HUT70849A - Benzopyrano [4,3-d] oxazole and pyrido-pyrano-oxazole intermediate compounds, methods of preparing same - Google Patents
Benzopyrano [4,3-d] oxazole and pyrido-pyrano-oxazole intermediate compounds, methods of preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70849A HUT70849A HU9401502A HU9401502A HUT70849A HU T70849 A HUT70849 A HU T70849A HU 9401502 A HU9401502 A HU 9401502A HU 9401502 A HU9401502 A HU 9401502A HU T70849 A HUT70849 A HU T70849A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- YHJHJDUHQFJLPQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxa-4,10-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(9),3,7,10,12-pentaene Chemical compound O1CN=C2C1=CC1=C(O2)C=CC=N1 YHJHJDUHQFJLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- BZLHZHNWVYMJQW-UHFFFAOYSA-N 2H-chromeno[4,3-d][1,3]oxazole Chemical compound N=1COC=2C1C1=C(OC2)C=CC=C1 BZLHZHNWVYMJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 121
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 119
- -1 piperidino, 1-azepinyl Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 61
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 34
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QJHIQUZWCIFSBC-MSOLQXFVSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyano-1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]guanidine Chemical compound N#CN=C(N)N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QJHIQUZWCIFSBC-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 1
- QTFGMVJZBBCTFX-UHFFFAOYSA-N 2H-chromeno[4,3-d][1,3]oxazole-8-carbonitrile Chemical compound N=1COC=2C=1C1=C(OC=2)C=CC(=C1)C#N QTFGMVJZBBCTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-(2h-pyran-2-yl)guanidine Chemical class NC(=N)N(C#N)C1OC=CC=C1 PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000801 calcium channel stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- TTWWZVGVBRPHLE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-n-phenylmethanimine Chemical class ClC(Cl)=NC1=CC=CC=C1 TTWWZVGVBRPHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPPCIPBFKQOIMT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanobenzene Chemical compound ClC1=CC=C([N+]#[C-])C=C1 QPPCIPBFKQOIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UWQXEXIPHFVJRC-PHDIDXHHSA-N (3ar,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CCC[C@H]2OC(N)=N[C@@H]21 UWQXEXIPHFVJRC-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N (3s,4r)-4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZPOLQMXMBYFIFW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-n-(4-chlorophenyl)methanimine Chemical compound ClC(Cl)=NC1=CC=C(Cl)C=C1 ZPOLQMXMBYFIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-MICDWDOJSA-N 2-deuterioacetic acid Chemical compound [2H]CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound O1CC=CC2=CC(C#N)=CC=C21 WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJHTKPAUPIFSQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CCO1 YMJHTKPAUPIFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYFIUHCGVUAENP-UHFFFAOYSA-N 4-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CCN=C=NC(CC)CCCN(C)C FYFIUHCGVUAENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgya eljárás a piranil-ciano-guanidin típusú kalciumcsatorna aktivátorok szintézisének köztitermékei, az- új jés így szintén a találmány tárgyát képező (I) , (II) és (III) általános képletű vegyületek — ahol a, b és d metincsoport, vagy egy közülük nitrogénatom vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatom;
R1, R2, R7, R8 és R9 adott esetben szubsztituált alkilcsoport, alkenil-, aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport, de előnyösen R·'·, R7 és R9 hidrogénatom, R2 és R8 arilcsoport; vagy R1 és R2 együttesen a nitrogénatommal gyűrűt képez; vagy R3 kondenzált aromas gyűrűt j elent;
R3 és R4 hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport; vagy együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képeznek ;
R8 és R8 hidrogénatom vagy az aromás csoportok szokásos szubsztituensei közül valamelyik, de előnyösen R8 hidrogénatomot, cianocsoport; és n értéke 1-3 — előállítására.
A találmány szerint az (I) , (II) vagy (III) általáríos képletű vegyületeket egy (IV) és egy (V), vagy egy (XI) és egy (XII) általános képletű vegyület — X halogénatom — oldószerben, tercier amin jelenlétében kivitelezett reakciójával; egy (IV) és egy (VI) vagy egy (XI) és egy (XIII), illetve egy (XV) általnos képletű vegyület és egy tiokarbonilező reagens reakciójával kapott tiokarbamidszármazék valamilyen karbodiimid által kiváltott ciklizálásával, vagy pedig egy (IV) és egy (VIII) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 hidrogénatomtól különbözik, illetve egy (X) általános képletű cián-halogenid reakciójával állítják elő.
A találmány lényeges eleme az így előállított (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület átalakítása a megfelelő piranil-ciano-guanidin-származékká·. A i'í λ
58.854/RAZ íl·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ' ' ' Z1' ' Λ. , .. - . i j ' ; cP-ir-anil-ciano-guanidin-származékok előállítására használható) intermedierek.\és eljárás előállításukra
Bristol-Myers Squibb Company, PRINCETON, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: FOX Rita T., PRINCETON, .
GODFREY Joliié D., jr., TRENTON,
MUELLER Richard H., RINGOES, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1994. 05. 10.
Elsőbbsége: 1993. 05. 11. (060,282)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgyát egyrészt az (I), (II) és (III) általános képletű, kalciumcsatorna aktivátorok hatóanyagainak szintézisénél köztitermékként hasznosítható, új vegyületek, másrészt az (I), (II) és (III) általános képletű új köztitermékek előállítására szolgáló eljárások képezik.
Az (I), (II) vagy (III) általános képletben — és bárhol másutt is itt a leírásban — a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; vagy R1 és R2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, alkil-tiovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-l-il- vagy 4-aralkil-piperazin-1-il-csoportot jelent;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cik ί
loalkil-alk.il-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alk.il-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,
2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-CO-O-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;
R8 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy ciklo-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; és jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetve R^ aromás gyűrűt is jelenthet, amely a két nitrogénatomot magában foglaló gyűrűvel, annak két szomszédos szénatomjához kapcsolódva, együttesen kondenzált gyűrűrendszert képez.
• ·
A találmány — amelynek tárgyát az (I) , (II) és (III) általános képletű, új vegyületek, valamint az ezek előállítására szolgáló eljárások képezik — ismertetése megkívánja, hogy mindenki pontosan azt értse, amit mondani szándékozunk, ezért a következőkben megadjuk az általunk használt szakkifejezések értelmezését. Külön felhívjuk a figyelmet arra, hogy a vegyületek körét meghatározó kifejezések értelmezése, akár önmagában álló, akár más, nagyobb csoportok részét képező csoportokról van szó, a leírás teljes terjedelmére vonatkozóan érvényes, hacsak valamely speciális esetben nem jelezzük az ettől való eltérést.
Az alkilcsoport megnevezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozik, amelyek főlánca 1-8, előnyösen 1-5 szénatomos — ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport, valamint ezek elágazó láncú izomerjei közül például az izopropil-, terc-butil-, izobutil-, 4,4-dimetil-pentil- vagy 2,2,4-trimetil-pentil-csoport és más hasonló csoportok —, de jelenthet halogénatommal, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált alkilcsoportot, például triklór-metil- vagy trifluor-metil-csoportot, továbbá alkoxi-, aril-, alkil-aril-, halogénatom-aril-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, hidroxi-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano-, merkapto- vagy alkil- tio-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot is.
Az alkoxi- vagy alkil-tio-csoportként megnevezett csoportok olyan, a fenti meghatározás szerinti alkilcsoportok, amelyek oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez.
Az alkenilcsoport — ahogy itt értelmezzük — csak annyiban különbözik az iménti meghatározás szerinti alkilcsoporttól, hogy legalább egy szén-szén kettős kötést foglal magában, és hasonló a helyzet az alkinilcsoportokkal is, amelyeknél viszont a különbséget az okozza, hogy ezekben mindig megtalálható legalább egy szén-szén hármas kötés.
Cikloalkilcsoport alatt itt a leírásban 3-7 szénatomos — ez a gyűrűtag szénatomok száma —, telített, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk, amelyek közül különösen fontosak a ciklopropil-, a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
A halogénatom megnevezés itt a leírásban egyaránt vonatkozhat klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomra.
Az arilcsoport meghatározás itt a leírásban jelenthet mindenekelőtt fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot; jelenthet továbbá monoszubsztituált fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, ahol a szubsztituens a következők valamelyike: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1,4-szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, cikloalkil-metoxivagy (cikloalkil-metil)-tio-csoport, illetve (c) vagy (d) általános képletű csoport, amely általános képletekben Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoport; végül jelenthet diszubsztituált fenil, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, ahol a szubsztituensek a halogénatomok, illetve a metil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, amino- és difluor-metoxi-csoportok közül kerülhetnek ki. Kiváltképpen előnyösnek találtuk, ha az árucsoport szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve nitro-, trifluor-metil-, alkil-, ciano- vagy metoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport.
A heterociklusos csoport megfelelője itt a leírásban egy olyan teljesen telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú gyűrűs vegyületbol származtatható csoport, amely 1 vagy 2 oxigén- vagy kénatomot és/vagy 1-4 nitrogénatomot, de összesen legfeljebb 4 heteroatomot foglal magában, és amely valamely szénatomjával kapcsolódik a molekula többi részéhez. Az e meghatározás szerinti heterociklusos csoportok monociklusosal, amelyek közül különösen előnyösek a 2- és 3-tienil-, a 2- és 3-furil-, a 2-, 3- és 4-piridil-, valamint az imidazolilcsoportok. Lehet azonban a heterociklusos csoport biciklusos is, és ez alatt valamely, a fenti meghatározás szerinti 5- vagy 6-tagú, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló csoport benzolgyűrűvel kondenzált formáját értjük, amely azonban bármely kötés létesítésére alkalmas szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez. A kondenzált gyűrűs heterociklusos csoportok közül különösen a kővetkezőkre hívjuk fel a figyelmet: 4-, 5-, 6- és 7-indolil-csoport, 4-, 5-, 6- és 7-izoindolil-csoport, 5-, 6-, 7- és 8-kinolil-csoport, 5-, 6-, • · • ·· «··«·· • ·· · · · ···«·
- 7 -...........
7- és 8-izokinolil-csoport, 4-, 5-, 6- és 7-benzo-tiazolilcsoport, 4-, 5-, 6- és 7-benzoxazolilcsoport, 4-, 5-, 6- és 7-benzimidazolil-csoport, 4-, 5-, 6- és 7-benzoxadiazolil-csoport, valamint 4-, 5-, 6- és 7-benzo-furanil-csoport.
A heterociklusos csoportok azonfelül lehetnek olyan mono- vagy biciklusos vegyületekbol származtatható csoportok, amelyek valamely szénatomjukon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, oxo-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluor-metil- vagy difluor-metoxi-csoporttal szubsztituáltak, illetve olyan mono- vagy biciklusos vegyületbol származtatott csoportok, amelyeknél két vagy három szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén az alábbi helyettesítők bármelyike áll: halogénatom, metil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, hidroxi-, amino- és difluor-metoxi-csoport.
A szubsztituált aminocsoport megjelölés olyan Z1Z2N- általános képletű csoportokra vonatkozik, amelyek képletében τλ jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, és Z2 jelentése alkil-, cikloalkil- aril-, aralkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport; vagy Z1 és Z2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-18 • «· ······ • *· · · Λ ···«· • · *· ···· · · ·
-il-, 4-aralkil-piperazin-1-il- vagy 4-(diaril-alkil)-piperazin-1-il-csoportot képez.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetéből adódóan a molekulában több aszimmetriacentrum is található, ilyen például a benzo-pirán-gyűrűrendszer 3- és 4-helyzetű, illetve ilyen lehet a 2-helyzetű szénatomja, azonfelül bármelyik R szimbólummal jelölt csoportban is előfordulhat aszimmetriás szénatom, következésképpen az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek diasztereomerek, illetve azok keverékei formájában létezhetnek. Az alábbiakban ismertetendő eljárások kiindulási vegyületei éppen ezért lehetnek racemátok, enantiomerek vagy diasztereomerek. Ha az előállított termék diasztereomerek keveréke, akkor azok szétválasztását a szokásos módon, például kromatográfiás eljárásokkal vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rx jelentése hidrogénatom, viszont R hidrogénatomtól különböző csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, etilén-dikloridban, acetonitrilben vagy etil-acetátban, illetve előnyösen valamilyen alkoholban, így izopropil-alkoholban vagy etanolban, valamilyen tercier amin, például N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében egy (V) általános képletű N-(dihalogén-metilén)-aminnal, vagy más néven megnevezve, egy izocianid-dihalogeniddel — a képletben R2 hidrogénatomtól különböző csoportot jelent, X jelentése pedig halogénatom, előnyösen klóratom — reagál• · · · ·· ·· · · ·· ·· a tatunk.
Egy másik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 hidrogénatomot R2 viszont hidrogénatomtól különböző csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet először egy (VI) általános képletű izocianáttal — a képletében R2 hidrogénatomtól különböző jelentésű; például a (VI) általános képletű vegyület lehet (4-klór-fenil)-izotiocianát — reagáltatjuk, majd az így kapott (VII) általános képletű tiokarbamidszármazékot valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer, például 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid segítségével ciklizáljuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R·*· és R2 egyaránt hidrogénatomtól különböző csoportot jelent, ugyancsak egy (IV) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő oly módon, hogy azt előbb egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 és R2 hidrogénatomtól különböző jelentésű, X jelentése pedig halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatjuk, majd a keletkezett (IX) általános képletű tiokarbamidot hasonlóképpen az előbbiekben tárgyaltakhoz, valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószert, célszerűen 1-[3-(dimetil-amino)-propil]- 3-etil-karbodiimid-hidrokloridot alkalmazva ciklizáljuk.
Ha egy olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében R·'· és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, célszerűen valamilyen alkohol bán, például metanolban, egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom — reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R8 jelentése hidrogénatomtól különböző, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, etilén-dikloridban acetonitrilben vagy etil-acetátben, illetve előnyösen valamilyen alkoholban, például izopropil-alkoholban vagy etanolban, valamilyen tercier amin jelenlétében egy (XII) általános képletű izocianid-halogeniddel — a képletben R8 hidrogénatomtól különböző csoportot jelent, X jelentése pedig halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R8 hidrogénatomtól különböző jelentésű, egy másik eljárásváltozatot követve is előállíthatjuk, amely szerint a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet először egy (XIII) általános képletű izotiocianáttal — a képletben R8 hidrogénatomtól különböző csoportot jelent — reagáltatjuk, majd az így kapott (XIV) általános képletű tiokarbamidszármazékot ciklizáljuk. A ciklizálást célszerűen valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer, például 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid segítségével végezzük, és a termék a megfelelő (II) általános képletű vegyület, amelynek képletében R8 hidrogénatom kivételével a bevezetőben megadottakat jelentheti.
A megfelelő (XI) általános képletű vegyületet egy (X) ál • · · talános képletű vegyülettel reagáltatva olyan (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom.
A (IV) vagy (XI) általános képletű vegyületek reagáltatását (X) általános képletű vegyületekkel korábban már leírták a szakirodalomban [lásd R.R. Wittekind et al.: Ring Cleavage of trans-2-Amino-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-benzoxazole, J. Org.
Chem. 26, 444 (1961)].
A (III) általános képletű vegyületeket egy (XV) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a megfelelő (XV) általános képletű vegyületet először valamilyen tiokarbonilező reagenssel, például 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk, amikor is egy (XVI) általános képletű köztiterméket kapunk, majd azt, célszerűen valamely karbodiimid típusú kondenzálószer, például 1- [3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid segítségével, a kívánt (III) általános képletű vegyületté ciklizálj uk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiváltképpen előnyösek azok, amelyek képletében a, b és d jelentése egyaránt metincsoport;
R1 jelentése
R2 jelentése
R3 jelentése
R4 jelentése
R3 jelentése
R3 jelentése hidrogénatom; arilcsoport; alkilcsoport; alkilcsoport;
hidrogénatom; és cianocsoport.
• · • » • · · ·
A (II) általános képletű vegyületek esetében azt tartjuk előnyösnek, ha a képletben a, és d jelentése egyaránt
R3 j elentése alkilcsoport;
R4 j elentése alkilcsoport;
R5 j elentése hidrogénatom;
R6 j elentése cianocsoport;
R7 j elentése hidrogénatom;
R8 j elentése arilcsoport.
Végül a (III) általános és d jelentése egyaránt
R3 j elentése alkilcsoport;
R4 j elentése alkilcsoport;
R5 j elentése hidrogénatom;
R6 j elentése cianocsoport;
r9 j elentése hidrogénatom.
Az (I), (II) vagy (III) állítása során megtörténhet, meg kell védenünk valamely, • · · · · • · · · · · 12 metincsoport;
és képletű vegyületeket illetően, metincsoport;
és általános képletű vegyületek előhogy a reagáltatás időtartamára a molekulában található amino-, hidroxivagy merkaptocsoportot, és ha így adódik, akkor ezt ismert, a szerves szintetikus kémiában általánosan al kalmazott védőcsoportokkal tehetjük.
A (IV), (XI) és (XV) általános képletű kiindulási ve gyületeket, és az eljárásokat, amelyekkel ezeket előállíthat juk, nyilvánosságra hozták az 5 140 031 számú amerikai egye sült államokbeli szabadali leírásban, ezért itt csupán hivat13 ···· · · ·· ·· J • · 4 «««*· • · 4 · · · ····· ·· * · ···· ·· · kozásként kerülnek említésre.
Előnyös, ha az (V) és (XII) általános képletű vegyület szubsztituált alkil- vagy aril-izocianid-dihalogenid, például szubsztituált fenil-izocianid-diklorid, illetve — más elnevezéssel — N-(diklór-metilén)-anilin, és kiváltképpen előnyös, ha (4-klór-fenil)-izocianid-diklorid, illetve N-(diklór-metilén)-4-klór-anilin. A szubsztituált alkil- vagy aril-izocianid-dihalogenidek ismert vegyületek, amelyekkel a szakirodalom bő terjedelemben foglalkozik [E. Kühle: Carbonic Acid Derivatives from Formamides, Angew. Chem. Int. Ed. 2» 647-652 (1961); D. Ferchland és munkatársai: Process fór the Preparation of Aryl Isocyanide-Dichlorides, 4 401 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; E. Kühle és munkatársai: New Methods of Preparative Organic Chemistry — Reactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives, Angew. Chem. Int. Ed. .8, 20-34 (1969)].
Az (I) , (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből előállítható kalciumcsatorna aktivátorok közül mindenekelőtt az 5 140 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott, (XVII) általános képletű piranil-ciano-guanidin-származékokat — a képletben az a, b, d, R3, R4, R2 és R^ szimbólumok jelentése megegyezik az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal; R10 pedig egy (e) vagy (f) általános képletű csoportot jelent, ahol R9 az előzőekben meghatározott jelentésű; R 11 jelentése hidrogéna 19 tóm, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport; es R jelentese hidrogénatom, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cik·♦·· ·* ·· ·« | • ·· · ·*· ·· • · · · · · Λ ·· ·· ···· ·· ·
- 14 loalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport — kell említenünk.
A (XVII) általános képlettel leírható vegyületcsaládban kiemelkedő jelentőségűek azok, amelyek képletében R egy (e) általános képletű csoportot jelent, ahol R1 jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
A (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rxx jelentése hidroxicsoport, a találmány szerint úgy állítjuk elő a megfelelő (I), (II) vagy (III) általános képletű köztitermékből, hogy azt alkalmas oldószerben, így acetonitrilben vagy valamilyen alkoholban, például forró izopropil-alkoholban vagy etanolban, adott esetben valamilyen bázis, például trietil-amin vagy lutidin jelenlétében, ciánamiddal reagáltatjuk.
A (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RXX jelentése hidroxicsoport, acetilezhetjük, így olyan (XVII) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek képletében R11 acetoxicsoportot jelent.
Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rxx hidrogénatomot jelent, szintén megkaphatjuk a (XVII) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R11 jelentése hidroxicsoport. Ez esetben úgy járunk el, hogy az első lépésben a hidroxivegyületet dehidratáljuk, majd az igy kapott terméket önmagában ismert módon redukáljuk.
Az itt következő részben a találmány szerinti vegyületek előállítását és alkalmazását kiviteli példákon mutatjuk be, amelyek azonban csupán az általunk előnyösnek tartott megoldások illusztrálására szolgálnak, és semmiképpen nem lehet• · ♦ · e »· »· j « · · · · * • · · · · · «··«· ·· ·· ···· ·· ·
- 15 nek korlátozó érvényűek. Könnyen belátható ugyanis, hogy számos más, az itt megadottaktól különböző eljárásváltozat lehetséges, amelyek a találmány lényegét nem érintik, és kimunkálásuk nem haladja meg a szakértő köteles tudását, ezért magától értetődően ezek valamennyien az igénypontok által ki-á nyilvánított oltalmi körbe tartoznak.
1. példa (3aS-transz)-3a,4,9E-Trihldro-2-[(4-klór-fenil)-amino]-4,4-dimetil-2H-l-benzopirano[4,3-d]oxazol-8-karbonitril
a) (3S-transz)-4-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril
8,0 g (39,7 mmol) (laS-cisz)-la,7£-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][1]-benzo-pirán-6-karbonitrilt [J. Am. Chem.
Soc. 113, 7063-7064 (1991)] 80 ml 95 %-os etanol és 80 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében felszuszpendálunk, és miközben ammóniagázt vezetünk át a szuszpenzión, felmelegítjük 50 °C-ra. 5 óra múlva, amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint a reakció teljesen végbement, az elegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 160 ml etil-acetát, valamint 75 ml víz között megoszlatjuk. A vizes részt további négyszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-korid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva, színtelen hab formájában 8,67 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%, megegyezik a számítottal.
···· φ·’, ,·*, *· J • ·· ··*·« • ·· « · · ·*··· •· » · «»·ί ·9 «
b) (3S-transz)-N-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-di- metil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-Ν' -(4-klór-fenil)-tiokarbamid
2,99 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 10 ml acetonitrilben, az oldathoz 2,5 g (4-klór-fenil)-izotiocianátot adunk, majd azt 5 ml acetonitrillel beöblítjük. Az így kapott tiszta, éles, sárga oldatot szobahőmérsékleten keverjük összesn 3 órán át, miközben mintegy 45 perc elteltével szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. A reakcióidő leteltével a kivált szilárd anyagot szűrőre visszük, hexán és dietil-éter 2:1 arányú elegyével átmossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A kiszűrt termék tömege 2,145 g. A szűrletet vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot 10 ml metilén-diklorid és 10 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ami újabb 2,33 g terméket eredményez. A két generációt egyesítve, öszszesen 4,426 g fehér, szilárd, 181,6-181,9 °C~on olvadó anyagot kapunk. Ez a szilárd anyag a címben megnevezett tiokarbamidszármazék, a kitermelés 84,15 %-a a számítottnak.
[a] D - -57,3° (c = 0,5; metanol).
13C-NMR-spektrum (DMSO-dg, δ): 182,0, 156,2, 137,8,
132,6, 128,6, 128,3, 125,2, 124,9, 119,1, 117,9, 102,4, 80,4, 70,8, 54,0, 26,6, 18,8 ppm.
Eljárásváltozat a (3S-transz)-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi -2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-Ν' -(4-klór-fenil)-tiokarbamid előállítására ··♦· «« • V • ·· · 999 · 9 • · · · · · · 9*·· • · ·« V··· ·* ·
- 17 8,67 g (39,7 mmol), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított (3S-transz)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitrilt feloldunk 89 ml acetonitrilben, azután 62 °C-on 2,71 ml (41,8 mmol) metánszulfonsavat adunk az oldathoz. Szuszpenzió keletkezik, amelyet még 1 óra hosszáig 62 °C-on keveredni hagyunk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Szűrjük az elegyet, és a szűrőn maradó szilárd terméket kétszer 20 ml acetonitrillel, valamint kétszer 200 ml hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 11,25 g színtelen, szilárd, 226-227 °C olvadáspontú anyag a (3S-transz)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-6-karbonitril metánszulfonsója. [ccJD = 50,2° (c = 1; metanol). A kitermelés 90%-a a számítottnak.
Egy argongázzal elárasztott, mágneses keverővei felszerelt, 250 ml-es lombikba bemérünk 20,0 g (3S-transz)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzo-pirán-6-karbonitril metánszulfonátot és 50 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. 9,15 g trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz, aminek eredményeképpen tiszta, éles, színtelen oldat keletkezik, majd kis részletekben beadagolunk 11,65 g (4-klór-fenil)-izotiocianátot olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 31 °C alatt maradjon. Ilyen módon a beadagolás mintegy 20 percet vesz igénye. Az adagolás végeztével összessn 4 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten az elegyet, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. A reagáltatást követően 250 ml etil-acetát··«· A'
*. .··. .*· :
• ·· * *«· · · • · » · *» · · ···· ·· ·9 ·«·· 99 9
- 18 tál meghígítjuk az elegyet, majd 100 ml 0,5 M sósavval, kétszer 50 ml, vízzel 1:1 arányban meghígított, telített nátrium-klorid-oldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, azután még kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A fehér habként visszamaradó nyerstermék tömege 28,7 g.
A fent leírtak szerint kapott 28,7 g nyersterméket feloldjuk 50 ml forró acetonitrilben, majd az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, hogy a termék kikristályosodjon. Másnap a kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, kétszer 10 ml 2:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel mossuk, azután megszárítjuk. Ilyen módon 11,8 g (47,8 %) első generációs terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 180,8-181,3 °C. A szűrletet bepárolva, és a párlási maradékot 80 ml 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva kapjuk a második generációs terméket, amelynek a tömege 10,1 g (40,8 %), és az olvadáspontja: 180,8-181,3 °C. Végül a harmadik generációs termék tömege 1,54 g (6,24 %), az olvadáspontja: 180,7-181,3 °C. A kristályos termék teljes mennyisége 23,4 g, a kitermelés 94,8 %-a a számítottnak.
c) (3aS~transz)-3a,4,9fi-Trihidro-2-[(4-klór-fenil)-amino] -4,4-dimetil-2H-l-benzopirano[4,3~d]oxazol-8-karbonitril
Egy 200 ml-es, mágneses keverővei és gázbevezetőcsővel· ellátott, argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 4,0 g fenti, b) pont szerinti vegyületet, valamint 70 ml etil-acetátot. Az igy kapott oldathoz 3,26 g 1-[3-(dimetil-amino)-pro• ·« • · · • · * · · • · • · · pil]-3-etil-karbodiimidet adunk, majd a reakcióelegyet 70 °Cos fürdőbe merítve 2 óra hosszáig keverjük, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. A reagáltatás végeztével a fehér, kátrányszerű kiválásról leöntjük az etil-acetátos oldatot, a lombikot 50 ml friss etil-acetáttal átmossuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml 0,5 M sósavval, 50 ml, vízzel 1:1 arányban meghígított, telített nátrium-klorid-oldattal, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,45 g üvegszerű hab formájában kapjuk a nyersterméket, ez a mennyiség 94,7 %-a a számítottnak.
3,40 g fenti nyersterméket feloldunk 12 ml forró etil-acetátban, az oldatot meghigítjuk 24 ml hexánnal, azután félre tesszük kristályosodni. A levált kristályokat kiszűrjük, majd hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével mossuk és megszárítjuk. Az ilyen módon finom tűk formájában kapott 2,38 g, 175,1-175,5 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65,3 %. A deutero-dimetil-szulfoxidban 110 °C-on, illetve a 14 % deuteroecetsavat tartalmazó deuterokloroformban felvett 1H-NMR- és 13C-NMR-spektrumok jó egyezést mutatnak a feltételezett szerkezettel. A kettős kötés endociklusos helyzetét röntgensugár-analízissel sikerült bizonyítanunk.
V · • · ♦ ·
2, példa (3aS-transz)-3a,4,9S-Trihidro-2-[(4-klór-fenil)-amino]-4,4-dimetil-2H-1-benzopirano[4,3-d]oxazol-8-karbonitril
1,0 g (3,18 mmol), az 1. példában leírtak szerint előállított (3S-transz)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2H-1-benzo-pirán-6-karbonitril-metánszulfonátot szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 5 ml vízmentes etanolban, azután előbb 2,40 ml (13,78 mmol; 4,33 ekvivalens) N,N-diizopropil-etil-amint, majd 1,0 g (4,80 mmol; 1,50 ekvivalens) (4-klór-fenil)-izocianid-dikloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet felmelegítjük 43 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd meghígítjuk 80 ml toluollal, azután egymást követően vízzel, 25 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a világossárga, szilárd maradékot 10 ml heptánban feliszapoljuk. A szuszpenziót szűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot heptánnal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott 1,14 g nyerstermék tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva azt találtuk, hogy a főterméknek megfelelő csúcs alatti terület a mintában jelen levő összes komponens csúcs alatti területéhez viszonyítva 94,0 %-ot tesz ki, vagyis a minta 94,0 %-os tisztaságú.
1,097 g fenti nyersterméket 3 ml etil-acetátból, 5 ml heptánt adva hozzá átkristályosítunk, aminek eredményeképpen 754 mg színtelen, kristályos anyagot kapunk, a kitermelés
- 21 69 %-a a számítottnak. Az átkristályosított anyag nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízise, a fent leírt módon végezve az értékelést, 99,5 %-os tisztaságúnak mutatja a terméket. [a.]D = -106,9° (c = 0,55; metanol).
3. példa (3S-transz)-N-Ciano-N'-(6-ciano~3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-lH-l-benzo-pirán~4-il) -N* ' - (4-klór-fenil) -quanidin
Egy 100 ml-es, mágneses keverővei és hűtővel felszerelt, argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 4,00 g, az 1. példában leírtak szerint előállított (3aS-transz)-3a,4,9B-trihidro-2-[(4-klór-fenil)-amino]-4,4-dimetil-2H-1-benzopirano[4,3-d]oxazol-8-karbonitrilt, 1,42 g ciánamidot és 22 ml izopropil-alkoholt. Beadagolunk 1,28 g 2,6-lutidint, majd a reakcióelegyet egy 95 °C-os fürdőbe merítjük, aminek eredményeképpen víztiszta oldat keletkezik. Összesen 16 óra hosszáig tartjuk 95 °C-os fürdőben az elegyet, miközben nagynyomású- folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. A reagáltatás végeztével az oldatot meghígítjuk 150 ml etil-acetáttal, majd mossuk vizes sósavval, amelyet úgy kapunk, hogy 50 ml vizet és 14 ml 1 M sósavat összeöntünk. Az etil-acetátos oldathoz ezután további 25 ml etil-acetátot adunk, 5:2 arányban vízzel meghígítunk telített nátrium-klorid-oldatot, és 70 ml ilyen hígított sóoldattal, valamint telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk az etil-acetátos oldatot, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárít
- 22 juk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 4,91 g piszkosfehér színű, amorf maradékot kapunk, amely az itt már ismertetett módon vizsgálva, nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 97,8 %-os tisztaságú. Ezt az anyagot feloldjuk 60 ml forró, 95 %-os etanolban, és az oldatot meghígítjuk 62 ml forró vízzel. A keletkezett fehér csapadékos elegyet 4 óra hosszáig 63 °C-os fürdőben, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük és háromszor 20 ml vízzel mossuk, azután 8 óra hosszáig levegőn, majd 16 órán át nitrogéngáz alatt szárítjuk. Az így kapott nyerstermék tömege 4,07 g, azonban 0,1 mólekvivalens vizet tartalmaz, amit korrekcióba véve, a kitermelés 90,6%. Ez az anyag nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 99,2 %-os tisztaságú; [a]D = -33,3° (c = 0,5; metanol) .
Átkristályosítás:
1,4 g fenti nyersterméket feloldunk 15 ml forró, 95 %os etanolban, majd a kapott oldatot meghígítjuk 15,5 ml forró vízzel, azután az elegyet egy nyitott lombikban, 63 °C-os fürdőbe merítve 3 óra hosszáig, ezt követően pedig éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml 30 %-os etanollal, valamint háromszor 10 ml vízzel mossuk, majd nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten szárítjuk éjszakán át. Az így kapott 1,33 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amely nagynyomású-folyadékkro23 matográfiás módszerrel mérve, a már korábban ismertetett módon végezve a kiértékelést, 99,76 %-os tisztaságú. A termék elemanalízise során kapott értékek:
C = 60,65 %, H = 4,64 %, N = 17,59 %, Cl = 8,90 %;
a θ2οΗ·]_βΝ5θ2θ1 összegképletre számított értékek:
C = 60,68 %, H = 4,58 %, N = 17,69 %, Cl = 8,96 %.
Claims (21)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesitőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; vagy R1 és R2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, alkil-tiovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-l-il- vagy 4-aralkil-piperazin-1-il-csoportot jelent;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsz·«·· ·· ·· *· · • ·· ······ • · · · · ♦ ····* • · · · ···· ·· ·- 25 tituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,
- 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R7 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy ciklo-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; ésR^ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetve R^ aromás gyűrűt is jelenthet, amely a két nitrogénatomot magában foglaló gyűrűvel, annak két szomszédos szénatomjához kapcsolódva, együttesen kondenzált gyűrűrendszert képez.2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü letek, amelyek képletében ···· ·· · · ·· · • · · · · * · * · * ····«« • · · * · · ····· ·· ·· ···· ·· · a, b és d jelentése egyaránt metincsoport;R-'- jelentéseR2 jelentéseR3 jelentéseR4 * * jelentéseR8 jelentéseR8 jelentése hidrogénatom; arilcsoport; alkilcsoport; alkilcsoport; hidrogénatom; és cianocsoport.vagy a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a, b és d jelentése egyaránt metincsoport;R3 jelentése alkilcsoport;R4 jelentéseR8 jelentéseR8 jelentéseR7 jelentéseR8 jelentése alkilcsoport ; hidrogénatom; cianocsoport; hidrogénatom; és arilcsoport.vagy a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a, b és d jelentése egyaránt metincsoport;R3 jelentése alkilcsoport;R4 jelentése alkilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom;R8 jelentése cianocsoport; és jelentése hidrogénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a (3aS-transz)-3a,4,9S-trihidro-2-[(4-klór-fenil)-amino]-4,4-dimetil-2H-l-benzopirano[4,3-d]oxazol-8-karbonitril, valamint a vegyület sói.
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R4 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tiovagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil·-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;• · · · • ·« · ··* · · • · · · · · ····· • · ·· ···· ·· ·- 28 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános.képletű vegyületet alkalmas oldószerben, valamilyen tercier amin jelenlétében egy (V) általános képletű izocianid-dihalogeniddel — a képletben X halogénatomot jelent — reagáltatunk.
- 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R1 jelentése hidrogénatom;R jelentése alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tiovagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-, • · • ·· · ···.·· * ·· · · · ····· • · · · ··*· ·· ·2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet először egy (VI) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, majd az így kapott (VII) általános képletű tiokarbamidszármazékot valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer segítségével ciklizáljuk.
- 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R·*· és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; vagy R1 és R2 együt30 tesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben halogénátommal, illetve alkil-, alkoxi-, alkil-tiovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-azepinil-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil-, 4-alkil-piperazin-1-il- vagy 4-aralkil-piperazin-1-il-csoportot jelent;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R3 és R4 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-CO-O-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti ·* · • ·« «<·«*» • · · · · · · ·*·« ·· ·· ··· · «V ·- 31 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben X halogénatomot jelent — reagáltatunk, majd az így kapott (IX) általános képletű tiokarbamidszármazékot valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer segítségével ciklizáljuk.
- 7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R1 és R2 jelentése hidrogénatom;R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R2 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil·-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR’N-CO, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot je32 ·*·· ,·*. | « ·» 9 999 « « • ·· · * 9 9 9999 ·· ·ν fit) ·« 4 lenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;r6 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben X halogénatomot jelent — reagáltatunk.
- 8. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil) -C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, • · aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám; jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tio- vagy szubsztituált aminocsöpörtót viselő alkilcsoport; és r8 jelentése alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil·- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tiovagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, valamilyen tercier amin jelenlétében egy (XII) általános képletű izocianid-dihalogeniddel — a képletben X halogénatomot jelent — reagáltatunk.
- 9. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve és R4 együttesen • · a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alil-tio- vagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport; ésR8 jelentése alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, heterociklusos • ·- 35 csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, illetve helyettesítőként alkoxi-, alkil-tiovagy szubsztituált aminocsoportot viselő alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet először egy (XIII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, majd az így kapott (XIV) általános képletű tiokarbamidszármazékot valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer segítségével ciklizáljuk.
- 10. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R2 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-CO-O-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, • · • ·- 36 aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelent ;jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil·-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetveR^ aromás gyűrűt is jelenthet, amely a két nitrogénatomot magában foglaló gyűrűvel, annak két szomszédos szénatomjához kapcsolódva, együttesen kondenzált gyűrűrendszert képez; és n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet először valamilyen tiokarbonilező reagenssel reagáltatjuk, majd az így kapott (XVI) általános képletű vegyületet valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer segítségével ciklizáljuk.
- 11. Eljárás a (XVIIa) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén• · • · · · ·-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R-LO jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R12 hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet; ésR11 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok a4. igénypontban meghatározott jelentésüek, továbbá, hogy a szóban forgó (I) általános képletű vegyület előállítása a 4. igénypont szerinti eljárással történt, egy • ·- 38 (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 12. Eljárás a (XVIIa) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;r!0 jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R12 • · · ·« ·· · · * • * · · · « Λ • · · ······ * · · · · ····· ·· · · ···· ·· · hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet; ésR11 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok az5. igénypontban meghatározott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (I) általános képletű vegyület előállítása az 5. igénypont szerinti eljárással történt, egy (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 13. Eljárás a (XVIIa) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil·-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illet40 ve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN (alk.il)-CO-O-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;r6 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R10 jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R12 hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet; ésRXX jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok a6. igénypontban megadott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (I) általános képletű vegyület előállítása a 6 . igénypont szerinti eljárással történt, egy (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 14. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek —- a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;• · • ·· · ··· ·· • ·· ·· · *·«*· • · ·· ···· ·· ·- 41 R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R2 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil·-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám; jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R10 jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R12 hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet; és R44 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy ·· · ··· · · • · · ····· • · ···· ·· ·a) előállítjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok a7. igénypontban megadott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (I) általános képletű vegyület előállítása a 7 . igénypont szerinti eljárással történt, egy (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (XVIIa) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében egy (e) általános képletű csoportot jelent, ahol R1 jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XVIIa) általános képletű vegyületként (3S-transz)-N-ciano-N'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-N''-(4-klór-fenil)-guanidint — beleértve a gyógy szerészetileg elfogadható sókat is — állítunk elő.
- 17. Eljárás a (XVIIa) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cik»« · • · • ··· loalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;r6 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;rIO jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R^hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet; és R11 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) előállítjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerinti előállított (II) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok a8. igénypontban meghatározott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (II) általános képletű vegyület előállítása a 8. igénypont szerinti eljárással történt, egy (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.• 99 • · · · · · · ··..·· ·· ···· · »
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XVIIa) általános képletű vegyületként (3S-transz)-N-ciano-N' -(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-pirán-4-il)-Ν''-(4-klór-fenil)-guanidint — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — állítunk elő.
- 19. Eljárás a (XVIIa) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom alkil- vagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio~, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0-0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, ami• · · · ·« · · ·· · • · · ·*«··· • · · · · * · ···· ·· »· ···· ·« ·- 45 A »• no-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R18 jelentése (e) általános képletű csoport, amelyben R42 hidrogénatomot, illetve alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet; ésR44 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) előállítjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerinti előállított (II) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok a9. igénypontban meghatározott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (II) általános képletű vegyület előállítása a 9. igénypont szerinti eljárással történt, egy (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XVIIa) általános képletű vegyületként (3S-transz)-N-ciano-N'-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzo-pirán-4-il)-Ν''-(4-klór-fenil)-guanidint — a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve — állítunk elő.
- 21. Eljárás a (XVIIa) általános képletű vegyületek — a képletben a, b és d jelentése metincsoport, illetve egy közülük jelenthet nitrogénatomot vagy N-oxiddá oxidált nitrogénatomot;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilvagy aralkilcsoport, illetve R3 és R4 együttesen a szén atommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú karbo···· ·«- 46 » »ciklusos gyűrűt képezhet;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aralkil-, cikloalkil-alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, szubsztituált amino-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metoxi-,2,2,2-trifluor-etoxi- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoport, (a) általános képletű dialkoxi-foszfinil-csoport, illetve R-CO-, R-O-CO-, RNH-CO-, RR'N-CO-, RN(alkil)-C0~0-, alkil-CO-NR-, alkil-O-CO-NR-, RR'N-CO-NR- vagy (b) általános képletű csoport, ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet, továbbá n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, szubsztituált amino-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve R-CO-NH- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti;R11-1 jelentése (f) általános képletű csoport, amelyben R^ hidrogénatomot, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot illetve aromás gyűrűt, amely a két nitrogénatomot magában foglaló gyűrűvel, annak két szomszédos szénatomjához kapcsolódva együttesen kondenzált gyűrűrendszert képez, jelenthet;R11 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy acetoxicsoport és n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám — • ·*·· előállítására, azzal jellemezve, hogya) előállítjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületet;b) az a) pont szerinti előállított (III) általános képletű vegyületet, feltéve, hogy a képletben a szimbólumok a10. igénypontban meghatározott jelentésűek, továbbá, hogy a szóban forgó (III) általános képletű vegyület előállítása a 10. igénypont szerinti eljárással történt, egy (XVIIa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6028293A | 1993-05-11 | 1993-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401502D0 HU9401502D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT70849A true HUT70849A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22028529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401502A HUT70849A (en) | 1993-05-11 | 1994-05-10 | Benzopyrano [4,3-d] oxazole and pyrido-pyrano-oxazole intermediate compounds, methods of preparing same |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624589A3 (hu) |
| JP (1) | JPH072887A (hu) |
| CN (1) | CN1101047A (hu) |
| AU (1) | AU6199194A (hu) |
| CA (1) | CA2123163A1 (hu) |
| FI (1) | FI942139A (hu) |
| HU (1) | HUT70849A (hu) |
| IL (1) | IL109229A0 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| US5095016A (en) * | 1989-08-11 | 1992-03-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
-
1994
- 1994-04-05 IL IL10922994A patent/IL109229A0/xx unknown
- 1994-05-07 CN CN94105854A patent/CN1101047A/zh active Pending
- 1994-05-09 EP EP94303321A patent/EP0624589A3/en not_active Withdrawn
- 1994-05-09 CA CA002123163A patent/CA2123163A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-09 JP JP6094843A patent/JPH072887A/ja active Pending
- 1994-05-09 FI FI942139A patent/FI942139A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-05-10 AU AU61991/94A patent/AU6199194A/en not_active Abandoned
- 1994-05-10 HU HU9401502A patent/HUT70849A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1101047A (zh) | 1995-04-05 |
| FI942139A (fi) | 1994-11-12 |
| IL109229A0 (en) | 1994-07-31 |
| EP0624589A2 (en) | 1994-11-17 |
| AU6199194A (en) | 1994-11-17 |
| FI942139A0 (fi) | 1994-05-09 |
| EP0624589A3 (en) | 1995-09-06 |
| JPH072887A (ja) | 1995-01-06 |
| CA2123163A1 (en) | 1994-11-12 |
| HU9401502D0 (en) | 1994-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU782647B2 (en) | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods | |
| JP4313672B2 (ja) | 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 | |
| AU673103B2 (en) | Aryl and heterocyclic cyanoguanidine derivatives | |
| PT99605A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de indano e de quinolina | |
| US20040006077A1 (en) | Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors | |
| CS413791A3 (en) | Pyrrole-amidine antitumor preparations | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| EP0234830A1 (en) | 2-(Substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs | |
| EP0541807B1 (en) | Novel benzopyran derivative | |
| EP4095132A1 (en) | Isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and use thereof | |
| EA011212B1 (ru) | Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| FI107916B (fi) | Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2491210A1 (en) | Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis | |
| CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| HUT70849A (en) | Benzopyrano [4,3-d] oxazole and pyrido-pyrano-oxazole intermediate compounds, methods of preparing same | |
| HU219235B (en) | Method for producing bicyclic aromatic sulphonic acids, sulphonyl chlorides and sulphonamides | |
| CA2237401C (en) | Novel intermediates and their use to prepare n,n'-bridged bisindolylmaleimides | |
| SU922109A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола | |
| ES2468020T3 (es) | Método para producir ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenoico N-sustituido | |
| KR20040043176A (ko) | 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법 | |
| HUT68789A (en) | Process for producing intermediates of pyranyl-cyanoguanidine derivatives | |
| US5721272A (en) | Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides | |
| WO2003033477A1 (en) | Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor | |
| EP4063351A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |