CN110088620A - 用于体液的多次使用传感器组件 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于体液的传感器组件(1)。所述传感器组件(1)包括：沿轴向方向从入口(3)延伸到出口(4)的测量室(2)，所述测量室具有由侧壁(5,6)在水平方向上限定室宽度的横截面，并且由顶壁和底壁(8,7)在垂直方向上限定室高度，所述侧壁(5,6)、所述顶壁(8)和所述底壁(7)中的每一个对水溶液具有相应的壁润湿性；适于测量体液的第一参数的第一传感器(10a‑h)，所述第一传感器(10a‑h)具有在第一轴向位置处暴露于所述测量室内部的第一传感器表面(11a‑h)，所述第一传感器表面(11a‑h)具有对水溶液的第一润湿性；以及适于测量体液的第二参数的第二传感器(20)，所述第二传感器(20)具有在所述第一轴向位置的上游或下游的第二轴向位置处暴露于所述测量室(2)的所述内部的第二传感器表面(21)，所述第二传感器表面(21)具有对水溶液的高于所述第一润湿性的第二润湿性。在所述第二轴向位置处，所述室宽度超过所述第二传感器表面(21)的宽度，并且与所述第一轴向位置相比，所述测量室在水平方向上具有加宽部(22)。

Description

用于体液的多次使用传感器组件
技术领域
本发明涉及一种用于体液中的生物分析测量的传感器组件。该传感器组件包括：沿轴向方向从入口延伸到出口的测量室，该测量室具有由侧壁在水平方向上限定室宽度的横截面，并且由顶壁和底壁在垂直方向上限定室高度，侧壁、顶壁和底壁中的每一个对水溶液具有相应的壁润湿性；适于测量体液的第一参数的第一传感器，该第一传感器具有在第一轴向位置处暴露于测量室内部的第一传感器表面，该第一传感器表面具有对水溶液的第一润湿性；以及适于测量体液的第二参数的第二传感器，该第二传感器具有在第一轴向位置的上游或下游的第二轴向位置处暴露于测量室内部的第二传感器表面，该第二传感器表面具有对水溶液的高于第一润湿性的第二润湿性。
背景技术
分析不同分析物的体液(诸如血液和尿液)在临床诊断中起着重要作用，其中持续的挑战在于尽可能快地对更小的样品体积提供精确的参数和可靠的定量结果。在重症监护临床诊断方面提供对非常小的样本体积的及时测量结果尤其重要，尤其是新生儿护理方面，其可能需要每天15次-20次的采样频率，以便为患者提供充分的监测。经常监测的体液参数包括血液样品中电解质和代谢物的浓度，以及血液样品的血细胞比容值。例如，测量pCO2、pO2、pH、Na+、K+、Ca2+、Cl-、葡萄糖、乳酸盐和血红蛋白值是评估内科病人状况的主要临床指征。目前存在多种不同的用于进行此类多参数测量的分析仪，其中一些设计利用小型测量室和传感器盒，旨在减少所需的样品量，同时满足例如传感器设计、几何形状和布线所施加的物理限制。例如，美国专利No.5,916,425公开了一种用于在超小型通孔上形成的传感器的电子布线基板。可以在相对较小的流体流动单元内的基板表面上形成相对大量的传感器。美国专利No.6,123,820公开了包括流体组分选择性传感器膜的传感器盒，该传感器膜与流动样品单元的面直接密封接触，该流动样品单元与传感器端口成围绕关系。传感器盒包括具有锯齿形或螺线形流动通道的流动样品单元，以便在两个相对的单元面上提供一系列传感器端口。然而，这种类型的盒生产起来很复杂。此外，该传感器盒的流动几何形状特别复杂，这使得这种类型的传感器盒易于在各个样品室中积聚污染物。这些方法的有利替代方案公开于美国专利No.8,728,288，其涉及用于体液的传感器组件。美国专利No.8,728,288包括：第一电子布线基板，该第一电子布线基板具有第一表面和第二表面以及形成在其第一表面上的至少一个分析物传感器，所述至少一个分析物传感器与一个或多个电触点连接；第二电子布线基板，该第二电子布线基板具有第一表面和第二表面以及形成在其第一表面部分上的至少一个分析物传感器，所述至少一个分析物传感器与一个或多个电触点连接；以及具有带有第一开口和第二开口的贯通凹槽的间隔件；其中第一基板、第二基板和间隔件以层状结构排列，其中第一基板的第一表面封闭间隔件的第一开口，第二基板的第一表面封闭间隔件的第二开口，从而形成面对来自每个基板的至少一个传感器的测量单元。使用美国专利No.8,728,288的测量单元，可以测量同一测量单元中的两个或更多个参数，而在相对的分析物传感器之间没有任何显著的干扰，虽然不存在用于保持分析物传感器分离的壁、通道等。在大多数情况下，测量单元中相对表面上的分析物传感器可以面向彼此放置或者根据需要彼此偏移。传感器组件的测量单元可以面向来自基板中的一个或来自每个基板的至少两个或更多个传感器。通常，测量单元是细长的，其中一系列传感器表面形成在至少一个基板上并且沿着测量单元按顺序排列。测量单元有助于对非常小的样品测量大量参数值。
在设计用于多次使用的单元时，在上述流量或测量单元中出现了对非常小的样品体积进行多参数测量的特别挑战，因为这需要用液体样品以一致且可重复的方式可靠地填充、排空和再填充此类单元。此类挑战可包括在填充期间正确润湿所有传感器表面的问题(以便确保传感器和样品之间的正确相互作用，以确保得到正确的定量测量结果)、液体样品的第一电荷的液体残留在单元中并因此污染另一种液体样品的后续电荷的问题，或者单元中气泡形成和液体截留的问题。相同的挑战不会以相同的方式在用于一次使用的一次性测量单元中出现，该一次性测量单元仅用液体样品填充一次，并且在获得测量结果之后丢弃。
因此，需要一种用于可靠地对体液测量多个不同参数的可重复使用的装置，该装置适于对非常小的样品体积进行测量，并且允许用液体样品可靠地填充、排空和再填充该装置。具体地讲，需要此类适于与体液诸如血液或尿液一起使用的装置。
根据一个方面，因此，本发明的目的是提供一种改进的可重复使用的测量装置，其用于分析体液的液体样品，能够克服现有技术的至少一些缺点，或者至少提供现有技术装置的替代方案。
发明内容
根据一些实施方案，本发明的目的通过根据权利要求1所述的用于体液的传感器组件来实现，其中其他有利实施方案在从属权利要求和以下描述中限定。
在第一方面，一种用于体液的多次使用传感器组件包括：
-沿轴向方向从入口延伸到出口的测量室，所述测量室具有由侧壁在水平方向上限定室宽度的横截面，并且由顶壁和底壁在垂直方向上限定室高度，所述侧壁、所述顶壁和所述底壁中的每一个对水溶液具有相应的壁润湿性；
-适于测量体液的第一参数的第一传感器，该第一传感器具有在第一轴向位置处暴露于测量室内部的第一传感器表面，该第一传感器表面具有对水溶液的第一润湿性；以及
-适于测量体液的第二参数的第二传感器，该第二传感器具有在第一轴向位置的上游或下游的第二轴向位置处暴露于测量室的内部的第二传感器表面，该第二传感器表面具有对水溶液的高于第一润湿性的第二润湿性；
其中在第二轴向位置处，室宽度超过第二传感器表面的宽度，并且其中与第一轴向位置相比，在第二轴向位置处的测量室在水平方向上具有加宽部。
传感器组件用于分析体液，该体液是水溶液。此外，传感器组件可多次使用。当在本文中使用时，术语“多次使用传感器组件”旨在表示适于在较长的时间段内(通常为数天，数周或甚至数月)安装在分析仪设备中并且用于若干次分析的传感器组件。在传感器组件的使用寿命期间，用冲洗溶液间歇地洗涤，并根据质量控制/校准计划表用包含不同浓度的分析目标离子和分子的质量控制和/或校准溶液冲洗。这允许确定正确的校准功能并且用于连续地确保和记录测量结果的质量。
轴向是沿着从入口到出口流动穿过测量室的主要方向。横向方向垂直于轴向，其中水平方向是从一个侧壁到相对的侧壁的横向方向，垂直方向是垂直于水平方向和轴向的另一个横向方向，从底壁指向顶壁。
润湿是当液体和固体彼此接触时，两者之间的界面处的分子间相互作用的结果。润湿可被视为液体寻求接触并覆盖固体表面的能力。因此，润湿是指在测量室的填充、排空和再填充中涉及的三相的分子间相互作用：第一流体，诸如气体；第二流体，诸如待分析的液体样品或冲洗溶液；以及固定表面，其限定了要在其中进行测量的测量室。
润湿程度可以称为润湿性。润湿性通过粘合力和内聚力之间的力平衡来确定。对于给定液体，固体表面的润湿性可以通过对应的接触角来表征，其中高润湿性是指低于或等于90度的接触角，低润湿性是指高于90度的接触角。给定液体的较高润湿性对应于较小的接触角，较低的润湿性对应于较大的接触角。由于通常在确定润湿性的介质中测量接触角，因此接触角提供润湿性的反向测量，即，较小的接触角表示较高的润湿性，而较大的接触角表示较低的润湿性。与另一固体表面相比，对于给定液体，具有较高润湿性的固体表面因此意味着与后者相比，给定液体在前者上将呈现出更小的接触角。在另一种方法中，对于给定的液体，一个固体表面的润湿性可以与另一个固体表面的润湿性相比较，对于相同的给定液体，就固体表面的相应表面能而言。
一般来讲，测量室是在测量样品期间保持样品的室。测量室在至少一个内表面上具有至少一个开口，用于使样品与分析物传感器的传感器表面接触。在用于测量同一体液样品的多个参数的传感器组件中，提供了多个不同的传感器。不同的传感器各自具有传感器表面，其通常被配置用于特定分析物。传感器表面暴露于用于待测液体样品的测量室的内部，以接触传感器表面并与相关的传感器相互作用，以便为相应的分析物提供参数测量。不同的传感器表面通常具有不同的表面特性，包括彼此相比以及与限定测量室的壁的表面相比的不同润湿特性。
如上所述，传感器组件用于多次使用。多次使用需要用液体样品填充测量室，排空或等效清除液体样品，并用后续的液体样品再填充测量室。此外，传感器组件用于较小的样本体积。需要较小的样品体积来减少生物流体的消耗，如果要连续监测患者并且样品材料稀缺，这可能是尤其重要的。因此，测量室尺寸减小，这继而使得内表面的润湿特性对于测量室的填充、排空/清洗和再填充性能的重要性增加。为了在小室尺寸的附加限制下成功地执行所有这些填充、排空/吹扫和再填充步骤，已发现对于水溶液，表现出更多或更少的中性润湿的材料是有利的，例如，具有润湿性的表面(其特征在于对于水，在空气中接近90度的接触角)或者至少呈现出类似润湿特性的材料是理想的。同时，简单的几何形状是高度可取的，因为在小室尺寸的附加限制下，复杂的室几何形状将引起并放大许多上述填充、排空/吹扫和再填充测量室的问题。
通过仔细选择与用于壁的所用传感器表面材料相容的室壁表面材料(诸如使用密封剂(例如玻璃、金属、矿物质诸如高岭土、聚合物密封剂或它们的任何组合))并提供具有仔细选择的恒定通道宽度的直壁通道来实现。对于可以发现此类折衷的第一传感器的示例包括用于测量以下任何体液参数的传感器：体液样品中的电解质和代谢物的浓度，诸如血液样品中的电解质和代谢物的浓度，以及血液样品的血细胞比容值。优选地，根据一些实施方案，第一传感器适于测量选自pCO2、pO2、pH，以及Na+、K+、Ca2+、Cl-、葡萄糖、乳酸盐和血红蛋白的浓度的参数。有利的是，一个或多个第一传感器中的至少一些是固态电化学传感器，其由暴露于测量室内部的离子选择性膜封端。有利的是，根据一些实施方案，用于体液的传感器组件包括多个第一传感器，所述第一传感器全部布置在测量室的直壁部分中，其中每个第一传感器具有相应的第一轴向位置。
本发明的一个重要成就是它涵盖了不容易找到上述折衷方案的具体情况，如果可能的话。例如，如果适于测量相应的第一参数组的一组特定第一分析物传感器需要用于特定分析物的第二传感器补充，则可能出现此类情况，该第二传感器需要特定的第二传感器表面，其与第一传感器的任何表面相比具有显著不同的润湿特性，并且具体地讲，与第一传感器表面相比具有显著更高的水溶液润湿特性。具有显著不同的润湿特性的第二传感器表面的示例是由当暴露于水溶液的液体样品时由于膜中的水吸收而溶胀的材料制成的膜。
此类第二传感器表面的显著不同的润湿特性可能使流动前沿不稳定并且因此可能影响传感器组件的填充、排空/吹扫和再填充性能的可靠性。该问题通过在第二传感器表面周围提供加宽部来解决，其中测量室的宽度在加宽部处超过第二传感器表面的宽度，从而允许通过第二传感器表面抵消流动前沿的不稳定。
有利的是，测量室在第二轴向位置和平行于第二传感器表面的方向上的横向尺寸超过第二传感器表面在相同方向上的横向尺寸。有利的是，第二轴向位置处的室宽度与传感器表面宽度的比率在1.2-3.6的范围内，或在1.4-2.8的范围内，或在1.5-2.4的范围内。
优选地，根据一些实施方案，传感器表面平行于水平方向和轴向方向跨越的水平面。优选地，根据一些实施方案，传感器表面布置在水平壁中，诸如布置在顶壁中或底壁中。由此获得相对光滑壁和密封的内表面，这有利于测量室的流动性能。此外根据一些实施方案，传感器表面布置在顶壁和底壁中。由此实现了紧凑的传感器布置，从而允许对小样品体积同时执行大量的分析物测量。
在用于调整加宽部的几何形状的实际方法中，技术人员可以有利地可视化测量室的内表面的不同部分的相对润湿性，例如通过用高速相机记录代表性填充、排空/吹扫和/或再填充顺序期间的流动前沿传播并观察这些顺序期间的动态润湿行为。观察结果容易地允许对加宽部的详细几何形状及其相对于第二传感器表面的布置进行系统优化。例如，与测量室中的剩余表面(包括壁和第一传感器表面)相比，作为第二传感器表面部署的如上所述的溶胀膜可被感知为高度亲水的，并且可以基于流动前沿可视化数据相应地设计围绕第二传感器表面的流动前沿稳定加宽部。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，第二传感器表面对水溶液的第二润湿性高于水溶液的壁润湿性。因此，可以选择或调整壁润湿性以匹配第一传感器表面的润湿性范围。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，第二传感器以水平方向居中布置在测量室中。优选地，第一传感器表面和第二传感器表面平行于水平壁布置，诸如测量室的顶壁和/或底壁。
第二传感器表面和处于第二轴向位置的测量室的尺寸被设定成使得测量室的宽度大于传感器的宽度。当沿水平方向的第二传感器相对于侧壁居中地布置在测量室中时，在第二传感器表面周围提供平行的流动路径。如在水平方向上看，平行流动路径在其任一侧绕过第二传感器表面。平行流动路径具有拥有相同的壁润湿性特征的表面，该润湿性可以与第二传感器表面的第二润湿性显著不同。通过在第二传感器表面的任一侧上提供具有相同的、明确限定的润湿特性的流动路径，沿轴向方向穿过加宽部的流动前沿的润湿行为被有效地“固定”在第二传感器表面的任一侧上。润湿性的这种固定在流动前沿穿过测量室时具有稳定作用，其中允许流动前沿在测量室的水平中心部分中变形，同时沿着侧壁的边缘处的流动前沿彼此保持相同的速度沿轴向方向行进。
可以指出的是，如本文所用，术语“流动前沿”是指横跨测量室横向延伸并沿着大致轴向从入口到出口行进的流体界面，其中流体界面将第一流体诸如气体与第二流体诸如待分析的液体样品或冲洗溶液分离。在填充步骤中，第一流体在第二流体之前，即，测量室填充第二流体，替换第一流体。在排空步骤中，第一流体在第二流体之后，即测量室填充第一流体，替换第二流体。
有利的是，根据传感器组件的一些实施方案，室宽度与传感器宽度的比率在第二轴向位置处比在第一轴向位置处更大。因此，绕过第二传感器表面的平行流动路径更加突出，并且因此与第一轴向位置相比可以增强壁润湿性对稳定第二轴向位置处的流动前沿的贡献。这在第二传感器表面的润湿性与第一传感器表面和壁材料两者明显不同的情况下尤其有利，而第一传感器表面和壁材料的润湿性的变化不太明显。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，测量室相对于如在垂直投影中所见的轴向对称轴对称。由此，在第一流体(通常为气体)和第二流体(例如液体样品)之间实现对称的流动前沿流体界面，以填充、排空或再填充到室中。液体样品可以是例如待测量的体液样品、冲洗溶液样品、质量控制液体样品或校准液体样品。当测量室中的流动前沿从入口流到出口时，对称性非常有助于提高流动前沿的稳定性。改善的流动前沿的稳定性是指流动前沿破裂形成气泡/液滴的趋势减小，然后气泡/液滴留在测量室中，从而损害填充、排空、吹扫或再填充操作。
如本文所用，垂直投影被理解为在垂直方向上在横跨轴向和水平方向的水平面上的投影。在关于轴向定向表面的对称性的本发明的情况下，这对应于在水平方向上看到的测量室，其相对于横跨轴向和垂直方向的镜面对称。
优选地，第二传感器表面也相对于加宽部内的测量室的对称轴对称地成形和布置。第二传感器的此类对称布置还有助于改善流动前沿的稳定性。另外优选地，第一传感器表面沿测量室的对称轴布置。另外优选地，第一传感器表面也相对于测量室的对称轴对称。第一传感器和/或第二传感器的此类对称布置还有助于改善流动前沿的稳定性。
如上所述，测量室在垂直方向上由彼此间隔开室高度的顶壁和底壁以及在水平方向上由彼此间隔开室宽度的侧壁限定。每个壁可以对水溶液具有各自的壁润湿性。通常，顶壁和底壁具有暴露于测量室内部的相同或非常相似的表面材料，例如基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)的聚合物密封剂，并且侧壁由不同材料制成，诸如间隔垫圈由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)载体制成，其两侧上有粘合剂。在第一次填充期间底涂原始室壁之后，侧壁和/或侧壁与顶壁和底壁相交的角倾向于保持水的表面膜，从而在再填充时使得增强边缘润湿。
优选地，测量室具有简单的几何形状，诸如包括至少两个整合在壁中的传感器表面的直通道。通常，测量室被成形为具有平行壁的大致直的通道。简单几何形状的优点是改善了测量室的填充和再填充性能，因此对传感器组件的操作比对更复杂的测量室几何形状的操作更稳定和可靠。优选地，限定流动通道的壁具有软形几何形状，避免了尖锐边缘、突出部或流动通道尺寸的其他突然变化。因此，降低了填充和再填充步骤中气泡截留的风险。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，在垂直投影中看到的测量室包括具有轴向延伸的直侧壁的第一部分和具有弯曲侧壁的第二部分，该第二部分在第二轴向位置处形成围绕第二传感器表面的加宽部。有利的是，当从测量室的内部看时，由侧壁的凹入部分向外凸出形成加宽部。优选地，形成加宽部的弯曲侧壁从直线部分的侧壁向外对称地凸出。因此，提供了平滑且优选对称的加宽部。通过相应地调整限定测量室布局的间隔垫圈中的贯通凹槽的轮廓，可以在分层组件构造中容易地限定此类加宽部形状。
另外，根据一些实施方案的传感器组件，顶壁和底壁是平面平行的并且被间隔垫圈彼此分开，该间隔垫圈具有限定测量室的轮廓的贯通凹槽，如在垂直投影中所见，其中该间隔垫圈具有确定室高度的厚度。本发明尤其适用于改进具有扁平形状的通道横截面的传感器组件的填充、排空/吹扫和再填充性能，诸如在美国专利No.8,728,288中所讨论和公开的那些。
有利的是，根据用于体液的传感器组件的一些实施方案，室宽度超过室高度至少两倍、至少三倍、至少四倍或约五倍。另外有利的是，室宽度超过室高度的因子的上限是六个、八个或十个。
由于对传感器表面尺寸的几何限制，上述用于小样品体积的流动或测量单元的宽度通常大于该单元的高度。因此，流动或测量单元的横截面通常是扁平且宽的横截面，形状像信狭缝，如沿着流动方向穿过测量单元从一端的入口到另一端的出口的轴向方向上看。此类流动和测量单元的典型尺寸的宽度可以在毫米范围内，并且高度在亚毫米范围内，诸如几百微米。虽然这些单元的几何形状和尺寸可以确保样品的良好使用，但同时也对测量室的填充、排空和再填充构成了挑战。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，室高度在100μm-1mm、200μm-800μm或300μm-600μm的范围内。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，室宽度在1mm-10mm、1.5mm-7mm、2mm-4mm的范围内。
测量室的尺寸被设定成一方面流动现象由施加到流体通道的外部驱动力(诸如压力和重力驱动的流动)主导的宏观尺度与微观流动现象由微观力(诸如流动通道壁和流体之间的毛细管相互作用之间)主导的微观尺度的中间尺度。在具有中间尺度的尺寸的流动通道中，宏观和微观流动现象对于此类尺寸的测量室的填充、排空和再填充行为都具有相当的重要性。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，测量室还包括在加宽部的下游并且与其相邻的第三轴向位置处布置在测量室的壁中的流动成形表面元件，该流动成形表面元件具有对水溶液的表面元件润湿性，其不同于环绕壁表面材料的壁润湿性。流动成形元件呈现出改善润湿性的区域，因此改变了流体流动穿过测量室的流体-固体相互作用。改变的相互作用影响流动前沿流体界面穿过测量室的传播。因此可以采用可以被配置为在横跨测量室的横向方向上变化的界面相互作用来形成流动前沿，例如以便补偿流动前沿的轴向变形。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，流动成形表面元件的表面元件润湿性低于水溶液的相应顶壁和底壁润湿性。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，流动成形表面元件由金属(诸如金、钯、银、铂或它们的任何组合)或与前述表面相比具有较低润湿性的任何材料制成或包括金属和所述任何材料。提供金属表面允许提供明显的流体-固体界面相互作用诱导的阻力，以用于通过流动成形表面元件的流动前沿有效地流动成形。另选地，流动成形表面元件是传感器，诸如pCO2、pO2或Cl传感器。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，流动成形表面元件的上游边缘在从入口到出口的轴向方向上看是凸形的。由此，改善的流动前沿在第二传感器表面实现之后重新成形以补偿流动前沿变形。凸形形状对于用液体代替气体可靠地填充测量室特别有用。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，流动成形表面元件的下游边缘在从入口到出口的轴向方向上看是凹形的。由此，改善的流动前沿在第二传感器表面实现之后重新成形以补偿流动前沿变形。流动元件下游侧的凹形形状对于可靠地排空测量室特别有用，即用气体代替液体填充测量室。
有利的是，根据一些实施方案，流动成形表面元件具有圆形、椭圆形、多边形或类似的轮廓，诸如包括弯曲弧形截面的轮廓。有利的是，流动成形表面元件的布局具有规则的轮廓，优选地至少相对于轴向对称轴线对称。优选地，流动成形表面元件布置在与第二传感器表面相同的壁上。此外，可以设想多个流动成形表面元件的布置。因此，流动成形表面元件或流动成形元件的一部分可位于同一壁、相对的壁或侧壁上。
有利的是，根据一些实施方案，表面元件的宽度小于流动成形表面元件的轴向位置处的通道的宽度。另外有利的是，流动成形表面元件居中布置，优选地在水平方向上相对于测量室的侧壁对称。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，第二传感器是用离子选择性膜封端的固态电化学传感器，其中形成第二传感器表面的最上层包括酶和粘合剂聚合物。有利的是，固态传感器具有形成暴露于测量室内部的传感器表面的膜，其中膜可选择性地传输特定离子。膜材料可具有特定的润湿特性，如由粘合剂聚合物和酶的组合所控制的。
此外，根据传感器组件的优选实施方案，酶是脲酶，并且粘合剂聚合物是聚氨酯或聚氨酯基的。具有该封盖膜的传感器可用于检测/测量体液样品中的尿素。
另外，根据传感器组件的一些实施方案，第二传感器是尿素传感器。通过提供与适于测量一组生物分析参数的多个第一传感器(诸如上述那些)结合的尿素传感器，可以快速地绘制相对较小的体液样品的特别有用的诊断景观，其中测量室的特定形状包括在尿素传感器处确保特别一致且可靠的填充、排空/吹扫和再填充性能的加宽部。
附图说明
结合附图将更详细地描述本发明的优选实施方案，其中
图1根据一个实施方案的在垂直投影中的传感器组件，
图2沿图1的传感器组件的线II-II的横截面图，
图3图1的传感器组件的填充顺序，
图4具有根据现有技术成形的测量室的传感器组件的填充顺序，
图5图1的传感器组件的排空顺序，并且
图6具有图4的现有技术测量室的传感器组件的排空顺序。
具体实施方式
图1示出了适于测量体液的多种不同参数的传感器组件1的顶部正视图。传感器阵列具有测量室2，该测量室限定用于流体从入口端部3处的入口流到传感器组件1的出口端部4处的出口的流动通道。测量室2具有在水平方向上限定测量室2的室宽度的轴向延伸的侧壁5、6，以及在垂直方向上限定测量室2的室高度的底壁7和顶壁8(在图1的视图中示出为透明的)。测量室2形成为大致直壁的流动通道，其沿轴向方向从入口端部3到出口端部4是细长的，其中侧壁5、6的直壁部分平行于轴向方向。测量室2具有由从测量室2的内部看向外凸出的弯曲侧壁部分23、24形成的加宽部22。在垂直投影(顶部高度)中看到的测量室的布局相对于轴向的中心轴线S是对称的。
沿着线II-II的测量室2的横截面在图2中最佳地示出。顶壁7和底壁8可以由陶瓷布线基板C承载，该陶瓷布线基板C朝向测量室2的内部覆盖有密封剂，例如玻璃、金属、矿物质诸如高岭土、聚合物密封剂或它们的任何组合。侧壁5、6由间隔垫圈B限定，其中间隔垫圈B在垂直方向上的厚度决定了测量室2的高度。包括直壁部分和加宽部22的测量室2的布局被限定为间隔垫圈9中的贯通凹槽的轮廓。侧壁、顶壁和底壁中的每一个对于水溶液具有相应的壁润湿性，如由暴露于测量室内部的相应材料所确定的。通常，顶壁和底壁涂覆有相同的密封剂，例如，玻璃、金属、矿物质诸如高岭土或聚合物密封材料，诸如基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)的聚合物密封剂或它们的任何组合。间隔垫圈可以是不同的材料，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)载体膜，在其任一侧上有粘合剂。因此，顶壁、底壁和侧壁具有顶壁和底壁密封材料的相应壁润湿性，以及由间隔垫圈材料(或由室涂底漆之后覆盖间隔垫圈材料的润湿水膜)确定的侧壁润湿性。
传感器组件包括一系列第一传感器10a-h，该第一传感器在沿测量室2的长度的相应第一轴向位置处沿轴向方向排列。第一传感器10a-h具有暴露于测量室2内部的相应第一传感器表面11a-h。第一传感器表面11a-h平行于底壁，并且两者均相对于轴向的中心轴线S对称地成形并对称地布置。第一传感器表面11a-h各自具有相应的第一水溶液润湿性，如由暴露于室体积的相应最外层膜材料所确定的。取决于暴露于室体积的最外层膜的特定材料，相应的第一润湿性可以因传感器类型不同而不同。在每种情况下，相应的第一传感器的润湿性也可以与围绕它的壁的润湿性不同。然而，第一传感器的润湿性和壁润湿性通常彼此相当。优选地，暴露于室体积的第一传感器表面和/或壁表面是略微亲水的，接近中性润湿，以便对于测量室的填充和排空均具有良好的性能。具体地讲，良好的排空性能对于作为多次使用装置的样品组件的稳定操作是相当关键的。
传感器组件1还包括位于第一传感器下游的第二轴向位置处的第二传感器20。第二传感器20具有第二传感器表面21，该第二传感器表面具有用于水溶液的第二润湿性。第二传感器20与第一传感器的不同之处在于，暴露于测量室2内部的第二传感器20的传感器表面21具有比第一传感器10a-h的表面11a-h明显更高的润湿性，因此强烈影响测量室的填充和排空行为，如下文参考图3至图6进一步讨论的。当界面沿着测量室2作为流动前沿行进并且通过第二传感器表面21时，明显更高的润湿性导致第一流体(诸如气体)与第二流体(诸如体液或类似水溶液的液体样品)之间的界面扰动的趋势增强。由凹形向外凸出的弯曲侧壁部分23、24形成的加宽部22用于在流动前沿经过第二轴向位置时通过在第二传感器表面21周围的任一侧上提供平行流动通道来稳定流动前沿。暴露于测量室2的平行流动通道的表面具有对应于室2的其余部分的润湿性，顶壁和底壁密封材料的壁润湿性，以及由间隔垫圈材料(或由室涂底漆之后覆盖间隔垫圈材料的润湿水膜)确定的侧壁润湿性。
传感器组件1还包括流动成形表面元件30，其具有在第二轴向位置下游的第三轴向位置处面向测量室内部的表面31。流动成形表面元件30布置在底壁7上，其表面31与该底壁平行。流动成形表面元件30的暴露表面31由金属(诸如金、钯、银、铂或它们的任何组合)或与前述表面相比具有较低润湿性的任何材料制成或包括金属或所述材料，并且具有低于周围底壁表面的壁润湿性的表面元件润湿性。
与构成测量室2内部的各种不同固体表面接触的流体的实际接触角难以在小流动通道的限定几何形状内限定和测量，诸如用于体液的在宏观尺度和微尺度之间的维度方案的典型中间尺度测量室。然而，不同表面的不同润湿行为及其对填充和排空行为的显著性可以使用高速视觉技术来显现和记录，以便观察特定通道的动态填充和排空性能。这以举例的方式描述于下文中。实施例1参考如图1和图2所示的布局描述了根据一个实施方案的传感器组件的材料和尺寸的细节。实施例2提供了在根据实施例1的具有如图1所示的加宽部22的传感器组件(与现有技术的布局相比，在测量室中没有此类加宽部)上获得的可视化数据。
实施例1
在下文中参考图1和图2中所示并且如上所述的实施方案，给出了用于传感器组件1的材料和尺寸的有利选择的非限制性示例。传感器组件1具有由0.7mm厚的陶瓷基板C制成的顶壁7和底壁8，该陶瓷基板C覆盖有聚合物密封剂A，诸如基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚甲基丙烯酸乙酯(PEM)的聚合物。顶壁7和底壁8由间隔垫圈B分开，该间隔垫圈B由250μm厚的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)载体制成，在其任一侧上具有75μm橡胶基热塑性粘合剂，从而得到400μm±20μm的室高度。限定测量室2的布局的贯通凹槽在轴向方向上具有34mm的长度，并且在垂直于轴向方向的水平方向上的直壁部分的区域中具有2.3mm的恒定宽度。直径为3mm的圆形加宽部在直通道上对称地形成在距测量室下游端部9.1mm的轴向位置处，与第二传感器在底壁上的位置同心。
一系列第一传感器位置可由以下具有对应的第一传感器表面材料11a-h的第一传感器10a-h占据：
-传感器10a/表面11a：pO2(光学)/刚性PVC窗口
-传感器10b/表面11b：空/壁密封剂
-传感器10c/表面11c：Ca2+/塑化PVC
-传感器10d/表面11d：Cl-/环氧树脂
-传感器10e/表面11e：pH/塑化PVC
-传感器10f/表面11f：pC2/硅树脂
-传感器10g/表面11g：Na+/塑化PVC
-传感器10h/表面11h：K+/塑化PVC
第二传感器20可以是尿素传感器，诸如在共同未决的国际专利申请PCT/EP2016/080607中(具体地讲，在第14页-15页和第16页的实施例1中)公开的，该专利申请以引用方式并入本文。具体地讲，尿素传感器可以将酶层作为第二传感器表面21朝向包含酶和粘合剂-聚合物的测量室暴露。具体地讲，所述酶是脲酶，并且所述粘合剂聚合物是基于聚氨酯的聚合物。更具体地讲，酶组分和基于聚氨酯的粘合剂聚合物各自以约50％的含量存在。当暴露于水溶液时，基于聚氨酯的粘合剂聚合物基质吸收约100％的水，导致形成第二传感器表面的膜层显著溶胀。
流动成形表面元件30可以由金或金合金制成。
实施例2
参考下面的图3至图6，比较研究的可视化数据被示出为从具有不同测量室2的两个传感器组件1的填充和排空的高速视频记录中获取的顺序，其中不同测量室2的相应特征用相同的附图标号表示。图3和图5中所示的传感器组件1的测量室2对应于图1中所示的实施方案，其具有根据实施例1的另外的规格和在第二传感器20的位置处的加宽部22。图4和图6中所示的传感器组件与图3和图5中所示的传感器组件的不同之处仅在于测量室中没有任何加宽部，具体地讲，在第二传感器20周围没有任何加宽部。图4和图6的测量室的布局作为没有任何加宽部的长平行通道将对应于现有技术传感器组件的流动通道布局。否则，图3至图6中所示的传感器组件是相同的，包括在第二传感器20下游存在第二传感器20和椭圆流动成形表面元件30。在下文中，“填充”是指通过将模拟体液样品的水溶液302、402从入口端部3进样至测量室2来替换相应测量室2中的气体301、401，并且“排空”是指通过从入口端部3注入气体501、601再次替换水溶液502、602。在图3至图6的所有四个图中，流动方向是从右侧的入口端部3到左侧的出口端部4，如每个帧(a)-(c)上的箭头所示。在图3至图6中所示的记录顺序之前，测量室均用水溶液润湿。因此认为侧壁的间隔垫圈材料被非常薄的水膜完全润湿。
使用购自德国Mikrotron GmbH公司的带有CMOS图像传感器的EoSens 3CL MC3011高速相机拍摄填充物的高速记录，该相机使用图像采集软件套件(MBDirector KIT 2)，其记录参数的典型设置被设置为快门时间为3500μs，在1200×122像素的帧尺寸下帧速率为每秒285帧。可以注意到，流速在微升/秒(μl/s)的范围内，其中用于排空的典型值为至少20μl/s，并且对于填充而言为至多65μl/s，并且通常为约35μl/s。
在所获得的高速视频记录中，在气-液或液-气界面沿着测量室行进时，具体的讲，在流动前沿300a-c、400a-c、500a-c、600a-c在第二轴向位置处经过第二传感器20的第二传感器表面21并且在第二轴向位置下游的第三轴向位置处经过流动成形表面元件30的表面31时，每个时间观察各个流动前沿300a-c、400a-c、500a-c、600a-c的形状的演变。在图3至图6的每一个中，选择视频记录的三个帧，其中流动前沿300、400、500、600位于测量室2中的对应位置，即(a)位于第一传感器10的序列的下游端部，恰好在到达第二传感器20之前；(b)在第二传感器20处；以及(c)在流动成形表面元件30处，恰好在第二传感器20的下游。然后将选定的视频帧回缩为黑白线条图，其中每次液相表示为阴影区域。
图3示出了测量室2中的填充顺序，该测量室具有围绕第二传感器20的加宽部22。在第一帧(a)中，流动前沿300a接近第二传感器20。从气相301朝向液相302看，流动前沿300a是凹形的。在第二帧(b)中，流动前沿300b已经到达第二传感器20并且在加宽部22上沿横向方向展开。流动前沿300b由于中心布置的第二传感器20的表面的高度亲水润湿行为而变形。然而，中心布置的第二传感器20被加宽凸出的平行流动通道围绕，该平行流动通道对液体呈现对应于底壁密封剂的壁润湿性的润湿行为，该平行流动通道的润湿性明显低于第二传感器表面的润湿性。观察到在第二传感器表面上有沿流动方向突出的明显的液体弯月面，其由加宽部22的对称布置的平行流动通道稳定，其中润湿行为被归因于底壁润湿性。在第三帧(c)中，流动前沿300c已到达流动成形表面元件30的上游边缘，该流动成形表面元件的润湿性低于周围底壁密封剂的壁润湿性。与边缘区域相比，液体与流动成形表面元件的表面相互作用减慢了液体在中心的传播。因此，从前面的气相301朝向尾部液相302看，流动前沿300c恢复其凹形形状。
图4示出了在测量室2中的填充顺序，该测量室的第二传感器20周围没有任何加宽部的。在第一帧(a)中，流动前沿400a接近第二传感器20。从气相401朝向液相402看，流动前沿400a是凹形的。在第二帧(b)中，流动前沿400b已到达第二传感器20。由于第二传感器20的表面的高度亲水润湿行为以及侧壁润湿性的微小变化，流动前沿400b已“倾斜”。流动前沿400b被认为是不稳定的并且呈现出复杂的形状。在第三帧(c)中，流动前沿400c已到达流动成形表面元件30的上游边缘，该流动成形表面元件的润湿性低于周围底壁密封剂的壁润湿性。与边缘区域相比，液体与流动成形表面元件的表面相互作用减慢了液体在中心的传播，并且当从前面的气相401朝向尾部的液相402看时，流动前沿400c恢复其凹形形状。然而，由于流动前沿400b在经过第二传感器20时的不稳定性，气泡99被捕获在第二传感器20处。
图5示出了测量室2中的排空顺序，该测量室具有围绕第二传感器20的加宽部22。在第一帧(a)中，流动前沿500a接近第二传感器20。从气相501朝向液相502看，流动前沿500a是凹形的。在第二帧(b)中，流动前沿500b已经到达第二传感器20并且在加宽部22上沿横向方向展开。流动前沿500b由于中心布置的第二传感器20的表面的高度亲水润湿行为而变形。然而，中心布置的第二传感器20被加宽凸出的平行流动通道围绕，该平行流动通道对液体呈现对应于底壁密封剂的壁润湿性的润湿行为，该平行流动通道的润湿性明显低于第二传感器表面的润湿性。当流动前沿500b在第二传感器20上传播时观察到扁平轮廓，其由加宽部22的对称布置的平行流动通道稳定，其中润湿行为被归因于底壁润湿性。在第三帧(c)中，流动前沿500c已到达流动成形表面元件30的下游边缘，该流动成形表面元件的润湿性低于周围底壁密封剂的壁润湿性。当液相502经过流动成形表面元件30时，液体502与流动成形表面元件30的表面相互作用将液相502朝向具有较高润湿性的区域排斥。流动成形表面元件30的下游边缘在从入口朝向出口的轴向方向上看(即，沿流动方向看)是凹形的。因此，从尾部气相501朝向前面的液相502看，流动前沿500c恢复其凹形形状。
图6示出了在测量室2中的排空顺序，该测量室的第二传感器20周围没有任何加宽部的。在第一帧(a)中，流动前沿600a接近第二传感器20。从尾部气相601朝向前面的液相602看，流动前沿600a是凹形的。在第二帧(b)中，流动前沿600b已到达第二传感器20。由于第二传感器20的表面的高度亲水润湿行为以及侧壁润湿性的微小变化，流动前沿600b已“倾斜”。流动前沿600b被认为是不稳定的并且呈现出复杂的形状。在第三帧(c)中，流动前沿600c已经过流动成形表面元件30，该流动成形表面元件的润湿性低于周围底壁密封剂的壁润湿性。当液相602经过流动成形表面元件30时，液体602与流动成形表面元件30的表面相互作用将液相602朝向具有较高润湿性的区域排斥。流动成形表面元件30的下游边缘在从入口朝向出口的轴向方向上看(即，沿流动方向看)是凹形的。因此，从尾部气相601朝向前面的液相602看，流动前沿600c恢复其凹形形状。然而，由于流动前沿600b在经过第二传感器20时的不稳定性，液滴98保持在第二传感器20处。

Claims (15)

1.一种用于体液的多次使用传感器组件，所述传感器组件包括：
-沿轴向方向从入口延伸到出口的测量室，所述测量室具有由侧壁在水平方向上限定室宽度的横截面，并且由顶壁和底壁在垂直方向上限定室高度，所述侧壁、所述顶壁和所述底壁中的每一个对水溶液具有相应的壁润湿性；
-适于测量体液的第一参数的第一传感器，所述第一传感器具有在第一轴向位置处暴露于所述测量室内部的第一传感器表面，所述第一传感器表面具有对水溶液的第一润湿性；以及
-适于测量体液的第二参数的第二传感器，所述第二传感器具有在所述第一轴向位置的上游或下游的第二轴向位置处暴露于所述测量室的所述内部的第二传感器表面，所述第二传感器表面具有对水溶液的高于所述第一润湿性的第二润湿性；
其中在所述第二轴向位置处，所述室宽度超过所述第二传感器表面的宽度，并且其中与所述第一轴向位置相比，在所述第二轴向位置处的所述测量室在水平方向上具有加宽部。
2.根据权利要求1所述的用于体液的传感器组件，其中所述第二传感器表面对水溶液的所述第二润湿性高于对所述水溶液的所述壁润湿性。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于体液的传感器组件，其中所述第二传感器以水平方向居中布置在所述测量室中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述测量室相对于如在垂直投影中所见的轴向对称轴对称。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中如在垂直投影中看到的所述测量室包括：
-具有轴向延伸的直侧壁的第一部分；以及
-具有在所述第二轴向位置处形成围绕所述第二传感器表面的所述加宽部的弯曲侧壁的第二部分。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述顶壁和所述底壁是平面平行的并且被间隔垫圈彼此分开，所述间隔垫圈具有限定所述测量室的轮廓的贯通凹槽，如在垂直投影中所见，其中所述间隔垫圈具有确定所述室高度的厚度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中室高度在100μm-1mm、200μm-800μm或300μm-600μm的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中室宽度在1-10mm、1.5-7mm、2-4mm的范围内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述测量室还包括在所述加宽部的下游并且与其相邻的第三轴向位置处布置在所述测量室的壁中的流动成形表面元件，所述流动成形表面元件具有对水溶液的表面元件润湿性，其不同于环绕壁表面材料的壁润湿性。
10.根据权利要求9所述的用于体液的传感器组件，其中所述流动成形表面元件的所述表面元件润湿性低于水溶液的所述相应顶壁和底壁润湿性。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的用于体液的传感器组件，其中所述流动成形表面元件由金属(诸如金、钯、银、铂或它们的任何组合)或与前述表面相比具有较低润湿性的任何材料制成或包括金属和所述任何材料。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述流动成形表面元件的上游边缘在从所述入口到所述出口的轴向方向上看是凸形的。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述流动成形表面元件的下游边缘在从所述入口到所述出口的轴向方向上看是凹形的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述第二传感器是用离子选择性膜封端的固态电化学传感器，其中形成所述第二传感器表面的最上层包括酶和粘合剂聚合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于体液的传感器组件，其中所述第二传感器是尿素传感器。
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