CN110054738B - 光控原位溴-碘转换rdrp-pisa反应一步法合成聚合物纳米粒子 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种采用一步光控原位溴‑碘转换“活性”自由基聚合诱导自组装(RDRP‑PISA)的方法制备聚合物纳米粒子的方法：在保护气氛中，将甲基丙烯酸酯类单体和式(1)的水溶性引发剂前驱体在碘的金属盐和小分子胺的作用下，在溶剂中于室温(20‑30℃)下发生光控原位溴‑碘转换RDRP‑PISA反应，聚合物纳米粒子中聚合物的结构式如式(2)所示；其中，式(1)‑(2)如下：

其中，n＝9‑112；m＝3‑200；R选自苄基、C1‑C6烷基或羟基取代的C1‑C6烷基。本发明所制备的聚合物分子量分布较窄，得到稳定的球状聚合物纳米粒。

Description

光控原位溴-碘转换RDRP-PISA反应一步法合成聚合物纳米 粒子

技术领域

本发明涉及聚合物制备技术领域，尤其涉及光控原位溴-碘转换RDRP-PISA反应一步法合成聚合物纳米粒子。

背景技术

RDRP(可逆失活自由基聚合)方法在合成特定的分子量和分子结构的聚合物方面具有独特的优势。因此，从上世纪九十年代至今，RDRP得到了快速的发展。研究者们通过RDRP技术制备出的先进材料在纳米技术、生物医学、能源和国防等领域发挥了重要的作用。近年来，科研工作者们为了扩大RDRP的应用范围，对其聚合条件进行了不断优化，像热、光、电压、机械力等都已成功应用于RDRP中。其中光由于具有成本低、易获取的优点，成为最具吸引力的聚合条件之一。

近年来，已有多种聚合方法使用光源作为聚合条件，如ATRP、RAFT、NMP、ITP等。如光诱导的ATRP聚合体系，该聚合体系根据催化剂种类的不同可以分为光诱导过渡金属催化的ATRP和光诱导无金属催化的ATRP。光诱导过渡金属催化的ATRP聚合体系虽然在设计聚合物结构和控制聚合物分子量方面具有较好的效果，但是由于聚合物中有金属催化剂的残留，使聚合物的应用受到了限制。在光诱导无金属催化的ATRP体系中，有机催化剂的使用避免了金属残留的问题，但是目前可利用的有机催化剂的种类还有待进一步开发，而且，在控制性上也有待提升。ITP聚合是一类操作简单，条件温和的聚合方法，不过由于烷基碘引发剂太过活泼，使碘引发剂不易保存，市场上可购买的种类有限，而且价格昂贵。

原位溴-碘转换RDRP方法利用ATRP聚合体系中的烷基溴化物作为引发剂的前驱体，通过加入NaI，在体系中发生亲核取代反应原位生成烷基碘引发剂，既不需要使用过渡金属催化剂同时也克服了碘引发剂不易储存的难题。原位溴-碘转换RDRP方法是一种将ATRP和ITP相结合，并且规避两者缺点，能够精确设计分子结构和分子量的一种聚合方法。2017年，Goto等人首先提出了这一概念，并对不同结构的烷基溴化物和NaI发生溴-碘转换的效率问题做了研究。发明人所在团队率先对光诱导的原位溴-碘转换RDRP进行了研究，并在较宽光波长范围内实现了PEGMA等单体的可控聚合，并采用二步法原位溴-碘转换RDRP方法实现了纳米粒子的制备，但所使用的起始引发剂为小分子。

聚合物纳米粒子在药物运输、基因诊断等方面用途广泛，由于PISA(聚合诱导自组装)可以原位合成高浓度的各种形貌的聚合物纳米粒子，因此，近十年来，通过PISA制备聚合物纳米粒子已经发展成为一个非常热门的研究课题。研究表明，已有多种聚合方法成功应用于PISA过程，如RAFT、ATRP、NMP等。但是通常PISA过程都是需要两步聚合操作完成，先完成一段亲溶剂聚合物链段的聚合，然后将其作为大分子引发剂引发成核单体聚合，形成两亲性嵌段聚合物。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种室温光控原位溴-碘转换RDRP-PISA反应一步法合成聚合物纳米粒子，本发明采用一步法即可实现聚合物纳米粒子的制备，聚合过程具有“活性”自由基聚合特性，所制备的聚合物分子量分布较窄，得到稳定的球状聚合物纳米粒。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个目的是提供一种利用室温(20-30℃)光控原位溴-碘转换RDRP-PISA反应一步法合成聚合物纳米粒子的方法，包括以下步骤：

在保护气氛中，将甲基丙烯酸酯类单体和式(1)的水溶性引发剂前驱体在碘的金属盐和小分子胺的作用下，在溶剂中于室温下发生光控原位溴-碘转换RDRP-PISA反应，该反应在390-590nm的光照条件下进行至少5小时，得到聚合物纳米粒子；所述聚合物纳米粒子中聚合物的结构式如式(2)所示；其中，式(1)-(2)如下：

其中，n＝9-112；m＝3-200；

R选自苄基、C1-C6烷基或羟基取代的C1-C6烷基。

优选地，R选自苄基、甲基、正丁基或正丙醇基。

进一步地，甲基丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸苄酯(BnMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)。优选地，甲基丙烯酸酯类单体为BnMA。

进一步地，碘的金属盐为碘化钠(NaI)。

进一步地，小分子胺为三乙胺(TEA)、三丁胺(TBA)、四甲基乙二胺(TMEDA)和五甲基二乙烯基三胺中的一种或几种。优选地，小分子胺为TEA。

进一步地，甲基丙烯酸酯类单体、水溶性引发剂前驱体、碘的金属盐和小分子胺的摩尔比为10～200:1～5:1～20:0.2～2。优选地，甲基丙烯酸酯类单体、水溶性引发剂前驱体、碘的金属盐和小分子胺的摩尔比为20～50:1～2:1～5:0.5～1。

进一步地，溶剂为甲醇、乙醇。

进一步地，390-590nm光为采用LED灯光源发出的光。优选地，光源为蓝色LED灯。

本发明所使用的式(1)的水溶性引发剂前驱体命名为mPEG-BPA，其中包含PEG聚合物链，PEG的分子量为500-5000g/mol，即对应n＝9-112。优选地，PEG的分子量为1000-2000g/mol，更优选地，PEG的分子量为1000g/mol。

优选地，甲基丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸苄酯，所得到的聚合物纳米粒子的结构式如下：

其中，n＝9-112；m＝3-200。

优选地，水溶性引发剂前驱体中的n＝22-69。

优选地，聚合物纳米粒子中聚合物的n＝22-69；m＝3-50。

优选地，反应时间为5-12h，在5h内，聚合反应较慢，转化率较低，所得聚合物还不能胶束成核，不能形成聚合物纳米粒子。超过5h后，聚合速率加快，能够形成聚合物纳米粒子。反应12h时，单体转化率可达77.6％。

本发明的第二个目的是提供一种采用上述方法所制备的聚合物纳米粒子。

进一步地，聚合物纳米粒子的粒径为12-200nm。

本发明制备方法中，反应原理如下：采用水溶性的大分子烷基溴化物mPEG-BPA作为引发剂的前驱体，通过加入碘的金属盐，在体系中发生溴-碘转换原位生成烷基碘引发剂，引发甲基丙烯酸酯类单体聚合，随着反应的进行，聚合物聚合度逐渐增大，当胶束成核形成后，单体聚集在胶束内部导致局部单体浓度增加，聚合速率明显加快，最终得到稳定的球状聚合物纳米粒子。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明利用室温(20-30℃)光诱导的原位溴-碘转换RDRP(RDRP-PISA)方法，减少聚合步骤，构建一步法光控原位溴-碘转换RDRP-PISA体系制备聚合物纳米粒子。采用本发明的制备方法，单体的ln([M]₀/[M])随着时间的延长呈近一级线性关系，聚合物的分子量随着转化率的增加线性增长，分子量分布也较窄(M_w/M_n<1.20)，符合“活性”自由基聚合的特征。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。

附图说明

图1是α-溴苯酰氯的¹H NMR测试结果；

图2是mPEG_1k-BPA的¹H NMR测试结果；

图3是mPEG-b-PBnMA制备过程中的聚合动力学图；

图4是不同聚合度时mPEG_1k-b-PbnMA聚合物纳米粒子的TEM测试结果；

图5是mPEG_1k-b-PbnMA的¹H NMR测试结果。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本发明以下实施例中，所使用的原料BnMA需过中性氧化铝柱子去除阻聚剂，然后放置于冰箱上层保存。其他试剂均可通过商业途径获得后直接使用。

本发明中，采用以下测试方法：

1、所得聚合物的数均分子量(M_n,GPC)和分子量分布(M_w/M_n)通过TOSOH HLC-8320凝胶渗透色谱仪(GPC)测得，该仪器配备TOSOH示差折光检测器，一根保护柱(4.6×20mm,TSKgel guard column SuperMP-N)和两根测试柱(4.6×150mm,TSKgelSupermultiporeHZ-N)，可测试的分子量范围从5×10²到5×10⁵g/mol。测试时以THF为流动相，温度为40℃，流速为0.35mL/min。样品是通过TOSOH自动进样器吸取进行测试，分析数据时选择从TOSOH购买的线型PMMA作为标样。测试GPC的样品的制备过程如下：取20μL的聚合物混合溶液，经过冷冻干燥，除去溶剂，然后用THF将聚合物溶解，将聚合物溶液通过一中性氧化铝的小柱子和装有0.45μm滤头的注射器，最后将纯净的聚合物溶液注入测试瓶中。

2、所得产物和聚合物的核磁谱图通过Bruker 300MHz核磁共振仪测试得到，以CDCl₃或者DMSO-d₆为氘代试剂，在室温条件下(25℃)测试的，四甲基硅烷(TMS)为内标。

3、UV-vis通过Shimadzu UV-2600紫外-可见分光光度计测得，甲醇为溶剂。

4、聚合物纳米粒子的形貌图是通过FEI TecnaiG22透射电子显微镜(TEM)获得，加速电压为120kV。取4μL的聚合物混合溶液于一干燥洁净的安瓿瓶中，加入5mL的甲醇溶剂稀释，然后吸取10μL稀释后的溶液(0.5mg/mL)滴在200目碳包覆的铜网上。静置40秒后，用事先剪切好的滤纸从铜网下方吸走多余的溶剂。为了更好的观测聚合物纳米粒子的形貌，需要用浓度为1.0％w/w的磷钨酸水溶液对其进行染色。因此，吸取10μL的磷钨酸水溶液滴在已经滴有聚合物纳米粒子的铜网上，静置20秒后再用事先剪切好的滤纸从铜网下方吸走多余的溶剂，最后在室温条件下晾干。

实施例1α-溴苯乙酸聚乙二醇单甲醚酯(mPEG_1k-BPA)的合成

(1)合成α-溴苯酰氯：向一个100毫升的三颈烧瓶中加入氯化亚砜(20mL)，α-溴苯乙酸(8.6g,40mmol)，在70℃的条件下加热回流，将反应产生的气体通入10％的碳酸钠溶液中吸收。反应6个小时后，多次用无水二氯甲烷旋蒸除去多余的氯化亚砜。反应路线如下：

图1是α-溴苯酰氯的¹H NMR测试结果。

(2)合成mPEG_1k-BPA：向250mL的三颈烧瓶中加入聚乙二醇单甲醚(mPEG_1k-OH,分子量1000g/mol，8.1g)，三乙胺(TEA,0.5mL)催化，无水二氯甲烷(DCM,150mL)作溶剂，在冰水浴下向溶液中缓慢滴加上述得到的α-溴苯酰氯。滴加完毕后，在0℃下继续反应10分钟，然后在30℃的条件下反应36小时。反应完毕，旋蒸除去多余的α-溴苯酰氯和二氯甲烷。然后将产物用0℃无水乙醚沉淀，抽滤，抽滤所得产物用二氯甲烷溶解再沉淀，此操作重复三次，可除去残留的α-溴苯酰氯和三乙胺。将产物在25℃的真空烘箱中烘干至恒重。反应路线如下：

其中，n＝22-23。

图2是mPEG_1k-BPA的¹H NMR测试结果。

在步骤(2)中，mPEG的分子量不仅可选择1000g/mol，还可以在500-5000g/mol的范围内调节。

实施例2聚合物纳米粒(mPEG-b-PBnMA)的制备

以上述合成的mPEG_1k-BPA为引发剂的前驱体，按摩尔比[BnMA]₀/[mPEG_1k-BPA]₀/[NaI]₀/[TEA]₀＝20:1:2:0.5，分别将mPEG_1k-BPA(14.8mg,0.015mmol)，NaI(4.4mg,0.03mmol)，BnMA(50μL,0.30mmol)，TEA(1.0μL,0.0075mmol)，甲醇或者乙醇(0.50mL)，加入一2mL洁净的安瓿瓶中，放入一粒洁净的搅拌子。混合溶液为淡黄色的均相溶液，将安瓿瓶置于液氮中使溶液冻住，然后抽气20～30秒，再通入氩气，在室温下使其解冻溶解，然后再冷冻抽气，解冻充气，此过程重复三次，将安瓿瓶中的氧气除尽。除氧后，迅速将安瓿瓶移至喷枪口处，用外焰将安瓿瓶封死。将封好口的安瓿瓶放置在事先装好蓝色LED灯带(波长为464nm，0.15mW cm^-2)的灯盘中，盘底放置搅拌器，在灯盘旁边放置一台电风扇，保持聚合温度在室温条件下(25℃)。反应至一定时间，将安瓿瓶移至暗处，破管，用移液枪移取20μL聚合物溶液溶于DMSO-d₆进行¹H NMR测试，计算M_n,NMR和转化率。反应路线如下：

在上述反应条件下，测定不同的反应时间下单体的转化率，得到如图3所示的聚合动力学图。从图3(a)中可以看出，在0到5小时，ln([M]₀/[M])随着时间的延长增长十分缓慢，说明在5小时前，PBnMA聚合度的增长还不足以达到胶束成核，但5小时后，ln([M]₀/[M])随着时间的延长增长明显变快，这是由于胶束成核形成后，粘度增加，单体被包裹在mPEG_1k-b-PBnMA内部导致局部单体浓度增加，所以聚合速率明显加快。从图3(b)中可以看出，聚合物的分子量随着转化率的增加，基本上呈现线型增长的趋势，分子量分布也较窄(M_w/M_n<1.20)。由于聚合物的分子量较小，所以通过GPC测试，以PMMA为标样计算得到的分子量与理论分子量存在较大的误差。不过，通过核磁计算得到的分子量与理论分子量较为接近，也说明了聚合物具有较高的末端官能化度。聚合动力学表明，以mPEG_1k-BPA为水溶性引发剂的前驱体，在蓝色LED灯带辐照下引发BnMA的溴-碘转换聚合符合“活性”聚合的特征。图3(c)中，自右向左，聚合时间依次增大，自右向左曲线所对应的分子量和分子量分布依次为1500g/mol，1.02；3300g/mol，1.14；4300g/mol，1.13；5100g/mol，1.20；6300g/mol，1.17。从图3(c)可以看出，聚合物的分子量从较长的流出时间到较短的流出时间的变化表明聚合物的分子量从小变大的过程。

表1为不同聚合时间下的产物聚合情况测试结果，单体转化率(Conv.％)由核磁氢谱计算得到；M_n,th表示按照公式[BnMA]₀/[mPEG_1k-BPA]₀×M_BnMA×Conv.％+M_n,mPEG1k-BPA计算得到的分子量；M_n,NMR表示核磁氢谱计算得到的分子量；M_w/M_n表示分子量分布，聚合度由统计学方法通过计算转化率得到。

表1不同聚合时间下的产物聚合情况测试结果

图4是通过TEM观测到的表1中不同聚合度时mPEG_1k-b-PBnMA_x(x＝3,8,15)组装体的形貌图。图4(A)中是PBnMA的聚合度为3时的形貌图，此时疏溶剂链段较短，形成胶束的粒径较小，约为12.8nm；图4(B)中，PBnMA的聚合度达到8，粒径增长至43.2nm，呈现球形的形貌；图4(C)中，mPEG_1k-b-PBnMA₁₅组装形成的聚合物胶束粒径增长至177.1nm但仍为球形。但是由于mPEG_1k-BPA的分子量较小(1000g/mol)，如果继续增大PBnMA的聚合度，胶体粒子则不能稳定，会发生沉降。

采用核磁嵌段共聚物mPEG_1k-b-PBnMA的末端结构，如图5所示。从图中可以看出，0.51-1.98ppm归属于PBnMA中重复单元上甲基和亚甲基以及BnMA中甲基上的氢(d,f和g)，3.35-3.58ppm归属于大分子引发剂mPEG_1k-BPA中重复单元中亚甲基和末端甲氧基上的氢(h和i)，5.16-5.21ppm是BnMA中与苯环相连的亚甲基上的氢(b)，聚合后，该位置的氢偏移至4.79-4.81ppm处(e)。5.60-5.71ppm和6.05-6.10ppm归属于BnMA中与双键相连的氢(c)，7.19-7.40ppm归属于与苯环相连的氢(a)，聚合物中特征峰的存在，表明本发明得到了嵌段共聚物mPEG_1k-b-PBnMA

本发明中，所使用的聚合单体还可选择除BnMA之外的其他甲基丙烯酸酯类单体，采用同样的引发剂可得到聚合物纳米粒子。

综上，本发明通过水溶性的引发剂mPEG_1k-BPA，在蓝色LED灯带辐照下实现了一步法原位溴-碘转换RDRP-PISA过程，制备了mPEG_1k-b-PBnMA聚合物纳米胶束。本发明设计了目标聚合度为20的PBnMA，12个小时转化率达到77.6％，分子量分布也较窄(M_w/M_n<1.20)，得到的聚合物核磁分子量与理论分子较为接近，说明了聚合物的末端官能化度较高。从聚合动力学来看，前5小时聚合物胶束尚未成核，聚合速率较为缓慢，5小时后胶束成核完成，由于单体被包裹在胶束内部，导致单体局部浓度增大，所以聚合速率明显增大。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种一步法合成聚合物纳米粒子的方法，其特征在于，包括以下步骤：

在保护气氛中，将甲基丙烯酸酯类单体和式(1)的水溶性引发剂前驱体在碘的金属盐和小分子胺的作用下，在溶剂中于20-30℃下发生光控原位溴-碘转换RDRP-PISA反应，该反应在390nm-590nm的光照条件下进行至少5小时，得到所述聚合物纳米粒子；所述聚合物纳米粒子中聚合物的结构式如式(2)所示；其中，式(1)-(2)如下：

其中，n＝9-112；m＝3-200；

R选自苄基、C1-C6烷基或羟基取代的C1-C6烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲基丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟丙酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘的金属盐为碘化钠。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述小分子胺为三乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺和五甲基二乙烯基三胺中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲基丙烯酸酯类单体、水溶性引发剂前驱体、碘的金属盐和小分子胺的摩尔比为10～200:1～5:1～20:0.2～2。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇和/或乙醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自苄基、甲基、正丁基或正丙醇基。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：n＝22-69；m＝3-50。

9.一种权利要求1-8中任一项所述的方法所制备的聚合物纳米粒子。

10.根据权利要求9所述的聚合物纳米粒子，其特征在于：其粒径为12-200nm。

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