CN110051841B - Nat10抑制剂在制备用于抑制hif表达的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了NAT10抑制剂在制备用于抑制HIF表达的药物中的应用，涉及生物医药技术领域，该应用提供了NAT10抑制剂的一种新用途，采用Remodelin用于抑制HIF(HIF‑1α及HIF‑2α)的表达，为抑制HIF提供了一种新思路。

Description

NAT10抑制剂在制备用于抑制HIF表达的药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种NAT10抑制剂在制备用于抑制HIF表达的药物中的应用。
背景技术
HIF，又称缺氧诱导因子HIF，是细胞在可用氧减少或缺氧的环境中大量存在的一系列转录因子。HIF家族的成员包括HIF-1α，HIF-2α等。在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。缺氧状态HIF的活性增加，促进内皮细胞生长，增加血管通透性，进而促进血管生成，同时也促进肿瘤的生长。
在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。缺氧状态HIF的活性增加，促进内皮细胞生长，增加血管通透性，进而促进血管生成，同时也促进肿瘤的生长。
当缺氧条件稳定时，HIF-1α上调几个基因以促进在低氧条件下的存活，这些包括糖酵解酶，其允许以氧不依赖性方式合成ATP，和VEGF(血管内皮生长因子)，促进血管生成。
肿瘤组织内的缺氧环境可以诱导HIF-1α的表达，继而诱导下游多种靶基因的转录和表达增强，尤其是HIF-1α诱导VEGF表达途径，在促使肿瘤的微血管的生成，肿瘤细胞的生长代谢以及恶性转化过程中起到了重要的枢纽作用。
寻求有效抑制血管生成来抑制炎症或肿瘤疾病中的血管形成的途径是如今需要解决的问题之一。
发明内容
目前，NAT10(N-乙酰转移酶10)是唯一被鉴定作用于微管和组蛋白的赖氨酸乙酰转移酶，NAT10主要存在于核仁中。
本发明提供了一种NAT10抑制剂在制备用于抑制HIF表达的药物中的应用。该应用为如何抑制血管生成来抑制炎症或肿瘤疾病中的血管形成提供了新的途径。
本申请的发明人通过一系列创造性劳动，发现通过调控NAT10能够对HIF的功能产生影响，采用NAT10抑制剂能够有效地抑制HIF的表达。
在一些优选实施例中，NAT10抑制剂为Remodelin，Remodelin是一种有效的NAT10抑制剂。
在一些优选实施例中，抑制HIF用于抑制细胞缺氧环境下HIF-1α和/或HIF-2α的表达；或抑制HIF用于抑制具有VHL基因突变细胞中HIF-1α和/或HIF-2α的表达。
在一些优选实施例中，抑制HIF用于抑制细胞缺氧环境下VEGF的表达或具有VHL基因突变细胞中VEGF的表达。
上述抑制HIF用于抑制缺氧情况下HIF和/或VEGF的表达是指：细胞在可用氧减少或缺氧的情况下，会大量表达一系列转录因子，会诱导HIF的表达，尤其是HIF-1α和HIF-2α的表达。而本申请的发明人通过付出一系列创造性的劳动发现，通过抑制NAT10能够有效抑制HIF的表达，尤其是HIF-1α以及VEGF的表达，使缺氧情况下细胞中HIF-1α、HIF-2α以及VEGF的表达靠近或恢复至正常表达水平。
同理，具有VHL基因突变细胞由于细胞VHL基因结构的突变，所以在正常有氧的情况下，VHL基因突变的细胞中的HIF-1α和HIF-2α也是高表达的，而NAT10抑制剂能够降低VHL基因突变的细胞中的HIF-1α和HIF-2α的高表达。
进一步地，抑制HIF优选地是指用于抑制癌细胞中的HIF的表达。
进一步地，在一些优选实施例中，抑制HIF用于细胞缺氧环境下或具有VHL基因突变细胞的血管生成作用，尤其是由VEGF诱导的血管生成。
进一步的，在一些优选实施例中，抑制HIF用于抑制人脐带静脉血管内皮细胞的迁移。
进一步的，在一些优选实施例中，抑制HIF用于抑制缺氧情况下肿瘤细胞的增殖，优选的肿瘤细胞包括有一般癌细胞以及具有VHL基因突变细胞。一般癌细胞包括有肺癌、结直肠癌、卵巢癌、神经胶质癌、肾细胞癌、VHL基因突变肿瘤、视网膜血管增生等。
本发明实施例还提供一种用于抑制HIF表达的药物或试剂，其包括有NAT10抑制剂，优选地，NAT10抑制剂为Remodelin。
在使用Remodelin进行抑制时，Remodelin的用药剂量优选为2～80μM。需要说明的是，在一些实施例中，Remodelin也可以根据具体情况而定。
本发明实施例还提供一种抗血管生成的药物，其包括有NAT10抑制剂，优选地，NAT10抑制剂为Remodelin。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1中Remodelin对于一般癌细胞中HIF的抑制作用的荧光检测图；
图2为本发明实施例1中Remodelin对于一般癌细胞中HIF的抑制作用的WB图；
图3为本发明实施例1中不同方式加入Remodelin对于HIF-1a的表达量的作用结果图；
图4为本发明实施例2中Remodelin对HIF-1α的抑制作用结果的荧光检测图；
图5为本发明实施例2中Remodelin对HIF-1α的抑制作用结果的WB检测图；
图6为本发明实施例2中Remodelin对HIF-2α的抑制作用结果的WB检测结果图；
图7为本发明实施例3中在不同Remodelin处理浓度下血管生成检测结果图；
图8为本发明实施例3中在不同Remodelin处理浓度下处理17h后血管生成检测结果图；
图9为本发明实施例3中在Transwell迁移结果图；
图10为本发明实施例3中在Transwell侵袭结果图；
图11为本发明实施例4中不同缺氧程度处理了相同处理时间(24h)的HIF-1α和NAT10的表达结果图；
图12为本发明实施例4中不同处理时间的HIF-1α和NAT10的表达结果图；
图13为本发明实施例4中HIF-1α和NAT10的表达结果荧光检测图；
图14为本发明实施例4中HIF-1α和NAT10的表达结果WB检测图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
验证Remodelin在一般癌细胞中对HIF的抑制作用。
实验方法
细胞免疫荧光
1.细胞爬片
将高压灭菌的玻璃片放入24孔板中，并传入适当数量HeLa细胞，贴壁后根据实际情况加药处理，模拟缺氧的CoCl2浓度为200μM，Remodelin工作浓度为20μM。待细胞生长至融合率70-80％后，将玻片取出准备进行免疫荧光染色。
2.免疫荧光染色及采图
蛋白质免疫印记法(western blot)
1.将HeLa细胞传于6孔板，贴壁后根据实际情况加药处理，模拟缺氧的CoCl2浓度为200μM，Remodelin工作浓度为20μM。若要做剂量效应则根据实际情况调整。
待细胞爬满瓶壁后，弃去细胞培养液，用冰预冷的PBS洗细胞2次。根据细胞密度加入200-300μl含β-巯基乙醇的2×SDS细胞裂解缓冲液(β-巯基乙醇与2×SDS缓冲液体积比为1：50)，冰上裂解5-10min(8min)，细胞刮子刮取细胞，收集于1.5ml Ep管中，煮沸10-15min(12min)，12000rpm离心10min，将上清分装，-20℃冻存。
2.WB接下来按实验流程正常操作。
实验结果
Remodelin对于一般癌细胞中HIF的抑制作用的荧光检测图请参照附图1，WB请参照附图2。
由附图1可知，与对照组相比，在用CoCl2模拟缺氧时，HIF-1α的表达量明显增高，当在缺氧的条件下用Remodelin处理，HIF-1α的表达量明显降低。
由附图2可知，剂量效应：在一定剂量范围内，相同的时间，Remodelin剂量越大，对癌细胞HIF-1α的抑制作用越强。
由附图3可知，不同方式加入Remodelin都有抑制HIF-1a的表达量的作用。
实施例2
验证Remodelin对于VHL基因突变细胞中HIF的抑制作用。
实验方法
786-0细胞(肾细胞癌细胞)是一种VHL基因突变癌细胞，由于该细胞的VHL基因结构性突变，所以在正常有氧的情况下，786-0细胞中的HIF-1α，HIF-2α也是高表达的。
采用细胞免疫荧光与蛋白质免疫印记检测CoCl2模拟缺氧环境下HIF的表达的变化，设置空白对照，试验的实施方法请参照实施例1。
实验结果
Remodelin对HIF-1α的抑制作用结果的荧光检测图请参照附图4，WB检测结果图请参照附图5。Remodelin对HIF-2α的抑制作用结果的WB检测结果图请参照附图6。
实施例3
验证Remodelin对于对人脐带静脉血管内皮细胞HIF的抑制作用。
实验方法
血管生成实验
实验材料：HUVEC细胞(人脐带静脉血管内皮细胞)，96孔板，ECM625[merck-millipore]IN VITRO ANGIOGENESIS ASSAY KIT，枪头，EP管，37度孵箱，显微镜。
实验步骤：
采用冰上解冻试剂盒里面的ECMatrixTM Solution和Diluent Buffer。将100μl的Diluent Buffer与900μl的ECMatrixTM Solution加入无菌的EP管中轻轻混合得到混合液，注意不要混入空气。然后将50μl上述混合溶液加入预冷的96孔板，在37℃孵箱中放置至少1h。将HUVEC细胞用胰酶消化后重悬，在铺好胶的96板孔中加入细胞。每个孔约5×103～1×104个细胞。37℃孵箱中过夜，12h后用显微镜观察，进行结果分析。
实验结果
申请人分别用浓度为2μM，20μM，40μM的Remodelin处理HUVEC细胞(人脐静脉内皮细胞)，分析17h后用倒置显微镜4X观察血管网眼形成的数量，请参照附图7和附图8可知，可知，随着Remodelin浓度的增高，血管形成的数量减少，说明该药物有抑制血管生成的功能。
Transwll实验
实验方法
迁移试验和侵袭试验大致相同，迁移试验的方法如下：
铺细胞：在每一个小室中，上室加入200μL含1×105(侵袭实验中加入100μL 2×105)细胞的无血清DMEM，下室加入600μL含20％胎牛血清的DMEM；
注意：在侵袭实验中，每个小室还需铺上一层基质胶Matrigel(BD公司)。
具体铺胶方法：
将Matrigel在4℃放过夜使其保持液态。然后，将Matrigel和无血清DMEM按一定比例混合得到混合液，混合比为1：(8～40)，优选为1：25，全程务必在冰上操作，避免Matrigle凝固。每个小室加入100μL混合液，37℃孵箱放置2h。然后，吸除Matrigel混合液(约弃去50μL左右，保留部分混合液)。
将小室放入二氧化碳孵箱培养20～30h，优选为25h，取出后弃去上室内培养基，用PBS轻柔涮洗，用4％中性甲醛固定，室温15min；用棉棒将膜的上室面未迁移的细胞擦去，下室面的细胞经结晶紫染色20min；显微镜下观察，随机选取3-5个视野计数。
实验结果
分别用浓度为2μM，20μM，40μM的Remodelin处理HUVEC细胞。Transwell实验证实NAT10的表达及再分布调节细胞的迁移结果结果请参照附图9和侵袭结果请参照附图10。
由附图9和图10结果可知，随着Remodelin浓度的增高，HUVEC细胞的迁移能力和侵袭能力都受到了抑制，说明该药物有抑制脐静脉血管内皮细胞迁移和侵袭能力的功能。
实施例4
验证NAT10与HIF之间共表达的关系。
实验方法
采用CoCl2模拟缺氧环境下HIF的表达的变化。以不同浓度(0、50、100、200μM)的CoCl2处理细胞，然后分别于0h、12h、24h、36h后，采用Western blot检测细胞中NAT10以及HIF-1α的表达。
不同缺氧程度处理了相同处理时间(24h)的HIF-1α和NAT10的表达结果如附图11所示，相同缺氧情况(200μM CoCl2)下不同处理时间的HIF-1α和NAT10的表达结果如附图12所示。
Sh-NAT10细胞:采用ShRNA(short hairpin RNA)技术敲低NAT10的HeLa细胞，在CoCl2(200μM)模拟的缺氧环境下HIF的表达的变化，设阴性对照组(NC)，和Sh-NAT10实验组。HIF-1α和NAT10的表达结果荧光检测图请参照附图13，WB请参照附图14。
实验结果
由附图11和12可知，HIF-1α和NAT10存在共表达的关系。
由附图13可知，在NC阴性对照组中，在用CoCl2模拟缺氧时，HIF-1α的表达量明显增高，当NAT10敲低时，用CoCl2模拟缺氧，HIF-1α的表达量明显比阴性对照组中低。
由附图14可知，在NC阴性对照组中，在用CoCl2模拟缺氧时，HIF-1α的表达量明显增高，当NAT10敲低时，用CoCl2模拟缺氧，HIF-1α的表达量明显比阴性对照组中低。
由此得出，低氧诱导HIF-1α的表达依赖NAT10。
综上所述，本发明实施例提供了一种NAT10抑制剂在制备用于抑制HIF表达的药物中的应用，该应用提供了NAT10抑制剂的一种新用途，同时为抑制HIF提供了一种新思路。
本发明实施例还提供了一种抑制HIF的药物，该药物具有能够有效抑制缺氧环境下细胞中HIF的表达，同时，也具有能够有效抑制VHL基因突变细胞中HIF的表达。并可能有效抑制具有结构性HIF表达细胞中HIF的表达。
此外，本发明实施例还提供了一种抗血管生成的药物，该药物通过Remodelin抑制HIF的表达，从而有效地抑制缺氧环境下，血管生成的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.Remodelin在制备用于抑制宫颈癌细胞或VHL基因突变肾细胞癌的增殖的药物中的应用，其特征在于，所述药物用于抑制缺氧诱导因子HIF的表达。
2.根据权利要求1所述的Remodelin在制备用于抑制宫颈癌细胞或VHL基因突变肾细胞癌的增殖的药物中的应用，其特征在于，所述抑制缺氧诱导因子HIF表达用于抑制细胞缺氧环境下HIF-1α和/或HIF-2α的表达；
或所述缺氧诱导因子抑制HIF表达用于抑制具有VHL基因突变细胞中HIF-1α和/或HIF-2α的表达。
3.根据权利要求1所述的Remodelin在制备用于抑制宫颈癌细胞或VHL基因突变肾细胞癌的增殖的药物中的应用，其特征在于，所述抑制缺氧诱导因子HIF表达用于抑制细胞缺氧环境下和/或具有VHL基因突变细胞中VEGF的表达。
4.根据权利要求1所述的Remodelin在制备用于抑制宫颈癌细胞或VHL基因突变肾细胞癌的增殖的药物中的应用，其特征在于，所述抑制缺氧诱导因子HIF表达用于抑制血管生成。
5.根据权利要求4所述的Remodelin在制备用于抑制宫颈癌细胞或VHL基因突变肾细胞癌的增殖的药物中的应用，其特征在于，所述抑制缺氧诱导因子HIF表达用于抑制抑制由VEGF诱导的血管生成。
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