CN109988068A

CN109988068A - 一种单一立体构型的拟除虫菊酯化合物

Info

Publication number: CN109988068A
Application number: CN201711470686.0A
Authority: CN
Inventors: 周其奎; 姜友法; 王宝林; 黄成美; 贾炜; 吕杨
Original assignee: Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2017-12-29
Publication date: 2019-07-09

Abstract

本发明公开了一种单一立体构型的拟除虫菊酯化合物，为2,3,5,6‑四氟‑4‑甲氧甲基苄基‑(1R，trans)‑Z‑3‑(2‑氟‑1‑乙烯基)‑2,2‑二甲基环丙烷羧酸酯，结构如(A)式所示。本发明所述的拟除虫菊酯化合物作为卫生害虫防治剂有很好的药效。

Description

一种单一立体构型的拟除虫菊酯化合物

技术领域

本发明涉及一种拟除虫菊酯化合物，及其制备方法和在防治卫生害虫中的应用。

背景技术

拟除虫菊酯类化合物是一类仿生合成的杀虫剂，可以用于多种害虫，并且具有较高的杀虫活性。拟除虫菊酯类化合物具有高效、低毒、低残留、环境兼容性好的特点，在害虫的防治领域得到了广泛的应用。

现有技术公开了多种拟除虫菊酯类化合物，如百树菊酯、氰戊菊酯等，虽然这类化合物具有良好的杀虫活性，但是随着长期连续单一使用，害虫对农药产生了抗药性，因此需要开发新的化合物。

另一方面随着人们对环保的要求越来越高，农药的高生物活性体越来越引起人们的重视，拟除虫菊酯通常会有2～8个光学异构体，各异构体间生物活性差异很大，因此需要研究制备最高活性的异构体。从环保的角度看，使用高活性的单一光学异构体可以在不降低药效的前提下减少施用的药量，从而降低对非靶标生物的毒性，提高安全性，减少残留药物环境污染。

然而要想得到药效、毒性、成本等诸方面能够超越老品种的新拟除虫菊酯化合物变得越来越困难。进入本世纪以来，拟除虫菊酯类新化合物的开发进展缓慢，得到产业化应用的只有日本住友化学有限公司的四氟甲醚菊酯、甲氧苄氟菊酯；中国江苏扬农化工股份有限公司的氯氟醚菊酯等少数几个新品种。

我们在CN 101381306A中通过对传统拟除虫菊酯酸、醇部分的结构改造，形成了一系列新颖的含氟拟除虫菊酯化合物，初步药效试验表明具有很好的杀虫活性。在后续的研究工作中，我们发现其中一个化合物2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯的这一特定单一异构体的拟除虫菊酯化合物对某些卫生害虫有些非常好的药效，并且该化合物大鼠急性经口和经皮毒性LD50均大于5000mg/Kg,属低毒农药，是该通式结构菊酯化合物中最优选的一个单一立体结构。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种具有特定立体结构的高活性的拟除虫菊酯化合物，对卫生害虫的防治具有更好的效果。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种单一立体构型的拟除虫菊酯化合物，是2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，结构如A式所示：

上述技术方案中，所述的拟除虫菊酯化合物，可以由式B所示的Z式单氟菊酸或酰卤与2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄醇按常规拟除虫菊酯的合成方法酯化制备而成：

其中，R为－OH、卤素原子；

2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄醇属于现有的化合物，它的CAS NO.为83282-91-1，其制备方法在日本专利JP-57123146A和中国专利CN1631868A中均有公开。

上述技术方案中，式B所述的菊酸，可以由式C所示的二氟菊酸，参照Jiefeng Hu等人在Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,13342–13346中提出的方法，定位消去双键上一F，得到单一的Z构型的单氟菊酸；式B所示的菊酸的菊酸可按现有常规方法酰卤化得到菊酸酰卤，反应中立体构型不会发生改变；式C所示的二氟菊酸是本发明人在CN101306997中公开并使用过的，在其它现有技术中也有过记载的现有化合物；

本发明提供一种上述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物的制备方法，包括以下步骤：用酰氯化试剂将(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酰氯化，得到相应的(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯；将得到的(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯与2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苯甲醇进行酯化，得到结构为式A所述的拟除虫菊酯化合物。

上述技术方案中，所述的酰氯化试剂与(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸的摩尔比为1.05:1～1.4:1。

上述技术方案中，所述的酰氯化试剂可以选自三氯化磷、氯化亚砜、碳酸二(三氯甲)酯中的任意一种、两种及以上以任意比例混合而成的混合物。

上述技术方案中，所述的(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯与2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苯甲醇的摩尔比为0.9:1～1.1:1。

本发明还提供一种上述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物的在防治卫生害虫、卫生动物寄生虫方面的应用。

上述技术方案中，所述的卫生害虫，如蚊、蝇、蟑螂等；所述的动物寄生虫类，如蚤(Siphonaptera)、虱(Phthiraptera)、臭虫(Ixodida)、蜱(Cimicidea)等。

上述技术方案中，所述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物在防治卫生害虫、卫生动物寄生虫时，单一立体构型的拟除虫菊酯化合物作为有效成分加常规助剂后制备成各种常规制剂后再用于卫生害虫、卫生动物寄生虫的防治。

上述技术方案中，所述常规制剂可以是本发明拟除虫菊酯化合物本身，或是包含本发明化合物和惰性载体的制剂；所述包含本发明化合物和惰性载体的制剂中通常含有0.001至95重量％的本发明拟除虫菊酯化合物。

可以通过下列方法制备所述常规制剂：

(1)将本发明拟除虫菊酯化合物与液体和/或气体载体混合，并且任选加入制剂用表面活性剂及其它辅剂；

(2)将本发明拟除虫菊酯化合物与粉状固体载体混合，并且任选加入制剂用表面活性剂及其它辅剂；或

(3)用本发明拟除虫菊酯化合物浸渍成形的固体载体；或将本发明化合物与粉状固体载体混合，并且任选加入制剂用表面活性剂及其它辅剂，并将得到的混合物成形。

用于所述制剂的载体实例包括固体载体诸如粘土(例如高岭土、硅藻土、合成的水合二氧化硅、膨润土或酸性白土)，滑石，陶瓷，其它无机矿物(例如绢云母、石英、碳酸钙、水合二氧化硅和蒙脱土)；液体载体诸如水，醇类(例如甲醇或乙醇)，酮类(例如丙酮或丁酮)，芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、甲基萘或苯基二甲苯基乙烷)，脂肪族烃类(例如已烷、环己烷、煤油或气油)，酯类(例如乙酸乙酯或乙酸丁酯)，腈类(例如乙腈或异丁腈)，醚类(例如二异丙醚或二恶烷)，酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-甲基乙酰胺)，或植物油(例如大豆油或棉子油)；或者气体载体诸如丁烷气，LPG(液化石油气)，二甲醚。

表面活性剂的实例包括烷基硫酸酯、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基芳基醚、聚氧乙烯烷芳醚、聚氧乙烯甘油醚、多元醇醚或糖醇衍生物。

制剂的其它辅剂实例包括固着剂、分散剂和/或稳定剂，典型的有酪蛋白、明胶、多糖(比如淀粉，阿拉伯树胶，纤维素衍生物，褐藻酸)，木质素衍生物、皂土、合成的水溶性聚合体(比如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、BHT(2,6-叔丁基-4-甲苯酚)和BHA(2-叔丁基-4-甲氧苯酚和3-叔丁基-4-甲氧苯酚的混合物)。

所述制剂的实例包括油溶液，可乳化的浓缩物，可润湿的散剂，可流动的制剂(例如水性混悬剂和水乳液)，粉剂，粒剂，气溶胶等。

本发明化合物特别适宜制成0.5～15％浓度的水乳剂，方法为采用添加1％～15％乳化剂，5％～15％溶剂，2％～10％抗冻剂，其余为水补足，经剪切机剪切搅拌后制成水乳剂。

其中乳化剂可选自环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、乙氧化烷基苯醚、乙氧化烷基醚、烷基苯磺酸钙、环氧乙烷-脂肪伯胺缩合物、烷基聚乙二醇醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯中一种或两种以上的混合物。

溶剂可选自溶剂油100#、溶剂油150#、溶剂油200#、二甲苯等芳烃溶剂。

抗冻剂可选自乙二醇、丙二醇、甘油、尿素中一种或两种以上的混合物。

本发明所述化合物的应用方法，是将本发明化合物制备电热液体蚊香；所述电热液体蚊香是将化合物A溶解于脂肪烃中，然后加入0.1-0.5％的抗氧化剂，0.1-1％香料，配制成含有0.1-2％化合物A的溶液而得到的；所述脂肪烃优选C14组分的脂肪烃。

本发明所述化合物的应用方法，是将本发明化合物制备杀虫气雾剂，所述杀虫气雾剂是将化合物A、煤油以及根据情况选择的增效剂、芳香剂、杀菌剂在室温或加热条件下混合起来的组合物加入一个装有一个阀的罐中，并通过该阀在压力下向罐中加入推进剂制得，最终组合物中化合物A的含量为0.001～0.5w/w％；所述推进剂占组合物总重量的20～60％；优选液化石油气、丙丁烷、二甲醚或压缩空气，进一步优选丙丁烷。

在害虫的栖息地使用本发明的杀虫气雾剂时，控制阀门打开，在推进剂的压力作用下，产生高速气流，将罐内含有效成分的药液分散雾化和推进剂的气化，形成的含有效杀虫成分的微小液珠悬浮在空气中，与蚊，蝇，蟑螂等卫生害虫接触，达到快速杀灭害虫的目的。

本发明所述化合物的应用方法，还可以是将使用本发明化合物制备的动物寄生虫防治制剂稀释后，用于禽畜洗浴，防治体外寄生虫，洗浴时有效成分浓度在5～30ppm时能有效防除体外寄生虫。

上述制剂中还可以视情况需要添加现有的驱除剂、香精等辅助成分：

所述驱除剂的实例包括3,4-蒈烷二醇(3,4-caranediol)，N,N-二乙基-间-甲苯酰胺(N,N-diethyl-m-toluamide)，1-甲基丙基-2-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸酯，对-薄荷烷-3,8-二醇(p-menthane-3,8-diol)，植物精华油如牛膝草油(hyssop oil)等。

具体实施方式

下面用实施例的形式详细解释本发明的技术方案和效果，但本发明并不限于以下实施例。以下％含量未经特殊说明均指质量分数。

实施例1：2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯(本发明式A化合物)的合成

在一只500ml的四口瓶中，投入2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄醇22.4g(0.1mol)，吡啶10.0g，溶于200ml甲苯，投毕搅拌，0～5℃下滴加(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯17.7g(0.1mol)，2小时滴毕升，至20℃反应4小时。用30ml 5％盐酸洗涤，再用30ml5％碳酸氢钠水溶液洗涤，油层在10mmHg负压下加热至100℃脱净溶剂甲苯，得到本发明化合物2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯无色透明液体，重量31.2g，含量为98.5％，收率85.7％。该化合物的分子式：C₁₇H₁₇F₅O₃分子量：364.3红外特征吸收峰为3010,2950,2840,1750,1640,1580,1240cm-1核磁共振谱(1H(ppm)CDCl₃)1.11(s6H)；1.06-1.47(m,2H)；3.24(s,3H)；4.63(s,2H)；5.34(s,2H)；

4.30(m,1H)；6.35(m,1H)。

实施例2

将本发明的化合物、2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-3-(2，2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯(二氟菊酸结构的菊酯，记为对比化合物1)、2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-E-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧(E式单氟菊酸的异构体，记为对比化合物2)进行灭蚊药效测定对比。分别将各化合物0.014g溶于1g煤油，点滴至35g空白蚊香坯制成0.04％蚊香。将三种蚊香进行药效测试，具体过程为用吸蚊管吸取20头雌性致乏库蚊，放入密闭圆桶测试装置，任取被测试蚊香一段，放至蚊香架上，点燃蚊香计时，1min后移走蚊香，每隔一段时间记录被击倒的试蚊数，20min后将全部供试蚊转移至清洁的养虫笼中，24hr后检查死试蚊数。结果见表1：

表1.本发明化合物与对比化合物的防蚊效果比较

蚊香类型	浓度(m/m)	KT50(min)	24小时死亡率
				本发明化合物	0.04％	4.3	100％
对比化合物1	0.04％	10.4	100％
				对比化合物2	0.04％	7.2	95％

实施例3

称取本发明化合物2.5份，200#溶剂油(埃克森美孚石油化工公司)8份，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物12份，乙二醇5份，蒸馏水72.5份，经剪切机剪切15min后制成2.5％的水乳剂1。

按同样的方法，以2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1S，cis)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯(另一异构体化合物，记为对比化合物3)为有效成分制备水乳剂2，以氟氯苯菊酯为有效成分制备水乳剂3

采用猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)为靶标，在直径60mm，高15mm的有盖玻璃培养皿中，平铺滤纸，将水乳剂1、2、3分别采用脱氯自来水稀释2000倍，每个培养皿中加入2ml稀释药液，此时刚好浸润滤纸而不会使靶标被淹没，每个培养皿放入10只猫栉首蚤，重复3组，在25±1℃环境下观察24小时死亡率，设立空白对照，空白仅加入2ml脱氯自来水。结果见表2：

表2本发明化合物对防除体外寄生虫猫栉首蚤的效果

从表2中结果可以看出，本发明化合物对防除体外寄生虫猫栉首蚤有很好的效果。

实施例4

将5份本发明化合物、3份合成水合二氧化硅细粉、0.3份PAP(磷酸一异丙酯和磷酸二异丙酯的混合物)和91.7份300目的滑石粉的混合物用液汁搅拌器搅拌以获得粉剂。

将该粉剂施用在垃圾箱周边，对苍蝇有趋避效果。

实施例5

将0.6份本发明化合物、5份二甲苯、3.4份脱臭煤油和1份Atmos 300(乳化剂，Atlas化学公司(Atlas Chemical Co.)的产品)的混合溶液和50份水填充在气溶胶容器中。然后将阀门连接到容器并且通过该阀门在4个大气压下将40份推进剂(液化石油气)进料到容器中，以获得水性气雾剂。

该气雾剂对蟑螂有防效。

上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种单一立体构型的拟除虫菊酯化合物，其特征在于，所述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物为2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基-(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，结构如(A)式所示：

2.一种权利要求1所述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：用酰氯化试剂将(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酰氯化，得到(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯；将得到的(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯与2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苯甲醇进行酯化，得到结构为式A所述的拟除虫菊酯化合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化试剂与(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸的摩尔比为1.05:1～1.4:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化试剂可以选自三氯化磷、氯化亚砜、碳酸二(三氯甲)酯中的任意一种、两种及以上以任意比例混合而成的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的(1R，trans)-Z-3-(2-氟-1-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酰氯与2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苯甲醇的摩尔比为0.9:1～1.1:1。

6.一种权利要求1所述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物在防治卫生害虫、卫生动物寄生虫方面的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的卫生害虫为蚊、蝇、蟑螂；所述的动物寄生虫类，为蚤、虱、臭虫、蜱。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的单一立体构型的拟除虫菊酯化合物在防治卫生害虫、卫生动物寄生虫时，单一立体构型的拟除虫菊酯化合物作为有效成分添加常规助剂后制备成各种常规制剂后再用于卫生害虫、卫生动物寄生虫的防治。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，各种常规制剂中，单一立体构型的拟除虫菊酯化合物重量百分比为0.001～95wt％。