CN110023734B - 从包含用于生产药品或化学产品的设备的分析物的流动相中进行试样的在线取样的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从包含用于生产药品或化学产品的设备(102)的分析物的流动相中进行试样的在线取样的方法，其中，设备(102)包括分析装置(114)和管(112)，其中管(112)包括入口(116)、出口(118)和至少一个弯曲部分(120)，其中出口(118)与分析装置(114)流体连通，其中弯曲部分(120)位于入口(116)与出口(118)之间，其中流动相的流动方向限定为从所述入口(116)到所述出口(118)，该方法包括：提供样品装置(124)，其包括具有针尖端(136)的针(134)、能被针(134)刺穿的隔膜(138)和泵(128)，其中所述针(134)能在隔膜(138)被针(134)刺穿的伸出位置与隔膜(138)未被刺穿的缩回位置之间移动；将样品装置(124)设置在管(112)的弯曲部分(120)处；将针(134)移动到伸出位置，使得针尖端(136)面向流动方向；以及操作泵(128)以便从流动相中抽出试样。此外还公开了一种系统(100)，其包括用于生产药品或化学产品的设备(102)和样品装置(124)。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于从包含分析物的流动相中进行试样(aliquot)的在线取样的方法，所述分析物为用于生产药品或化学产品的设备的分析物。
背景技术
确保药品或化学产品的质量是制造行业如制药行业中最重要的责任。不仅对于相应的监管机构如此，对于制造公司更是如此。目前实施的质量保证体系通过检测的方法来保证质量。通过对原材料、过程中材料和最终产品的检测以及固定的制药工艺来确保产品质量。为了确保对产品质量进行可比较的评估，有必要严格控制药品制造工艺。这使得工艺规程/协议的改变需要向监管机构全面陈述原因。此外，有关最终产品规范的严格规范不允许使用不确定的制造结果，因此导致产品被丢弃。
生物技术工艺过程的规模扩大包括三个步骤：研发中的实验室规模、中间规模和实际生产规模。处于中间规模的实验需要确保在常规生产中起作用的且可再现的工艺过程。然而，对于不仅仅依赖于流体流动的操作而言，生物技术工艺过程的规模扩大并不简单。相反，当不恰当地进行规模扩大时，规模扩大会使之前的从小规模模型研发和优化出的规程/协议在生产环境中非最佳地执行。
特别地，产品生命周期应该是从执行具有多变量实验的系统研发开始。然后在规定的设计空间内过渡到可调整的制造。最重要的是，该制造应该为创新的工艺过程分析留出空间，以便实时给出即时反馈和实时的前馈。归因于在成规模的/大规模的(at-scale)制造中应用设计实验的困难，通常在工艺过程的小规模的模型中研发对于后续的过程中的设计空间。这些模型对于工艺过程有效，但未必保证规模扩大的效果。过程溶液——如具有指定pH值的缓冲液——不容易进行大规模生产。此外，由于泵的尺寸等，工艺设备可能不会产生与在模型中相同的梯度。然而，对所研发的工艺的设计空间考虑了这些因素。此外，过程设备，如特定的色谱柱头/层析柱头，可能会影响流量分布，这在较小的柱中可能无法观察到。
由于在规模扩大中存在这些困难，并且相比具有较长批量生产历史的商业化工艺过程，对于早期的成规模的工艺过程而言可获得的工艺过程知识较少，研发中的制造被证明是具有挑战性的。然而，对于这些成规模的生产工艺过程，很难获得类似的数据。这主要是由于用于广泛表征的定制样品必须优先考虑产量、工艺过程时间和安全性。
如果能够在生产质量管理规范(GMP)环境中实现类似于工艺过程研发的样品收集，则小规模数据可被成规模地验证。为此，有必要研发符合GMP而不会影响工艺时间、产量或系统完整性的样品生产工艺过程方案。
这样的取样系统需要确保运行中的工艺过程的充分安全，以满足卫生设计方面的监管要求，同时允许在整个工艺过程中进行连续取样。此外，它必须产生代表该工艺过程的样本。
在建立取样系统时，必须考虑确保工艺过程不受系统连接的影响的安全预防措施。此外，必须提供取样系统在卫生设计方面的适当分离。对于相应的样品装置，必须找到一种方案，以连续地从工艺过程中提取有代表性的分流(flow)，同时最小化对工艺过程的任何影响。为了生成可靠的数据，该取样系统必须能够生成可比较的数据和可与工艺分布一致的有代表性的个体样本。此外，还应评估系统的模块性以允许获得额外的实时的工艺过程知识。这种模块性应该能够实现针对特定分析需求的自适应装置。然而，由于该分析不是实际制造的一部分且因此除了工艺过程之外需要额外进行，因此必须确保易用性。
发明内容
本文公开了一种从包含用于生产药品或化学产品的设备的分析物的流动相中对试样进行在线取样的方法。本文还公开了一种系统，其包括用于生产药品或化学产品的设备和样品装置。
所公开的从包含用于生产药品或化学产品的设备的分析物的流动相中进行试样的在线取样的方法和系统的实施方式具有独立权利要求的特征。在从属权利要求中列出了可以以孤立的方式或以任何任意组合实现的特定的/详细的实施方式。
如下文中所使用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任意语法变体以非排他的方式使用。因此，这些术语既可以指除了由这些术语引入的特征之外在该上下文中描述的实体中不存在其它特征的情形，又可以指除了由这些术语引入的特征之外还存在一个或多个其它特征的情形。作为示例，措辞“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”既可以指在A中除了B之外不存在其它要素的情形(即，A唯一地且排他地由B组成的情形)，又可以指在实体A中除了B之外还存在一个或多个其它元件——如要素C、或要素C和D或甚至其它要素——的情形。
此外，应当注意，表示特征或要素可以出现一次或多于一次的术语“至少一个”、“一个或更多个”或类似表述通常仅在引入相应特征或要素时使用一次。在此之后，在大多数情况下，当提及相应的特征或要素时，表述“至少一个”或“一个或多个”将不再重复，尽管相应的特征或要素可以出现一次或多于一次。
此外，如在下文中所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似术语与可选特征结合使用而不限制替代的可能性。因此，通过这些术语引入的特征是可选的特征，且并非旨在以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的，本发明可以通过使用替代特征来实施。类似地，通过“在本发明的一个实施例中”或类似表述引入的特征旨在作为可选特征，而不存在关于本发明的替代实施例的任何限制、不存在关于本发明的范围的任何限制，也不存在关于将以这种方式引入的特征与本发明的其它可选或非可选特征相结合的可能性的任何限制。
根据所公开的从包含用于生产药品或化学产品的设备的分析物的流动相进行试样的在线取样的方法，其中该设备包括分析装置和管，其中该管包括入口、出口和至少一个弯曲部分，其中出口与分析装置流体连通，其中弯曲部分位于入口与出口之间，其中流动相的流动方向被限定为从入口到出口，该方法包括：
-提供样品装置，其包括具有针尖端的针、能由所述针刺穿的隔膜和泵，其中针能在隔膜被针刺穿的伸出位置与隔膜未被刺穿的缩回位置之间移动，
-将样品装置设置在管的弯曲部分处，
-将针移动到伸出位置，使得针尖端面向流动方向，以及
-操作泵以将试样从流动相中抽出。
如本文所使用的术语“用于生产药品或化学产品的设备”是指任何构造成生产至少一种药品或化学产品的装置或系统。应注意，这种设备不是提供实验室规模的输出，而是提供大规模或工业产品规模的输出。
如本文所使用的术语“流动相”是指在其中溶解有各种成分的混合物并且将其携带通过还保持有称为固定相的另一种材料的结构的流体。该结构可用于色谱法的/层析的目的。色谱分析法是一种物理分离方法，其在固定相与沿规定方向移动的流动相之间将组分分散(distribute)以分离。
如本文所使用的术语“试样”是指当不能够或不应当分析整个探针/探测器(probe)或样品时探针或样品的一部分。
出于安全原因，为了确保流动相的适当流动而形成设备的特定结构。其中，通过泵和由管——特别是在弯曲部分中——提供的优化的流动特性确保适当的流动相的流动。
利用该方法，试样被从包含在产品流的分析物中抽出并进行分析。因此，已经研发出一种用于对药品或化学制造中的成规模的生产工艺过程进行简单和安全地分析的解决方案。该解决方案允许从工艺过程的产品流中进行符合GMP的样品提取并允许随后的分析，以及流动相流的分级/分馏(fractionation)。这允许在需要时根据需要实施分析方法。此外，这种模块化的系统为设备提供了适合于相应应用的可选的和可互换的扩展性能。另外，由于分析装置提供的数据量较高，可以提供比在大规模中可能的分辨率更高的分辨率。
为了允许从产品流中提取样品，包括针的样品装置连接到设备的管。优选地，针是用完即弃的或单次使用的针。这种单次使用的针可实现无菌取样，而不会影响工艺过程的完整性。由于针下游的周期性流动分离，几何形状会引起系统中的大量湍流，因此这会导致在那些区域中的再循环和混合。当样品装置连接到管的弯曲部分时，系统湍流减少。因此，优化了流动特性，这提供了防止系统污染的安全性能。
样品装置可以是德国达姆施纳特的Merck Millipore以商品名NovaSeptum售卖的装置。该样品装置是经过验证和消毒的系统，可根据即插即用原理操作，并可通过三片夹式(tri-clamp)连接器或已存在于管上的端口安装到管上。
弯曲部分包括径向内壁部分和径向外壁部分。样品装置设置在弯曲部分的径向外壁部分处。这种几何形状不会表现出周期性的流动分离模式，并且可以减少系统中的湍流。因此，流动相的流动方向总是单向地朝向分析装置并且与针的开口指向的位置、流速(湍流)或其它因素无关。
弯曲部分可以弯曲为使得管的邻近弯曲部分的管部分彼此形成110°至160°、优选120°至150°、更优选125°至145°、最优选135°的角度。因此，实现了提供允许优化的取样的最佳流分布的曲率。
该方法还可以包括为样品装置设置止回阀。因此，防止了试样或其一部分流回到流动相中，这防止了流动相的任何污染。因此，GMP要求和系统完整性得以维持或满足。
该方法还可以包括将针尖端定向成使得设置在针尖端处的针开口相对于主流动方向布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，针开口面向流动相在弯曲部分内的主流动方向，在所述第二角位置，针开口背离流动相在弯曲部分内的主流动方向。因此，改善了试样的结果的质量。此外，确保了依时间的取样，因为排除了或显著降低了与后续试样的任何回混的风险。
如本文所使用的术语“在从第一角位置到第二角位置的范围内”是指第一角位置、第二角位置和它们之间的任何中间角位置。
如本文所使用的术语“主流动方向”是指流动相的主要的(根据在时间方面(timely)的平均值)流动的方向。
针开口可以设置在针尖端附近。因此，针开口的开口区域不代表针尖端本身的倾斜面。确切而言，针开口的开口区域平行于针的纵向轴线。换句话说，针开口面向相对于针的延伸方向的横向方向。针开口的这种取向提供的优点在于针开口不会被在刺穿时从隔膜切出的片块堵塞。如果针开口设置在针尖端附近，则针尖端在隔膜中刺出孔，而不是借助于针开口的边缘从隔膜上切下片块。此外，在最前端具有针开口并且在管的90°曲率处使用的常规针涉及以下问题：取决于针相对于产品的流动方向的相应取向，导致产品从针流出到管内的产品流中的额外流动或到针内的额外流动。这种额外的流动导致由针抽出的试样的分析结果的偏差。如果针开口布置在针尖端附近，则避免了这种偏差。
如本文所使用的术语“在针尖端附近”是指邻近针尖端但未恰好位于针的最前位置处。
该方法还可以包括操作泵以便抽取多份离散的试样。因此，可以分析多份试样以改善分析结果。可以借助于泵的体积流量调节试样的体积或量，这也允许试样的相应成分的特定分辨率。
该方法还可以包括连续操作泵以便连续地从流动相中抽出试样。因此，可以获得最具代表性的分析结果。
该设备可包括与入口流体地连通的色谱柱，其中流动相是药物样品或化学样品并且色谱柱制备该样品。因此，由色谱柱制备的试样可被抽取并分析。
该方法还可包括在分析装置内根据至少一种分析方法分析流动相，以及分析从流动相中抽出的试样的分析物。因此，利用本方法，可以分析甚至来自大规模产品的试样。特别地，可以进行依赖于时间的在线和离线分析，由于更多的数据点而提供了更高的分辨率，并且在没有扩展设备的情况下提供了满足需要的装置选择。
毋庸置疑，抽取的试样不一定要经历分析方法。相反，可以将其它方法应用于抽取的试样。例如，抽取的试样可以经历分级/分馏(fractionating)工艺过程。相应成分的确定/分配(allocation)可以借助于紫外/光密度跟踪法或通过编号并测量试样的已被抽取的时间来完成。
该方法还可进一步包括在分析装置或又一分析装置内分析从流动相中抽出的试样的分析物。因此，可以详细分析试样，从而提供最佳结果。
该方法还可包括分析试样，其中分析步骤的结果与关于流动相的进一步的信息相关联。因此，可以组合关于试样和流动相的若干不同信息，以允许重新获得合成(synergistic)的信息。在这方面的基本先决条件是通过测量吸收而进行的光密度跟踪过程，这对于本样品装置是明确可行的。
所公开的系统包括用于生产药品或化学产品的设备以及样品装置，其中该设备包括分析装置和管，其中该管包括入口、出口和至少一个弯曲部分，其中出口与分析装置流体连通，其中弯曲部分位于入口与出口之间，其中包含分析物的流动相的流动方向是从入口到出口限定的，其中样品装置包括具有针尖端的针、可被针刺穿的隔膜和泵，其中针可在隔膜被针刺穿的伸出位置与隔膜未被刺穿的缩回位置之间移动，其中样品装置设置在管的弯曲部分处，使得针尖端在伸出位置面向流动方向，其中系统构造成执行前述方法的每个步骤。
因此，该系统允许从以生产规模制备的流动相中抽取试样。特别地，利用该系统，试样被从包含在产品流的分析物中抽出并进行分析。因此，已经研发出一种用于对药品或化学制造中的成规模的生产工艺过程进行简单和安全地分析的解决方案。该解决方案允许从工艺过程的产品流中进行符合GMP的样品提取并允许随后的分析，以及流动相流的分级/分馏。这允许在需要时根据需要实施分析方法。此外，这种模块化的系统为设备提供了适合于相应应用的可选的和可互换的扩展性能。另外，由于分析装置提供的数据量较高，可以提供比在大规模中可能的分辨率更高的分辨率。
为了允许从产品流中提取样品，包括针的样品装置连接到设备的管。优选地，针是用完即弃的或单次使用的针。这种单次使用的针可实现无菌取样，而不会影响工艺过程的完整性。伴随针下游的周期性流动分离，几何形状会引起系统中的大量湍流，因此这会导致在那些区域中的再循环和混合。当样品装置连接到管的弯曲部分时，系统湍流减少。因此，优化了流动特性，这提供了防止系统污染的安全性能。
样品装置可以是德国达姆施纳特的Merck Millipore以商品名NovaSeptum售卖的装置。该样品装置是经过验证和消毒的系统，可根据即插即用原理操作，并可通过三片夹式(tri-clamp)连接器或已存在于管上的端口安装到管上。
出于安全原因，为了确保流动相的适当流动而形成设备的特定结构。其中，通过泵和由管——特别是在弯曲部分中——提供的优化的流动特性确保适当的流动相的流动。
弯曲部分包括径向内壁部分和径向外壁部分。其中样品装置设置在弯曲部分的径向外壁部分处。这种几何形状不会表现出周期性的流动分离模式，并且可以减少系统中的湍流。流动相的流动方向单向地朝向分析装置并且与针的开口指向的位置、流速(湍流)或其它因素无关。
弯曲部分可以弯曲为使得管的邻近弯曲部分的管部分彼此形成110°至160°、优选120°至150°、更优选125°至145°、最优选135°的角度。因此，实现了提供允许优化的取样的最佳流分布的曲率。
样品装置可设置止回阀。因此，防止了试样或其一部分流回到流动相中，这防止了流动相的任何污染。因此，GMP要求和系统完整性得以维持或满足。
针尖端可被定向成使得设置在针尖端处的针开口相对于主流动方向布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，针开口面向流动相在弯曲部分内的主流动方向，在所述第二角位置，针开口背离流动相在弯曲部分内的主流动方向。因此，改善了试样的结果的质量。此外，确保了依时间的取样，因为排除了或显著降低了与后续试样的任何回混的风险。
针开口可以设置在针尖端附近。因此，针开口的开口区域不代表针尖端本身的倾斜面。确切而言，针开口的开口区域平行于针的纵向轴线。换句话说，针开口面向相对于针的延伸方向的横向方向。针开口的这种取向提供的优点在于针开口不会被在刺穿时从隔膜切出的片块堵塞。此外，在最前端具有针开口并且在管的90°曲率处使用的常规针涉及以下问题：取决于针相对于产品的流动方向的相应取向，导致产品从针流出到管内的产品流中的额外流动或到针内的额外流动。这种额外的流动导致由针抽出的试样的分析结果的偏差。如果针开口布置在针尖端附近，则避免了这种偏差。
泵可以构造成抽取多份离散的试样。因此，可以分析多份试样以改善分析结果。
泵可以构造成连续操作以连续地从流动相中抽出试样。因此，可以获得最具代表性的分析结果。
该设备可包括与入口流体地连通的色谱柱，其中流动相是药物样品或化学样品并且色谱柱构造成制备所述样品。因此，色谱柱制备的试样可被抽取并分析。
分析装置可以构造成根据至少一种分析方法来分析流动相，其中系统还包括构造成分析从流动相中抽出的等分试样的分析物的又一分析装置。因此，可以详细分析等分试样，从而提供最佳结果。特别地，可以进行依赖于时间的在线和离线分析，由于更多的数据点而提供了更高的分辨率，并且在没有扩展设备的情况下提供了满足需要的装置选择。
总结本发明的发现，以下实施方式是优选的：
实施方式1：一种用于从包含分析物的流动相中进行试样的在线取样的方法，所述分析物为用于制备药品或化学产品的设备的分析物，其中所述设备包括分析装置和管，其中所述管包括入口、出口和至少一个弯曲部分，其中所述出口与所述分析装置流体连通，其中所述弯曲部分位于所述入口与所述出口之间，其中所述流动相的流动方向限定为从所述入口到所述出口，所述方法包括：
-提供样品装置，所述样品装置包括具有针尖端的针、能被所述针刺穿的隔膜和泵，其中所述针能在所述隔膜被所述针刺穿的伸出位置和所述隔膜未被刺穿的缩回位置之间移动，
-将所述样品装置布置在所述管的弯曲部分处，
-将所述针移动到所述伸出位置，使得所述针尖端面向所述流动方向，以及
-操作所述泵以从所述流动相中抽出试样。
实施方式2：根据实施方式1所述的方法，其中，所述弯曲部分包括径向内壁部分和径向外壁部分，其中所述方法还包括将所述样品装置布置在所述弯曲部分的所述径向外壁部分处。
实施方式3：根据实施方式1或2的方法，其中，所述弯曲部分弯曲成使得所述管的邻近所述弯曲部分的管部分彼此形成110°至160°、优选120°至150°、更优选125°至145°、最优选135°的角度。
实施方式4：根据实施方式1至3中任一个的方法，进一步为所述样品装置设置止回阀。
实施方式5：根据实施方式1至4中任一个所述的方法，还包括将所述针尖端定向成使得布置在所述针尖端处的针开口相对于主流动方向布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，所述针开口面向所述流动相在所述弯曲部分内的主流动方向，在所述第二角位置，所述针开口背离所述流动相在所述弯曲部分内的主流动方向。
实施方式6：根据实施方式5的方法，其中，所述针开口设置在所述针尖端附近。
实施方式7：根据实施方式1至6中任一个的方法，还包括操作所述泵以便从所述流动相中抽出多份离散的试样。
实施方式8：根据实施方式1至7中任一个的方法，还包括连续操作泵以便连续地从所述流动相中抽出试样。
实施方式9：根据实施方式1至8中任一个的方法，其中，所述设备包括与所述入口流体地连通的色谱柱，其中所述流动相是药物样品或化学样品，并且所述色谱柱制备所述样品。
实施方式10：根据实施方式1至9中任一个的方法，还包括在所述分析装置中根据至少一种分析方法分析所述流动相，并分析从所述流动相中抽出的试样的分析物。
实施方式11：根据实施方式10所述的方法，在所述分析装置中或又一分析装置中对从所述流动相中抽出的试样的分析物进行分析。
实施方式12：根据实施方式1至9中任一项所述的方法，还包括分析所述试样，其中所述试样的分析结果与关于所述流动相的进一步信息相关联。
实施方式13：一种包括用于生产药品或化学产品的设备以及样品装置的系统，其中所述设备包括分析装置和管，其中所述管包括入口、出口和至少一个弯曲部分，其中所述出口与所述分析装置流体连通，其中所述弯曲部分位于所述入口与所述出口之间，其中包含分析物的流动相的流动方向限定为从所述入口到所述出口，其中所述样品装置包括具有针尖端的针、能被所述针刺穿的隔膜和泵，其中所述针能在所述隔膜被所述针刺穿的伸出位置与所述隔膜未被刺穿的缩回位置之间移动，其中所述样品装置设置在所述管的弯曲部分处，使得所述针尖端在伸出位置面向所述流动方向，其中所述系统构造成执行根据实施方式1到12中任一项所述的方法的每个步骤。
实施方式14：根据实施方式13的系统，其中，所述弯曲部分包括径向内壁部分和径向外壁部分，其中所述样品装置布置在所述弯曲部分的径向外壁部分处。
实施方式15：根据实施方式13或14的系统，所述弯曲部分弯曲成使得所述管的邻近所述弯曲部分的管部分彼此形成110°至160°、优选120°至150°、更优选125°至145°、最优选135°的角度。
实施方式16：根据实施方式13至15中任一个所述的系统，其中，所述样品装置设置有止回阀。
实施方式17：根据实施方式13至16中任一个所述的系统，其中，所述针尖端定向成使得设置在所述针尖端处的针开口相对于主流动方向布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，所述针开口面向所述流动相在所述弯曲部分内的主流动方向，在所述第二角位置，所述针开口背离所述流动相在所述弯曲部分内的主流动方向。
实施方式18：根据实施方式17所述的方法，其中，所述针开口设置在所述针尖端附近。
实施方式19：根据实施方式13至18中任一个所述的系统，其中，所述泵构造成从所述流动相中抽出多份离散的试样。
实施方式20：根据实施方式13至19中任一个所述的系统，其中，所述泵构造成连续地操作以便连续地从所述流动相中抽出试样。
实施方式21：根据实施方式13至20中任一个所述的系统，其中，所述设备包括与所述入口流体连通的色谱柱，其中所述流动相是药物样品或化学样品，并且所述色谱柱制备所述样品。
实施方式22：根据实施方式13至21中任一个所述的系统，其中，所述分析装置构造成根据至少一种分析方法来分析所述流动相并分析从所述流动相中抽出的所述试样的分析物。
实施方式23：根据实施方式13至21中任一个所述的系统，其中，所述分析装置构造成根据至少一种分析方法来分析所述流动相，其中所述系统还包括构造成分析从所述流动相中抽出的所述试样的分析物的又一分析装置。
附图说明
在随后特别是结合从属权利要求对实施方式的描述中，将更详细地公开本发明的更多特征和实施方式。其中，如本领域技术人员将认识到的，各特征可以以孤立的方式以及任何任意的可行的组合来实现。本发明的范围不受实施方式的限制。在附图中示意性地描绘了所述实施方式。其中，这些图中相同的附图标记表示相同或功能相当的元件。
在附图中：
图1示出了系统的框图；
图2示出了样品装置的截面图；以及
图3示出了样品装置的另一截面图。
具体实施方式
图1示出了系统100的框图。系统100包括用于生产药品或化学产品的设备102。为此，该设备包括罐，例如储存缓冲溶液的罐104和储存产品溶液的罐106。罐104、106连接到用于输送产品流或中间产品流/半成品流的泵送系统108。设备102还包括连接到泵送系统108的色谱柱/层析柱110、管112和分析装置114。色谱柱110的出口处的流动相包含分析物。流动相是药品或化学样品。色谱柱110构造成制备样品。管112包括入口116、出口118和弯曲部分120。色谱柱110与管112的入口116流体连通。管112的出口118与分析装置114流体连通。弯曲部分120位于入口116与出口118之间。包含分析物的流动相的流动方向被限定为从入口116到出口118。分析装置114构造成根据至少一种分析方法来分析流动相并分析从流动相中抽出的试样的分析物，如在下文中将更详细地说明的那样。该分析方法可包括在线测量，例如紫外线测量、电导率测量、pH值测量等。分析装置114连接到产品池122。
系统100还包括样品装置/取样装置124。样品装置124设置在管112的弯曲部分120处。样品装置124将在下面进一步详细描述。样品装置124设置有止回阀126。止回阀126可以是被动式止回阀，例如鸭嘴阀或弹簧加载的止回阀。样品装置124包括泵128。系统100还包括连接到泵128的又一分析装置130。该又一分析装置130构造成分析通过样品装置从流动相中抽出的等分试样的分析物，如在下文中将更详细地说明的那样。由该又一分析装置130所分析的分析物可以被分离，以揭示产品成分132。
图2显示了可与本系统100一起使用的样品装置124的截面图。样品装置124可以是德国达姆施纳特的Merck Millipore以商品名NovaSeptum售卖的装置。样品装置124还包括具有针尖端136的针134和可由针134刺穿的隔膜138。对于通常的针，在针尖端136处设置有针开口140。而在本实施方式中，应注意的是针开口140邻近针尖端136设置。因此，针开口140的开口区域不代表针尖端136的倾斜面。确切而言，针开口140的开口区域平行于针134的纵向轴线。换句话说，针开口面向相对于针134的延伸方向的横向方向。针开口140的这种取向提供的优点在于针开口不会被在刺穿时从隔膜138切出的片块堵塞。如果针开口140邻近针尖端136设置，则针尖端136在隔膜138中刺出孔，而不是借助于针开口140的边缘从隔膜切出片块。针134在隔膜138分别被针134和针尖端136刺穿的伸出位置与隔膜138未被刺穿的缩回位置之间移动。样品装置124设置在管112的弯曲部分120处，使得针尖端136在伸出位置面向流动相的流动方向。
弯曲部分120包括径向内壁部分142和径向外壁部分144。如图2所示，样品装置124设置在弯曲部分120的径向外壁部分144处。弯曲部分120是弯曲的，使得管112的与弯曲部分120相邻的管部分146、148彼此之间形成110°至160°、优选120°至150°、更优选125°至145°并且最优选135°的角度α。管部分146、148之间的角度α可以由管部分146、148的中心线限定。
针134可以围绕其纵向轴线旋转。为此，针尖端定向成使得设置在针尖端136处的针开口140相对于由箭头50表示的主流动方向布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，针开口140面向流动相在弯曲部分120内的主流动方向，在所述第二角位置，针开口140背离流动相在弯曲部分120内的主流动方向150。图2示出了布置在第一角位置的针开口140。泵128构造成在针134处于伸出位置的情况下借助于针134从流动相中抽出试样。特别地，泵128构造成从流动相中抽出多份离散的试样。例如，泵128构造成连续操作以便连续地从流动相中抽出试样。
图3示出了可供与本系统100一起使用的样品装置124的另一截面图。在下文中，将仅说明与图2中所示的样品装置的不同之处，并且相同的结构构件用相同的附图标记表示。对于图3中所示的样品装置124，针开口140布置在第二角位置。
在下文中，将说明用于从包含用于生产药品或化学产品的设备102的分析物的流动相进行试样的在线取样的方法。使用前述系统100执行该方法。提供样品装置124并如前所述地设置在弯曲部分120处。换句话说，样品装置124设置在弯曲部分120的径向外壁部分144处。针134在刺穿隔膜138的同时从缩回位置移动到伸出位置，使得针尖端136面向流动相的流动方向。针开口140可以定向在第一角位置、第二角位置或其间的任何角位置处。样品装置124设置有止回阀126。
操作设备102以便生产药品或化学产品。如上所述，设备102包括与管112的入口116流体连通的色谱柱110。色谱柱110的出口处的流动相是色谱柱110制备的药品或化学样品。该流动相流过管112并经过样品装置124。在设备102的操作期间，即在制备药品或化学产品时，操作泵128以便从流动相中抽出试样。特别地，操作泵128以便从流动相中抽出多份离散的试样。例如，操作泵128以便连续地从流动相中抽出试样。根据至少一种分析方法在分析装置114内分析流动相。此外，在分析装置114或又一分析装置130内分析从流动相中抽出的试样的分析物。试样或多份试样的分析结果与关于流动相的进一步信息相关联。例如，通过分析装置114分析流动相，并且在又一分析装置130内分析从流动相中抽出的试样的分析物，其中在又一分析装置130内试样的分析结果与在分析装置114内的流动相的分析结果相关联。利用该方法，可以在短时间内提供与分析物有关的分析结果并且与流动相的各个部分相关联，从而及时地/以时间顺序(in a timely order)提供关于流动相的每个部分的信息。
附图标记列表
100 系统
102 设备
104 罐
106 罐
108 泵送系统
110 色谱柱
112 管
114 分析装置
116 入口
118 出口
120 弯曲部分
122 产品池
124 样品装置
126 止回阀
128 泵
130 又一分析装置
132 产品组分/产品成分/产品部分
134 针
136 针尖端
138 隔膜
140 针开口
142 径向内壁部分
144 径向外壁部分
146 管部分
148 管部分
150 主流动方向
α 角度
Claims (22)
1.一种用于从包含分析物的流动相中进行试样的在线取样的方法，所述分析物为用于制备药品或化学产品的设备(102)的分析物，其中所述设备(102)包括分析装置(114)和管(112)，其中所述管(112)包括入口(116)、出口(118)和至少一个弯曲部分(120)，其中所述出口(118)与所述分析装置(114)流体连通，其中所述弯曲部分(120)位于所述入口(116)与所述出口(118)之间，其中所述流动相的流动方向限定为从所述入口(116)到所述出口(118)，所述方法包括：
-提供样品装置(124)，所述样品装置包括具有针尖端(136)的针(134)、能被所述针(134)刺穿的隔膜(138)和泵(128)，其中所述针(134)能在所述隔膜(138)被所述针(134)刺穿的伸出位置和所述隔膜(138)未被刺穿的缩回位置之间移动，其中，布置在所述针尖端(136)处的针开口面向相对于针的延伸方向的横向方向；
-将所述样品装置(124)布置在所述管(112)的弯曲部分(120)处，
-将所述针(134)移动到所述伸出位置，使得所述针尖端(136)面向所述流动方向，以及
-操作所述泵(128)以从所述流动相中抽出试样。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述弯曲部分(120)包括径向内壁部分(142)和径向外壁部分(144)，其中所述方法还包括将所述样品装置(124)布置在所述弯曲部分(120)的所述径向外壁部分(144)处。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成110°至160°的角度(α)。
4.根据权利要求1或2所述的方法，进一步为所述样品装置(124)设置止回阀(126)。
5.根据权利要求1或2所述的方法，还包括将所述针尖端(136)定向成使得布置在所述针尖端(136)处的针开口(140)相对于主流动方向(150)布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，所述针开口(140)面向所述流动相在所述弯曲部分(120)内的主流动方向(150)，在所述第二角位置，所述针开口(140)背离所述流动相在所述弯曲部分(120)内的主流动方向(150)。
6.根据权利要求1或2所述的方法，还包括操作所述泵(128)以抽取多份离散的试样。
7.根据权利要求1或2所述的方法，还包括连续地操作泵(128)以连续地从所述流动相中抽出试样。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述设备(102)包括与所述入口(116)流体连通的色谱柱(110)，其中所述流动相是药物样品或化学样品，并且所述色谱柱(110)制备所述样品。
9.根据权利要求1或2所述的方法，还包括在所述分析装置(114)中根据至少一种分析方法分析所述流动相，并分析从所述流动相中抽出的试样的分析物。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括在所述分析装置(114)中或又一分析装置(130)中对从所述流动相中抽出的试样的分析物进行分析。
11.根据权利要求1或2所述的方法，还包括分析所述试样，其中所述试样的分析结果与关于所述流动相的进一步信息相关联。
12.根据权利要求3所述的方法，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成120°至150°的角度(α)。
13.根据权利要求3所述的方法，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成125°至145°的角度(α)。
14.根据权利要求3所述的方法，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成135°的角度(α)。
15.一种包括用于生产药品或化学产品的设备(102)以及样品装置(124)的系统(100)，其中所述设备(102)包括分析装置(114)和管(112)，其中所述管(112)包括入口(116)、出口(118)和至少一个弯曲部分(120)，其中所述出口(118)与所述分析装置(114)流体连通，其中所述弯曲部分(120)位于所述入口(116)与所述出口(118)之间，其中包含分析物的流动相的流动方向限定为从所述入口(116)到所述出口(118)，其中所述样品装置(124)包括具有针尖端(136)的针(134)、能被所述针(134)刺穿的隔膜(138)和泵(128)，其中所述针(134)能在所述隔膜(138)被所述针(134)刺穿的伸出位置与所述隔膜(138)未被刺穿的缩回位置之间移动，其中，布置在所述针尖端(136)处的针开口面向相对于针的延伸方向的横向方向；其中所述样品装置(124)设置在所述管(112)的弯曲部分(120)处，使得所述针尖端(136)在伸出位置面向所述流动方向，其中所述系统(100)构造成执行根据权利要求1-8中任一项所述的方法的每个步骤。
16.根据权利要求15所述的系统(100)，其中，所述弯曲部分(120)包括径向内壁部分(142)和径向外壁部分(144)，其中所述样品装置(124)布置在所述弯曲部分(120)的所述径向外壁部分(144)处。
17.根据权利要求15或16所述的系统(100)，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成110°至160°的角度(α)。
18.根据权利要求15或16所述的系统(100)，其中，所述针尖端(136)定向成使得设置在所述针尖端(136)处的针开口(140)相对于主流动方向(150)布置在限定在从第一角位置到第二角位置的范围内的角位置处，在所述第一角位置，所述针开口(140)面向所述流动相在所述弯曲部分(120)内的主流动方向(150)，在所述第二角位置，所述针开口(140)背离所述流动相在所述弯曲部分(120)内的主流动方向(150)。
19.根据权利要求15或16所述的系统(100)，其中，所述分析装置构造成根据至少一种分析方法分析所述流动相，其中所述系统(100)还包括又一分析装置(130)，所述又一分析装置(130)构造成分析从所述流动相中抽出的所述试样的分析物。
20.根据权利要求17所述的系统，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成120°至150°的角度(α)。
21.根据权利要求17所述的系统，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成125°至145°的角度(α)。
22.根据权利要求17所述的系统，其中，所述弯曲部分(120)弯曲成使得所述管(112)的邻近所述弯曲部分(120)的管(112)部分彼此之间形成135°的角度(α)。
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2017
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