CN109996786A - 制备虾红素的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种制备其环外双键具有E‑构型或E‑和/或Z‑构型的式1的虾红素的方法，其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素，其各自分别具有(S)‑或(R)‑构象且所述虾青素2的环外双键具有E‑构型或E‑和/或Z‑构型。

Description

制备虾红素的改进方法
本发明涉及一种得到虾红素的简单方法。本发明的另一实施方案设计了一种得到对映体纯虾青素或具有高对映体过量的虾青素的方法。本发明的再一实施方案包括一种包含对映体纯虾青素或呈现高对映体过量的虾青素的制剂。
在1938年主张虾红素是虾青素的氧化人工产物并且可以在补充有氧气的碱性环境中将所述虾青素转化成虾红素。这由每摩尔虾青素消耗2摩尔氧气推算，得到过氧化氢以及假定还有虾红素(参见R.Kuhn，N.A.Chem.Ber.1938 71，1879-1888，第1880页第1段)。然而，若有的话，氧气的消耗仅仅是虾红素形成的间接启示。即使真正形成虾红素—这并不清楚，Kuhn等描述的所述反应需要至少8小时。此外，还发生过氧化氢形成，这肯定对虾红素—一种具有4个环状双键和9个环外双键的实体—的稳定性具有影响。
在2006年3月16日提交的CN 1817858 A中，在由虾青素开始的两步反应中合成虾红素。事实上，将虾青素悬浮于醇中并与碱性物质接触。所述碱性物质选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选甲醇钠和氢氧化钾。该反应在氧气气氛下于30-80℃的温度下在搅动的同时进行。每小时需要0.6-18L氧气。反应时间根据实施例为7-28小时。在反应结束时得到固体粗产物，其事实上为均呈离子化形式的未反应虾青素和虾红素的混合物。使所述粗固体与二氯甲烷接触并过滤。未反应虾青素保留在滤液中，而离子化虾红素不溶解。在第二步中将所述离子化虾红素溶于水中得到碱性反应溶液，借助酸将其中和至pH为4-6。该中和步骤将虾红素的离子化形式转化成被中和的虾红素。
现有技术的该反应具有几个缺点：它必须在氧气下进行，也就是说在氧气气氛中用加热的有机溶剂操作，因此是用爆炸性混合物操作。该爆炸性混合物仅可在耐压装置如高压釜中安全处理，这使得该反应在工业规模上非常昂贵。此外，至少7小时的反应时间非常长。另一缺点是固体粗产物的冗长处理。此外，基于原料的产率不是非常高，为约38-68重量％。
因此，本发明的目的是要克服现有技术的缺点并设计一种由虾青素生产虾红素的改进且安全的方法，该方法简单且不产生大量副产物。尤其应避免或者至少减少过度氧化产物和多重反应步骤。该方法应快速，有成本效益和节能。应避免为避免爆炸的昂贵保护措施。它应提供高的，几乎完全的转化率以及高产率的纯反应产物虾红素。应避免终产物中的大量金属离子。同时要避免中间体或粗产物的麻烦处理或加工。此外，该方法需要在工业规模上实施。
本发明的另一目的在于提供一种由外消旋虾青素混合物制备对映体纯虾青素或高度对映体富集的虾青素的廉价、简短和简单方法。所述方法同样应不产生大量副产物。应避免或者至少减少多重反应步骤。该方法应快速，有成本效益和节能。它应提供高转化率以及高产率的纯或高度对映体富集的虾青素。应避免终产物中的大量金属离子。同时要避免中间体或粗产物的麻烦处理或加工。同样，本发明方法的该实施方案需要在工业规模上实施。
本发明的再一目的是要提供一种包含对映体纯虾青素或高度富含对映体纯虾青素的虾青素的非治疗制剂。又一目的是要制备药物或医疗用途的制剂，包含对映体纯虾青素或高度富含对映体纯虾青素的虾青素。
前面设定的要求由一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法满足：
其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型。
该特征如下列实施例所示导致式1的虾红素的迄今为止未知的高产率和纯度。不再要求在氧气气氛下操作并且因此不再要求必要的爆炸保护装置。反应时间为约2小时，因此相当快速，然而与现有技术相比该反应显示出好得多的转化率和产率。没有留下显著量的未反应的通式2的虾青素。所述量是现有技术的主要缺点且由于反应时间短，对于该反应也是预期的。无需现有技术中的复杂过滤步骤并且不能观察到大量的副产物，尤其是过度氧化的产物。
通过所要求保护的方法以高产率由虾青素得到虾红素的可能性是惊人的，因为使虾青素经受Oppenauer氧化条件并不能得到任何虾红素。所用Oppenauer催化剂为Al(OR)3，其中R为苯基。
叔醇盐应理解为是任何如下化合物，其可以由与金属或金属化合物接触，从而形成去质子化叔醇或具有金属离子作为抗衡离子的醇阴离子的叔醇得到。该方法通常释放氢气或卤化氢。术语“叔”根据本公开表示具有被三个烷基围绕的中心碳的任何实体，其中“烷基”是指由碳和氢原子构成的任何实体。
产率和转化率或效力在本公开中以基于原料虾青素的重量百分数给出。这似乎是合理的，因为虾青素的分子量为596.841g/mol且虾红素的分子量为592.81，即基于摩尔的产率百分数与基于重量的产率百分数相比仅在小数点之后的第二位上不同。这可以被忽略，因为仅考虑小数点之前的值并与现有技术比较。
术语“摩尔当量”表示使用的所示化合物相对于使用的虾青素2的摩尔量的克分子倍数。
在本发明的公开范围内，“金属盐”应理解为是可以通过金属阳离子和阴离子的组合形成的任何盐。然而，从该术语“金属盐”中明确排除碱金属和碱土金属的羟基化合物。同样，碱金属和碱土金属的醇盐，即具有碱金属或碱土金属作为抗衡离子的去质子化醇，不构成术语“金属盐”的一部分。
对本公开的目的而言，“过渡金属盐”与“金属盐”具有相同含义，然而仅仅包括属于周期表第3-12族的金属。
术语“过渡金属的盐”是“过度金属盐”的亚组，包括至少一种选自如下的阴离子：卤离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲苯磺酸根、意指具有1-6个碳原子的羧酸根的C1-C6羧酸根、为具有1-4个碳原子的磺酸根的C1-C4磺酸根、三氟甲磺酸根。
“过渡金属的二价盐”是其中过渡金属具有氧化态II的过渡金属的盐。
“过渡金属的三价盐”是其中过渡金属具有氧化态III的过渡金属的盐。
“过渡金属的氧化物”是过渡金属盐的另一亚组，仅仅包括过渡金属的氧化物。
术语“对映体过量”或“ee”在本公开内应理解为化合物的对映体过量百分数。对于(+)和(-)对映体的混合物—其中各对映体的量作为摩尔或重量分数F(+)和F(-)(其中F(+)+F(-)＝1)给出，对映体过量定义为│F(+)-F(-)│并且对应于本公开中所用对映体过量的对映体过量百分数定义为100*((│F(+)-F(-)│)/(F(+)+F(-)))。对映体过量以％表示，例如ee94％”)。对于其他细节，参考IUPAC，Compendium of Chemical Terminology，第2版(“Gold Book”)(1997)。在线订正版：(1996)“对映体过量”。
措辞“非对映体过量”或“de”在本文中应理解为指化合物的非对映体过量百分数。对于非对映体1和非对映体2的混合物—其中各非对映体的量作为摩尔或重量分数D(1)和D(2)(其中D(1)+D(2)＝1)给出，非对映体过量定义为│D(1)-D(2)│并且对应于本公开中所用非对映体过量的非对映体过量百分数定义为100*((│D(1)-D(2)│)/(D(1)+D(2)))。非对映体过量以％表示，例如“de92％”)。对于其他细节，参考IUPAC，Compendium of ChemicalTerminology，第2版(“Gold Book”)(1997)。在线订正版：(1996)“非对映体过量”。
“高度富含式3或式5的虾青素的虾青素”是指包含至少95重量％式3化合物和至多5重量％式5化合物的虾青素样品或包含至少95重量％式5化合物和至多5重量％式3化合物的虾青素样品。
本公开所用“对映选择性转移氢化”应理解为氢气对映选择性加成于来自气态H2以外的来源的分子。
本文所公开的“没有任何后处理”是指不完全除去前一工艺或反应步骤的反应物或溶剂之一而实施另一工艺或反应步骤。仅除去部分量的反应物或溶剂并不认为落入术语“没有任何后处理”之下。
“一锅法”是指实施的化学反应或者实施的化学反应序列在一个相同的接受器中进行且仅仅将化学反应或者化学反应序列的终产物从所述接受器中直接取出或者例如用于进一步提纯。
本发明进一步开发的实施方案包括制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，并将所述虾青素2以多个部分加入反应装置中。
多个部分是指3-20个部分，优选4-15个部分，高度优选6-10个部分。
该措施提供了以更高度浓缩的反应混合物操作，也就是说每一次可以将更多通式2的虾青素转化成式1的虾红素。
除该实施方案外或除了该实施方案之外，本发明方法适合在反应器级联中或者在管式反应器中分批、半分批(意味着仅将一种或几种选定的试剂加入反应混合物中)或连续运行。
本发明方法的另一显著特征是至少一种叔醇盐的用量。正如可以从实施例中看到的那样，当叔醇盐的总用量基于虾青素2的用量为2-25摩尔当量，优选3-20摩尔当量，最优选4-20摩尔当量时，得到高产率的虾红素2。对于本发明方法的一些实施方案，显示出叔醇盐的总量基于虾青素2的用量为15-25摩尔当量，优选18-20摩尔当量给出最高产率的虾红素1。这些实施方案尤其包括不以“一锅法”反应实施的那些。
因此，本发明制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法的另一实施方案：
公开了在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
所有叔醇盐的用量基于虾青素2的用量为2-25摩尔当量，优选3-20摩尔当量，最优选4-20摩尔当量。
试验表明叔醇盐的阳离子对反应时间和产率均具有影响。已证明与其他阳离子相比，“K+”和“Na+”是更好的候选物。因此，本发明在额外的实施方案中提供的是该至少一种叔醇盐带有至少一个选自K+、Na+，优选为K+的抗衡离子。
还确定所用搅拌器的类型影响本发明方法的产率。与圆盘搅拌器相比，借助实验室级叶轮实现更高产率。因此，本发明还要求保护一种公开了一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法的实施方案：
其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
所述氧化使用叶轮作为混合装置实现。
本发明的溶剂节省实施方案是一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
所述至少一种叔醇盐为工艺溶剂。
然而，在使用少量叔醇盐时，本发明方法在溶剂中实施。该制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
描述了将具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
-在选自包括氯代C6-C8芳化物、C4-C8醚类、C1-C6醇类、卤代C1-C4烃类、C2-C4腈类、C2-C7酯类的组，优选由其构成的组的溶剂或溶剂混合物中，以及
-在至少一种叔醇盐存在下氧化。
氯代C6-C8芳化物应理解为包括下列化合物中的至少一种：氯苯、2-氯甲苯及其异构体、氯代二甲苯及其异构体。高度优选的C6-C8芳化物是氯苯。
该组C4-C8醚类包括下列化合物中的至少一种：乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、乙醚、甲基异丙基醚、二正丁醚、二环戊基醚、环戊基甲基醚。高度优选二正丁醚。
该组C1-C6醇类由至少一种下列醇构成：甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、2-甲氧基-1-丙醇、丙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2,3-丁三醇、1,2,4-丁三醇、二甘醇、正戊醇、2-戊醇、异戊基醇、异戊醇或3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、新戊醇、叔戊醇、1,5-戊二醇、1,4-戊二醇、1,3-戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-戊二醇、环戊醇、环己醇、正己醇、1,3-二甲基丁醇或戊基甲基醇、双丙酮醇、甲基异丁基甲醇、叔己醇、1,6-己二醇、1,5-己二醇、1,4-己二醇、1,3-己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、频哪醇或2,3-二甲基-2,3-丁二醇、甘油、1,2,5-己三醇、1,2,6-己三醇、三羟甲基丙烷。在这些醇中高度优选的是叔丁醇，因为正如在下列实施例中可见，它与其他溶剂相比给出良好产率。
卤代C1-C4烃类是指包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烯、1,1,2,2-四氯乙烷，其中高度优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷和1,1,2,2-四氯乙烷。
C2-C4腈类包括如下组的化合物：乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈。优选的候选物是乙腈。
包含2-7个碳原子的酯类(C2-C7酯类)同样用作溶剂且包括至少一种选自包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯的组，优选由其构成的组的实体。优选的候选物是乙酸乙酯。
在这些溶剂中，叔丁醇显示出溶解本发明方法的化合物的最合适能力。
叔醇盐对本发明方法而言是必需的，因为仲或伯醇盐如甲醇钠和乙醇钠不能提供高产率和减少的反应时间。在上面所定义的叔醇盐中，由于成本原因高度优选C4-C6醇盐类型的那些。叔C4-C6醇盐包含4-6个碳原子。它们选自包括叔丁醇盐、2-甲基-2-丁醇盐、1,1-二甲基-1-丙醇盐、1,1-二甲基-1-丁醇盐的组，优选由其构成的组。
考虑到该观察结果，本发明的另一实施方案公开了一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
其中在至少一种叔C4-C6醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
所有叔醇盐的用量基于虾青素2的用量为2-25摩尔当量，优选3-20摩尔当量，最优选4-20摩尔当量。
由实施例观察到当在至少一种金属盐存在下氧化通式2的虾青素时，虾红素1的产率和虾青素2的转化率提高。该金属盐是如上所定义的盐。
若该金属盐为选自如下的过渡金属盐，则这尤其是如此：过渡金属的盐和/或过渡金属的氧化物，优选过渡金属的二价和/或三价盐，进一步优选选自Mn、Co、Fe、Cu、Ru的过渡金属的二价和/或三价盐，高度优选选自Mn(II)、Co(II)、Fe(II)、Cu(II)和Ru(III)的过渡金属的二价和/或三价盐。
过渡金属盐应理解为是至少一种选自金属Cu、Co、Ru、Mn、Cr、Ti、V、Fe、Ni、Pd、Pt、Ag、Zr、Mo、Rh、W、Re、Os、Ir、Au和Hg的盐。表明使用至少一种选自金属Mn、Co、Fe、Cu、Ru的过渡金属盐在短反应时间内得到虾红素1的良好产率和虾青素2的高转化率。
过渡金属的优选盐是包括至少一种阴离子，优选仅仅包括至少一种选自如上所定义的卤离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲苯磺酸根、C1-C6羧酸根、C1-C4磺酸根、三氟甲磺酸根的阴离子，并且具有至少一种选自Cu、Co、Ru、Mn、Cr、Ti、V、Fe、Ni、Pd、Pt、Ag、Zr、Mo、Rh、W、Re、Os、Ir、Au和Hg的金属作为阳离子的盐。更优选过渡金属的所述盐是包括至少一种阴离子，优选仅仅包括至少一种选自如上所定义的卤离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲苯磺酸根、C1-C6羧酸根、C1-C4磺酸根、三氟甲磺酸根的阴离子，并且具有至少一种选自金属Mn、Co、Fe、Cu、Ru的金属作为阳离子的盐。高度优选过渡金属的所述盐是包括至少一种阴离子，优选仅仅包括至少一种选自如上所定义的卤离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲苯磺酸根、C1-C6羧酸根、C1-C4磺酸根、三氟甲磺酸根的阴离子，并且具有至少一种选自金属Mn(II)、Co(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ru(III)的金属作为阳离子的盐。
过渡金属的进一步优选盐是过渡金属的二价或三价盐，尤其是前面段落所公开的过渡金属的二价或三价盐。
过渡金属的氧化物是至少一种选自包括MnO2、Co2O3、FeO、Fe2O3、CuO、Cu2O、Ru2O3、MnO2、Fe2O3、Ru2O3的组，优选由其构成的组的化合物。
在其他阴离子中，试验表明包含至少一种阴离子，优选仅仅至少一种阴离子的该类金属盐与反应混合物高度相容，所述至少一种阴离子选自卤离子、C1-C6羧酸根、硝酸根、硫酸根、磷酸根、C1-C4磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根。
观察到仅仅需要很少量的金属盐来影响通式2的虾青素向虾红素1的转化。这是有利的，因为要求产物虾红素1含有量尽可能低的金属离子，否则必须在随后步骤中费力地除去。
因此，还寻求保护一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
其中在至少一种叔醇盐和至少一种金属盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
金属盐的用量基于通式2的虾青素的用量总共为0-4mol％，优选0.05-2mol％，最优选0.1-1mol％。
前一实施方案中所用金属盐优选为选自如下的过渡金属盐：过渡金属的盐和/或过渡金属的氧化物，更优选过渡金属的二价和/或三价盐，进一步优选选自Mn、Co、Fe、Cu、Ru的过渡金属的二价和/或三价盐，高度优选选自Mn(II)、Co(II)、Fe(II)、Cu(II)和Ru(III)的过渡金属的二价和/或三价盐。
在本发明方法进一步开发的实施方案中，发现氮化合物是重要的，因为它络合所用叔醇盐的阳离子。因此，还寻求保护在至少一种氮化合物存在下氧化通式2的虾青素，所述至少一种氮化合物选自包括叔胺、吡啶、二胺和二吡啶的组，优选由其构成的组，其中高度优选N,N,N,N-四甲基乙二胺(TMEDA)。这可以归因于存在N,N,N,N-四甲基乙二胺(TMEDA)的阳离子螯合类特征的存在使得叔醇根阴离子甚至更无屏蔽。
已经证明以远低于虾青素的用量的摩尔量使用氮化合物就够了。因此，本发明的另一详细实施方案包括一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
其中在至少一种叔醇盐和至少一种氮化合物存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
所述至少一种氮化合物选自包括叔胺、吡啶、二胺和联吡啶的组，优选由其构成的组，并且氮化合物基于所用虾青素2以0-0.1摩尔当量，优选0-0.06摩尔当量，最优选0-0.02摩尔当量的量使用。
发现氮化合物对短反应时间之后的反应产率具有有益效果。然而，也可以将它们取消，条件是减少叔醇盐的用量。为了覆盖该结果，本发明的另一实施方案公开了一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法：
其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，
所有叔醇盐的用量基于虾青素2的用量为2-10摩尔当量，优选3-8摩尔当量，最优选4-6摩尔当量。
现有技术中将虾青素氧化形成虾红素如已经描述的那样要花7-28小时并且因此非常耗时。该新设计的方法在更少时间内提供更高产率。因此，本发明的另一实施方案是一种制备式1的虾红素的方法，其中在至少一种叔醇盐存在下在0.25-6小时，优选0.5-5小时，更优选1-4小时，最优选2-3小时的时间内氧化通式2的虾青素。所述实施方案有成本效益且每次提供更多虾红素1。
现有技术中的反应温度为55-80℃。然而，仅仅一个实施例可以在30℃的温度下操作，以25小时的长反应时间为代价。正如由下列实施例可见的那样，该新设计的方法在温和温度下进行并且因此优于现有技术。这由公开了一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法的本发明另一实施方案反映：
其中在至少一种叔醇盐存在下在0-40℃，优选21-40℃的温度下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型。
相比于现有技术的优点在制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的本发明方法的实施方案中甚至更明了：
其中在至少一种叔醇盐存在下在0-40℃，优选21-40℃的温度下在0.25-6小时，优选0.5-5小时，更优选1-4小时，最优选2-3小时的时间内氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型。
将虾青素转化成虾红素的已知反应具有的巨大缺点是要求已经如上所述的氧气气氛。本发明方法通过在惰性气体气氛或空气和惰性气体的混合物的气氛或空气气氛中氧化通式2的虾青素而避免了这一点，所述相应气氛包含0-50体积％，优选5-30体积％，更优选6-20体积％，最优选7-15体积％氧气。由于该特征，本发明方法要廉价得多，尤其是在大规模上要廉价得多，因为可以避免爆炸保护装置。
术语“惰性气体”在本公开内是指至少一种选自氮气、氩气、二氧化碳的气体。
将所要求的相应气氛的一种或多种气体分开或者作为混合物补充到反应容器中。它们被引入反应混合物中或者它们在反应混合物上通过。将用于化学反应的充气装置如充气搅拌器或反应混合泵和反应混合喷嘴用于此。
本发明方法适合在低压、环境压力或压力负荷下实现，高度优选环境压力至10巴的压力。
本发明方法经受下列实施方案的显著延伸。它是一种由通式2的各种虾青素异构体的混合物制备式3或式5的对映体纯虾青素或高度富含式3或式5的虾青素的虾青素的方法，其中a)在溶剂或溶剂混合物中在至少一种叔醇盐存在下氧化通式2的虾青素而形成式1的虾红素，优选根据前述实施方案中的至少一种，b)借助对映选择性转移氢化将式1的虾红素还原而形成式3的3S,3’S-虾青素：
或式5的3R,3’R-虾青素：
其中式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型。
该方法提供了一种将式2的外消旋虾青素转化成式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的迄今未知的简短和简单途径。整个反应序列要求8-25小时且相当快。它提供了基于通式2的虾青素为60-70％的总产率。由于步骤a)和b)的连续顺序，该方法廉价、节能且提供高产率的所要求的虾青素对映体3或5，正如由下列实施例可见的那样。化合物3或化合物5的对映体过量为100％且非对映体过量为93％，也就是说几乎完全抑制了形成相应的其他旋光对映体3或5。
更不用说上面所述本本发明工艺延伸相当平稳，甚至更惊人的是在另一实施方案中，在没有任何后处理下借助对映选择性转移氢化将在工艺步骤a)中得到的式1的虾红素还原而形成式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素。
需要牢记的是在步骤b)中的对映选择性转移氢化过程中来自工艺步骤a)的叔醇盐和对应的醇盐抗衡离子—以及对于某些实施方案还有金属盐或过渡金属盐—仍留在反应混合物中。相当惊人的是这些反应物不会干扰步骤b)的对映选择性转移氢化的反应物，因为步骤a)是氧化反应，而步骤b)是选择性还原反应。例如，熟练技术人员预期的是工艺步骤a)中叔丁醇盐或TMEDA或乙酸锰(II)(参见下面的实施例)的存在将对工艺步骤b)的结果及其所用化合物具有影响，然而这并未观察到。
能够在其间“没有任何后处理地”进行步骤a)和步骤b)使得该方法相当快速和廉价，因为它减少了提纯步骤和形成的副产物的量。避免了中间体或粗产物的麻烦处理或加工。
在扩展的实施方案中将外消旋虾青素转化成式3或式5的对映体纯虾青素或高度富含式3或式5的虾青素的虾青素的方法决定了对映选择性转移氢化用甲酸和过渡金属催化剂的组合实现，所述过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：至少一种旋光活性胺，其优选为H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺；至少一种旋光活性氨基酸，在高度优选的实施方案中，该至少一种配体选自H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺。
当将甲酸用作还原剂时，表明了该转移氢化带来特别高产率的所要求的化合物3或5。代替甲酸或者与甲酸一起的其他还原剂(例如仲醇)也可以用作对映选择性转移氢化的还原剂，然而它们提供更低的产率和/或更低的转化率。
其他还原剂选自异丙醇、2-丁醇、环己醇。
也就是说，本发明的另一实施方案公开了一种由称为通式2的虾青素的各种虾青素异构体的混合物制备式3或式5的对映体纯虾青素或高度富含式3或式5的虾青素的虾青素的方法，其中a)在溶剂或溶剂混合物中在至少一种叔醇盐存在下氧化通式2的虾青素，优选根据前述实施方案中的任一种，b)借助对映选择性转移氢化将式1的虾红素还原而形成式3的3S,3’S-虾青素：
或式5的3R,3’R-虾青素：
其中式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型，其中对映选择性转移氢化用至少一种选自甲酸、异丙醇、2-丁醇、环己醇的化合物和过渡金属催化剂的组合实现，所述过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：至少一种旋光活性胺，其优选为H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺；至少一种旋光活性氨基酸，在高度优选的实施方案中该至少一种配体选自H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺。
有关对映选择性转移氢化的更多详情可以从WO 2016/023732 A1获取，其内容作为参考完全引入本公开中。
惊人的是复杂的环己二烯醇酮类如虾红素能够通过如上所示的还原剂和过渡金属催化剂的组合在3位被选择性还原。
甚至可以进一步改进将通式2的各种虾青素异构体的混合物转化成式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的本发明工艺延伸，若在步骤b)之前部分或完全交换步骤a)中所用溶剂或溶剂混合物的话。
该措施，即运行步骤a)、部分或完全交换所用溶剂并且仅在此时运行步骤b)与没有(部分)溶剂交换的工艺相比就产率而言更有效。通过该措施更容易将步骤b)的反应混合物转化成式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素。此外，与在步骤a)的溶剂或溶剂混合物中获得这些化合物/将它们保持在步骤a)的溶剂或溶剂混合物中相比，它们的结晶容易得多。
该延伸的本发明方法的仍进一步开发的实施方案公开了由通式2的各种虾青素异构体的混合物制备式3或式5的对映体纯虾青素或高度富含式3或式5的虾青素的虾青素的方法，其中a)在溶剂或溶剂混合物中在至少一种叔醇盐存在下氧化通式2的虾青素而形成式1的虾红素，b)借助对映选择性转移氢化将式1的虾红素还原而形成式3的3S,3’S-虾青素：
或式5的3R,3’R-虾青素：
其中式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型并且步骤b)在惰性气体下实现。
也就是说，在步骤a)结束时用氮气或氩气冲洗烧瓶、容器或反应器，将反应混合物维持在惰性气体下并在惰性气体下进行步骤b)。
该进一步的发明措施防止由于痕量氧气或者能够氧化或至少改变还原剂和/或过渡金属催化剂和/或所述过渡金属催化剂的至少一种配体的实体存在而减缓步骤b)。
该延伸的本发明方法的再一实施方案规定了在工艺步骤b)之后在工艺步骤c)中加热至60-120℃，优选80-110℃，在高度优选的实施方案中90-106℃的温度。
该实施方案被公认是重要的，因为它赋予式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素非常均匀的形状。它尤其将使得式3或式5的化合物均匀地呈全-反式或全-E构型。
对于许多应用而言，要求化合物式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素高度纯净。尤其为了将它们用于食品增补剂或者药物，必须最大可能地避免残留试剂以及尤其是痕量金属。
这由一种由通式2的各种虾青素异构体的混合物制备式3或式5的对映体纯虾青素或高度富含式3或式5的虾青素的虾青素的仍进一步延伸的方法实现，其中a)在溶剂或溶剂混合物中在至少一种叔醇盐存在下氧化通式2的虾青素而形成式1的虾红素，b)借助对映选择性转移氢化将式1的虾红素还原而形成式3的3S,3’S-虾青素：
或式5的3R,3’R-虾青素：
其中式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型；在工艺步骤b)之后在工艺步骤c)中加热至60-120℃，优选80-110℃，在高度优选的实施方案中为90-106℃的温度并且在工艺步骤c)中的所述加热在甲醇中和/或通过将硅石反复加入工艺步骤c)的反应混合物中实现。
在本公开内的硅石应理解为指任何类型的二氧化硅(例如颗粒状、玻璃状、多孔形式)。
发现在甲醇中操作和/或将硅石反复加入工艺步骤c)的反应混合物中显著消除了痕量试剂以及尤其是痕量金属。例如当在步骤c)中用甲醇操作时在式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素中仅发现75ppm金属。当使用硅石时，发现105ppm金属。通过用强酸性树脂15处理或者通过用氨水萃取得到好的稍微少一些的结果。没有所述处理的话，在式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素中痕量金属的量为920ppm。
如前所述，要求由通式2的各种虾青素异构体的混合物制备式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的方法廉价且简单。该需求由延伸的本发明方法的另一实施方案支持，其中工艺步骤a)和b)，优选工艺步骤a)、b)和c)以“一锅法”实施。
这样做不仅减少了容器、烧瓶、贮器等的数目，而且显著加速了反应时间并且同时降低了消耗的能量。同样避免了中间体或粗产物的麻烦处理或加工。
这些优点甚至对于下面延伸的实施方案也存在，该实施方案公开了一种由称为通式2的虾青素的各种虾青素异构体的混合物制备式3或式5的对映体纯虾青素或者高度富含式3或式5的虾青素的虾青素的方法，其中
a)在溶剂或溶剂混合物中在至少一种叔醇盐存在下氧化通式2的虾青素而形成式1的虾红素，其中所有叔醇盐的用量基于虾青素2的用量为2-20摩尔当量，优选2-10摩尔当量，甚至更优选3-8摩尔当量，最优选4-6摩尔当量，
b)借助对映选择性转移氢化将式1的虾红素还原而形成式3的3S,3’S-虾青素：
或式5的3R,3’R-虾青素：
其中式3的3S,3’S-虾青素或式5的3R,3’R-虾青素的环外双键具有E-构型或E-和/或Z构型；以及工艺步骤a)和b)，优选工艺步骤a)、b)和c)以“一锅法”实施。
当本发明试验使用“一锅法”程序实施时，观察到所有叔醇盐的用量应如前所述，从而仍然获得高产率的式3或式5的虾青素并且这优选在高反应速率下。
本发明的另一实施方案是一种非治疗性制剂，包含全部用本发明方法得到的式3或式5的对映体纯虾青素或高度富含式3或式5的虾青素的虾青素。含有式3或式5的对映体纯虾青素或高度富集的式3或式5的虾青素的典型非治疗性制剂包含14mg式3的3S,3’S-虾青素，16mg维生素C，作为胶囊填料的微晶纤维素和作为胶囊壳的羟丙基甲基纤维素。
本发明的再一实施方案是一种药物或医疗用途的制剂，包含全部用本发明方法得到的式3或式5的对映体纯虾青素或者高度富含式3或式5的虾青素的虾青素。药物或医疗用途的典型制剂含有6mg式3或式5的对映体纯虾青素或高度富集的式3或式5的虾青素，15IU维生素E，75重量％油酸，20％亚油酸，5重量％棕榈酸，其中所有脂肪酸的重量加起来为100％且占药物或医疗用途的制剂的60-80重量％。所述制剂进一步包含标准凝胶帽，含有明胶，甘油和水，所属凝胶帽为上述化合物的容器。
现在借助下列实施例进一步解释本发明，然而这些实施例决不是要降低发明构思，而是仅仅用于说明目的。
效力[％]和产率[％]按如下测定：将所得相应产物的样品溶于乙腈/氯仿的溶剂混合物中并注入Agilent的Zorbax Extend C18柱中，后者安装在Agilent Series 1100HPLC中。用包含水作为溶剂A和乙腈/2-丙醇(1:1)作为溶剂B的溶剂体系进行洗脱。所得相应化合物的重量％根据方程式重量％＝(峰面积×100×响应因子)/样品的初始重量确定，其中响应因子定义为样品的初始重量/峰面积。100a％的值是指一个峰占100％面积的比例，即100a％。
对映体过量和非对映体过量在补充有含有待分析样品的二氯甲烷/正庚烷/乙醇的溶剂混合物的2×Chirex(R)-PGLY柱上测定。
实施例1-6：
在40℃下将142.5g(1.92mol)叔丁醇、28.2g(251.3mmol，20摩尔当量)叔丁醇钾、29.21g(0.25mmol，0.02摩尔当量)N,N,N,N-四甲基乙二胺和下表1所示金属盐放入1000ml三颈烧瓶中。烧瓶的液面上空间同时用氮气(45.3l/h)和空气(22.8l/h)冲洗。在1小时的时间跨度范围内在彻底搅拌(500r.p.m.)下以7个不同部分将7.5g(12.57mmol)通式2的虾青素(异构体比R,R:R,S:S,S＝1:2:1)均匀加入。在恒定冲洗烧瓶的同时搅拌再继续1小时。然后对反应混合物补充350ml二氯甲烷和18.9g乙酸。然后将所述混合物用100ml水，126g饱和碳酸氢钠溶液洗涤并再次用100ml水洗涤。在减压下除去有机相并在没有任何进一步提纯下分析剩余物。
实施例7-9(气体注入类型、温度和溶剂的影响)：
这些实施例如前面对实施例5所示，但在2-甲基-2-丁醇中实施。改变温度和气体注入类型。
实施例 气体注入类型 温度[℃] 效力[％] 产率[％]
7 液面上空间冲洗 40 64.9 67.5
8 液面上空间冲洗 20 67.5 70.9
9 注入液体中 0 68.0 72.3
观察到与2-甲基-2-丁醇相比，叔丁醇就产率和化合物溶解性而言优异。显示出在2-甲基-2-丁醇中温度具有产率提高效果，越低越好。
实施例10-11(改变气体量和组成，改变叔丁醇钾的用量和反应时间)：
实施例10-11在0℃下如实施例9，但仅使用10摩尔当量叔丁醇钾的量且在空气气氛中在可变反应时间下实施。
认识到在空气气氛中的产物形成要求更长的反应时间并且副产物和过度氧化的产物的量随着反应时间增加。
实施例12(改变TMEDA和叔丁醇钾的量)：
实施例12如实施例1，但改变TMEDA和/或叔丁醇钾的量实施。
实施例 TMEDA，摩尔当量 KO-tBu，摩尔当量 效力[％] 产率[％]
1 0.02 20 79.3 81.0
12 0 4 73.5 72.8
当使用减少量的叔丁醇钾时，省略氮化合物TMEDA在短反应时间内得到仍满意产率的虾红素1。
实施例13
在40℃下将1490g(20.1mmol)叔丁醇、75.2g(0.67mol，4摩尔当量)叔丁醇钾和0.289g(0.0017mol，0.01摩尔当量)乙酸锰(II)放入2L小型装置-反应器中并用由氮气和7体积％比例的氧气构成的气流冲洗所述反应器。在145min的时间跨度内将10份虾青素(总共100g，0.1675mol，异构体比R,R:R,S:S,S＝1:2:1)均等地计量加入反应器中。在使该混合物进一步反应另外30分钟之后，蒸除902g溶剂，然后加入401g二氯甲烷，77.1g甲酸，另外267g二氯甲烷，144.1g三乙胺，另外802g二氯甲烷和1.066g(0.00168mol)氯化{[(1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]((4-甲苯磺酰基)酰氨基)(对异丙基甲苯)}钌(II)并在40℃下搅拌22.5小时。在加入0.52g(0.00335mol)2-巯基烟酸之后，在30-45℃下于500-650毫巴的减压下蒸除1.606g溶剂，加入500ml水并再次在40-53℃和150-180毫巴的减压下蒸除510.6g溶剂。将剩余物用1.737g二氯甲烷稀释，分离各相，水相用334g二氯甲烷萃取，合并的有机相用由300g水和47g甲醇构成的混合物萃取两次，然后在环境压力下蒸发1.358g溶剂。然后对该混合物补充920g甲醇并继续在环境压力下蒸馏，直到达到65℃的混合物沸点。将如此得到的剩余物在106℃和固有压力下加热4小时并冷却至0℃。将如此得到的悬浮液过滤并将滤饼用99.4g甲醇洗涤两次，然后在真空箱型干燥机中在20℃的温度和30毫巴的减压下干燥。得到68.88g(S,S)-虾青素(产率基于通式2的虾青素为69％)(HPLC：100a％，对映体过量ee 100％，非对映体过量de93％)。
认识到本发明描述了一种制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式1的虾红素的方法，其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式2的虾青素，其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素2的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型。

Claims (16)

1.制备其环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型的式(1)的虾红素的方法：
其中在至少一种叔醇盐存在下氧化具有不对称中心3和3’的通式(2)的虾青素：
其各自分别具有(S)-或(R)-构象且所述虾青素(2)的环外双键具有E-构型或E-和/或Z-构型。
2.根据权利要求1的方法，其中所述至少一种叔醇盐为叔C4-C6醇盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在至少一种金属盐存在下氧化通式(2)的虾青素。
4.根据权利要求3的方法，其中所述金属盐为选自如下的过渡金属盐：过渡金属的盐和/或过渡金属的氧化物，优选过渡金属的二价和/或三价盐，进一步优选选自Mn、Co、Fe、Cu、Ru的过渡金属的二价和/或三价盐，高度优选选自Mn(II)、Co(II)、Fe(II)、Cu(II)和Ru(III)的过渡金属的二价和/或三价盐。
5.根据权利要求3或4的方法，其中所述金属盐包含至少一种阴离子，优选仅仅至少一种阴离子，所述至少一种阴离子选自卤离子、C1-C6羧酸根、硝酸根、硫酸根、磷酸根、C1-C4磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在至少一种氮化合物存在下氧化通式(2)的虾青素，所述至少一种氮化合物选自包括叔胺、吡啶、二胺和联吡啶的组，优选由叔胺、吡啶、二胺和联吡啶构成的组。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在0.25-6小时，优选0.5-5小时，更优选1-4小时，最优选2-3小时的时间内氧化通式(2)的虾青素。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在惰性气体气氛中或在空气和惰性气体的混合物的气氛中或在空气气氛中，优选在惰性气体气氛中或在空气和惰性气体的混合物的气氛中氧化通式(2)的虾青素，所述相应气氛包含0-50体积％，优选5-30体积％，更优选6-20体积％，最优选7-15体积％氧气。
9.由称为通式(2)的虾青素的各种虾青素异构体的混合物制备式(3)或式(5)的对映体纯虾青素或高度富含式(3)或式(5)的虾青素的虾青素的方法，其中
a)在溶剂或溶剂混合物中在根据权利要求1-8中任一项的至少一种叔醇盐存在下氧化通式(2)的虾青素而形成式(1)的虾红素，
b)借助对映选择性转移氢化将式(1)的虾红素还原而形成式(3)的3S,3’S-虾青素：
或式(5)的3R,3’R-虾青素：
其中式(3)的3S,3’S-虾青素或式(5)的3R,3’R-虾青素的环外双键具有E-构型或E-和/或Z构型。
10.根据权利要求9的方法，其中在没有任何后处理下借助对映选择性转移氢化将在工艺步骤a)中得到的式(1)的虾红素还原而形成式(3)的3S,3’S-虾青素或式(5)的3R,3’R-虾青素。
11.根据权利要求9或10的方法，其中所述对映选择性转移氢化用甲酸和过渡金属催化剂的组合实现，所述过渡金属催化剂包含至少一种配体，选自：
-至少一种旋光活性胺，优选为H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺；
-至少一种旋光活性氨基酸，
在高度优选的实施方案中，所述至少一种配体选自：
-H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺。
12.根据权利要求9-11中任一项的方法，其中工艺步骤a)中所用溶剂或溶剂混合物在工艺步骤b)之前部分或完全交换。
13.根据权利要求9-12中任一项的方法，其中在工艺步骤b)之后在工艺步骤c)中加热至60-120℃，优选80-110℃且在高度优选的实施方案中为90-106℃的温度。
14.根据权利要求9-13中任一项的方法，其中工艺步骤a)和b)，优选工艺步骤a)、b)和c)以“一锅法”实施。
15.非治疗性制剂，包含全部由根据权利要求9-14中任一项的方法得到的式(3)或式(5)的对映体纯虾青素或高度富含式(3)或式(5)的虾青素的虾青素。
16.药物或医疗用途的制剂，包含全部由根据权利要求9-14中任一项的方法得到的式(3)或式(5)的对映体纯虾青素或高度富含式(3)或式(5)的虾青素的虾青素。
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