅤⅡa化合物为（3S-反式）-N-（4-氯苯基）-N″-氰基-N′-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）胍或其可药用盐。
17、式ⅩⅤⅡa化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG48
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG49
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅱ化合物
Figure 941058549_IMG51
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅱ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅱ化合物的定义如权利要求8中所述，并且它通过权利要求8的方法制备。
18、权利要求17中所述的方法，其中式ⅩⅤⅡa化合物为（3S-反式）-N-（4-氯苯基）-N″-氰基-N′-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）胍或其可药用盐。
19、式ⅩⅤⅡa化合物及其盐的制备方法：
Figure 941058549_IMG52
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG53
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
R11为氢、羟基、-OCOCH3;
R12为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅱ化合物
Figure 941058549_IMG55
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅱ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅱ化合物的定义如权利要求9中所述，并且它通过权利要求9的方法制备。
20、权利要求19中所述的方法，其中式ⅩⅤⅡa化合物为（3S-反式）-N-（4-氯苯基）-N″-氰基-N′-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）胍或其可药用盐。
21、式ⅩⅤⅡa化合物及其盐的制备方法：
其中
a、b和d均为碳原子，或者a、b和d之一为氮原子或-N（O）-，而其余的为碳原子;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R3和R4与它们所连接的那个碳原子一起形成5-7元碳环;
R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
Figure 941058549_IMG57
、卤素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基团中R和R′可以是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
R6选自氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR（其中R的定义如上所述）、-CN和-NO2;
R10为
Figure 941058549_IMG58
其中R9为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、（环烷基）烷基或与2个相邻碳原子稠合的芳基;
R11为氢、羟基、-OCOCH3;和
n为1-3的整数;
该方法包括下列步骤：
（A）制备式Ⅲ化合物
Figure 941058549_IMG59
（B）将在步骤（A）中制备的所述式Ⅲ化合物转化为所述式ⅩⅤⅡa化合物，条件是所述式Ⅲ化合物的定义如权利要求10中所述，并且它通过权利要求10的方法制备。
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