JPH072887A - ピラニルシアノグアニジン誘導体の製造に有用な中間体およびその製造法 - Google Patents

ピラニルシアノグアニジン誘導体の製造に有用な中間体およびその製造法

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JPH072887A
JPH072887A JP6094843A JP9484394A JPH072887A JP H072887 A JPH072887 A JP H072887A JP 6094843 A JP6094843 A JP 6094843A JP 9484394 A JP9484394 A JP 9484394A JP H072887 A JPH072887 A JP H072887A
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arylalkyl
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Rita T Fox
リタ・ティ・フォックス
Jollie D Godfrey
ジョリー・ディ・ゴッドフリー
Richard H Mueller
リチャード・エイチ・ミュラー
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 式（XVIIa）で示される、ピラニルシアノグ
アニジン誘導体の製造に有用な中間体化合物を提供す
る。 【構成】 本発明の中間体化合物は、式（Ｉ）、式（II
I）等で示されるピラノ〔４，３−ｄ〕オキサゾール誘
導体である。 〔式中、ａ，ｂ，ｄは全てがＣであるかそのうちの一つ
がＮであり；Ｒ１，Ｒ２は水素、アルキル、、アリー
ル、シクロアルキル等もしくはそれらが結合している窒
素原子と共に１−ピロリジニル、１−ピペリジニル等を
表し、Ｒ３，Ｒ４は水素、アルキル、アリールアルキル
を、もしくはそれらが結合している炭素原子と共に５〜
７員環を表し；Ｒ５は水素、アルキル、シアノ、ニトロ
等を表し；Ｒ６は水素、アルキル、−ＯＨ，−ＮＨ２，
−ＣＮ等を表し；Ｒ９は水素、アルキル、アリール等を
表し；Ｒ１０は基−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−
ＮＲ１Ｒ２（但し、Ｒ１２は水素、アルキル、アリール
等）を表し；Ｒ１１は水素、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ３を
表し；ｎは１〜３の整数である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピラニルシアノグアニ
ジン誘導体の製造に有用な中間体およびその製造法、更
に詳しくは、カリウムチャンネル(potassium channel)
賦活活性を有するピラニルシアノグアニジン誘導体を製
造するのに有用な新規中間体化合物および該中間体化合
物の製造法に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る中間体化合物は、下
記式[Ｉ],[ＩＩ]および[ＩＩＩ]で示される。
【化５９】
【化６０】
【０００３】上記式[Ｉ],[ＩＩ],[ＩＩＩ]において、本
明細書を通じて用いる各種記号の定義は、以下の通りで
ある。ａ、ｂおよびｄは全て炭素原子、またはａ、ｂお
よびｄの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つ
が炭素原子；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、
アルキル、アルケニル、アリール、(ヘテロシクロ)アル
キル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、(シクロアルキル)アルキル、もしくは置換アルキル
(ここで、置換基としてアルコキシ、アルキルチオおよ
び置換アミノ)、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する窒
素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモ
ルフィリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−
ピペラジニルもしくは４−アリールアルキル−１−ピペ
ラジニルを形成(ここで、形成される基はアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルで置換されていてもよい)；Ｒ3およびＲ4はそれ
ぞれ独立して、水素、アルキルもしくはアリールアルキ
ル、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子と共に
合して、５〜７員炭素環式基を形成；Ｒ5は水素、アル
キル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキ
ル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ
ＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ′、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、
−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2・アルキル、
【化６１】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
−ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ′(こ
れらの基の中でＲおよびＲ′は水素、アルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル
または(シクロアルキル)アルキルであってよい)；Ｒ6は
水素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置
換アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、
−ＣＮまたは−ＮＯ2；Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立し
て、水素、アルキル、アルケニル、アリール、(ヘテロ
シクロ)アルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、
シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたは置換
アルキル(ここで、置換基としてアルコキシ、アルキル
チオおよび置換アミノ)；Ｒ9は水素、アルキル、アルケ
ニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
(シクロアルキル)アルキル、または隣接する２つの炭素
原子に縮合するアリール基；およびｎは１〜３の整数で
ある。
【０００４】すなわち、本発明は上記式[Ｉ],[ＩＩ]お
よび[ＩＩＩ]の新規化合物およびその製造法に関係す
る。本発明化合物の説明に用いる各種語句の定義を、以
下に列挙する。これらの定義は、他に特別な場合の限定
がない限り、本明細書を通じて個別的にまたは大なる基
の一部として用いられる語句に適用されるものである。
「アルキル」とは、ノルマル鎖に１〜８個、好ましくは
１〜５個の炭素を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を
指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、これらの各種分枝鎖異性体(イソプロピル、
ｔ−ブチル、イソブチル、４,４−ジメチルペンチル、
２,２,４−トリメチルペンチルなど)、並びにこれらの
基であって、ハロ置換基(Ｆ、Ｂr、ＣlまたはＩ)を有す
るもの(たとえばＣＣl3またはＣＦ3)、アルコキシ置換
基、アリール置換基、アルキルアリール置換基、ハロア
リール置換基、シクロアルキル置換基、(シクロアルキ
ル)アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミ
ノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボ
ニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チオ
ール置換基またはアルキルチオ置換基を有するものが挙
げられる。
【０００５】「アルコキシ」および「アルキルチオ」と
はそれぞれ、上述のアルキル基が酸素原子または硫黄原
子に結合したものを指称する。「アルケニル」とは、上
記アルキルの場合に記載した基であって、少なくとも１
つの炭素−炭素二重結合を有するものを指称する。「ア
ルキニル」とは、上記アルキルの場合に記載した基であ
って、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するも
のを指称する。「シクロアルキル」としては、３〜７個
の環構成炭素を有する飽和環式炭化水素基が包含され、
シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル
が好ましい。「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、
臭素、沃素およびフッ素を指称する。
【０００６】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ルもしくは２−ナフチル、またはモノ置換されたフェニ
ル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル[ここで、置換
基は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキル
チオ、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−炭素数１〜４のアル
キル、−Ｎ(炭素数１〜４のアルキル)2、−ＣＦ3、−Ｏ
ＣＨＦ2、
【化６２】 (式中、Ｙは水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ハ
ロ、ヒドロキシまたは−ＣＦ3)、−Ｏ−ＣＨ2−シクロ
アルキル、または−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルであ
る]、またはジ置換されたフェニル、１−ナフチルもし
くは２−ナフチル[ここで、置換基はメチル、メトキ
シ、メチルチオ、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、アミノおよ
び−ＯＣＨＦ2の群から選ばれる]を指称する。好ましい
アリール基としては、非置換のフェニルおよびモノ置換
のフェニル(ここで、置換基はニトロ、ハロ、−ＣＦ3、
アルキル、シアノまたはメトキシ)が包含される。
【０００７】「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」とは、
１または２個の酸素および硫黄原子および／または１〜
４個の窒素原子を有する(但し、環中のヘテロ原子の総
数は４以下)、完全飽和または不飽和の５または６員環
を指称する。ヘテロ原子は、有効炭素原子によって結合
している。好ましいモノ環式ヘテロ基としては、２−お
よび３−チエニル、２−および３−フリル、２−,３−
および４−ピリジル、およびイミダゾリルが包含され
る。またヘテロ基には、上述の酸素、硫黄、窒素原子を
有する５または６員環がベンゼン環に縮合した、ジ環式
基も包含され、該ジ環式基は有効炭素原子によって結合
している。好ましいジ環式ヘテロ基としては、４,５,６
または７−インドリル、４,５,６または７−イソインド
リル、５,６,７または８−キノリニル、５,６,７または
８−イソキノリニル、４,５,６または７−ベンゾチアゾ
リル、４,５,６または７−ベンゾキサゾリル、４,５,６
または７−ベンズイミダゾリル、４,５,６または７−ベ
ンゾキサジアゾリル、および４,５,６または７−ベンゾ
フランザニルが包含される。
【０００８】またヘテロシクロには、有効炭素原子が炭
素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキ
ルチオ、炭素数１〜４の低級アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−炭素
数１〜４のアルキル、−Ｎ(炭素数１〜４のアルキ
ル)2、−ＣＦ3または−ＯＣＨＦ2で置換された上述のモ
ノ環式およびジ環式基、または２または３個の有効炭素
原子がメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、−Ｃ
Ｆ3、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよび−ＯＣＨＦ2の
群から選ばれる置換基を有した上述のモノ環式およびジ
環式基も包含される。「置換アミノ」とは、式：−ＮＺ
1Ｚ2の基を指称し、式中、Ｚ1は水素、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、(シクロア
ルキル)アルキルでＺ2はアルキル、シクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキ
ル、またはＺ1とＺ2はそれらが結合する窒素原子と共に
合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ア
ゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、
１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、
４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリ
ールアルキル−１−ピペラジニル、またはアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルも
しくはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−
ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成する。
【０００９】本発明化合物は、ベンゾピラン環の２〜４
個の炭素に不斉中心を有することができる。また一連の
Ｒ置換基のいずれか１つも不斉炭素を有することができ
る。従って、本発明化合物[Ｉ],[ＩＩ]および[ＩＩＩ]
は、ジアステレオマー体またはその混合物で存在しう
る。なお、以下に示す製造法において、出発物質として
ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を利用できる。ジアステレオマー生成物を製造する場
合、これらを通常のクロマトグラフィー法または分別結
晶法で分離しうる。
【００１０】Ｒ1が水素およびＲ2が水素以外である本発
明化合物[Ｉ]は、以下の手順で製造しうる。すなわち、
式：
【化６３】 の化合物[ＩＶ]を、ジイソプロピルエチルアミンなどの
第３級アミンを含有する溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エ
チルまたは好ましくはイソプロピルアルコールあるいは
エタノールなどのアルコール溶媒中、式： Ｖ Ｒ2−Ｎ＝Ｃ(Ｘ)2 [式中、Ｒ2は水素以外、およびＸはハロゲン、好ましく
は塩素である]のイソシアニドジハライド[Ｖ]と反応さ
せて、Ｒ1が水素およびＲ2が水素以外である本発明化合
物[Ｉ]を形成する。
【００１１】別法として、Ｒ1が水素およびＲ2が水素以
外である本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順によっても製
造しうる。すなわち、上記化合物[IV]を式： ＶＩ Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ [式中、Ｒ2は水素以外である]のイソチオシアネート[Ｖ
Ｉ](たとえば４−クロロフェニルイソチオシアネート)
で処理して、式：
【化６４】 のチオウレア化合物[ＶＩＩ]を得る。次いで、チオウレ
ア化合物[ＶＩＩ]をカルボジイミド、たとえば１−エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(ＷＳＣ)で処理して、Ｒ1が水素およびＲ2が水素
以外である本発明化合物[Ｉ]を得る。
【００１２】Ｒ1およびＲ2が水素以外である本発明化合
物[Ｉ]を製造するには、上記化合物[ＩＶ]を式：
【化６５】 (式中、Ｒ1およびＲ2は水素以外、およびＸはハロゲ
ン、好ましくは塩素である)の化合物[ＶＩＩＩ]と反応
させて、式：
【化６６】 (式中、Ｒ1およびＲ2は水素以外である)のチオウレア化
合物[ＩＸ]を形成する。次いでチオウレア化合物[IX]を
カルボジイミド、たとえば１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)で
処理して、Ｒ1およびＲ2が水素以外である本発明化合物
[Ｉ]を得る。
【００１３】Ｒ1およびＲ2が水素である本発明化合物
[Ｉ]を製造するには、上記化合物[ＩＶ]をメタノールな
どのアルコール溶媒中、式： Ｘ Ｘ−ＣＮ [式中、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素または塩素であ
る]の化合物[Ｘ]と反応させる。
【００１４】Ｒ8が水素以外である本発明化合物[ＩＩ]
は、以下の手順によって製造しうる。すなわち、式：
【化６７】 の化合物[ＸＩ]を、ジイソプロピルエチルアミンなどの
第３級アミンを含有する溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エ
チルまたは好ましくはイソプロピルアルコールあるいは
エタノールなどのアルコール溶媒中、式： ＸＩＩ Ｒ8−Ｎ＝Ｃ(Ｘ)2 (式中、Ｒ8は水素以外およびＸはハロゲン、好ましくは
塩素である)のイソシアニドジハライド[ＸＩＩ]と反応
させて、Ｒ8が水素以外である本発明化合物[ＩＩ]を形
成する。
【００１５】別法として、Ｒ8が水素以外である本発明
化合物[ＩＩ]は、以下の手順によっても製造しうる。す
なわち、上記化合物[ＸＩ]を式： ＸＩＩＩ Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ [式中、Ｒ8は水素以外である]のイソチオシアネート[Ｘ
ＩＩＩ]で処理して、式：
【化６８】 のチオウレア化合物[ＸＩＶ]を得る。次いでチオウレア
化合物[ＸＩＶ]をカルボジイミド、たとえば１−エチル
−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩(ＷＳＣ)で処理して、Ｒ8が水素以外である本発明
化合物[ＩＩ]を得る。Ｒ8が水素である本発明化合物[Ｉ
Ｉ]を製造するには、上記化合物[Ｘ]を化合物[ＸＩ]と
反応させる。なお、上記化合物[ＩＶ]または[ＸＩ]と化
合物[Ｘ]の反応は公知である[Ｒ.Ｒ．ウィッテカインド
らの「Ｊ. Ｏrg. Ｃhem.」(２６、４４４頁、１９６１
年),“トランス−２−アミノ−３α,４,５,６,７,７α
−ヘキサヒドロベンゾキサゾールの環開裂反応”参
照]。
【００１６】本発明化合物[ＩＩＩ]は、以下の手順によ
って製造しうる。すなわち、式：
【化６９】 の化合物[ＸＶ]をチオカルボニル化剤、たとえば１,
１′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させて、
式：
【化７０】 の化合物[ＸＶＩ]を形成する。次いで化合物[ＸＶＩ]を
カルボジイミド、たとえばＷＳＣで処理して、本発明化
合物[ＩＩＩ]を得る。
【００１７】本発明化合物[Ｉ]にあって、好ましい化合
物は、ａ,ｂおよびｄが全て炭素原子；Ｒ1が水素；Ｒ2
がアリール；Ｒ3がアルキル；Ｒ4がアルキル；Ｒ5が水
素；およびＲ6が−ＣＮの場合である。本発明化合物[Ｉ
Ｉ]にあって、好ましい化合物は、ａ,ｂおよびｄが全て
炭素原子；Ｒ3がアルキル；Ｒ4がアルキル；Ｒ5が水
素；Ｒ6が−ＣＮ；Ｒ7が水素；およびＲ8がアリルの場
合である。本発明化合物[ＩＩＩ]にあって、好ましい化
合物は、ａ,ｂおよびｄが全て炭素原子；Ｒ3がアルキ
ル；Ｒ4がアルキル；Ｒ5が水素；Ｒ6が−ＣＮ；および
Ｒ9が水素の場合である。
【００１８】上記本発明化合物[Ｉ],[ＩＩ]または[ＩＩ
Ｉ]の製造法において、反応中にアミン、ヒドロキシま
たはチオール基を公知の保護基で保護する必要がある。
なお、出発物質の化合物[ＩＶ],[ＸＩ]および[ＸＶ]並
びに該化合物の製造法は、たとえばＵ.Ｓ.特許Ｎo.５１
４００３１に開示されている。
【００１９】好ましい化合物[Ｖ]および[ＸＩＩ]として
は、置換アルキルおよびアリールイソシアニドジハライ
ド、たとえば置換フェニルイソシアニドジクロリドが包
含される。最も好ましい化合物[Ｖ]および[ＸＩＩ]とし
ては、４−クロロフェニルイソシアネートジクロリドが
包含される。なお、かかる置換アルキルおよびアリール
イソシアニドジハライドは公知である[Ｅ．キュールの
「Ａngew. Ｃhem. Ｉnt. Ｅd.」(１、６４７〜６５２
頁、１９６２年),“ホルムアミド化合物からカルボン酸
誘導体”；Ｄ．フェルチランドらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.４４
０１６０３,“アリールイソシアニドジクロリドの製造
法”；およびＥ．キュールらの「Ａngew.Ｃhem. Ｉnt.
Ｅd.」(８、２０〜３４頁、１９６９年),“イソシアニ
ドジハライドのプレパラティブ(Ｐreparative) 有機化
学−反応の新しい方法”参照]。
【００２０】本発明化合物[Ｉ],[ＩＩ]または[ＩＩＩ]
を用いて製造しうるカリウムチャンネル賦活剤の具体例
としては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５１４００３１に記載の化合
物、すなわち、式：
【化７１】 [式中、ａ,ｂ,ｄ,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5およびＲ6は前記式[Ｉ]の
場合と同意義；Ｒ10は
【化７２】 Ｒ9は前記と同意義；Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−
ＯＣＯＣＨ3；Ｒ12は水素、アルキル、アルケニル、ア
リール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは(シ
クロアルキル)アルキルである]のピラニルシアノグアニ
ジン誘導体[ＸＶＩＩ]が包含される。
【００２１】好ましい化合物[ＸＶＩＩ]は、Ｒ10が
【化７３】 およびＲ1がモノまたはジ置換フェニルの場合である。
前述の方法で製造した中間体の、本発明化合物[Ｉ],[Ｉ
Ｉ]または[ＩＩＩ]を用いる、Ｒ11がヒドロキシである
化合物[ＸＶＩＩ]の製造法の具体例としては、アルコー
ル(たとえば温イソプロピルアルコールまたはエタノー
ル)またはアセトニトリルなどの溶媒中、必要に応じて
トリエチルアミンまたは２,６−ルチジンなどの塩基の
存在下、シアナミドで処理する方法が包含される。Ｒ11
が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3である化合物[ＸＶＩＩ]は、Ｒ11が
ヒドロキシである化合物[ＸＶＩI]のアセチル化によっ
て製造しうる。Ｒ11が水素である化合物[ＸＶＩＩ]は、
Ｒ11がヒドロキシである化合物[ＸＶＩＩ]の脱水後、公
知の方法で還元することによって製造しうる。
【００２２】
【実施例】次に示す実施例は、本発明化合物の好ましい
具体例およびその製造法を示すためのもので、かかる実
施例は制限ではなくむしろ例示である。なお、特許請求
の範囲に記載される本発明の精神および技術的範囲に属
する他の具体例も存在しうることを理解すべきである。 実施例１ (３ａＳ−トランス)−２−[(４−クロロフェニル)アミ
ノ]−３ａ,４,９ｂ−トリヒドロ−４,４−ジメチル−２
Ｈ[１]ベンゾピラノ[４,３−ｄ]−オキサゾール−８−
カルボニトリルの製造：− Ａ．(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−
６−カルボニトリル ９５％エタノール(８０ml)および濃水酸化アンモニウム
(８０ml)中の(１ａＳ−シス)−１ａ,７ｂ−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレノ[Ｃ][１]−ベンゾ
ピラン−６−カルボニトリル(８.０ｇ、３９.７ミリモ
ル)[Ｅ.Ｎ．ジャコブセンらの「Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓo
c.」(１１３、７０６３〜７０６４頁、１９９１年)参
照]の懸濁液を、５０℃で加熱し、その間アンモニアガ
スをスパージする(sparging)。５時間後、ＴＬＣ分析に
より、反応の終了が認められる。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル(１６０ml)と水(７５ml)間に分配
する。水性画分をさらに酢酸エチル(７５ml×４)で抽出
する。有機画分をコンバインし、塩水で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)する。溶媒を減圧除去して、標記Ａ化
合物を無色泡状物で得る(８.６７ｇ、１００％)。
【００２３】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロ
フェニル)−Ｎ′−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル)チオウレア アセトニトリル(１０ml)中の上記Ａ化合物(２.９９ｇ)
の溶液にアルゴン下室温にて、アセトニトリル(５ml)で
リンスした４−クロロフェニルイソチオシアネート(２.
５ｇ)を加える。透明黄色溶液を室温で撹拌する。〜４
５分後、反応溶液から固体が析出し始め、該溶液をトー
タル３時間にわたり撹拌する。混合物を濾過して、固体
を採取する。固体をヘキサン／エーテル(２：１)でリン
スし、減圧乾燥して２.１４５ｇを得る。濾液を減圧濃
縮し、残渣をそれぞれ１０mlの塩化メチレンおよびエー
テルより結晶化して、２.３３ｇの固体を得る。２つの
固体取得物をコンバインし、標記Ｂ化合物を白色固体で
得る(４.４２６ｇ、８４.１５％)。m.p.１８１.６〜１
８１.９℃。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１８２.０、１５６.
２、１３７.８、１３２.６、１２８.６、１２８.３、１
２５.２、１２４.９、１１９.１、１１７.９、１０２.
４、８０.４、７０.８、５４.０、２６.６、１８.８ pp
m 元素分析(Ｃ19Ｈ18Ｎ3Ｏ2ＣlＳとして) 計算値：Ｃ５８.８３、Ｈ４.６８、Ｎ１０.８３、Ｃl
９.１４、Ｓ８.２７ 実測値：Ｃ５８.７６、Ｈ４.６４、Ｎ１０.６３、Ｃl
９.２４、Ｓ８.４２ [α]D＝−５７.３°(Ｃ＝０.５％、メタノール)
【００２４】(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェ
ニル)−Ｎ′−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)チオウレア製造の別法：アセトニトリル(８
９ml)中の(３Ｓ−トランス−４−アミノ−３,４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラ
ン−６−カルボニトリル(上記Ａ化合物、８.６７ｇ、３
９.８ミリモル)の溶液に６２℃にて、メタンスルホン酸
(２.７１ml、４１.８ミリモル)を加える。得られるスラ
リーを６２℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却す
る。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(２０ml×
２)およびヘキサン(２００ml×２)で洗い、減圧乾燥し
て、(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−
６−カルボニトリル・メタンスルホネート塩を無色固体
で得る(１１.２５ｇ、９０％)。m.p.２２６〜２２７
℃。[α]D＝＋５０.２°(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ)。
【００２５】磁気撹拌機を備えた２５０mlのフラスコに
てアルゴン下、アセトニトリル(５０ml)中の(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−６−カルボニト
リルメタンスルホネート塩(２０.０ｇ)の懸濁液を調製
する。トリエチルアミン(９.１５ｇ)を加えて、透明無
色溶液を得る。４−クロロフェニルイソチオシアネート
(１１.６５ｇ)を、反応温度を３１℃以下に保持する速
度で少量ずつ加える(添加に約２０分が必要)。混合物を
室温にてトータル４時間撹拌し、ｔｌｃで監視する。酢
酸エチル２５０mlで希釈後、混合物を０.５Ｎ塩酸(１０
０ml)、水／飽和塩化ナトリウム溶液(１：１)(５０ml×
２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)、次いで飽和
塩化ナトリウム溶液(２回)で洗う。有機溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物
を白色泡状物で得る(２８.７ｇ)。この生成物(２８.７
ｇ)を温アセトニトリル(５０ml)に溶解し、室温で一夜
静置させて晶出せしめる。固体を集め、ヘキサン／酢酸
エチル(２：１)(１０ml×２)で洗い、乾燥して１１.８
ｇ(４７.８％)を得る。m.p.１８０.８〜１８１.３℃。
濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン(１：１)
(８０ml)より結晶化して、１０.１ｇ(４０.８％)を得
る。m.p.１８０.８〜１８１.３℃。３つ目の収得物は
１.５４ｇ(６.２４％)、m.p.１８０.７〜１８１.３℃で
ある。かかる結晶生成物の全収量は２３.４ｇ(９４.８
％)。
【００２６】Ｃ．(３ａＳ−トランス)−２−[(４−クロ
ロフェニル)アミノ]−３ａ,４,９ｂ−トリヒドロ−４,
４−ジメチル−２Ｈ−[１]ベンゾピラノ[４,３−ｄ]−
オキサゾール−８−カルボニトリル 磁気撹拌機およびアルゴン入口を備えた２００mlのフラ
スコにてアルゴン下、酢酸エチル(７０ml)中の上記Ｂ化
合物(４.０ｇ)の溶液を調製する。一定量のＷＳＣ(３.
２６ｇ)を加え、混合物を７０℃浴で２時間撹拌し、反
応をｔｌｃで監視する。白色タール状沈澱物から酢酸エ
チル溶液をデカントし、フラスコを酢酸エチル(５０ml)
で洗う。有機抽出物を０.５Ｎ塩酸(１００ml)、水／飽
和塩化ナトリウム(１：１)(５０ml)、重炭酸ナトリウム
(５０ml)および塩水で洗う。有機溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ガラス−泡状生
成物を得る(３.４５ｇ、９４.７％)。一定量の生成物
(３.４０ｇ)を温酢酸エチル(１２ml)に溶解し、ヘキサ
ン(２４ml)で希釈し、静置して晶出せしめる。生成物を
集め、ヘキサン／酢酸エチル(２：１)でリンスし、乾燥
して標記化合物を微細な白色針状結晶で得る(２.３８
ｇ、６５.３％)。m.p.１７５.１〜１７５.５℃。１１０
℃のＤＭＳＯ−ｄ中または１４％ＣＤ3ＣＯＯＤ／ＣＤ
Ｃl3中の1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲは、所望生成
物に一致した。Ｘ線分析により、二重結合の環内位置を
確認した。 元素分析(Ｃ19Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｃlとして) 計算値：Ｃ６４.５０、Ｈ４.５６、Ｎ１１.８８、Ｃl１
０.０２ 実測値：Ｃ６４.５５、Ｈ４.４６、Ｎ１１.７４、Ｃl
９.９７
【００２７】実施例２ (３ａＳ−トランス)−２−[(４−クロロフェニル)アミ
ノ]−３ａ,４,９ｂ−トリヒドロ−４,４−ジメチル−２
Ｈ−[１]ベンゾピラノ[４,３−ｄ]−オキサゾール−８
−カルボニトリルの製造：− 無水エタノール(５ml)中の実施例１で製造した(３Ｓ−
トランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−６−カルボニ
トリル・メタンスルホネート塩(１.０ｇ、３.１８ミリ
モル)の溶液にアルゴン下室温にて、ジイソプロピルエ
チルアミン(２.４０ml、１３.７８ミリモル、４.３３当
量)を加える。得られる溶液に、４−クロロフェニルイ
ソシアニドジクロリド(１.０ｇ、４.８０ミリモル、１.
５０当量)を加える。４３℃で２４時間加熱後、得られ
る混合物をトルエン(〜８０ml)で希釈し、水、５％水性
ＮaＨＳＯ4(２５ml)、１Ｎ−ＮaＨＣＯ3および塩水で洗
う。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧除去して、
淡黄色固体を得る。次いでこの固体をヘプタン(１０ml)
でスラリー化する。固体を濾取し、ヘプタンで洗い、乾
燥して粗生成物(１.１４ｇ、ＨＰＬＣ,ＨＩ＝９４.０
％)を得る。この粗生成物(１.０９７ｇ)を酢酸エチル
(３ml)およびヘプタン(５ml)より再結晶して、目的生成
物を無色固体で得る(７５４mg、６９％)。ＨＰＬＣ,Ｈ
Ｉ＝９９.５％、[α]D＝−１０６.９°(Ｃ＝０.５５、
ＣＨ3ＯＨ)。
【００２８】実施例３ (３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ″−
シアノ−Ｎ′−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)グアニジンの製造：− 磁気撹拌機およびコンデンサーを備えた１００mlのフラ
スコにてアルゴン下、イソプロパノール(２２ml)中の
(３ａＳ−トランス)−２−[(４−クロロフェニル)アミ
ノ]−３ａ,４,９ｂ−トリヒドロ−４,４−ジメチル−２
Ｈ−[１]ベンゾピラノ[４,３−ｄ]−オキサゾール−８
−カルボニトリル(実施例１の標記化合物)(４.００ｇ)
およびシアナミド(１.４２ｇ)の混合物を調製する。一
定量の２,６−ルチジン(１.２８ｇ)を加え、混合物を９
５℃浴で加熱して、透明無色溶液を得る。溶液を９５℃
浴で１６時間加熱し、ＨＰＬＣで監視する。溶液を酢酸
エチル(１５０ml)で希釈し、１Ｎ塩酸(１４ml)を含有す
る水(５０ml)で洗う。酢酸エチル溶液を酢酸エチル(２
５ml)で希釈し、水／塩水(５：２)(７０ml)、次いで飽
和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮してオフホワイト非晶
質固体を得る(４.９１ｇ、ＨＰＬＣ,ＨＩ＝９７.８
％)。この物質を温９５％エタノール(６０ml)に溶解
し、温水(６２ml)で希釈し、次いで白色固体が析出する
ので、６３℃浴で４時間撹拌する。混合物を室温で一夜
撹拌する。混合物を濾過し、固体を水(２０ml×３)で洗
い、乾燥(空気中で８時間、窒素下で１６時間)して、
４.０７ｇ(９０.６％、０.１ｍｅｑ水に対して修正)を
得る。ＨＰＬＣ,ＨＩ＝９９.２％、[α]D＝−３３.３°
(Ｃ＝０.５、メタノール)。
【００２９】再結晶：固体サンプル(１.４ｇ)を温９５
％エタノール(１５ml)に溶解し、温水(１５.５ml)で希
釈し、６３℃浴にてオープンフラスコ内で３時間撹拌す
る。混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を濾過し、単
離した固体を３０％エタノール(１０ml)／水および水
(１０ml×３)で洗う。固体を窒素雰囲気下、室温にて一
夜乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(１.３３ｇ、
ＨＰＬＣ,ＨＩ＝９９.７６％)。 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ5Ｏ2Ｃlとして) 計算値：Ｃ６０.６８、Ｈ４.５８、Ｎ１７.６９、Ｃl
８.９６、ＫＦ 実測値：Ｃ６０.６５、Ｈ４.６４、Ｎ１７.５９、Ｃl
８.９０、ＫＦ０.１７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＳ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 491/052 221:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 498/04 263:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 498/14 221:00 263:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 498/14 233:00 263:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 498/14 239:00 263:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 498/14 243:00 263:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 498/22 221:00 233:00 263:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 498/22 221:00 239:00 263:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 498/22 221:00 243:00 263:00 309:00） (72)発明者 ジョリー・ディ・ゴッドフリー アメリカ合衆国ニュージャージー州トレン トン、ウィックフォード・アベニュー16番 (72)発明者 リチャード・エイチ・ミュラー アメリカ合衆国ニュージャージー州リンゴ ーズ、リンドバーグ・ロード66番

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;R1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アルケニル、アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、
    ヘテロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキル、
    (シクロアルキル)アルキル、もしくは置換アルキル(こ
    こで、置換基としてアルコキシ、アルキルチオおよび置
    換アミノ)、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する窒素原
    子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
    ル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモル
    フィリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピ
    ペラジニルもしくは４−アリールアルキル−１−ピペラ
    ジニルを形成(ここで、形成される基はアルキル、アル
    コキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメ
    チルで置換されていてもよい);Ｒ3およびＲ4はそれぞれ
    独立して、水素、アルキルもしくはアリールアルキル、
    またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子と共に合し
    て、５〜７員炭素環式基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、
    ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、−
    ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨ
    Ｒ、−ＣＯＮＲＲ'、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ
    ・アルキル、−ＳＯ2・アルキル、 【化２】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して、
    水素、アルキル、アルケニル、アリール、(ヘテロシク
    ロ)アルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、シク
    ロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたは置換アル
    キル(ここで、置換基としてアルコキシ、アルキルチオ
    および置換アミノ);Ｒ9は水素、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
    (シクロアルキル)アルキル、または隣接する２つの炭素
    原子に縮合するアリール基;およびnは１〜３の整数であ
    る]で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 式[Ｉ]中のa、bおよびdが炭素原子;Ｒ1
    が水素;Ｒ3がアルキル;Ｒ4がアルキル;Ｒ5が水素;およ
    びＲ6が−ＣＮであり、式[ＩＩ]中のa、bおよびdが全て
    炭素原子;Ｒ3がアルキル;Ｒ4がアルキル;Ｒ5が水素;Ｒ6
    が−ＣＮ;Ｒ7が水素;およびＲ8がアリールであり、式
    [ＩＩＩ]中のa、bおよびdが全て炭素原子;Ｒ3がアルキ
    ル;Ｒ4がアルキル;Ｒ5が水素;Ｒ6が−ＣＮ;およびＲ9が
    水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 (３aＳ−トランス)−２−[(４−クロロ
    フェニル)アミノ]−３a,４,９b−トリヒドロ−４,４−
    ジメチル−２Ｈ−[１]ベンゾピラノ[４,３−d]オキサゾ
    ール−８−カルボニトリルである請求項１に記載の化合
    物またはその塩。
  4. 【請求項４】 式: 【化３】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ1は水素でＲ2はアルキル、アルケニル、アリ
    ール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシクロ、アリー
    ルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキ
    ル、もしくは置換アルキル(ここで、置換基としてアル
    コキシ、アルキルチオおよび置換アミノ);Ｒ3およびＲ4
    はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはアリール
    アルキル、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子
    と共に合して、５〜７員炭素環式基を形成;Ｒ5は水素、
    アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
    クロアルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
    ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキ
    ル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2・アルキル、 【化４】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;およびnは１〜３の整数である]で示
    される化合物[Ｉ]の製造法であって、式： 【化５】 の化合物［ＩＶ]を、第３級アミンを含有する溶媒中、
    式: Ｖ Ｒ2−Ｎ＝Ｃ(Ｘ)2 [式中、Ｘはハロゲンである]のイソシアニドジハライド
    [Ｖ]と反応させることを特徴とする製造法。
  5. 【請求項５】 式: 【化６】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ1は水素でＲ2はアルキル、アルケニル、アリ
    ール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシクロ、アリー
    ルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキ
    ル、もしくは置換アルキル(ここで、置換基としてアル
    コキシ、アルキルチオおよび置換アミノ);Ｒ3およびＲ4
    はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはアリール
    アルキル、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子
    と共に合して、５〜７員炭素環式基を形成;Ｒ5は水素、
    アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
    クロアルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)ア
    ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
    ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキ
    ル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2・アルキル、 【化７】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;およびnは１〜３の整数である]で示
    される化合物[Ｉ]の製造法であって、式: 【化８】 の化合物[ＩＶ]を、式: ＶＩ Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ のイソチオシアネート[ＶＩ]と反応させて、式： 【化９】 のチオウレア化合物［ＶＩＩ]を得、次いで該チオウレ
    ア化合物[ＶＩＩ]をカルボジイミドで処理することを特
    徴とする製造法。
  6. 【請求項６】 式: 【化１０】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、アルキル、
    アルケニル、アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテ
    ロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シク
    ロアルキル)アルキル、もしくは置換アルキル(ここで、
    置換基としてアルコキシ、アルキルチオおよび置換アミ
    ノ)、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する窒素原子と共
    に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
    アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルフィリニ
    ル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニ
    ルもしくは４−アリールアルキル−１−ピペラジニルを
    形成(ここで、形成される基はアルキル、アルコキシ、
    アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置
    換されていてもよい);Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立し
    て、水素、アルキルもしくはアリールアルキル、または
    Ｒ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子と共に合して、５
    〜７員炭素環式基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ア
    リールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、
    −ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−Ｃ
    ＯＮＲＲ'、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキ
    ル、−ＳＯ2・アルキル、 【化１１】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;およびnは１〜３の整数である]で示
    される化合物[Ｉ]の製造法であって、式： 【化１２】 の化合物［ＩＶ]を式: 【化１３】 [式中、Ｘはハロゲンである]の化合物[ＶＩＩＩ]と反応
    させて、式: 【化１４】 のチオウレア化合物[ＩＸ]を形成し、次いで該チオウレ
    ア化合物[ＩＸ]をカルボジイミドで処理することを特徴
    とする製造法。
  7. 【請求項７】 式: 【化１５】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ1およびＲ2は共に水素;Ｒ3およびＲ4はそれぞ
    れ独立して、水素、アルキルもしくはアリールアルキ
    ル、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子と共に
    合して、５〜７員炭素環式基を形成;Ｒ5は水素、アルキ
    ル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
    ルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキ
    ル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ
    ＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、−ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−
    ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2・アルキル、 【化１６】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);R6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;およびnは１〜３の整数である]で示
    される化合物[Ｉ]の製造法であって、式: 【化１７】 の化合物[ＩＶ]を式: Ｘ Ｘ−ＣＮ [式中、Ｘはハロゲンである]の化合物[Ｘ]と反応させる
    ことを特徴とする製造法。
  8. 【請求項８】 式: 【化１８】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;R5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化１９】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシク
    ロ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアル
    キル)アルキルまたは置換アルキル(ここで、置換基とし
    てアルコキシ、アルキルチオおよび置換アミノ);Ｒ8は
    アルキル、アルケニル、アリール、(ヘテロシクロ)アル
    キル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキルまたは置換アルキル(こ
    こで、置換基としてアルコキシ、アルキルチオおよび置
    換アミノ);およびnは１〜３の整数である]で示される化
    合物[ＩＩ]の製造法であって、式： 【化２０】 の化合物［ＸＩ]を、第３級アミンを含有する溶媒中、
    式: ＸＩＩ Ｒ8−Ｎ＝Ｃ(Ｘ)2 [式中、Ｘはハロゲンである]のイソシアニドジハライド
    [ＸＩＩ]と反応させることを特徴とする製造法。
  9. 【請求項９】 式: 【化２１】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化２２】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシク
    ロ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアル
    キル)アルキルまたは置換アルキル(ここで、置換基とし
    てアルコキシ、アルキルチオおよび置換アミノ);Ｒ8は
    アルキル、アルケニル、アリール、(ヘテロシクロ)アル
    キル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキルまたは置換アルキル(こ
    こで、置換基としてアルコキシ、アルキルチオおよび置
    換アミノ);およびnは１〜３の整数である]で示される化
    合物[ＩＩ]の製造法であって、式： 【化２３】 の化合物［ＸＩ]を式: ＸＩＩＩ Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ のイソチオシアネート[ＸＩＩＩ]で処理して、式: 【化２４】 のチオウレア化合物[ＸＩＶ]を得、次いで該チオウレア
    化合物[ＸＩＶ]をカルボジイミドで処理することを特徴
    とする製造法。
  10. 【請求項１０】 式: 【化２５】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化２６】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);R6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ9は水素、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
    (シクロアルキル)アルキル、または隣接する２つの炭素
    原子に縮合するアリール基;およびnは１〜３の整数であ
    る]で示される化合物[ＩＩＩ]の製造法であって、式: 【化２７】 の化合物[ＸＶ]をチオカルボニル化剤と反応させて、
    式: 【化２８】 の化合物[ＸＶＩ]を形成し、次いで該化合物[ＸＶＩ]を
    カルボジイミドで処理することを特徴とする製造法。
  11. 【請求項１１】 式: 【化２９】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化３０】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;R10は 【化３１】 Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;Ｒ12は水
    素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;
    およびnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶ
    ＩＩa]の製造法であって、(Ａ)式: 【化３２】 の化合物[Ｉ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で製造
    した化合物[Ｉ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変換する
    が、上記化合物[Ｉ]は前記請求項４に記載の方法で製造
    されたものであることを特徴とする製造法。
  12. 【請求項１２】 式: 【化３３】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化３４】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;R10は 【化３５】 Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;Ｒ12は水
    素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;
    およびnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶ
    ＩＩa]の製造法であって、(Ａ)式: 【化３６】 の化合物[Ｉ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で製造
    した化合物[Ｉ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変換する
    が、上記化合物[Ｉ]は前記請求項５に記載の方法で製造
    されたものであることを特徴とする製造法。
  13. 【請求項１３】 式: 【化３７】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化３８】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;R10は 【化３９】 Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;Ｒ12は水
    素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;
    およびnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶ
    ＩＩa]の製造法であって、(Ａ)式: 【化４０】 の化合物[Ｉ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で製造
    した化合物[Ｉ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変換する
    が、上記化合物[Ｉ]は前記請求項６に記載の方法で製造
    されたものであることを特徴とする製造法。
  14. 【請求項１４】 式: 【化４１】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化４２】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;R10は 【化４３】 Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;Ｒ12は水
    素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;
    およびnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶ
    ＩＩa]の製造法であって、(Ａ)式: 【化４４】 の化合物[Ｉ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で製造
    した化合物[Ｉ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変換する
    が、上記化合物[Ｉ]は前記請求項７に記載の方法で製造
    されたものであることを特徴とする製造法。
  15. 【請求項１５】 式: 【化４５】 [式中、Ｒ10は 【化４６】 およびＲ1はモノまたはジ置換フェニルである]の化合物
    [ＸＶＩＩa]を製造する請求項１１に記載の製造法。
  16. 【請求項１６】 化合物[ＸＶＩＩa]が、(３Ｓ−トラン
    ス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−
    (６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
    ２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グ
    アニジンまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項
    １５に記載の製造法。
  17. 【請求項１７】 式: 【化４７】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化４８】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ10は 【化４９】 Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;Ｒ12は水
    素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;
    およびnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶ
    ＩＩa]の製造法であって、(Ａ)式: 【化５０】 の化合物[ＩＩ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で製
    造した化合物[ＩＩ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変換す
    るが、上記化合物[ＩＩ]は前記請求項８に記載の方法で
    製造されたものであることを特徴とする製造法。
  18. 【請求項１８】 化合物[ＸＶＩＩa]が、(３Ｓ−トラン
    ス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−
    (６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
    ２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グ
    アニジンまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項
    １７に記載の製造法。
  19. 【請求項１９】 式: 【化５１】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化５２】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;R10は 【化５３】 Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;Ｒ12は水
    素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
    ル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキル;
    およびnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶ
    ＩＩa]の製造法であって、(Ａ)式: 【化５４】 の化合物[ＩＩ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で製
    造した化合物[ＩＩ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変換す
    るが、上記化合物[ＩＩ]は前記請求項９に記載の方法で
    製造されたものであることを特徴とする製造法。
  20. 【請求項２０】 化合物[ＸＶＩＩa]が、(３Ｓ−トラン
    ス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−
    (６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
    ２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グ
    アニジンまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項
    １９に記載の製造法。
  21. 【請求項２１】 式: 【化５５】 [式中、a、bおよびdは全て炭素原子、またはa、bおよび
    dの１つが窒素原子もしくは−Ｎ(Ｏ)−で他の２つが炭
    素原子;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アル
    キルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれ
    らが結合する炭素原子と共に合して、５〜７員炭素環式
    基を形成;Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、(シクロアルキル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
    ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ'、
    −ＣＦ3、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ2
    ・アルキル、 【化５６】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、−Ｏ・アルキ
    ル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ・アルキ
    ル、−ＯＣＯＮＲ・アルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、
    −ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ'(これ
    らの基の中でＲおよびＲ'は水素、アルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルま
    たは(シクロアルキル)アルキルであってよい);Ｒ6は水
    素、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ、置換
    アミノ、−ＮＨＣＯＲ(ここで、Ｒは前記と同意義)、−
    ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ10は 【化５７】 Ｒ9は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリー
    ルアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキ
    ル、または隣接する２つの炭素原子に縮合するアリール
    基;Ｒ11は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＣＨ3;およ
    びnは１〜３の整数である]で示される化合物[ＸＶＩＩ
    a]の製造法であって、(Ａ)式: 【化５８】 の化合物[ＩＩＩ]を製造し、次いで(Ｂ)上記工程(Ａ)で
    製造した化合物[ＩＩＩ]を上記化合物[ＸＶＩＩa]に変
    換するが、上記化合物[ＩＩＩ]は前記請求項１０に記載
    の方法で製造されたものであることを特徴とする製造
    法。
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