CN110041249A - 一种4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑叔丁基‑2‑氯吡啶和4‑叔丁基‑2,6‑二氯‑吡啶的制备方法，以4‑叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到4‑叔丁基‑2‑氯吡啶，以得到的4‑叔丁基‑2‑氯吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到4‑叔丁基‑2,6‑二氯‑吡啶。本发明的路线具有反应步骤短，条件温和，操作简便的优点，适合大规模制备4‑叔丁基‑2‑氯吡啶和4‑叔丁基‑2,6‑二氯‑吡啶。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成领域。
背景技术
4-叔丁基-2-氯吡啶（I）和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶（II）是重要的药用中间体。其中，I广泛用于合成一大类p38 MAP激酶抑制剂、Syk和JAK激酶抑制剂，磷酸二酯酶抑制剂等活性分子，因此，在肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病以及血液系统疾病的治疗研究中有着重要应用。II可以用于合成一类抗病毒感染活性分子。此外，I和II也广泛用于合成有机光电材料和催化剂的配体。4-叔丁基-2-氯吡啶（I）和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶（II）现有的合成工艺如下：
试剂和条件：a) 30% H2O2, AcOH, reflux, 82%; b) POCl3, reflux, 79%; c) 30%H2O2, AcOH, reflux, 70%; d) POCl3, reflux, 49%。
合成4-叔丁基-2-氯吡啶（I）工艺需要2步反应，第一步，原料III和双氧水在回流条件下生成吡啶氮氧化物，得到的吡啶氮氧化物在三氯氧磷溶剂中回流得到I，2步收率64.8%。从I出发，经过类似的双氧水氧化和三氯氧磷上氯，得到4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶（II）。从原料III计算，合成II共需要4步反应，总收率22.2%。双氧水氧化过程中需要用到大量的双氧水，在回流条件下生成吡啶氮氧化物。而且吡啶氮氧化物极性较大，分离纯化较为困难。双氧水和氮氧化物都有潜在的爆炸风险，不适宜放大生产。而且，氯取代的步骤都需要在过量的POCl3溶剂中回流进行。POCl3的毒性和危险性都较大，大量使用时反应淬灭剧烈且不易控制，而且产生的大量含磷废水，对环境污染较大，不适于放大生产。因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶的制备缺陷，提供4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2，6-二氯-吡啶的制备方法，达到反应步骤短、条件温和、操作简便的优点。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，以4-叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到；
反应过程为：
。
优选地，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~ 6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。
优选地，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种。
优选地，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺。
优选地，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。
优选地，所述设定温度为-78℃~ 60℃。
本发明还提供了一种4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的制备方法，其特征在于，以4-叔丁基-2-氯吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到；
反应过程为：
优选地，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~ 6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。
优选地，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。
优选地，所述为-78℃~ 60℃。
综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明的路线具有反应步骤短，条件温和，操作简便的优点，适合大规模制备4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶；合成4-叔丁基-2-氯吡啶只需要一步反应，且收率可达到85.6%；以得到的4-叔丁基-2-氯吡啶进一步反应得到4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶，反应总收率53.2%。
附图说明
图1是本发明的4-叔丁基-2-氯吡啶的1HNMR图；
图2是本发明的4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的1HNMR图。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
实施例1
4-叔丁基-2-氯吡啶的合成：
在-20 ℃下，将N, N-二甲基乙醇胺（131.5 g，1.48 mol，2.0 eq）加入到2.5 L正己烷中，滴加n-BuLi（1.18 L，2.96 mol，4.0 eq），滴加完成后于-20 ℃下反应30分钟，滴加4-叔丁基吡啶（100.0 g，0.74 mol，1.0 eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加六氯乙烷的THF溶液（350.4 g，1.48 mol，2.0 eq，溶于700 mL THF），滴加完成后于-70℃反应2小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入1.0 L冰水中，乙酸乙酯萃取（500 mL*2），水洗，柱层析得黄色固体107.50 g，收率：85.6 %。1H NMR（400 M Hz，CDCl3）δ (ppm)8.28 (d, 1H, J = 5.25 Hz), 7.30 (d, 1H，J = 1.70 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 5.25,1.70 Hz), 1.31（s，9 H）。
4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的合成：
- 20℃下，将N, N-二甲基乙醇胺（112.0 g，1.26 mol，2.0 eq）加入到2.5 L正己烷中，滴加n-BuLi（1.0 L，2.5 mol，4.0 eq），滴加完成后于-20 ℃下反应30分钟，加入4-叔丁基-2-氯吡啶（107.0 g，0.63 mol，1.0 eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加六氯乙烷的THF溶液（298.3 g，1.26 mol，2.0 eq，溶于600 mL THF），滴加完成后于-70℃反应2小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入1.0 L水中，EA萃取，制砂，柱层析得黄色固体80.0 g，收率：62.2 %。1H NMR（400 M Hz，CDCl3）δ（ppm）7.23（s，2 H），1.31（s，9 H）。
实施例2
4-叔丁基-2-氯吡啶的合成：
-20℃下，N,N-二甲基乙醇胺（8.91 g，100 mmol，2.0 eq.）加入到150 mL正己烷中，滴加s-BuLi（80 mL，200 mmol，4.0 eq.），滴加完成后于-30 ℃下反应30分钟，滴加4-叔丁基吡啶（6.76 g，50 mmol，1.0 eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加1,1,2-三氟三氯乙烷（18.74 g，100 mmol，2.0 eq），滴加完成后于-20℃反应3小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入100 L冰水中，EA萃取，水洗，柱层析得黄色固体5.09 g，收率：60.0 %。
4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的合成：
-20℃下，N,N-二甲基乙醇胺（5.26 g，59.0 mmol，2.0 eq）加入到100 mL正己烷中，滴加s-BuLi（47.2 mL，118.0 mmol，4.0 eq），滴加完成后于-30 ℃下反应30分钟，加入4-叔丁基-2-氯吡啶（5.0 g，29.5 mmol，1.0 eq），滴加完成后于-20℃反应1小时，冷至-70℃，滴加1,1,2-三氟三氯乙烷（11.06 g，59.0 mmol，2.0 eq），滴加完成后于-70℃反应2小时，升至10℃反应过夜，TLC检测反应完成。倒入100 L水中，EA萃取，制砂，柱层析（PE:EA-10:1）得黄色固体4.52 g，收率：75.0 %。
本发明得到的4-叔丁基-2-氯吡啶的1HNMR图如图1所示。
本发明得到的4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的1HNMR图如图2所示。
本发明的路线具有反应步骤短，条件温和，操作简便的优点，适合大规模制备4-叔丁基-2-氯吡啶和4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶；合成4-叔丁基-2-氯吡啶只需要一步反应，且收率可达到85.6%；以得到的4-叔丁基-2-氯吡啶进一步反应得到4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶，反应总收率53.2%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，以4-叔丁基吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到，
反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~ 6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。
3.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺。
5.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述设定温度为-78℃~ 60℃。
7.一种利用权利要求1所述的方法得到的4-叔丁基-2-氯吡啶制备4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的方法，其特征在于，以4-叔丁基-2-氯吡啶为原料，在强碱及添加剂作用下，在设定温度下与氯化试剂反应得到，
反应过程为：
。
8.根据权利要求7所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的方法，其特征在于，所述4-叔丁基吡啶与强碱的摩尔比为1:(1~8)，所述4-叔丁基吡啶与添加剂的摩尔比为1:(0.1~ 6)，所述4-叔丁基吡啶与氯化试剂的摩尔比为1:(0.1~6)。
9.根据权利要求7所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的方法，其特征在于，所述强碱为n-BuLi或s-BuLi中的一种，所述添加剂为N,N-二甲基乙醇胺，所述氯化试剂为六氯乙烷或1,1,2-三氯三氟乙烷中的一种。
10.根据权利要求7所述的一种4-叔丁基-2-氯吡啶4-叔丁基-2,6-二氯-吡啶的方法，其特征在于，所述为-78℃~ 60℃。
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|---|---|---|---|---|
| US20100298141A1 (en) * | 2007-02-09 | 2010-11-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted pyridine n-oxide herbicides |
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