CN110063942A - 琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法，所述的方法包括以下步骤：按照下述质量份的组分配料：琥珀酸曲格列汀，50～80份；填充剂，5～20份；粘合剂，1～10份；崩解剂，3～15份；润滑剂，0～5份；将琥珀酸曲格列汀、填充剂、粘合剂按照比例混合后，获得预混粉末；然后将水加入预混粉末中制粒得含药颗粒；将含药颗粒用流化床干燥得干燥后含药颗粒；向干燥后含药颗粒中加入崩解剂和润滑剂，混合均匀得总混颗粒；接着压制成片得曲格列汀片芯。本方法工艺简单可行，获得的固体制剂的溶出性满足速释剂要求，片重差异性小，稳定好。

Description

琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法。
背景技术
曲格列汀是由日本武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical CompanyLimited)研究开发的一种长效二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，为目前仅有的两个针对2型糖尿病的长效降糖药之一。曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-IV对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的灭活作用，增加血液中GLP-1和GIP的浓度，增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制糖尿病患者体内血糖水平。
日本武田药品工业株式会社于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交了曲格列汀片剂的新药申请，并于2015年03月26获MHLW批准上市，用于2型糖尿病的治疗，商品名为规格为100mg和50mg。本品半衰期较长，可每周给药一次。
专利CN201380041306.5主要保护了含曲格列汀或其盐的片剂的处方组成技术，因单位制剂中曲格列汀含量较大(含量＞50％)，片剂制备过程受原料药影响较大，而经研究发现本品原料药(稳定晶型A晶型)呈针状结晶，流动性差，在压片过程中容易出现涩冲风险。按照该专利处方制备片剂，在压片过程中极易出现粘冲或涩冲现象，影响产品生产过程，严重情况下片剂无法压缩成形。另外甘露醇本身具有一定涩冲风险，会增加曲格列汀片压片过程中的涩冲风险，因此该专利的处方组成技术适用性较差。
专利CN201610596858.8采用的制备方法为干法直接压片法，工艺相对较为简易，便于操作，但由于临床应用的单位制剂中曲格列汀或其琥珀酸盐含量较高(含量＞50％)，原料药呈针状结晶，密度较为疏松(松密度＜0.2g/cm3)，流动性差，且原料药容易自发聚集成大颗粒或大团块，采用普通的干法直接压片法，混合后物料的流动性较差，原辅料容易出现混合不均匀问题，压片过程中物料的可压性和成形性较差，且易出现涩冲和粘冲问题，导致片剂外观不美观，片重差异较大。
专利CN201610143310.8一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法，该方法将琥珀酸曲格列汀、稀释剂、崩解剂混合均匀后加入纯化水湿法制粒，再加入润滑剂，总混，压片。琥珀酸曲格列汀在湿热的条件下不稳定，会与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素制粒后高温条件下会产生杂质，因此该方法中选择与原料在高温下不会产生杂质的甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁作为辅料。
现有的曲格列汀固体制剂的制备方法采用干法直接压片、干法制粒和湿法制粒工艺，由于原料药呈针状结晶，密度较为疏松(松密度＜0.2g/cm3)，流动性差，且容易自发聚集成大颗粒或大团块，若采用直接压片工艺，容易出现原辅料混合不均匀问题，导致产品含量均匀度和含量不符合质量标准；由于单位制剂中曲格列汀含量较大(含量＞50％)，且原料药呈针状结晶，自身粘合性较差，若采用干法制粒法，原辅料的碾压成形性较差，导致干法制粒工艺不稳定，批间差异大，生产工艺操作繁琐。若采用湿法制粒，可以解决干法造粒工艺中物料混合不均匀、流动性差和物料成形性差的问题，但是由于琥珀酸曲格列汀在湿热的条件下不稳定，在湿法制粒中易与辅料发生反应产生杂质，固体制剂的稳定性差。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，以解决湿法制粒中原料与辅料制粒后的稳定性问题。
为了解决上述的技术问题，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：按照下述质量份的组分配料：琥珀酸曲格列汀，50～80份；填充剂，5～20份；粘合剂，1～10份；崩解剂，3～15份；润滑剂，0～5份；
步骤B：将琥珀酸曲格列汀、填充剂、粘合剂按照比例混合后，获得预混粉末；然后将水加入预混粉末中制粒得含药颗粒；
步骤C：将含药颗粒用流化床干燥得干燥后含药颗粒；
步骤D：向干燥后含药颗粒中加入崩解剂和润滑剂，混合均匀得总混颗粒；接着压制成片得曲格列汀片芯。
进一步的，所述的方法还包括对曲格列汀片芯进行包衣，得曲格列汀包衣片。
进一步的，所述的固体制剂的组分中不含有糖醇。
进一步的，所述的流化床的干燥温度为40～45℃。
进一步的，所述的琥珀酸曲格列汀为A晶型，粒径D90＜200μm。
进一步的，所述的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖中的一种，优选微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉，更优选为微晶纤维素。
进一步的，所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、蔗糖、淀粉浆中的一种，优选为羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素，更优选羟丙基纤维素。
所述的羟丙基纤维素符合《中国药典(2015版)》第四部药用辅料的规定，即羟丙基纤维素为部分取代2-羟丙基醚纤维素。按干燥品计算，含羟丙氧基(-OCH2CHOHCH3)应为
进一步的，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种，优选交联羧甲基纤维素钠。
所述的低取代羟丙基纤维素符合《中国药典(2015版)》第四部药用辅料的规定，即低取代羟丙基纤维素为低取代2-羟丙基醚纤维素。按干燥品计算，含羟丙氧基(-OCH2CHOHCH3)应为
进一步的，所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种，优选硬脂基富马酸钠。
本发明还提供了一种所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法获得的曲格列汀固体制剂。
本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：
1)本方法将琥珀酸曲格列汀、填充剂和粘合剂湿法制粒后，再加入崩解剂和润滑剂，避免了崩解剂与琥珀酸曲格列汀在湿法制粒中产生杂质，保证了产品在长期存储过程中的稳定性。
2)琥珀酸曲格列汀、填充剂、粘合剂与水混合后，采用流化床干燥，并控制流化床的温度为40～45℃，能有效的控制干燥在较低的温度下，减少填充剂、粘合剂与琥珀酸曲格列汀反应产生杂质，保证产品的稳定性。
3)控制琥珀酸曲格列汀的粒径＜200μm，可保证混合均匀度、成品含量均匀度和溶出性。
4)本发明的固体制剂中不含有糖醇，有效地改善了主药含量较大和原料药理化性质导致的粘冲和涩冲问题，制备的片剂外观光洁、色泽均匀，片重差异小，片剂成形性良好。
5)本方法工艺简单可行，放大生产耐用性好，工艺参数稳定可控，生产工艺重现性良好，获得的固体制剂的溶出性满足速释剂要求，片重差异性小。
具体实施方式
下面结合本发明的具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1：
原料药粒径考察：采用不同方式处理原料药，原料药粒径(D90)分别为294μm、178μm、154μm、146μm、97μm、49μm。取不同粒径的原料药，考察粒径对片剂制备过程和片剂质量的影响。
D90(又称D(0.9))表示一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。
表1：实施例1处方组成
制备工艺：
①原料药预处理：取适量琥珀酸曲格列汀原料药(API)分别进行以下预处理：未处理、过40目筛网、过60目筛网、过80目筛网、过200目筛网、机械粉碎，备用，实际测得原料药粒径(D90)分别为294μm、178μm、154μm、146μm、97μm、49μm。
②按处方量称取原料药(API)、微晶纤维素、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
③取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
④将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
⑤取处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑥采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
实施例1采用不同粒径原料药制备的曲格列汀片，考察预混粉末含量均匀度、总混颗粒含量均匀度及颗粒流动性、片剂含量均匀度及溶出度等性能，具体数据见表2。
表2：实施例1不同粒径原料药制备的曲格列汀的性能数据
原料药为琥珀酸曲格列汀A晶型，呈针状结晶，流动性差，且在储存过程中容易自发聚集成大颗粒或大团块，原料粒径对片剂制备过程中各中间体的混合均匀度影响较大，优选控制原料药粒径＜200μm，可保证混合后含量均匀度、成品含量均匀度、溶出度等符合要求。
对比例1：
表3：对比例1处方组成
制备工艺：
①按处方量称取原料药(API)、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
对比例2：
制备工艺：
①按实施例1的处方量称取原料药(API)、微晶纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量水，配置成粘合剂溶液，备用。
③将粘合剂溶液，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
④将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
⑤取处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑥采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
对比例3：
对比例3a的制备工艺：
①按实施例1的处方量称取原料药(API)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
对比例3b的制备工艺：
①按实施例1的处方量称取原料药(API)、微晶纤维素、一半量的交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量硬脂基富马酸钠和剩余一半量的交联羧甲基纤维素钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
实施例2：
表4：实施例2a和2b处方组成
制备工艺：
①按处方量称取原料药(API)、微晶纤维素、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁或硬脂酸，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
实施例3：
表5：实施例3a和3b处方组成
制备工艺：
①按处方量称取原料药(API)、乳糖或预胶化淀粉、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
实施例4：
表6：实施例4a和4b处方组成
制备工艺：
①按处方量称取原料药(API)、微晶纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
实施例5：
表7：实施例5a和5b处方组成
制备工艺：
①按处方量称取原料药(API)、微晶纤维素、羟丙基纤维素，混合均匀，即得预混粉末。
②取适量纯化水，加入预混粉末中用高效湿法制粒机制备软材，用整粒机进行湿整粒，即得含药颗粒。
③将含药颗粒置于流化床中进行干燥，并用整粒机进行干整粒，即得干燥后含药颗粒。
④取处方量低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮，和硬脂基富马酸钠，加入干燥后含药颗粒中混合均匀，即得总混颗粒。
⑤采用压片设备和模具制备曲格列汀片芯，并采用包衣设备对片芯进行包衣，即得曲格列汀包衣片。
将实施例1和对比例1制备的曲格列汀片进行重量差异进行考察，实施例1和对比例1的对比数据如下：
表8：实施例1和对比例1的对比数据
中国药典规定：平均片重＜300mg的片剂，应控制片重差异＜7.5％。经实验研究发现，含甘露醇的处方(对比例1)在压片开始时就出现严重的涩冲现象，导致片剂的片重差异大，远远大于中国药典对片剂片重差异的限度要求；不含甘露醇的实施例1在压片过程中无粘冲或涩冲现象，制备的片剂外观光洁、色泽均匀，片重差异小，片剂成形性良好。
按照实施例1和对比例2的工艺，分别制备不同批量(1000片、5000片和10000片)曲格列汀片，实施例1和对比例2的对比数据如下：
表9：实施例1和对比例2的对比数据
注：表中的“/”表示无需配制成粘合剂溶液。
经实验研究发现，按照对比例2分别制备不同批量(1000片、5000片和10000片)的曲格列汀片时，不同批量湿法制粒过程中，为了达到相同的制粒效果，固定粘合剂用量时需对粘合剂浓度进行相应调整，批量为1000片、5000片和10000片时，确定的粘合剂浓度分别为5％、7.5％和10％，因此在不同批量放大研究过程中需对制粒过程中的粘合剂浓度进行调整优化，操作过程繁琐，耗时长，对比例2湿法制粒工艺的放大生产可行性和耐用性差。而采用处方实施例1中的湿法制粒工艺，按照处方中粘合剂用量干加，相比粘合剂湿加，可有效简化湿法制粒生产工艺，利于产品工艺放大，同时可明显提高生产效率，所制得的中间体颗粒和成品的质量均较佳。
将实施例1和对比例3制备的曲格列汀片，考察在温度60℃的条件下存放10天和30天的稳定性，以及在温度30℃，湿度65％RH的条件下存放18个月的稳定性，实施例1与对比例3的对比数据如下：
表10：实施例1和对比例3在温度60℃下放置10天和30天有关物质的对比数据
表11：实施例1和对比例3长期稳定性有关物质的对比数据(30℃，65％RH)
表12：实施例1和对比例3长期稳定性溶出曲线的对比数据(30℃，65％RH)
由以上研究结果可知，对比例3a和3b制备曲格列汀片，在高温60℃条件下存放不稳定，有关物质明显增加；在30℃条件下放置18个月杂质D和总杂明显增加，稳定性较差，溶出速率也有明显减慢。因此采用实施例1制备曲格列汀片，有关物质增加不明显，放置18个月后溶出度几乎没有变化，说明实施例1制备曲格列汀片的方法可保证产品在长期存储过程中的稳定性。
将实施例1和实施例2制备的曲格列汀片，考察在温度60℃条件下放置后溶出稳定性，实施例1与实施例2的对比数据如下：
表13：实施例1和实施例2的对比数据
由以上实施例的实验结果可知，含有硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁和硬脂酸的曲格列汀片在高温60℃条件下放置10天后，15min溶出度≥85％，溶出速率变化不明显，说明曲格列汀片具有良好稳定性。
将实施例3制备的曲格列汀片，考察在温度60℃条件下放置后的稳定性和溶出度稳定性，实施例3的数据如下：
表14：实施例3的数据
由实施例3a、3b的研究结果可知，含有乳糖或预交化淀粉的曲格列汀片在高温60℃条件下具有良好稳定性，有关物质和溶出性质未发生明显改变。
将实施例4制备的曲格列汀片，考察在温度60℃条件下放置后的稳定性和溶出度稳定性，实施例4的数据如下：
表15：实施例4的数据
由实施例4a、4b的研究结果可知，含有羟丙甲纤维素或聚维酮的曲格列汀片在高温60℃条件下具有良好稳定性，有关物质和溶出性质未发生明显改变。
将实施例5制备的曲格列汀片，考察在温度60℃条件下放置后的稳定性和溶出度稳定性，实施例5的数据如下：
表16：实施例5的数据
由实施例5a、5b的研究结果可知，含有交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素的曲格列汀片在高温60℃条件下，具有良好稳定性，有关物质和溶出性质未发生明显改变。

Claims (10)

1.一种琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤A：按照下述质量份的组分配料：琥珀酸曲格列汀，50～80份；填充剂，5～20份；粘合剂，1～10份；崩解剂，3～15份；润滑剂，0～5份；
步骤B：将琥珀酸曲格列汀、填充剂、粘合剂按照比例混合后，获得预混粉末；然后将水加入预混粉末中制粒得含药颗粒；
步骤C：将含药颗粒用流化床干燥得干燥后含药颗粒；
步骤D：向干燥后含药颗粒中加入崩解剂和润滑剂，混合均匀得总混颗粒；接着压制成片得曲格列汀片芯。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于还包括对曲格列汀片芯进行包衣，得曲格列汀包衣片。
3.根据权利要求1或2所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的固体制剂的组分中不含有糖醇。
4.根据权利要求1-3所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的流化床的干燥温度为40～45℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的琥珀酸曲格列汀为A晶型，粒径D90＜200μm。
6.根据权利要求1-5任一项所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖中的一种，优选微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉，更优选为微晶纤维素。
7.根据权利要求1-6任一项所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、蔗糖、淀粉浆中的一种，优选为羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素，更优选羟丙基纤维素。
8.根据权利要求1-7任一项所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素中的一种，优选交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求1-8任一项所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种，优选硬脂基富马酸钠。
10.根据权利要求1-9任一项所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法获得的曲格列汀固体制剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112402387A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 山东齐都药业有限公司 硫辛酸片剂及其制备方法

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