CN109999190A - 灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物中的应用，本发明利用密度梯度离心及超声破碎得到高纯度的灭活疟原虫抗原混合物，以此作为抗原调节宿主树突状细胞、自然杀伤细胞的活性，激活T细胞、B细胞等一系列免疫效应细胞，全面激活宿主系统性的免疫应答，有利于增强宿主机体的抗肿瘤免疫反应，其具备潜在的抗肿瘤活性，为癌症的治疗提供了新的策略和思路。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及灭活疟原虫的一种新应用，尤其涉及一种灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物中的应用。
背景技术
结直肠癌又称为大肠癌、直肠癌或肠癌，为源自结肠或直肠的癌症，是胃肠道中常见的恶性肿瘤。结直肠癌发病原因及其机制有待进一步的研究，其可以发生在结肠或直肠的任何部位，但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上皮癌及粘液癌，根治性治疗方法迄今仍首推外科治疗，但有较多的患者在根治性切除术后出现腹膜转移，有些甚至确诊时已经出现腹腔种植转移，针对腹腔转移的治疗主要有全身化疗、肿瘤细胞减灭术、腹腔热灌注化疗等，治疗效果还有较大的改善空间。
肝癌是常见恶性肿瘤之一，以男性居多，多是在肝炎后肝硬化的基础上发生的。常规治疗肝细胞癌的手段主要有手术切除、原位肝移植、肝动脉化疗栓塞术和局部射频治疗等，这些手段可灭活或缩小肿瘤病灶，但在防止复发和转移上的作用有待改善。
近年来，免疫疗法在治疗癌症中的研究进展迅速。免疫疗法就是通过刺激人体的免疫机能，达到防治疾病的目的。免疫疗法在癌症的治疗中疗效显著，而且副作用较小。和外科手术、化疗和放疗一样，免疫治疗已成为多种癌症治疗的一部分。恶性疟原虫是疟原虫的一种，与间日疟原虫相比，其特点为发作无规律，临床症状通常为先冷后热，有时比较凶险，其病原体为恶性疟原虫，传播媒介为按蚊。疟原虫生活史一般分为三个发育时期，包括肝细胞内的红细胞外期(又称肝期)和红细胞内期以及在蚊体内的配子生殖和孢子增殖两个阶段。目前，关于疟原虫或灭活疟原虫的研究和应用还不多。
CN104771752A公开了一种疟疾红内期灭活全虫疫苗的新用途，具体为疟疾红内期灭活全虫疫苗作为传播阻断型疫苗的应用。该发明通过将疟原虫红内期免疫血清应用到疟原虫的蚊期传播阶段，发现用于红内期的全虫疫苗表现出一定的阻断蚊期传播效果，扩大了全虫疫苗的使用范围，不仅对免疫个体起到预防和治疗作用，还能够大幅降低疟疾在群体间的传播机会。
CN105288604A公开了一种具有预防作用的新型疟疾全虫灭活疫苗，该疫苗以灭活红内期疟原虫虫体成分作为抗原，以氯喹作为佐剂制成，该疫苗对红外期和红内期均具有保护作用。该发明所述的疟疾疫苗以灭活全虫虫体作为抗原，抗原种类更加丰富，采用抗疟药氯喹作为佐剂，能够起到调节免疫反应，增强疫苗效果的作用。
CN103842029A公开了一种属于疟原虫属且hmgb2基因功能被失活的活寄生虫，其用于预防哺乳动物的疟疾或脑型疟疾。其中寄生虫选自伯氏疟原虫、恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫。该发明开发了一种新的策略，以特定地抑制严重攻击的发生，如脑型疟疾的发生，同时减少寄生虫载量和外周血中配子体的量，从而减少该疾病传播的风险。
但到目前为止，针对疟原虫尤其是灭活疟原虫的研究或者新应用还很有限，因此开发一种灭活疟原虫的新的应用方式是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供灭活疟原虫的一种新应用，尤其提供一种灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物或药物组合物中的应用。
本发明对疟原虫进行灭活可以通过超声破碎法或者反复冻融法来实现：超声破碎法是对疟原虫进行超声破碎，超声时间为15-30min(例如15min、18min、20min、22min、25min或30min等)，超声功率为50％-80％(例如50％、55％、60％、65％、70％或80％等)，超声程序为超声2s，停3s，得到破碎完全的疟原虫碎片，即灭活疟原虫；判断是否破碎完全的标准是悬液透明度不再变化。相对于反复冻融法，超声破碎法得到的疟原虫悬液透明，稳定，所需时间也较短。
本发明利用高纯度的灭活疟原虫抗原混合物作为抗原，调节宿主树突状细胞、自然杀伤细胞的活性，激活T细胞、B细胞等一系列免疫效应细胞，全面激活宿主系统性的免疫应答，有利于增强宿主机体的抗肿瘤免疫反应。其作为一种可能的免疫治疗药物，具备潜在的抗肿瘤活性。
优选地，所述癌症包括结肠癌和肝癌。
在本发明中，所述灭活疟原虫包括灭活伯氏疟原虫、灭活恶性疟原虫、灭活间日疟原虫、灭活卵形疟原虫、灭活三日疟原虫或灭活诺氏疟原虫。
优选地，所述灭活疟原虫为灭活恶性疟原虫。因为恶性疟原虫可以在体外长期培养，其他疟原虫目前还无法长期体外培养。
在本发明中，所述药物的剂型包括片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、灌肠剂、乳剂、膜剂、栓剂、贴剂、滴鼻剂或滴丸剂。
本发明所述灭活疟原虫可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合、填充剂和粘合剂和润湿剂的组合等。
优选地，所述药物的给药途径包括瘤周注射、静脉注射、胸腔注射、盆腔注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药，优选胸腔注射、盆腔注射、腹腔注射或瘤周注射。
优选地，所述灭活疟原虫为负载于药用载体上的灭活疟原虫。
优选地，所述药用载体包括脂质体、胶束、树枝状大分子、微球或微囊。
本发明所述灭活疟原虫可以与其他具有抗肿瘤功效的药物(例如烷化剂类化疗药物、抗代谢类化疗药物、抗生素类化疗药物、植物类化疗药物等等)按照不同比例和不同方式进行搭配形成药物组合物，协同发挥抗肿瘤功效。还可以与其他癌症治疗方式进行联合治疗，例如放射疗法、细胞疗法、手术等等。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明利用密度梯度离心及超声破碎得到高纯度的灭活疟原虫抗原混合物，以此作为抗原调节宿主树突状细胞、自然杀伤细胞的活性，激活T细胞、B细胞等一系列免疫效应细胞，全面激活宿主系统性的免疫应答，有利于增强宿主机体的抗肿瘤免疫反应，其具备潜在的抗肿瘤活性，为癌症的治疗提供了新的策略和思路。本发明所述灭活疟原虫作为一种治疗癌症的药物时，具有较高的安全性，其对实验用小鼠的体重和饮食几乎没有不良影响，对小鼠各脏器的影响也微乎其微；同时对结肠癌小鼠模型和肺癌小鼠模型有显著延长生存期的效果。
附图说明
图1是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠的体重变化百分比统计图；
图2是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠的累积食物消耗量统计结果图；
图3是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠的脾脏脏器系数的统计结果图；
图4是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠肝下肿瘤附着生长情况；
图5是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠横膈膜肿瘤附着生长情况；
图6是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠在接种结肠癌细胞后体重变化百分比统计图；
图7是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠在接种结肠癌细胞后的生存曲线图；
图8是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠在接种肝癌细胞后体重变化百分比统计图；
图9是0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组和灭活疟原虫混悬液组小鼠在接种肝癌细胞后的生存曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
灭活疟原虫混悬液和红细胞混悬液的制备
(1)制备灭活疟原虫混悬液
疟原虫虫株采用恶性疟原虫PfNF54株，来源于The Malaria Research andReference Reagent Resource Center(MR4)，按现有成熟常规方式连续培养疟原虫。
具体方法为：
(Ⅰ)将体外培养的疟原虫(感染率>8％，处于大滋养体和裂殖体时期)转移至离心管中，300g离心5min，弃上清；
(Ⅱ)加入两倍体积的1640培养基重悬，300g离心5min，弃上清，取出小部分制血涂片，计算感染率在90％以上。
(Ⅲ)在15mL离心管中加入3mL 70％Percoll分离液，在分离液上层，缓慢小心加入1mL上述离心后的红细胞；
(Ⅳ)以1500g离心10min，吸取中间疟原虫富集层至另一干净的离心管中，加入10倍体积的1640培养基重悬富集的疟原虫，300g离心5min，弃上清，取少量虫血涂片，计数；
(Ⅴ)向(Ⅳ)中离心后得到的疟原虫中加入5倍体积的0.9％氯化钠，重悬沉淀，500g离心5min，弃上清；重复此操作一遍；
(Ⅵ)加入适量体积的0.9％氯化钠调整恶性疟原虫浓度为1×108/mL，超声15min，功率60％，超声2s，停3s，破碎疟原虫；将破碎完全的疟原虫碎片混悬液分装至EP管中，-20℃保存，得到灭活疟原虫混悬液。
(2)制备红细胞混悬液
具体方法为：取适量与培养疟原虫同血型同批次的红细胞，加适量体积的0.9％氯化钠调整红细胞浓度为1×108/mL，超声15min，功率60％，超声2s，停3s，破碎红细胞；将破碎完全的红细胞碎片混悬液分装至EP管中，-20℃保存，得到红细胞混悬液。
实施例2
安全性评价试验
(1)实验动物及材料：C57BL/6J小鼠，雌性，4周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；灭活疟原虫Pf NF54混悬液；破碎的红细胞混悬液，人O型红细胞；75％乙醇；生理盐水；1ml胰岛素注射器等。
(2)实验动物饲养条件：所有小鼠，均自由觅食和饮水，室温(23±2)℃，饲养于广州源生医药科技有限公司；饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程及实验均参照相关实验标准执行。
(3)实验步骤：
(Ⅰ)取C57BL/6J小鼠9只，分为0.9％氯化钠组；红细胞混悬液组；灭活疟原虫混悬液组，共3组。每天分别按100μL/只腹腔注射生理盐水、红细胞混悬液、灭活疟原虫混悬液；
(Ⅱ)每天观察小鼠状态，记录一次小鼠体重及小鼠食物消耗量；
(Ⅲ)给药后第14天处死各组小鼠，解剖分离心肝脾肺肾，并称重计算脏器系数。脏器系数是毒理实验中常用的指标，指的是实验动物某脏器的重量与其体重之比值。动物染毒后可导致受损脏器重量变化，脏器系数也随之改变。在毒理评价中，脏器系数较为敏感，且简便易行。
(4)数据统计分析：
采用SPSS10.0软件处理数据，单因素方差分析(One-way ANOVA)检验比较各组小鼠体重差异的显著性。
(5)实验结果：
各组小鼠分别腹腔注射生理盐水、红细胞混悬液和灭活疟原虫Pf NF54混悬液后小鼠平均体重的波动情况如图1所示：与0.9％氯化钠组和红细胞混悬液组相比，灭活疟原虫混悬液组的小鼠体重无明显差异，在正常范围内波动。
各组小鼠分别腹腔注射生理盐水、红细胞混悬液和灭活疟原虫Pf NF54混悬液后小鼠累积食物消耗量如图2所示：与红细胞混悬液组相比，灭活疟原虫混悬液组的小鼠的累积食物消耗量无明显差异。
各组小鼠的脏器系数情况如表1所示，各组小鼠的脾脏系数显著性差异分析结果如图3所示：与0.9％氯化钠组或红细胞混悬液组相比，灭活疟原虫混悬液组的脾脏系数有显著差异(P<0.05)，即灭活疟原虫混悬液组的脾脏有肿大现象，但其余脏器系数均没有显著差异。脾脏大是疟疾患者最常见的体征之一，初发患者往往在发作3-4天后开始出现脾肿，经过治疗后能迅速恢复，若疟疾经久不愈或反复感染，则脾肿日渐增大(齐小秋.疟疾防治手册[J].北京:人民卫生出版社2007,2007:33-34.)。严重者，可发展为热带脾肿大综合征，首选治疗为长效抗疟药预防，可以使全部免疫学异常变化恢复正常，脾脏缩小(王钊.疟疾学[J].1992.)。因此，结合临床观察，控制给药时间，对脾脏的影响是基本可控的。
通过对各组小鼠的观察发现，与0.9％氯化钠组或红细胞混悬液组相比，灭活疟原虫混悬液组的小鼠毛色、体表通道分泌物、行为或应激性等均无显著差异。综上，灭活疟原虫的安全性是比较高的。
表1
实施例3
对结肠癌小鼠模型的药效学评价试验
(1)实验动物及材料：Balb/c小鼠，雌性，4周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；灭活疟原虫混悬液；红细胞混悬液；小鼠结肠癌细胞C26来源于美国模式培养物集存库。
(2)实验动物饲养条件：所有小鼠，均自由觅食和饮水，室温(23±2)℃，饲养于广州源生医药科技有限公司；饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程及实验均参照相关实验标准执行。
(3)实验步骤：
(Ⅰ)取Balb/c小鼠30只，分为0.9％氯化钠组；红细胞混悬液组；灭活疟原虫混悬液组，共3组；
(Ⅱ)对C26细胞进行培养和传代，在细胞对数生长期制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，接种时采用胰岛素注射器，每只小鼠经腹腔注射接种100μL C26细胞悬液；
(Ⅲ)C26细胞接种后第10天开始每天给药，每天分别按100μL/只腹腔注射生理盐水、红细胞混悬液、灭活疟原虫Pf NF54混悬液；
(Ⅳ)每三天称量一次体重，并观察小鼠的生存情况，死亡小鼠及时解剖，观察小鼠腹腔内部肿瘤形成和生长情况并拍照。如图4和图5所示(图a、图b、图c分别为0.9％氯化钠组、红细胞混悬液组、灭活疟原虫混悬液组，每组共有5个小鼠样本)：死亡小鼠解剖后发现全部成瘤，腹水明显，三组成瘤情况大体一致，肿瘤小结主要附着在肝下、横膈膜和肠系膜上，说明C26结肠癌腹腔转移模型建立成功。
(4)数据统计分析：
采用SPSS10.0软件处理数据，单因素方差分析(One-way ANOVA)检验比较各组小鼠体重差异的显著性；采用Log-rank(Mantel-Cox)分析比较各组小鼠生存期差异的显著性。
(5)实验结果：
各组小鼠分别接种结肠癌细胞后小鼠平均体重的波动情况如图6所示：各组小鼠在接种结肠癌细胞后的15天内，体重呈上升趋势，体重上升的可能原因是接种早期阶段的肿瘤影响还较小，体重主要受小鼠周龄的影响；从第15天开始，可能肿瘤对小鼠的影响开始占据主导作用，各组小鼠体重急剧下降至最低点，然后由于腹腔内产生大量腹水，体重呈上升趋势；与0.9％氯化钠组和红细胞混悬液组相比，灭活疟原虫混悬液组在第27天以后，平均体重的变化较为平缓，小鼠状态总体比其他两组要好。
各组小鼠的生存统计情况如图7所示，采用Kaplan-Meier法估计生存率，做生存曲线图，计算中位生存时间，灭活疟原虫混悬液组的中位生存期为51天，比红细胞混悬液组多8天，比0.9％氯化钠组多12天，表明注射疟原虫混悬液能够明显延长小鼠的生存期，总体生存曲线统计学差异明显(P＝0.0077)。
实施例4
对肝癌小鼠模型的药效学评价试验
(1)实验动物及材料：Balb/c小鼠，雌性，4周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；灭活疟原虫混悬液；红细胞混悬液；小鼠肝癌细胞H22来源于美国模式培养物集存库。
(2)实验动物饲养条件：所有小鼠，均自由觅食和饮水，室温(23±2)℃，饲养于广州源生医药科技有限公司；饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程及实验均参照相关实验标准执行。
(3)实验步骤：
(Ⅰ)取Balb/c小鼠30只，分为0.9％氯化钠组；红细胞混悬液组；灭活疟原虫混悬液组，共3组；
(Ⅱ)收集经小鼠腹水传代的H22细胞，500g离心5min，弃上清；生理盐水洗涤细胞一次后，加生理盐水调细胞浓度为1×106个/mL，置于冰上；接种时采用胰岛素注射器，每只小鼠经腹腔注射接种200μL细胞悬液。
(Ⅲ)H22细胞接种后第3天开始每天给药，每天分别按100μL/只腹腔注射生理盐水、红细胞混悬液、灭活疟原虫Pf NF54混悬液；
(Ⅳ)每三天称量一次体重，并观察小鼠的生存情况。
(4)数据统计分析：
采用SPSS10.0软件处理数据，单因素方差分析(One-way ANOVA)检验比较各组小鼠体重差异的显著性；采用Log-rank(Mantel-Cox)分析比较各组小鼠生存期差异的显著性。
(5)实验结果：
各组小鼠分别接种肝癌细胞后小鼠平均体重的波动情况如图8所示：小鼠体重从肿瘤细胞接种后第3天由于腹水大量形成，体重开始急剧上升，各组之间小鼠体重变化无明显差异。原因可能是持续时间较短，在短时间内各组小鼠在体重的变化趋势上差异不明显。
各组小鼠的生存统计情况如图9所示，采用Kaplan-Meier法估计生存率，做生存曲线图，计算中位生存时间，灭活疟原虫混悬液组的中位生存期为19天，比红细胞混悬液组多3天，比0.9％氯化钠组多3天。0.9％氯化钠组小鼠从接种肝癌细胞后第15天开始死亡，第19天全部死亡；红细胞混悬液组小鼠从接种肝癌细胞后第15天开始死亡，第20天全部死亡；灭活疟原虫混悬液组小鼠从接种肝癌细胞后第15天开始死亡，第22天全部死亡；表明注射灭活疟原虫混悬液能够明显延长小鼠的生存期，总体生存曲线统计学差异明显(P＝0.0018)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (8)
1.灭活疟原虫在制备治疗癌症的药物或药物组合物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症包括结肠癌和肝癌。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述灭活疟原虫包括灭活伯氏疟原虫、灭活恶性疟原虫、灭活间日疟原虫、灭活卵形疟原虫、灭活三日疟原虫或灭活诺氏疟原虫。
4.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，所述灭活疟原虫为灭活恶性疟原虫。
5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、灌肠剂、乳剂、膜剂、栓剂、贴剂、滴鼻剂或滴丸剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径包括瘤周注射、静脉注射、胸腔注射、盆腔注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药，优选胸腔注射、盆腔注射、腹腔注射或瘤周注射。
7.如权利要求1-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述灭活疟原虫为负载于药用载体上的灭活疟原虫。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药用载体包括脂质体、胶束、树枝状大分子、微球或微囊。
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