CN110101813A - 一种治疗肾阳虚牡蛎组合物口服液制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗肾阳虚牡蛎组合物口服液的制备方法及其应用。本发明对该方进行提取物的工艺优化、制备成中药口服液，并进行活性部分主要成分的界定。本发明专利提供了治疗肾阳虚牡蛎组合物口服液制剂。并对制备的产品进行检测，体现了治疗肾阳虚牡蛎组合物的活性物质基础清晰明确（由多个具有一定比例有效成分组成），含量较高。本配方采用具有部分壮阳作用的牡蛎精粉和诺丽果浆为原料，辅以核桃仁、益智仁（盐炙）、山药、甘草、枸杞子、大枣提取浓缩，再加辅料制备而成，有显著的补肾阳的作用。虽然单独的牡蛎精粉和诺丽果浆成分有部分壮阳补肾效果，但采用本发明制备的组合物产生了意想不到的更好的效果。

Description

一种治疗肾阳虚牡蛎组合物口服液制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及牡蛎组合物口服液的制备方法及其应用，属于中医药技术领域。
背景技术
随着科技的飞速发展和营养知识的普及吗，以及人均收入水平的增加和消费水平的提高，人类对于食品的要求已经从温饱过渡到了营养水平，天然、健康、营养、安全已经成为21世纪食品工业发展得主要议题。
牡蛎(ostrea gigas tnunb)及其近缘动物的全体，是海产贝壳。在亚热带、热带沿海都适宜蚝的养殖，我国分布很广，北起鸭绿江，南至海南岛，沿海皆可产蚝。我国古代《神农本草经》、《名医别录》、《本草纲目》、《海药本草》等医疗史籍中已经有对于牡蛎药用价值的记载。运用现代科技手段，牡蛎资源在普通食品、保健食品、功能食品、医药、化学化工等领域得到了广泛的应用。综合生物学、营养学、食品科学的研究进展，新型牡蛎食品和医药品的研究，是未来牡蛎制品开发的方向。
近年来，美国、欧洲、日本等国家采用现代生物技术、食品加工高新技术、新型化学化工等技术手段，对牡蛎中功能活性成分进行研究开发，研制成功了以牡蛎为主要成分的保健食品或第三代功能性食品，已经生产出了胶囊型、液体型、片剂型等各种类型的产品。这些产品不仅具有相当的营养或治疗价值，而且也具有极高的经济和社会效益。美国的牡蛎功能食品和疗效品等营养辅助食品已经形成了一个巨大的产业，而欧洲也出现了以牡蛎中的牛磺酸、谷胱甘肽等物质为强化的功能性食品。日本的牡蛎制品的研究走在世界的前列，自20世纪60年代中叶就开始研究牡蛎的营养和疗效功能；70年代，日本临床有限公司率先开发出具有显著医疗保健效用的牡蛎提取物产品，带动了日本相关企业的迅速崛起。目前日本市场上的牡蛎功能食品和疗效品的品种达70多种，年产值在200亿日元以上，产生了显著的经济和社会效益。此外，美国的FOX Chase癌中心及迈阿密大学、法国的巴黎大学、日本庆应大学等研究机构一直致力于牡蛎肉提取物的深入研究。
牡蛎功能主治为：敛阴，潜阳，止汗，涩精，化痰，软坚。治惊痫，眩晕，自汗，盗汗，遗精，淋浊，崩漏，带下，瘰疬，瘿瘤。用于惊悸失眠，眩晕耳鸣，瘰疠痰核，瘕痞块，自汗盗汗，遗精崩带，胃痛泛酸。现代研究表明，牡蛎肉中含有丰富的糖原、蛋白质、氨基酸、牛磺酸、人体必需的微量元素、维生素、EPA、DHA和较多的具有重要生理活性的不饱和脂肪酸。在古希腊神话里牡蛎是代表爱的食物。从中医角度牡蛎通水气，滋润肺部，利于肾水。西医验证它是含锌最多的天然食品之一(每百克蚝肉含量高达100mg)，也就是每天只吃2～3个牡蛎就提供你全天所需的锌。在古希腊神话里牡蛎是代表爱的食物。从中医角度牡蛎通水气，滋润肺部，利于肾水。西医验证它是含锌最多的天然食品之一(每百克蚝肉含量高达100mg)，也就是每天只吃2～3个牡蛎就提供你全天所需的锌。
在目前已经开发的以牡蛎肉为主要原料的产品(食品、药品和保健品)中主要功效为保肝、缓解体力疲劳、补钙等。国内开发的保健品如深圳海王集团开发的“金牡蛎”及“海王金樽”等，并申请了01130182.1号中国专利“牡蛎口服液的制备方法”，专利公开了一种通过牡蛎肉匀浆、木瓜蛋白酶水解、加糖及加热处理、进一步进行加酸及加热处理等系列处理制备牡蛎口服液的方法。鲜有功效为补肾壮阳的产品，基于此，本发明专利对其进行重新组方，以上述专利中的牡蛎精粉和诺丽果浆为原料，辅以核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣，开拓补肾壮阳的新功效。
肾阳虚表现出的多种疾病症状，由素体阳虚、年高肾亏、疲劳过度、久病伤肾所致，该疾病使人体机能提前衰老，性功能减退，精神不振，小便清长或频繁，极大的影响了人们的生活质量，给疾病患者带来精神和肉体上的痛苦，目前市场上治疗这种疾病的中医药配方的产品效果一般，本配方采用牡蛎精粉和诺丽果浆为原料，辅以核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣提取浓缩，再加辅料制备而成，有显著的补肾壮阳的作用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种治疗肾阳虚牡蛎组合物口服液制备方法及其应用，该中药制剂能有效地调节人体机能，有补肾精、壮命火、生发相火、兴阳壮举之功效，可以综合治疗由肾阳虚引起的综合症状，如腰膝酸痛、畏寒肢冷、头目眩晕、精神不振等，其治愈率高，疗效明显。
本发明以牡蛎精粉和诺丽果浆为原料，辅以核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣提取浓缩，再加辅料制备而成的一种治疗肾阳虚牡蛎组合物口服液。选用的药材均为产自原产地的道地药材。
牡蛎功能主治为：敛阴，潜阳，止汗，涩精，化痰，软坚。治惊痫，眩晕，自汗，盗汗，遗精，淋浊，崩漏，带下，瘰疬，瘿瘤。用于惊悸失眠，眩晕耳鸣，瘰疠痰核，瘕痞块，自汗盗汗，遗精崩带，胃痛泛酸。现代研究表明，牡蛎肉中含有丰富的糖原、蛋白质、氨基酸、牛磺酸、人体必需的微量元素、维生素、EPA、DHA和较多的具有重要生理活性的不饱和脂肪酸。在古希腊神话里牡蛎是代表爱的食物。从中医角度牡蛎通水气，滋润肺部，利于肾水。西医验证它是含锌最多的天然食品之一(每百克蚝肉含量高达100mg)，也就是每天只吃2～3个牡蛎就提供你全天所需的锌。在古希腊神话里牡蛎是代表爱的食物。从中医角度牡蛎通水气，滋润肺部，利于肾水。西医验证它是含锌最多的天然食品之一(每百克蚝肉含量高达100mg)，也就是每天只吃2～3个牡蛎就提供你全天所需的锌。
诺丽Morinda citrifolia,又名热带海巴戟、海巴戟天、四季果等。属茜草科巴戟天属植物。产于南太平洋，热带岛屿，我国海南、西沙、台湾有分布。诺丽果对人体的预防功能是全方位的，其中所含的各种成份能活化松果体、产生自体酵素、改变体质、而达到预防保健功能。诺丽果实中含人体所需的多种营养素，包括天然氨基酸、维生素、矿物质等，同时还含有含有人体内无法自行生成的必需氨基酸，以及虹甙类、赛洛宁等生物活性成份。诺丽果实所富含的大量生物活性成份更是使其具有超强抗氧化活性，长期食用可极大增强人体免疫力。
核桃仁含有人体必需的钙、磷、铁等多种微量元素和矿物质，常食有温肺润肠、健脑益智、补血养气、补肾填精的作用。可以用于治疗肝肾亏虚惹起的各种病症，如牙齿松动、头发早白、腰腿酸软、体虚咳嗽、筋骨疼痛、小便次数增加等。
益智仁辛味和温性，气味芳香，药力归脾、肾两经络，尤其长于温摄肾气，补肾助阳，固精缩尿，临床上用于治遗精、夜尿频多之证，它兼能温脾止吐、止泻，故也用于治疗寒性胃痛、脾虚吐泻、口淡多涎、心悸、饮食减少等。据现代药理研究证实，益智能够增强阳虚动物的脾脏和增加胸腺重量，并能改善阳虚动物的营养、体重和耐受力等，对阳虚怕冷的病人有明显的强壮和治疗作用。
山药是一味非常好的药食同源的食材，性平味甘，入脾肺肾经，中医称它为平补三焦之佳品，气阴双补之良药，能补肺脾肾，能补脾肺之气用于气虚乏力，少气懒言，还可以润肺化痰，健脾养胃可以调理消化不良，补肾气可以纳气定喘。另外，中医还指出，山药还是男性的忠实伙伴，可补肾固精、壮阳，治阳痿遗精等男性疾病。山药营养很丰富，块茎富含多种人体必需胺基酸、蛋白质及淀粉，另具粘液质、尿囊素、胆硷、纤维素、维生素A、B1、B2、C、及钙、磷、铁、碘等矿物质。
枸杞子为扶正固本，生精补髓、滋阴补肾、益气安神、强身健体、延缓衰老之良药，自古以来就是滋补强壮养人的上品，有效地增强各种脏腑功能，能改善大脑功能和对抗自由基的功能，具有明显的延缓衰老的作用。现代药理研究表明，枸杞中所含的枸杞多糖可使睾丸受损伤的大鼠的血清性激素水平升高，也就是说，枸杞子可能对性能力的提升有一定的作用。
以上以牡蛎为主的复方显示出较好的治疗补肾阳的效果。
本发明包括如下技术方案：
技术方案1：提供了牡蛎组合物中药浓缩液的水提取制备方法，以牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子和大枣为原料，各原料相对重量比为以牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝(0.5～1.0)：0.01：3：3：(5～10)：5：5：5；
制备方法包括如下步骤：将上述各味药材净选，按比例称取核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子和大枣原料，加10～15倍水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入上述比例牡蛎精粉和诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液。
技术方案2：提供了牡蛎组合物中药浓缩液的醇提取制备方法，以牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子和大枣为原料，各原料相对重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝(0.5～1.0)：0.01：3：3：(5～10)：5：5：5；
制备方法包括如下步骤：将上述各味药材净选，按比例称取核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子和大枣原料，加10～15倍65％～85％乙醇浸泡20-30min，加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液的体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入上述比例牡蛎精粉和诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液。
技术方案3：技术方案1-2中任意一种方法所用的牡蛎精粉，其制备方法包括如下步骤：a、取新鲜牡蛎软体加水匀浆，使用鲜牡蛎重量为0.001～2％w/w的木瓜蛋白酶在约20～40摄氏度下水解约2～6小时；b、在酶解后的牡蛎匀浆液中加入0.1～3％w/w糖，并在80～100摄氏度下加热10～60分钟；c、在加糖及加热处理后的匀浆液中再加入0.1～3％w/w可食用有机酸，并在80～100摄氏度下加热10～60分钟，即获得牡蛎精粉匀浆液；d、经过上述处理的牡蛎精粉匀浆液通过浓缩、干燥步骤即可得到牡蛎精粉。
技术方案4：技术方案1-2中任意一种方法所用的盐炙益智仁，以每100kg益智仁为例，具体步骤如下：
取100kg益智仁，用食盐和碳酸氢钠水溶液(2kg食盐和0.05kg碳酸氢钠→8000ml)拌匀，闷润约40分钟，置已加热炒制容器内，炒至水分干，有香气溢出，取出，放晾，即得。
技术方案5：本发明的上述方法制备而得的牡蛎组合物中药浓缩液中，其含有量以重量计，牡蛎多糖不低于2.42％、蛋白质不低于24.3％、甘草苷不低于0.12％、甘草酸不低于0.41％、阿魏酸不低于0.04％。
技术方案6：提供了含有上述方法制备而得的牡蛎组合物中药浓缩液的口服液制剂，辅料选用β-环糊精、山梨醇等。
技术方案7：提供了上述方法制备而得的牡蛎组合物口服液在制备治疗肾阳虚药物或保健品中的应用。
说明：
本发明中，所用的牡蛎、核桃仁、益智仁、山药、甘草、枸杞子、大枣原料均为它们的中药饮片；所用的诺丽果浆为新资源食品。
本发明中，所涉及的乙醇的百分浓度单位％均为体积百分浓度％v/v。
本发明具备以下优点：
1、本发明的中药口服液以牡蛎、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料制备。其中牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎(OstreagigasThunberg)、大连湾牡蛎(OstreatalienwhanensisCrosse)或近江牡蛎(OstrearivularisGould)的肉及贝壳，诺丽果浆为海巴戟天(Morindacitrifolia L.)的果实放置后熟、洗净、打浆、去皮籽、杀菌后，灌装密封而得，核桃仁为为胡桃科植物胡桃(Juglans regia L.)的干燥成熟种子，益智仁(盐炙)为姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的果实，山药为薯蓣科植物薯蓣(Dioscorea opposita Thunb.)的干燥根茎，甘草为豆科植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch.)、光果甘草(GlycyrrhizaglabraL.)、胀果甘草(GlycyrrhizainflataBatal.)的根及根茎，枸杞子为茄科植物宁夏枸杞(Lycium barbarumL.)的干燥成熟果实、大枣为鼠李科枣属植物枣(Ziziphus jujuba Mill.var.inermis(Bunge)Rehd.)的干燥成熟果实。获得的中药口服液为所含各种药材活性成分协同起效的混合物，它不同于活性单体，其药效也不同于各种药材活性成分药效的简单加和。
2、本发明的牡蛎组合物口服液均以牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，其具体配方及比例如下，各原料相对重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝(0.5～1.0)：0.01：3：3：(5～10)：5：5：5。
3、本发明采用了水提、醇提等多种方法，从根本上保证牡蛎组合物口服液的优越性，为制备成高质量的不同剂型产品提供保障。本发明提供的口服液制备工艺能有效地富集主要活性成分如：牡蛎多糖、蛋白质、甘草苷、甘草酸和阿魏酸。
4、质量控制采用高效液相分析方法进行含量测定，简单易控。本发明的提取物的物质基础为一定比例的多个活性成分含量组成，对于该配方，尚为首次提出活性成分清晰的物质基础。体现发明专利的创新性。
5、本发明的制备方法所制备的牡蛎组合物口服液具治疗肾阳虚等功能。而且毒性低，具有很好的用药安全性，这充分提示了本工艺制备的提取物的临床用药的安全性。
6、本配方采用具有部分壮阳作用的牡蛎精粉和诺丽果浆为原料，辅以核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣提取浓缩，再加辅料制备而成，有显著的补肾阳的作用。虽然单独的牡蛎精粉和诺丽果浆成分有部分壮阳补肾效果，但采用本发明制备的组合物产生了意想不到的更好的效果。并且本发明以食品属性的原料组合，用药食同源的方式根源解决肾虚阳虚等问题，安全无毒副作用。
因此，本发明中所述的牡蛎组合物口服液适合工业化生产，具有很强的实用性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更好的理解本发明的本质，但不以任何方式限制本发明。
材料来源：牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎(OstreagigasThunberg)、大连湾牡蛎(OstreatalienwhanensisCrosse)或近江牡蛎(OstrearivularisGould)的肉及贝壳，诺丽果浆为海巴戟天(Morindacitrifolia L.)的果实放置后熟、洗净、打浆、去皮籽、杀菌后，灌装密封而得(质量要求：性状为含果肉的混浊液体，可溶性固形物(20℃折光计法)含量7.0－9.0％，pH值为3.5－4.2，水分为90－93％)，核桃仁为为胡桃科植物胡桃(Juglansregia L.)的干燥成熟种子，益智仁(盐炙)为姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的果实，山药为薯蓣科植物薯蓣(Dioscorea opposita Thunb.)的干燥根茎，甘草为豆科植物甘草(GlycyrrhizauralensisFisch.)、光果甘草(GlycyrrhizaglabraL.)、胀果甘草(GlycyrrhizainflataBatal.)的根及根茎，枸杞子为茄科植物宁夏枸杞(Lycium barbarumL.)的干燥成熟果实、大枣为鼠李科枣属植物枣(Ziziphus jujuba Mill.var.inermis(Bunge)Rehd.)的干燥成熟果实。其中材料均通过商业途径购买。
本发明的实施例中牡蛎精粉的制备方法如下：
取新鲜牡蛎软体200g，加水300ml，组织匀浆机充分匀浆。加入2％的木瓜蛋白酶(木瓜酶/原牡蛎软体，w/w)在室温下搅拌3小时。加入1％蔗糖(蔗糖/原牡蛎软体，w/w)，在90摄氏度下加热20分钟；然后加入1％柠檬酸(柠檬酸/原牡蛎软体，w/w)，在90摄氏度下加热20分钟，即获得牡蛎精粉匀浆液。然后浓缩牡蛎精粉匀浆液至所述匀浆液体积为所述原料重量的3倍，获得初步浓缩匀浆液；进一步干燥至相对密度为1.0g/cm3的牡蛎精粉(批号为18030119)。
实施例1水提取方法制备牡蛎组合物中药浓缩液
方法1：取牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝0.5：0.01：3：3：5：5：5：5；将上述各味药材(牡蛎精粉和诺丽果浆除外)净选，按比例称取核桃仁30公斤，益智仁(盐炙)30公斤，山药50公斤，甘草50公斤，枸杞子50公斤，大枣50公斤，2.6吨水量浸泡20min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入5公斤牡蛎精粉和0.1公斤诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液(批号为18010106)。
方法2：取牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝1：0.01：3：3：10：5：5：5；将上述各味药材(牡蛎精粉和诺丽果浆除外)净选，按比例称取核桃仁45公斤，益智仁(盐炙)45公斤，山药150公斤，甘草75公斤，枸杞子75公斤，大枣75公斤，6.525吨水量浸泡30min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入15.0公斤牡蛎精粉和0.15公斤诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液(批号为18010208)。
方法3：取牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝0.8：0.01：3：3：8：5：5：5；将上述各味药材(牡蛎精粉和诺丽果浆除外)净选，按比例称取核桃仁39公斤，益智仁(盐炙)39公斤，山药104公斤，甘草65公斤，枸杞子65公斤，大枣65公斤，4.901吨水量浸泡25min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的4倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入10.4公斤牡蛎精粉和0.13公斤诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液(批号为18010309)。
实施例2醇提取方法制备牡蛎组合物中药浓缩液
方法1：取牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，以65％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝0.5：0.01：3：3：5：5：5：5；上述各味药材(牡蛎精粉和诺丽果浆除外)净选，按比例称取核桃仁30公斤，益智仁(盐炙)30公斤，山药50公斤，甘草50公斤，枸杞子50公斤，大枣50公斤，2.6吨65％乙醇浸泡20min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的3倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入5公斤牡蛎精粉和0.1公斤诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液(批号为18020423)。
方法2：取牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，以85％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝1：0.01：3：3：10：5：5：5；上述各味药材(牡蛎精粉和诺丽果浆除外)净选，按比例称取核桃仁45公斤，益智仁(盐炙)45公斤，山药150公斤，甘草75公斤，枸杞子75公斤，大枣75公斤，6.525吨85％乙醇浸泡30min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入15公斤牡蛎精粉和0.15公斤诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液(批号为18020524)。
方法3：取牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、益智仁(盐炙)、山药、甘草、枸杞子、大枣为原料，以75％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：益智仁(盐炙)：山药：甘草：枸杞子：大枣＝0.8：0.01：3：3：8：5：5：5；上述各味药材(牡蛎精粉和诺丽果浆除外)净选，按比例称取核桃仁39公斤，益智仁(盐炙)39公斤，山药104公斤，甘草65公斤，枸杞子65公斤，大枣65公斤，4.901吨75％乙醇浸泡25min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的4倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入10.4公斤牡蛎精粉和0.13公斤诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液(批号为18020625)。
实施例3牡蛎组合物口服液制备方法
处方：(“牡蛎组合物”提取物分别取自于实施例1、实施例2的牡蛎组合物中药浓缩液)
“牡蛎组合物”浓缩液：500.0g
β-环糊精：140.0g
山梨醇：100.0g
蒸馏水260.0g
称取处方量“牡蛎组合物”浓缩液，加入处方量的辅料，加蒸馏水溶解，搅拌均匀，即得“牡蛎组合物”口服液。
实施例4诺丽果浆
取成熟的200g诺丽果实搅拌成匀浆；将匀浆倒入内置大孔径筛网的低速离心机中进行离心洗脱过滤，得到果汁和果肉，混匀，制得原味果浆(批号为18060901)。
实施例5核桃仁
取100kg新鲜核桃仁，于通风处常温放置，挥干湿气和水分(批号为18051812)。
实施例6益智仁盐炙
取100kg益智仁，用食盐和碳酸氢钠水溶液(2kg食盐和0.05kg碳酸氢钠→8000ml)拌匀，闷润约40分钟，置已加热炒制容器内，炒至水分干，有香气溢出，取出，放晾，即得(批号为18072210)。
实施例7“牡蛎组合物”浓缩液的活性成分测定
一、紫外分光光度计测定活性成分牡蛎多糖
1、仪器与材料
1.1仪器
电热恒温水浴锅(郑州长城)、紫外分光光度计(岛津UV-2600)、高效液相色谱仪(安捷伦1260)、电子天平(赛多利斯CPA225D)、索氏提取器、电加热器(郑州长城DRT-SX)、超声波清洗器(昆山舒美KQ-300)。
1.2药品与试剂
硫酸，香草醛，冰乙酸，高氯酸，乙酸乙酯、氢氧化钠、甲基红、溴甲酚绿均为分析纯。
2、牡蛎多糖含量测定
2.1对照品溶液的制备：取葡萄糖对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
2.2硫酸蒽酮溶液的制备：精密称取蒽酮0.1g，加80％的硫酸溶液100ml使溶解，摇匀，即得。
2.3标准曲线的制备：分别精密量取对照品溶液0.2ml、0.4m1、0.6ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml，置10ml具塞试管中，加水至2.0ml，精密加入硫酸蒽酮溶液6ml，摇匀，置水浴中加热15min，取出，放入冰浴中冷却15min，以相应的试剂为空白，在625nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
2.4供试品溶液的制备：取本发明实例1、2所述的方法分别制得上述中药浓缩液各1个批号，约2g，精密称定，置索氏提取器中，加水90ml，电加热器加热回流提取至提取液无色，提取液转移至100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取10ml，加入乙醇150ml，摇匀，4℃放置12小时，取出，离心，倾去上清液，沉淀加水溶解，转移至50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
2.5测定法精密量取供试品溶液2ml，置10ml具塞试管中，精密加入硫酸蒽酮溶液6ml，摇匀，置水浴中加热15分钟，取出，放人冰浴中冷却15分钟，以相应的试剂为空白，在625nm波长处测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含葡萄糖的重量(mg)，计算，即得。本品按干燥品计算，含牡蛎多糖以无水葡萄糖(C6H12O6)计。
二、蛋白质的含量测定
1、仪器
电热恒温水浴锅(郑州长城)、电子天平(赛多利斯CPA225D)、索氏提取器、电加热器(郑州长城DRT-SX)、超声波清洗器(昆山舒美KQ-300)、全自动凯氏定氮仪(福斯ZRQF-F305)
2、药品与试剂
葡萄糖对照品(中国药品生物制品检定所，批号为20051126)、本发明实例1、2所述的方法分别制得上述中药浓缩液，硫酸，香草醛，冰乙酸，高氯酸，乙酸乙酯、氢氧化钠、甲基红、溴甲酚绿均为分析纯。
3、蛋白质含量测定
精密称定样品0.2～0.3g，加入10g催化剂后，再加入12mL浓硫酸，放入消化炉中，在420℃下消化2小时，待样品冷却后放入全自动凯氏定氮仪中，选择程序为加入40mL的稀释液(水)、60mL碱液(40％氢氧化钠)、30mL接收液(1L1％硼酸溶液+10mL溴甲酚绿指示液+7mL甲基红指示液)，并按照全自动凯氏定氮仪的操作规程检测，以硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，待反应液的颜色由绿色变为浅红色时即为反应终点。同法操作空白。
三、高效液相色谱仪测定活性成分甘草苷、甘草酸、阿魏酸
1.色谱条件
Agilent1260高效液相色谱仪，紫外检测器(DAD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；甘草苷(中国食品药品检定研究院，批号：110773-20101)，甘草酸(中国食品药品检定研究院，批号：110587-20123)，检测波长237nm，流动相：乙腈-0.0.05％磷酸溶液(0-8min，19：81；8-35min，19→50：81→50；35-36min，50→100：50→0；36-40min，100→19：0→81)；阿魏酸(中国食品药品检定研究院，批号：110487-20203)，检测波长210nm，流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液(1：99)；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：10μl。
2.牡蛎组合物中药浓缩液样品的制备
1)本发明提取物
按本发明实例1和2所述的方法分别制得上述中药浓缩液。
3.标准品溶液的配制
取甘草苷、甘草酸铵对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加70％乙醇分别制成每lml含甘草苷20μg、甘草酸铵0.2mg的溶液，即得；取阿魏酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加流动相制成每lml含10μg的溶液，即得。
4.测定方法
分别取各批号的上述中药浓缩液样品适量，精密称定约10-25mg，转移至50ml容量瓶中，加甲醇40ml，常温下超声30min，取出冷却到室温，加甲醇至刻度，摇匀，吸取适量，定容至50ml，摇匀，即可测定。根据外标一点法计算各成分含量。结果见表1：
表1“牡蛎组合物”提取物及各组分含量测定结果
故牡蛎组合物中药浓缩液(实施例1-2)及其含量以重量计，牡蛎多糖不低于2.42％、蛋白质不低于24.3％、甘草苷不低于0.12％、甘草酸不低于0.41％、阿魏酸不低于0.04％。
实施例8牡蛎组合物提取物治疗肾阳虚动物药效学试验研究
1、试验目的
通过动物试验观察牡蛎组合物提取物与功能主治有关的主要药效，并且与单独的组分进行对比，验证采用本发明的方法制备的组合物的药效学效果。
2、试验药物
样品1-1(批号：18010106)、样品1-2(批号：18010208)、样品1-3(批号：18010309)、样品2-1(批号：18020423)、样品2-2(批号：18020524)、样品2-3(批号：18020625)、样品3-1(批号：18030119)、样品4-1(批号18060901)、样品5-1(批号18051812)、样品6-1(批号18072210)。
样品1-1(批号：18010106)、样品1-2(批号：18010208)、样品1-3(批号：18010309)、样品2-1(批号：18020423)、样品2-2(批号：18020524)、样品2-3(批号：18020625)均是实施例1-2制备的牡蛎组合物，并采用实施例3的制备方法制备成牡蛎组合物口服液。
样品3-1(批号：18030119)为牡蛎精粉。
样品4-1(批号18060901)、样品5-1(批号18051812)、样品6-1(批号18072210)为实施例4～6样品。
3、仪器
BP-100A型大鼠无创血压测定仪(成都泰盟科技有限公司)；infiniteM200PRO型全波多功能酶标仪(瑞士TECAN)，H1650-W型微量台式高速离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)；DWP-P162型电热恒温培养箱(上海精宏实验设备有限公司)。
4、实验动物
昆明种雄性小鼠、大鼠若干，体重分别为11-15g，120±20g。
睾丸除术：将成年雄性小鼠用乙醚麻醉后，切卡阴囊皮肤，摘除睾丸及副睾，然后缝合皮肤。
5、试验方法
5.1牡蛎组合物提取物对成年雄性去势小鼠前列腺——贮精囊重量的影响
取去势小鼠30只，随机分为三组，按表2所示的药物剂量灌胃给药，每天一次，连续给药十天，对照组给等体积蒸馏水，待末次给药后1小时，将动物端头处死，割取前列腺——贮精囊，剥离脂肪，称重，结果见表2。
由表2结果可见，牡蛎组合物提取物能使雄性小鼠前列腺——贮精囊重量明显增加，样品组1-2与对照组比较均有极显著差异，说明牡蛎组合物提取物具有壮阳作用。
表2牡蛎组合物提取物对成年雄性去势小鼠前列腺——贮精囊重量的影响
从表2可以看出，实施例1-2牡蛎组合物提取物对成年雄性去势小鼠前列腺——贮精囊具有明显增重作用，且效果明显优于单独的牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁和盐炙益智仁，产生了意想不到的技术效果。
5.2牡蛎组合物提取物对成年雄性小鼠睾丸前列腺——贮精囊重量的影响
取未成年雄性小鼠30只，随机分为3组，按表3所示的药物剂量灌胃给药，每天一次，连续给药十天，对照组给等体积蒸馏水，待末次给药后1小时，将动物脱臼处死，取出睾丸、前列腺——贮精囊，剥离脂肪，称重，结果见表3。
结果表明牡蛎组合物提取物能使雄性小鼠前列腺——贮精囊重量明显增加，样品组1-2与对照组比较均有极显著差异，说明牡蛎组合物提取物具有壮阳作用。
表3牡蛎组合物提取物对成年雄性小鼠睾丸前列腺——贮精囊重量的影响
从表3可以看出，实施例1-2牡蛎组合物提取物对成年雄性小鼠睾丸前列腺——贮精囊具有明显增重作用，且效果明显优于单独的牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁和盐炙益智仁，产生了意想不到的技术效果。
5.3牡蛎组合物提取物对未成年雄性大鼠血浆中睾丸酮含量的影响
取未成年雄性大鼠30只，随机分成三组，按表4所示的药物剂量灌胃给药，每天一次，连续给药十五天，对照组给等体积蒸馏水，待末次给药后1小时，将动物断头处死，取血，测定血浆中睾丸酮的含量，结果见表4。结果表明牡蛎组合物提取物能使雄性小鼠血浆中睾丸酮明显增加，样品组1-2与对照组比较均有极显著差异。
表4牡蛎组合物提取物对未成年雄性大鼠血浆中睾丸酮含量的影响
从表4可以看出，实施例1-2牡蛎组合物提取物可以增加未成年雄性大鼠血浆中睾丸酮含量，且效果明显优于单独的牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁和盐炙益智仁，产生了意想不到的技术效果。
5.4牡蛎组合物提取物对去势成年雄性大鼠勃起持续期的影响
取去势小鼠30只，随机分为三组，按表5所示的药物剂量灌胃给药，每天一次，连续给药十天，对照组给等体积蒸馏水，以电刺激方法，观察勃起持续时间，结果见表5。
由表5结果可见，牡蛎组合物提取物样品组1-2与对照组比较均能延长勃起时间，说明牡蛎组合物提取物具有壮阳作用。
表5牡蛎组合物提取物对去势成年雄性大鼠勃起持续期的影响
从表5可以看出，实施例1-2牡蛎组合物提取物可以延长去势成年雄性大鼠勃起持续期，且效果明显优于单独的牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁和盐炙益智仁，产生了意想不到的技术效果。
以上多个试验表明牡蛎组合物提取物具有以下功能：牡蛎组合物提取物具有对成年雄性去势小鼠前列腺——贮精囊明显增重作用；对未成年雄性小鼠睾丸、前列腺——贮精囊重量增加具有明显促进作用；可增加未成年雄性大鼠血浆中睾丸酮的含量；对去势成年雄性大鼠勃起持续期具有延长作用。
这些实验结果标准：采用本发明的方法提取的牡蛎组合物提取物确实有补肾壮阳、治疗阳痿、增强性机能的作用，且相对于单独的组分具有意想不到的更好的效果。
实施例9牡蛎组合物中药浓缩液的急性毒理实验
预实验：按急性毒理实验方法，选用昆明小鼠40只，禁食、不禁水12h。把实施例1(批号：18010106)中提取物配制成最大浓度的混悬液，含生药2.87g/mL(以不堵塞灌胃器为限度)。每只小鼠每次灌胃约为0.9mL/20g(体重)，24h内灌胃3次，间隔4h。然后按常规饲养，并观察小鼠的毒性反应情况(外观、活动、呼吸、分泌物、排便、死亡等)，且连续称重7天。因以最大给药浓度、最大给药容量，均未测出半数致死量(LD50)，故做最大给药量实验。
最大给药量实验：在预试验的基础上，采用最大给药量法，选用昆明种小白鼠20只，雌雄各半，体重(20±2)g。给药前均禁食、不禁水12h。并按预实验方法配药，以每只小鼠给予最大生药浓度2.567g/mL，最大体积0.8mL/20g的药液灌胃，以观察14天内小鼠的外观、饮食、活动、排泄、死亡等情况。14天后以颈椎脱臼法处死小鼠，解剖后观察其重要脏器(心、肝、脾、肺、肾、胃、肠等)的变化。
1)一般表现
给药后14天内，实验组小鼠饮食正常，皮毛光滑，活动自如，大小便正常，无异常分泌物，其呼吸系统、心脑血管系统、神经系统、消化系统与泌尿系统均未见异常，小鼠全部存活。其每天最大给药量大于316.8/kg。
2)体重变化情况
给药后14天内，2组小鼠体重均增加，通过分析给药后7天、14天2个时间内中药组与对照组的体重变化，发现2组体重无显著性差异(P＞0.05)。
3)主要脏器观察
2组小鼠经大体解剖并通过肉眼观察，未见脏器肿大、萎缩、坏死等异常现象，主要脏器均无任何不良病变，与空白对照组相近说明实施例1(批号：18010106)中提取物无毒。以实施例1其他批号和实施例2的所有批号的提取物为样品，重复上述实验，发现所有样品均无毒。
综上所述，提示本药无毒，其临床用药量是一个安全的剂量，临床用药安全。

Claims (7)

1.牡蛎组合物的水提取制备方法，其特征在于，以牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、盐炙益智仁、山药、甘草、枸杞子和大枣为原料制成，各原料相对重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：盐炙益智仁：山药：甘草：枸杞子：大枣＝(0.5～1.0)：0.01：3：3：(5～10)：5：5：5；
制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取核桃仁、盐炙益智仁、山药、甘草、枸杞子和大枣原料，加10～15倍水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入上述比例牡蛎精粉和诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液。
2.牡蛎组合物中药浓缩液的醇提取制备方法，其特征在于，以牡蛎精粉、诺丽果浆、核桃仁、盐炙益智仁、山药、甘草、枸杞子和大枣为原料制成，各原料相对重量比为牡蛎精粉：诺丽果浆：核桃仁：盐炙益智仁：山药：甘草：枸杞子：大枣＝(0.5～1.0)：0.01：3：3：(5～10)：5：5：5；
制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取核桃仁、盐炙益智仁、山药、甘草、枸杞子和大枣原料，加10～15倍65％～85％乙醇浸泡20-30min，加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液的体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；进一步加入上述比例牡蛎精粉和诺丽果浆混合均匀得到牡蛎组合物浓缩液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的牡蛎精粉，其制备方法包括如下步骤：a、取新鲜牡蛎软体加水匀浆，使用鲜牡蛎重量为0.001～2％w/w的木瓜蛋白酶在约20～40摄氏度下水解约2～6小时；b、在酶解后的牡蛎匀浆液中加入0.1～3％w/w糖，并在80～100摄氏度下加热10～60分钟；c、在加糖及加热处理后的匀浆液中再加入0.1～3％w/w可食用有机酸，并在80～100摄氏度下加热10～60分钟，即获得牡蛎精粉匀浆液；d、经过上述处理的牡蛎精粉匀浆液通过浓缩、干燥步骤即可得到牡蛎精粉。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的盐炙益智仁的制备方法，以每100kg益智仁为例，具体步骤如下：
取100kg益智仁，用食盐和碳酸氢钠水溶液拌匀，闷润约40分钟，置已加热炒制容器内，炒至水分干，有香气溢出，取出，放晾，即得。
5.如权利要求1或2中任意一种方法制备而得的牡蛎组合物口服液，其特征在于，所述提取物中含有量以重量计，牡蛎多糖不低于2.42％、蛋白质不低于24.3％、甘草苷不低于0.12％、甘草酸不低于0.41％、阿魏酸不低于0.04％。
6.根据权利要求5所述的牡蛎组合物口服液，其特征在于，所述的组合物为口服液制剂。
7.如权利要求1或2中任意一种方法制备而得的牡蛎组合物口服液在制备治疗肾阳虚药物或保健品中的应用。
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