CN109983022B - 作为mGluR2负性别构调节剂的色满、异色满和二氢异苯并呋喃衍生物、组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的某些取代的色满、异色满和二氢异苯并呋喃化合物：
Figure DDA0002065705270000011
或其药学上可接受的盐，其中环A是选自以下的部分：
Figure DDA0002065705270000012
并且环B、n、R1、R2、R2A、R3和R3A如本文所定义。本发明的化合物可用作mGluR2抑制剂或mGluR2负性别构调节剂(NAM)，并且可用于治疗患者的其中涉及mGluR2‑NAM受体的疾病或障碍的方法中，所述疾病或障碍是诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、轻度认知损害、精神分裂症和其他情绪障碍、疼痛障碍和睡眠障碍，通过向该患者给予治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来实现。本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐(任选地与一种或多种另外的活性成分组合)以及药学上可接受的载体，并且涉及本发明的化合物和药物组合物在治疗此类疾病中的用途。

Description

作为mGluR2负性别构调节剂的色满、异色满和二氢异苯并呋 喃衍生物、组合物及其用途
技术领域
本发明涉及某些色满、异色满和二氢异苯并呋喃衍生物，它们的盐，包含它们的药物组合物及其在治疗人体中的用途。已经发现本发明的化合物可调节代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)，因此预期可用于治疗阿尔茨海默氏病和由mGluR2受体介导的其他疾病。
背景技术
已知代谢型谷氨酸受体含有一个或多个别构位点，这可以改变谷氨酸和其他代谢型谷氨酸(mGluR)配体与主要结合位点或正构位点结合的亲和力。由于正构结合位点在所有已知的代谢型谷氨酸受体之间高度保守，因此可能最好通过与受体的别构相互作用来实现功能选择性。
对皮质和海马中的突触前神经末梢上普遍存在并且调节关键神经突触处的脑主要兴奋性神经递质谷氨酸释放的代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)的调节已经被证明在认知加工中具有主要作用。认为影响认知的神经变性疾病和障碍受谷氨酸信号传导的影响。影响认知的此类神经变性疾病和障碍包括(但不限于)各种形式的痴呆，包括阿尔茨海默氏类型的痴呆(阿尔茨海默氏病)(包括轻度、中度和重度的阿尔茨海默氏病)、轻度认知损害等。此类疾病和障碍可能导致或通过诸如进行性记忆损害、语言和视觉空间技能丧失、行为缺陷等表现而被识别。已经在临床前物种中从遗传学和药理学方面证明了抑制mGluR2以改善认知能力的潜力(Higgins等人[2004],Neuropharmacology 46,907-917)。此外，用负性别构调节剂抑制mGluR2/3在非人灵长类动物中显示出预认知效果(Goeldner等人,[2013],Neuropharmacology 64,337-346)。类似地，预期用负性别构调节剂进行的mGluR2抑制可改善认知且逆转与其他障碍相关的痴呆，其他障碍是诸如精神分裂症(Marek[2010],Eur JPharmacol 639,81-90)和一般的轻度认知损害，因为已经显示下游谷氨酸能信号传导的增强可在临床上改善认知(Lynch等人[1997],Exp Neurol 145,89-92)。出于这些原因，认为mGluR2的抑制剂可用于改善与各种形式的痴呆相关的认知能力，各种形式的痴呆包括阿尔茨海默氏病、与精神分裂症相关的认知损害以及其他疾病和障碍。已经提交了披露用于这些(和其他)适应症的mGluR2/3抑制剂的专利(Celanire等人[2015],Expert Opin TherPatents 25,69-90)。
鉴于突触前mGluR2调节谷氨酸释放的能力，用负性别构调节剂进行的mGluR2药理学抑制具有增强谷氨酸信号传导以减轻涉及谷氨酸信号传导的其他障碍的能力。这些障碍包括情绪障碍，包括重度抑郁症(MDD)、与双相情感障碍相关的抑郁症和焦虑症。已经证明通过正构拮抗剂抑制mGluR2和mGluR3如同负性别构调节剂(Campo等人[2011],JNeurogenet25,152-66)一样在抑郁症的啮齿动物模型中有效(Chaki等人[2004],Neuropharmacology 46,457-67)。也已经证明mGluR2和mGluR3的拮抗剂在焦虑症的啮齿动物模型中有效(Shimazaki等人[2004],Eur J Pharmacol 501,121-5；Iijima等人[2007],Psychopharmacology(Berl)190,233-9)，这已经致使提交了用于这些(和其他)适应症的mGluR2/3抑制剂的专利(Celanire等人[2015],Expert Opin TherPatents 25,69-90)。
也预期用负性别构调节剂抑制mGluR2受体可调节睡眠唤醒周期的睡眠和觉醒以及昼夜节律时间。用正性别构调节剂激活mGluR2在大鼠中和临床上在健康人志愿者中导致深度睡眠(Ahnaou等人[2016],Neuropharmacology 103,290-305)，使得预期用负性别构调节剂进行的抑制可促进唤醒与改善认知同时发生。由II组mGluR(mGluR2、mGluR3)调节的谷氨酸信号传导也涉及睡眠/觉醒周期的昼夜节律时间，使得可以预期mGluR2的抑制可改善活动与环境光/暗周期的协调。mGluR2和mGluR3的遗传丢失以及用负性别构调节剂对这些受体进行的药理学抑制致使对光夹带线索的响应增强(Pritchett等人[2015],PLoS One10,e0125523)。
也预期用负性别构调节剂化合物抑制mGluR2可调节疼痛感和对疼痛的反应。谷氨酸信号传导介导疼痛信息的传递以及疼痛超敏的外周和中枢机制，使得通过mGluR2抑制调节这种信号传导具有影响伤害感受以及疼痛记忆的中枢感知的潜力(Chiechio[2016],AdvPharmacol 75,63-89)。
某些取代的喹啉甲酰胺、喹啉甲腈、四氢萘啶等在本领域中作为mGluR2抑制剂或用于其他用途而已知。参见例如，WO 2016/032921、WO 2013/066736、美国专利申请号2008/0188521、WO 2007/038865、WO 1996/13500，各专利披露了作为白三烯抑制剂的化合物；以及加拿大专利申请号2169231，该专利披露了作为白三烯和SRS-A抑制剂的化合物。本领域仍然需要作为非竞争性mGluR2调节剂和/或mGluR2负性别构调节剂(NAM)有效的新颖化合物。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及某些新颖的取代的色满、异色满和二氢异苯并呋喃衍生物，它们在本文中统称为或单独称为“本发明的一种或多种化合物”。下文描述的本发明的化合物是代谢型谷氨酸2受体的非竞争性负性别构调节剂(mGluR2NAM)，并且可用于治疗其中mGluR2受体的抑制有用的疾病或障碍。此类疾病或障碍包括但不限于阿尔茨海默氏病、认知损害、精神分裂症和其他情绪障碍、疼痛障碍和睡眠障碍。在另一个实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，并且在又另一个实施方案中，涉及本发明的化合物和药物组合物在治疗此类疾病或障碍中的用途。在其他实施方案中，本发明还涉及包含本发明的化合物和一种、两种、三种或更多种其他治疗剂的组合，以及所述组合在治疗本文所述的疾病或障碍中的用途。下文详细描述了这些和其他实施方案。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(I)：
Figure BDA0002065705260000041
或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的部分：
Figure BDA0002065705260000042
其中：
R2选自H、环丙基、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-OH、-(C1-C4)烷基-OCH3、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)卤代烷基、-CH2-O-(C1-C4)卤代烷基、-CH(CH3)-O-(C1-C4)卤代烷基、-CH2-NH-(C1-C4)卤代烷基和-CH2-N(CH3)-(C1-C4)卤代烷基，
R2A选自H和甲基；
R3选自H和甲基；
R3A选自H和甲基；
环B是选自以下的部分：苯基、杂芳基、-(C5-C6)环烷基和-(C5-C6)环烯基；
n是0、1、2或3，条件是n的值不超过环B上可取代氢原子的最大数目；并且
每个R1(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基和苯基。
在其中环A是以下部分的实施方案中：
Figure BDA0002065705260000051
式(I)采用式(IA)的形式：
Figure BDA0002065705260000052
其中环B、n和每个R1如在式(I)中所定义。
在一个实施方案中，在式(IA)中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A选自H和甲基；
R3选自H和甲基；
R3A选自H和甲基；
并且环B、n和每个R1如在式I中所定义。
在另一个实施方案中，在式(IA)中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A选自H和甲基；
R3选自H和甲基；
R3A是H；
并且环B、n和每个R1如在式I中所定义。
在另一个实施方案中，在式(IA)中：
R2和R2A都是甲基；
R3和R3A都是H；
并且环B、n和每个R1如在式I中所定义。
在前一个实施方案的另一个替代方案中，在其中环A是以下部分的实施方案中：
Figure BDA0002065705260000061
式(I)采用式(IB)的形式：
Figure BDA0002065705260000062
其中环B、n和每个R1如在式(I)中所定义。在其中环A是以下部分的实施方案中：
Figure BDA0002065705260000063
式(I)采用式(IC)的形式：
Figure BDA0002065705260000071
其中环B、n和每个R1如在式(I)中所定义。
在其中环A是以下部分的实施方案中：
Figure BDA0002065705260000072
式(I)采用式(ID)的形式：
Figure BDA0002065705260000073
其中环B、n和每个R1如在式(I)中所定义。
环B、n和R1的以下替代实施方案适用于上述每个实施方案。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中的每一个中：
环B是选自以下的部分：苯基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁二唑基和噁唑基；
n是0、1、2或3，条件是n的值不超过环B上可取代氢原子的最大数目；并且
每个R1(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基和苯基。
在前一个实施方案的替代方案中，n是0、1或2；并且
每个R1(当存在时)独立地选自氟、氯、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基和苯基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中的每一个中：
环B是选自以下的部分：苯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基和噁唑基；
n是0、1、2或3；并且
每个R1(当存在时)独立地选自氟、氯、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基和苯基。
在前一个实施方案的替代方案中，n是0、1或2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中的每一个中：
环B是选自以下的部分：苯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基和噁唑基；
n是0、1、2或3；并且
每个R1(当存在时)独立地选自氟、氯、-CH3和-CHCF2。
在前一个实施方案的替代方案中，n是0、1或2。
环B、n和R1的非限制性例子显示在如制备实施例和所附权利要求中所示的本发明的每种示例化合物的相应位置中。
如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中所述，并且在本文所述的环B、n和R1的每个替代实施方案中，环B可以被0、1、2或3个独立选择的R1基团取代，条件是n的值不超过环B上可取代氢原子的最大数目。因此，在其中环B是苯基、-(C5-C6)环烷基、-(C5-C6)环烯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基的实施方案中，n是0、1、2或3。在每个这样的实施方案的替代方案中，n是0、1或2。在每个这样的实施方案的另一个替代方案中，n是0或1。当环B是吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基或噁唑基时，n是0、1或2。在每个这样的实施方案的替代方案中，n是0或1。并且当环B是噻二唑基时，n是0或1。
另一个实施方案是式(IA-1)的化合物：
Figure BDA0002065705260000091
或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A选自H和CH3；
R3选自H和CH3；并且
R3A选自H和CH3。
另一个实施方案是式(IA-1)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A选自H和CH3；
R3选自H和CH3；并且
R3A是H。
另一个实施方案是式(IA-1)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A是H；
R3选自H和CH3；并且
R3A是H。
另一个实施方案是式(IA-1)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A是H；
R3是H；并且
R3A是H。
另一个实施方案是式(IA-1a)的化合物：
Figure BDA0002065705260000111
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R3是H；并且
R3A是CH3。
另一个实施方案是式(IA-1a)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R3是CH3；并且
R3A是H。
另一个实施方案是式(IA-1a)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R3是H；并且
R3A是H。
另一个实施方案是式(IA-1b)的化合物：
Figure BDA0002065705260000121
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R3是H；并且
R3A是CH3。
另一个实施方案是式(IA-1b)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R3是CH3；并且
R3A是H。
另一个实施方案是式(IA-1b)的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R3是H；并且
R3A是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物共同地和单独地包含下表中所示的每种示例化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物中每一种的合适的药学上可接受的盐包括下文讨论的那些。
定义
本文使用的术语具有它们的普通含义，并且此类术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称和化学结构可以互换地使用以描述相同的结构。除非另有说明，否则无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、芳基烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等的“烷基”部分。
应当理解，在本文所述的本发明的各个实施方案中，未在实施方案的上下文中明确定义的任何变量如在式(I)中所定义。未明确填充的所有化合价均假定为被氢填充。
“患者”意指需要本文所述的治疗的人，如由主治医师或其他医疗保健专业人员或通过本领域技术人员已知的任何其他合适方法确定。虽然给予本发明的化合物和组合物的受试者或患者通常是人，但此类受试者还可以包括非人哺乳动物，包括狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、绵羊、兔、猴、黑猩猩或其他类人猿或灵长类动物，针对所述受试者或患者治疗上述疾病和障碍是合意的，或者研究主题化合物的生物活性是合意的。
“药物组合物”(或“药学上可接受的组合物”)意指适合向患者给予的组合物。此类组合物可以单独地或任选地与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂一起含有本发明的化合物(或多种化合物)或其混合物、或其盐、溶剂化物、前药、异构体或互变异构体。术语“药物组合物”还旨在包括由多于一种(例如，两种)药物活性剂(诸如例如本发明的化合物和选自本文所述的另外药剂列表的另外药剂)以及任何药学上无活性的赋形剂组成的本体组合物和单独剂量单位。本体组合物和每个单独的剂量单位可以含有固定量的前述“多于一种药物活性剂”。本体组合物是尚未形成单独剂量单位的材料。例示性剂量单位是口服剂量单位，诸如片剂、丸剂等。类似地，本文描述的通过给予本发明的药物组合物治疗患者的方法也旨在包括给予前述本体组合物和单独剂量单位。
“卤素”(或“卤代”)意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选的是氟、氯和溴。更优选的是氟和氯。
“烷基”意指脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，包含1至6个碳原子。“低级烷基”意指包含1至4个碳原子的直链或支链的烷基基团。支链意指一个或多个低级烷基基团(诸如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接。合适的烷基基团的非限制性例子包括甲基(Me或CH3)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的并且在直链或支链中包含2至10个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基基团(诸如甲基、乙基、丙基、乙烯基或丙烯基)与直链或支链烯基链连接。“低级烯基”意指可以是直链或支链的在链中具有2至4个碳原子的基团。合适的烯基基团的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“杂芳基”意指包含5至14个环原子、优选地5至10个环原子的芳香族单环或多环的环系统，其中环原子中的一个或多个是除碳之外的元素，例如氮、氧或硫，单独地或组合地。优选的杂芳基含有5至6个环原子。“杂芳基”可以任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基可以是相同或不同的，如本文所定义。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物，而不脱离杂芳基的定义。“杂芳基”还可以包括与如上文所定义的芳基稠合的如上文所定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(其可以可替代地称为苯硫基)、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，诸如例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。术语“单环杂芳基”是指单环形式的如上文所述的杂芳基，并且包括包含1至4个环杂原子的4元至7元单环杂芳基基团，所述环杂原子独立地选自N、O和S及其氧化物。与母体部分的连接点是到任何可用的环碳或环杂原子。单环杂芳基部分的非限制性例子包括吡啶基(pyridyl或pyridinyl)、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶酮基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基)、咪唑基和三嗪基(例如，1,2,4-三嗪基)及其氧化物。
“环烷基”意指包含3至10个碳原子、优选地3至6个碳原子的非芳香族单环或多环的环系统。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基可以是相同或不同的，如本文所述。单环的环烷基是指单环形式的本文所述的环烷基部分。合适的单环的环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。多环的环烷基的非限制性例子包括[1.1.1]-二环戊烷、1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烯基”意指包含3至10个碳原子、优选地4至6个碳原子的非芳香族单环或多环的环系统，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有5至6个环原子。术语“单环的环烯基”是指单环形式的本文所述的环烯基基团，并且包括含有一个或多个碳-碳双键的非芳香族3元至7元单环的环烷基基团。非限制性例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基等。合适的多环的环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
任何前述官能团可以是未取代的或如本文所述被取代。术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被选自指定组的选择代替，条件是在现有条件下不超过指定原子的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。只有当此类组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”意指足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选取代的”意指用指定的基团、自由基或部分任选取代。
当变量在基团中出现多于一次时，例如-N(R6)2中的R6，或者变量在本文呈现的结构中出现多于一次时，变量可以是相同或不同的。
作为键的线______通常表示可能的异构体的混合物或任一种，例如含有(R)-和(S)-立体化学。例如：
Figure BDA0002065705260000161
如本文所用的波浪线
Figure BDA0002065705260000162
表示与化合物其余部分的连接点。绘制到环系统中的线条，诸如例如：
Figure BDA0002065705260000163
表示所示的线(键)可以与任何可取代环碳原子连接。
“氧代”意指与环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或本文所述的此类其他环中的环碳双键键合的氧原子，例如
Figure BDA0002065705260000171
在本说明书中，在环系统中存在多个氧和/或硫原子的情况下，在所述环系统中不可以存在任何相邻的氧和/或硫。
如本领域所熟知的，除非另有说明，否则从特定原子绘制出的键(其中在键的末端没有描绘部分)表示通过该键与该原子键合的甲基基团。例如：
Figure BDA0002065705260000172
代表
Figure BDA0002065705260000173
在另一个实施方案中，本发明的化合物和/或包含它们的组合物以分离和/或纯化的形式存在。对于化合物，术语“纯化的”、“以纯化的形式”或“以分离和纯化的形式”是指从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后所述化合物的物理状态。因此，对于化合物，术语“纯化的”、“以纯化的形式”或“以分离和纯化的形式”是指从本文所述的或本领域技术人员熟知的一个或多个纯化过程(例如，色谱法、重结晶等)获得后所述化合物(或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐)的物理状态，其纯度足以适用于体内或医药用途和/或可通过本文所述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。
当化合物中的官能团被称为“保护的”时，这意味着当化合物进行反应时，该基团处于修饰形式以排除在保护部位处的不希望的副反应。合适的保护基团将被本领域普通技术人员以及参考标准教科书所识别，诸如例如T.W.Greene等人,Protective Groups inorganic Synthesis(1991),Wiley,New York。
本领域技术人员将认识到其中本发明的化合物可以转化为前药和/或溶剂化物的那些情况，本发明的另一个实施方案。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,A.C.S.研讨会系列的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，以及BioreversibleCarriersin Drug Design,(1987)Edward B.Roche编著,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中。术语“前药”意指在体内转化以产生本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢过程或化学过程，诸如例如通过血液中的水解)发生。前药使用的讨论由T.Higuchi和W.Stella,A.C.S.研讨会系列的“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”,第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design,编著Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987提供。
本发明的一种或多种化合物能够以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括它们存在的溶剂化形式和非溶剂化形式。“溶剂化物”意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”意指本发明的化合物或组合物的将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生或从业者所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量。在本发明的组合疗法中，有效量可以指每种单独的药剂或作为整体的组合，其中给予的所有药剂的量在一起是有效的。在一些实施方案中，组合中的一种或多种组分药剂可以单独存在的量小于单独给予时有效所需的量，如下文进一步描述。“治疗有效量”可以尤其根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重等而变化。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指向有需要的受试者单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合对本发明的化合物或组合物的任何给予，并且包括(1)抑制或改善所述受试者(例如，正在经历或展示疾病或障碍的病理学或症状学的动物、人或患者或其他受试者)的疾病或障碍的病理学和/或症状学。术语“预防(prevention)”或“预防(prophylaxis)”意指向有需要的受试者单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合对本发明的化合物或组合物的任何给予，并且包括(1)抑制或改善所述受试者(例如，在疾病或障碍的病理学或症状学发作或表现之前的动物、人或患者或其他受试者)的疾病或障碍的病理学和/或症状学。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善或以其他方式降低疾病或障碍或其一种或多种症状的严重程度。
单独的或与一种或多种另外的治疗剂组合的本发明的化合物和组合物也可用于治疗或预防所提及的疾病或障碍或其一种或多种症状，所述治疗和预防也被考虑作为本发明的另外的实施方案。
本领域技术人员将认识到其中本发明的化合物可以形成盐的那些情况。在此类情况下，另一个实施方案提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用的术语“一种或多种盐”表示下列任何一种：与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当本发明的化合物含有碱性部分(诸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)时，两性离子(“内盐”)可以形成并包括在如本文所用的术语“一种或多种盐”内。药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其他盐也可能是有用的。本发明的化合物的盐可以通过本领域普通技术人员已知的方法形成，例如通过使本发明的化合物与一定量的酸或碱(诸如当量)在诸如其中使盐沉淀的一种介质或在水性介质中反应，接着冻干。
可用的示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。另外，通常认为适用于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸例如由P.Stahl等人,Camille G.(编著)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York讨论；以及在The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其网站上)中讨论。这些公开内容以引用的方式并入本文。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)(诸如二环己胺、叔丁胺)形成的盐和与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：诸如低级烷基卤化物(例如甲基氯化物、溴化物和碘化物，乙基氯化物、溴化物和碘化物以及丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基氯化物、溴化物和碘化物，月桂基氯化物、溴化物和碘化物以及硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴化物和苯乙基溴化物)等。
所有此类酸性盐和碱性盐都旨在是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸性盐和碱性盐都被认为是用于本发明目的的相应化合物的游离形式的潜在有用的替代物。
可用的另一个实施方案包括本发明的化合物的药学上可接受的酯。此类酯可以包括以下组：(1)通过羟基基团酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选地被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可以通过例如C1-20醇或其反应性衍生物或通过2,3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性(不对称)中心。本发明包括式I的化合物的所有立体异构形式。存在于式I的化合物中的不对称中心可以全部彼此独立地具有(R)或(S)构型。如上文所述，当到手性碳的键在本发明的结构式中描绘为直线时，或者当列举的化合物名称没有针对手性碳进行(R)或(S)手性命名时，应当理解为每个这样的手性碳的(R)和(S)构型(因此每种对映异构体或非对映异构体及其混合物)都包括在式内或通过名称包括。
当本发明的化合物的各种立体异构体是可能的时，另一个实施方案提供了本发明的化合物的非对映异构体混合物和单独对映异构体。可以通过本领域技术人员熟知的方法(诸如例如通过色谱法和/或分级结晶)基于其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成它们单独的非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或Mosher酸氯化物)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体来分离对映异构体。也可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本发明的化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些)(诸如由于各种取代基上的不对称碳可存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式)也被考虑是本发明范围内的实施方案。(例如，如果本发明的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式以及混合物都包括在本发明的范围内。并且，例如该化合物的所有酮-烯醇形式和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。)。
本发明的化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以混合例如作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
可用的另一个实施方案包括本发明的同位素标记的化合物。此类化合物与本文所述的那些化合物相同，但是因为一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如对应地2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
在本发明的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工地富含具有相同原子数的特定同位素，但原子质量或质量数不同于主要存在于自然界中的原子质量或质量数。本发明旨在包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征标准的化合物。本发明的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中所述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体无需过度实验地来制备。
本发明的化合物的多晶形式和本发明的化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶形式旨在包括在本发明中。
组合物和给予
另一个实施方案提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
代表性剂量为约0.001至100mg/kg体重/天的本发明的化合物。优选剂量为约0.01至10mg/kg体重/天的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
术语“药物组合物”还旨在包括由多于一种(例如，两种)药物活性剂(诸如例如本发明的化合物和选自下文所述的另外药剂列表的另外治疗剂)以及任何药学上无活性的赋形剂组成的本体组合物和单独剂量单位。本体组合物和每个单独的剂量单位可以含有固定量的前述“多于一种药物活性剂”。本体组合物是尚未形成单独剂量单位的材料。例示性剂量单位是口服剂量单位，诸如片剂、丸剂等。类似地，本文描述的通过给予本发明的药物组合物治疗患者的方法也旨在包括给予前述本体组合物和单独剂量单位。
为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以由约5％至约95％的活性成分组成。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合于口服给予的固体剂型。药学上可接受的载体的例子和各种组合物的制造方法可见于A.Gennaro(编著),Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中。
液体形式制剂包括例如溶液、混悬液和乳液。可用于形成此类液体形式制剂的材料的例子包括用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或者用于口服溶液、混悬液和乳液的甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给予的溶液或混悬液。
适合于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体(诸如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
还包括固体形式制剂，其旨在使用前不久转化为液体形式制剂以用于口服或肠胃外给予。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物还可以是可透皮递送的。透皮组合物可以采取液体溶液、乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并且可以包含在基质或药库型的透皮贴剂中，如本领域常规用于此目的。
本发明的化合物还可以是皮下递送的。
优选地，化合物是口服给予的。
优选地，药物制剂呈单位剂型。在这种形式中，将制剂细分为适当大小的单位剂量，所述单位剂量含有适量(例如达到所需目的的有效量)的活性成分。
单位剂量制剂中活性化合物的量可以从约0.001mg至约100mg/kg哺乳动物体重、优选地从约0.01mg至约10mg/kg变化或调节。所使用的实际剂量可以取决于患者的要求和所治疗病症的严重程度而变化。确定具体情况的适当剂量方案在本领域技术范围内。为方便起见，可以根据需要将每日总剂量分开并且在一天中分批给予。
本发明的组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂，如下文进一步详细讨论的。因此，在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含：(i)本发明的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐；(ii)一种或多种不是本发明的化合物的另外治疗剂；以及(iii)药学上可接受的载体，其中组合物中的量在一起有效于治疗本文讨论的疾病或病症之一。
本发明的化合物的用途
另一个实施方案提供了治疗患者(例如，人患者或研究动物)的其中涉及mGluR2受体的疾病或障碍的方法。这些方法包括向有需要的患者给予有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物(或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐)的组合物，以治疗其中涉及mGluR2受体的疾病或障碍。
另一个实施方案提供了本发明的化合物用于治疗其中涉及mGluR2受体的疾病或障碍的用途，通过向有需要的患者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来实现。另一个实施方案提供了本发明的化合物用于制造治疗其中涉及mGluR2受体的疾病或障碍的药物的用途，通过向有需要的患者给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来实现。本文描述了此类疾病和障碍的例子。
在一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括如上文所述根据式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-1a)、(IA-1b)、(IB)、(IC)和(ID)中的任一个的化合物或根据本文所述的任何各个实施方案的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例2-5的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例2-3A的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例2-3B的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例3-1A的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例3-1B的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例3-7A的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述方法或所述用途的本发明的化合物包括实施例3-7B的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗影响认知的神经变性疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予本发明的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的盐。影响认知的此类疾病或障碍包括但不限于阿尔茨海默氏病、认知损害、与帕金森氏病相关的认知、精神分裂症、情绪障碍(包括抑郁症和焦虑症)、胃肠障碍、疼痛障碍和睡眠障碍以及本文所述的其他疾病或障碍。
疼痛障碍的另外例子包括急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。神经性疼痛包括但不限于带状疱疹后神经痛、神经损伤、“dynias”，例如外阴痛、幻肢痛、根部撕脱、疼痛性糖尿病性神经病、疼痛性创伤性单神经病、疼痛性多神经病。疼痛障碍的另外例子包括中枢性疼痛综合征(可能实质上由神经系统任何水平的任何病变引起)；术后疼痛综合征(例如，乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢痛)；骨关节疼痛(骨关节炎)、反复运动疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)；围术期疼痛(一般手术，妇科的)、慢性疼痛、痛经以及与心绞痛相关的疼痛、以及不同来源的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)、头痛、偏头痛和丛集性头痛、头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或由中枢致敏引起的其他疼痛。
认知障碍的另外例子包括轻度认知损害。可以通过本发明的化合物和组合物治疗的其他病症包括帕金森氏病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、21三体综合征(唐氏综合征)、脑淀粉样血管病、变性痴呆、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、克雅病、朊病毒性障碍、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其他外周淀粉样变性、糖尿病、自闭症和动脉粥样硬化。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。例如，化合物可用于预防阿尔茨海默氏类型痴呆，以及用于治疗阿尔茨海默氏类型的早期、中期或晚期痴呆。
本发明的化合物可用的潜在精神分裂症病症或障碍包括下列病症或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执狂、紊乱、紧张性或未分化)、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂精神病性障碍、共有型精神病性障碍、由于一般医学状况引起的精神病性障碍和物质诱导或药物诱导(苯环利定、氯胺酮(ketanine)和其他解离麻醉剂、安非他明和其他精神兴奋剂和可卡因)精神病精神病性(psychosispsychotic)障碍、与情感障碍相关的精神病、短暂的反应性精神病、分裂情感性精神病、“精神分裂症谱系”障碍，诸如精神分裂症或分裂型人格障碍、或与精神病相关的疾病(诸如严重抑郁症、躁狂抑郁症(双相)障碍、阿尔茨海默氏病和创伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其他精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、缺血、多发梗塞性痴呆、创伤、血管问题或中风、艾滋病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克雅病、围产期缺氧、其他一般医学状况或物质滥用相关)；谵妄、遗忘症或年龄相关的认知能力下降。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗精神分裂症或精神病的方法，该方法包括向有需要的患者给予有效量的本发明的化合物(或提供化合物的组合物)或其立体异构体。
本发明的化合物可用的潜在睡眠病症或障碍包括增强睡眠质量；改善睡眠质量；增加睡眠维持；增加从受试者睡觉的时间除以受试者试图睡觉的时间计算的值；减少睡眠潜伏期或开始(入睡所需的时间)；减少入睡困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减少夜间觉醒；减少最初睡眠开始后醒来的时间；增加睡眠总量；减少睡眠的碎片；改变REM睡眠发作的时间、频率或持续时间；改变慢波(即第3阶段或第4阶段)睡眠发作的时间、频率或持续时间；增加第2阶段睡眠的数量和百分比；促进慢波睡眠；增强睡眠期间的EEG-δ活动；增加白天警觉性；减少白天嗜睡；治疗或减少白天过度嗜睡；失眠；睡眠过多；发作性睡病；睡觉中断；睡眠呼吸暂停；觉醒；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；时差；倒班工人的睡眠紊乱；睡眠异常；夜惊；与抑郁症、情感/情绪障碍、以及梦游症和遗尿症相关的失眠症，以及伴随衰老的睡眠障碍；阿尔茨海默氏日落症(Alzheimer's sundowning)；与昼夜节律相关的病症以及与跨时区旅行和轮班工作时间表相关的精神和身体障碍；由于药物导致REM睡眠减少作为副作用的病症；表现为与睡眠期间的呼吸紊乱相关的非恢复性睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停的综合征；和睡眠质量下降导致的病症。
本发明的化合物也可以用于治疗或预防运动障碍。此外，本发明的化合物可以用于降低对阿片类药物治疗疼痛的耐受性和/或依赖性，以及用于治疗例如酒精、阿片类药物和可卡因的戒断综合征。
给予本发明的化合物的受试者或患者通常是需要mGluR2受体抑制的人(男性或女性)，但也可以包括其他哺乳动物，诸如上面列出的那些，包括狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、绵羊、兔、猴、黑猩猩或其他类人猿或灵长类动物，针对所述受试者或患者治疗上述障碍是合意的，或者研究mGluR2是合意的。
另一个实施方案提供了药物或药物组合物，其用于对mGluR2受体进行负性别构调节，和/或用于治疗需要这种治疗的患者(优选地人)的上文列出的任何疾病或障碍，该药物或药物组合物包含本发明的化合物(或包含化合物的组合物)、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
另一个实施方案提供了制造用于对mGluR2受体进行负性别构调节和/或用于治疗上文列出的一种或多种疾病或病症的药物或药物组合物的方法，该方法包括将本发明的化合物(或包含化合物的组合物)、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合。
组合疗法
本发明的化合物和组合物可以与一种或多种其他药物组合用于治疗本发明的化合物具有效用的疾病或病症，其中药物的组合是合意的，例如，其中组合比单独的药物更安全或更有效。本发明的化合物可以与一种或多种其他治疗、预防、控制、改善或降低本发明的化合物的副作用或毒性的风险的药物组合使用。此类其他药物可以通过本发明的化合物常用的途径和常用的量与本发明的化合物同时地或相继地给予。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。该组合可以任选地作为单位剂型组合产品的一部分给予，或者作为试剂盒或治疗方案给予，其中一种或多种另外的药物以分开的剂型给予，作为治疗方案的一部分。在一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括如本文所述根据式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-1a)、(IA-1b)、(IB)、(IC)和(ID)中的任一个的化合物或根据本文所述的任何各个实施方案的化合物、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例的化合物，例如如作为本发明的示例化合物所示。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例2-5的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例2-3A的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例2-3B的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例3-1A的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例3-1B的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例3-7A的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，可用于所述组合的本发明的化合物包括实施例3-7B的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂诸如多奈哌齐和卡巴拉汀、NMDA拮抗剂诸如美金刚、毒蕈碱受体调节剂、AMPA受体调节剂、mGluR3受体调节剂、烟碱α-7和烟碱α-4-β2受体调节剂、5-HT6和5-HT4受体调节剂、磷酸二酯酶(PDE)调节剂、α2c受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶和抗氧化疗法组合使用。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以与可改变或修改疾病进展过程的疗法组合使用，所述疗法包括β-淀粉样蛋白调节疗法，诸如BACE抑制剂、BACE抗体、γ-分泌酶调节剂、tau和/或磷酸化tau调节剂、以及调节与神经障碍相关的血小板(placque)的生物疗法，包括抗体、RNAi、miRNA和细胞疗法。合适的BACE抑制剂包括但不限于verubecestat(Merck&Co.,Inc.)、AZD2392(Eli Lilly&Co./Astra Zeneca)、CTS-21166(CoMentis)、E2609(Biogen Idec,Inc./Esai Co.,Ltd.)和BAN2401(Biogen Idec,Inc./Esai Co.,Ltd.)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以与左旋多巴(与或不与选择性脑外脱羧酶抑制剂，诸如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药诸如比哌立登(任选地作为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐、COMT抑制剂诸如恩他卡朋、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂诸如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特或普拉克索组合使用。应当理解，多巴胺激动剂可以呈药学上可接受的盐的形式，例如氢溴酸阿伦替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。
化合物的组合的另外例子包括与用于治疗疼痛的药剂的组合，例如非甾体抗炎药，诸如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美汀；COX-2抑制剂，诸如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、406381和644784；CB-2激动剂，诸如842166和SAB378；VR-1拮抗剂，诸如AMG517、705498、782443、PAC20030、V114380和A425619；缓激肽Bl受体拮抗剂，诸如SSR240612和NVPSAA164；钠通道阻滞剂和拮抗剂，诸如VX409和SPI860；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂(包括iNOS和nNOS抑制剂)，诸如SD6010和274150；甘氨酸位点拮抗剂，包括拉科酰胺(lacosamide)；神经元烟碱激动剂，诸如ABT 894；NMDA拮抗剂，诸如AZD4282；钾通道开放剂；AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂；钙通道阻滞剂，诸如齐考诺肽和NMED160；GABA-A受体IO调节剂(例如GABA-A受体激动剂)；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；溶栓剂；阿片类镇痛药诸如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶，美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙氧芬；中性粒细胞抑制因子(NIF)；普拉克索、罗匹尼罗；抗胆碱能药；金刚烷胺；单胺氧化酶Bl5(“MAO-B”)抑制剂；5HT受体激动剂或拮抗剂；mGlu5拮抗剂，诸如AZD9272；α激动剂，诸如AGNXX/YY；神经元烟碱激动剂，诸如ABT894；NMDA受体激动剂或拮抗剂，诸如AZD4282；NKI拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)，诸如度洛西汀；三环类抗抑郁药、去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；加巴喷丁；普瑞巴林；利扎曲坦；佐米曲坦；纳拉曲坦和舒马曲坦。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与可用于治疗精神分裂症或增强睡眠质量以及预防和治疗睡眠障碍和睡眠紊乱的化合物组合给予，所述化合物包括例如镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、抗组胺药、苯二氮卓类药物、巴比妥酸盐、环吡咯酮、食欲素拮抗剂(诸如苏沃雷生(suvorexant))、食欲素激动剂、α-1拮抗剂、GABA激动剂、5HT-2拮抗剂，包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂、组胺拮抗剂，包括组胺H3拮抗剂、组胺H3反向激动剂、咪唑并吡啶、少量镇静剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素剂、前动力蛋白激动剂和拮抗剂、吡唑并嘧啶、T-型钙通道拮抗剂、三唑并吡啶等，或者本发明的化合物可以与物理方法诸如与光疗法或电刺激法一起使用而给予。
当向需要这种给予的患者给予组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物能够以任何顺序给予，诸如例如相继地、同时地、一起地、同步地等。
在一个实施方案中，在另外的一种或多种治疗剂发挥其预防或治疗作用的时间期间给予本发明的化合物，或反之亦然。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和另外的一种或多种治疗剂以此类药剂用作治疗障碍的单一疗法时常用的剂量给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和另外的一种或多种治疗剂以低于此类药剂用作治疗障碍的单一疗法时常用的剂量给予。
在一个实施方案中，本发明的化合物和另外的一种或多种治疗剂存在于适于口服给予的同一组合物中。
在一些实施方案中，本发明的化合物和另外的一种或多种治疗剂可以相加地或协同地作用。协同组合可以允许使用较低剂量的一种或多种药剂和/或较低频率地给予组合疗法的一种或多种药剂。较低剂量或较低频率地给予一种或多种药剂可以降低疗法的毒性而不降低疗法的功效。
本发明的组合疗法中用于治疗或预防疾病或障碍的另外一种或多种治疗剂的剂量和剂量方案可以由主治临床医师确定，同时考虑包装说明书中的批准剂量和剂量方案；患者的年龄、性别和一般健康状况；以及病毒感染或相关疾病或障碍的类型和严重程度。
另一个实施方案提供了试剂盒，其包含治疗有效量的本发明的化合物(或包含化合物的组合物)、或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，任选地与上文列出的至少一种另外的治疗剂一起，以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
当向需要这种给予的患者给予组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物能够以任何顺序给予，诸如例如相继地、同时地、一起地、同步地等。
在一个实施方案中，在另外的一种或多种治疗剂发挥其预防或治疗作用的时间期间给予本发明的化合物，或反之亦然。
在一个实施方案中，本发明的化合物和另外的一种或多种治疗剂存在于适于口服给予的同一组合物中。
制备实施例
通常，本发明中的化合物可以通过本领域技术人员已知的各种方法和与其类似的已知方法产生。本文公开的发明通过以下制备和实施例举例说明，所述制备和实施例不应当解释为限制本公开文本的范围。替代的机械途径和类似结构对于本领域技术人员而言是清楚的。从业者不限于这些方法。
本领域技术人员将认识到，将根据附属物取代基的选择优化一种途径。另外，本领域技术人员将认识到，在一些情况下，必须控制步骤的顺序以避免官能团不相容。
可以分析制备的化合物的组成和纯度，并且通过标准分析技术诸如例如元素分析、NMR、质谱和IR光谱来表征。
本领域技术人员将认识到，实际使用的试剂和溶剂可以选自本领域熟知的作为有效等同物的若干种试剂和溶剂。因此，当提及特定溶剂或试剂时，其意图是该具体反应方案或下述制备所需条件的说明性例子。
在呈现NMR数据的情况下，在Varian 400、AVANCE III 400或Varian AS500上获得1H光谱，并且化学位移报告为ppm，其中质子数和多重性以括号表示。在呈现LC/MS数据的情况下，使用Waters Acquity UPLC(BEH C18柱，1.0x50mm，1.7um，UV 254nm，2min 10％-99％MeCN/水+0.05％TFA梯度，正离子ESI)或Agilent 1200或Shimadzu 20AB系列(用Xtimate C18柱，2.1x30mm，3um，UV 220nm或254nm，1.5mL/4L TFA水溶液(溶剂A)和0.75mL/4L TFA的乙腈溶液(溶剂B)，使用洗脱梯度经0.9分钟10％-80％(溶剂B)并在80％下保持0.6分钟，流速为1.2mL/min，正离子ESI)。
制备型手性HPLC分离通常使用超临界流体色谱法通过用异丙醇和超临界CO2的流动相洗脱手性柱诸如OJ-H(4.6x250mm，Chiral Technologies,Inc.，宾夕法尼亚州西切斯特)进行。
在整个文本中可以使用以下缩写：
Ac＝乙酰基；aq＝水溶液；CO＝一氧化碳；Me＝甲基；Et＝乙基；t-Bu：＝叔丁基；Ar：＝芳基；Ph＝苯基；Bn＝苄基；EtOH＝乙醇；IPA＝异丙醇；AIBN＝偶氮二异丁腈；ACN＝乙腈；AcOK＝乙酸钾；Boc＝叔丁氧基羰基；BOP：＝苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；calcd(或calc'd)＝计算值；手性SFC＝手性柱上的超临界流体色谱；CIZn＝氯代锌(Chlorozinc)；DAST＝二乙氨基三氟化硫；DCE＝二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DCM/i-PrOH＝二氯甲烷/异丙醇；DEA＝二乙胺；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMA＝二甲基乙酰胺；DMEM＝杜氏改良伊格尔培养基(高葡萄糖)；DMF：＝二甲基甲酰胺；DMFDMA＝N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；DMP＝戴斯马丁氧化剂；DMSO＝二甲基亚砜；dppf＝二苯基磷二茂铁基；FBS＝胎牛血清；HATU＝N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；(HCHO)n＝多聚甲醛；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HPLC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；M＝摩尔；m-CPBA(或mCPBA)＝间氯过氧苯甲酸；MS＝质谱；MS(ESI)计算值＝质谱(电喷雾电离)；Ms＝甲磺酰基；NMO＝N-甲基吗啉N-氧化物；Pd(dtbpf)Cl2＝1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；PMB＝对甲氧基苄基；Prep-TLC＝制备型薄层色谱；rt＝室温；SFC＝超临界流体色谱；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TPAP＝过钌酸四正丙基铵。
如下文所述制备以下中间体化合物，以用于制备本发明的化合物。
中间体2-1
Figure BDA0002065705260000341
2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)烟酰甲醛
步骤1：4-溴-2,6-二氯烟酸
Figure BDA0002065705260000342
在-78℃下，将正丁基锂(38.8mL，97mmol)逐滴添加到二异丙胺(14.91mL，106mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将溶液在-78℃下搅拌0.5h并在0℃下搅拌0.5h。将二异丙基氨基锂的粗浅黄色溶液不经进一步纯化而用于下一步骤。
在N2气氛下向搅拌并冷却(-78℃)的4-溴-2,6-二氯吡啶(20g，88mmol)在THF(550mL)中的溶液中逐滴添加预形成的二异丙基氨基锂溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，在-78℃下将(干冰)二氧化碳(50g，1136mmol)添加到反应混合物中并搅拌1h。添加1MNa2CO3水溶液(1L)以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(1L)萃取，将水溶液用1M HCl水溶液酸化至pH约4。将混合物用乙酸乙酯(2x1L)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于后续步骤。针对(C6H3BrCl2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+[271.86]，实测值为[271.7]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-7.66(m,1H)
步骤2：4-溴-2,6-二氯烟酸(三甲基甲硅烷基)甲酯和4-溴-2,6-二氯烟酸甲酯
Figure BDA0002065705260000351
在15℃下，向4-溴-2,6-二氯烟酸(19.5g，72.0mmol)在THF(500mL)中的溶液中逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(54.0mL，108mmol)。将混合物在15℃下搅拌8h。将混合物用HCl(2M)(20mL)淬灭，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000353
120g
Figure BDA0002065705260000354
柱，用0至5％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗产物，得到产物的混合物。针对(C10H13BrCl2NO2Si)的MS(ESI)计算值为[M+H]+357.9，实测值为357.8。针对(C7H5BrCl2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+285.9，实测值为285.8。
步骤3：4-溴-26-二氯烟酰甲醛
Figure BDA0002065705260000352
在-78℃下，向4-溴-2,6-二氯烟酸(三甲基甲硅烷基)甲酯和4-溴-2,6-二氯烟酸甲酯(17g，约60mmol)在甲苯(400mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(65.6mL，65.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭。添加HCl水溶液(2M，150mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000355
120g
Figure BDA0002065705260000356
柱，用0至3％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.77-7.63(m,1H)
步骤4：2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)烟酰甲醛
Figure BDA0002065705260000361
在N2下，向(2,4-二氟苯基)硼酸(4.52g，28.6mmol)、4-溴-2,6-二氯烟酰甲醛(7.3g，28.6mmol)和Na2CO3(6.07g，57.3mmol)在1,4-二噁烷(120mL)和水(12mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)(1.0g，1.4mmol)。将混合物加热至100℃持续2h。冷却至20℃后，将混合物倾倒到水(500mL)中并用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000364
80g
Figure BDA0002065705260000365
柱，用0至3％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.29-7.19(m,2H),7.01(dt,J＝1.5,8.3Hz,1H),6.95-6.86(m,1H)
中间体2-2
Figure BDA0002065705260000362
(E)-4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯
参见实施例2-1A和2-1B，步骤1的程序
中间体2-3
Figure BDA0002065705260000363
4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基丁酸乙酯
参见实施例2-1A和2-1B，步骤2的程序
中间体2-4
Figure BDA0002065705260000371
5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
参见实施例2-1A和2-1B，步骤5的程序
中间体2-5A、2-5B、2-5C和2-5D
Figure BDA0002065705260000372
(2S,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b] 吡啶-7-甲酸乙酯、(2S,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(2R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和(2R,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基- 3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
参见实施例2-2A、2-2B、2-2C和2-2D，步骤8的程序
中间体2-6
Figure BDA0002065705260000381
3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯
参见实施例2-3A和2-3B，步骤3的程序
中间体2-7
Figure BDA0002065705260000382
3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙醛
参见实施例2-3A和2-3B，步骤5的程序
中间体3-1
Figure BDA0002065705260000383
5-(2,4-二氟苯基)-2-甲酰基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
参见实施例3-7A和3-7B，步骤1的程序
中间体3-2
Figure BDA0002065705260000391
7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
参见实施例2-9A、2-9B、2-9C和2-9D，步骤1的程序
方案1
Figure BDA0002065705260000392
式I的化合物(其中在方案1中，X是两个亚甲基的桥或X不存在，环B、n和每个R1如在式I中所定义，并且R和R’是H或甲基)可以根据方案1，通过醛1-1的胺化，接着酰化并环化1-3以形成吡啶1-4来制备。相继地吡啶1-4被脱酰化、氯化并羰基化以生成氯吡啶1-7。氯吡啶1-7可以直接与芳香族硼酸偶联，或者其自身转化成硼酸1-7a，并与芳香族溴化物偶联以形成1-8，将其用氨水处理以得到1-9。
实施例1-1
Figure BDA0002065705260000401
4-(2,4-二氟苯基)-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-b]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-氨基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000402
将5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(3g，17.4mmol)和NH4OCONH2(2.65g，34.9mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.17-4.03(m,4H),3.73(t,J＝5.5Hz,2H),2.37-2.19(m,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：5-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000403
将5-氨基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(2.6g，15mmol)和Et3N(6mL，45mmol)溶解于DCM(50mL)中，添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(2.26g，16mmol)并将所得溶液在0℃下搅拌2h。将混合物用水(30mL)淬灭并用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用10:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C12H18NO6)的MS(ESI)计算值为[M+H]+272.1，实测值为271.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77(s,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,1H),3.79-3.63(m,3H),3.35(s,1H),2.38(t,J＝5.3Hz,1H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：2,4-二羟基-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000411
将5-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(1.15g，4mmol)溶解于MeOH(15mL)中，添加甲醇钠(0.25g，4.6mmol)并将所得溶液在80℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C10H12NO5)的MS(ESI)计算值为[M+H]+225.0，实测值为225.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.18-4.03(m,3H),3.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.27(t,J＝5.7Hz,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,2H)。
步骤4：68-二氢-5H-吡喃并[34-b]吡啶-24-二醇
Figure BDA0002065705260000412
将HCl水溶液(6M，20mL，120mmol)添加到2,4-二羟基-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1g，粗品)中，并将混合物在100℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C8H10NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+168.0，实测值为167.8。
步骤5：2,4-二氯-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0002065705260000413
将6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-2,4-二醇(0.9g，粗品)和DMF(5mL，64mmol)在三氯氧磷(4.3mL，48.5mmol)中的混合物在80℃下搅拌12h。使混合物冷却至室温并且倾倒到冰水中，并将混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH 9。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(45mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用100:0至20:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C8H8Cl2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+204.0，实测值为203.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),5.10(d,J＝6.4Hz,1H),4.86(br.s.,1H),3.24-3.12(m,2H),2.52(d,J＝17.4Hz,2H),2.11(t,J＝9.6Hz,2H)。
步骤6：4-氯-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000421
在N2下，向2,4-二氯-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶(100mg，0.49mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加乙酸钾(96mg，0.98mmol)和PdCl2(dppf)(36mg，0.049mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在60℃下在50psi的CO下搅拌1.5h。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000423
40g
Figure BDA0002065705260000424
柱，用0至20％乙酸乙酯/石油醚在40mL/min下洗脱)纯化，得到产物。针对(C11H12ClNO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+242.0，实测值为241.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),4.75(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7：4-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000422
向4-氯-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，0.613mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(260mg，1.65mmol)和K3PO4(263mg，1.24mmol)在THF(4.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)(51mg，0.082mmol)，并将混合物脱气并用N2回填(三次)。将混合物加热至80℃持续2h。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过Prep-TLC(硅胶，用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C17H16F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+320.1，实测值为319.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.46-7.34(m,1H),7.13(q,J＝7.7Hz,2H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),4.03-3.85(m,2H),2.80-2.66(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：4-(24-二氟苯基)-68-二氢-5H-吡喃并[34-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000431
将4-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(80mg，0.25mmol)在于MeOH中的NH3(15mL，150mmol)中的混合物在25℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Agela ASB 150×25mm，5um；流动相：30％至60％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化，得到标题化合物。针对(C15H14F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+291.1，实测值为291.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.44-7.32(m,1H),7.18-7.05(m,2H),3.93(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(t,J＝5.3Hz,2H)。
实施例1-2A和1-2B
Figure BDA0002065705260000432
(6S,9R)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲 酰胺和(6R,9S)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酰 胺
步骤1：5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)呋喃-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000441
将5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(10g，64mmol)、丙烯酸甲酯(16.5g，192mmol)、(MeO)3P(0.4g，0.32mmol)、Et3N(17mL，128mmol)和Pd(OAc)2(0.36g，0.16mmol)在DMF(120mL)中的混合物脱气并用N2回填(三次)。将混合物加热至110℃持续3h。滤掉冷却的混合物并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝15.9Hz,1H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),6.57(d,J＝15.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤2：5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000442
在N2气氛下，向5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)呋喃-2-甲酸甲酯(4.7g，22mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1g)(10％wt)。将混合物脱气并用H2回填(三次)。将所得混合物在50℃下在40psi的H2下搅拌15h。过滤混合物并将滤液在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于后续步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),4.07-3.95(m,1H),3.74-3.67(m,3H),3.64(s,3H),2.57-2.36(m,2H),2.20(qd,J＝8.4,12.6Hz,1H),2.11-1.81(m,5H),1.58(qd,J＝8.2,11.9Hz,1H)。
步骤3：2-氧代-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000443
在N2下向5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(4.6g，21mmol)在THF(60mL)中的混合物中缓慢添加NaH(840mg，60％油溶液)，并将混合物在回流下加热6h。将反应用NH4Cl(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65-4.48(m,1H),4.41-4.22(m,1H),3.75-3.64(m,1H),2.69(dd,J＝4.9,15.7Hz,1H),2.40-2.29(m,1H),2.18-2.01(m,3H),1.94-1.72(m,2H)。
步骤4：2-氨基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000451
在密封管中，将2-氧代-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(200mg，1.08mmol)和NH4OAc(770mg，10mmol)在MeOH中的混合物在90℃下搅拌15h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于水(10mL)中，并用乙酸乙酯(5x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝5.0Hz,1H),4.38(br.s.,1H),3.52(s,3H),2.56(d,J＝5.3Hz,1H),2.00-1.82(m,5H),1.58(t,J＝8.2Hz,1H)。
步骤5：2-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)-8-氧杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000452
将2-氨基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-甲酸甲酯(490mg，2.67mmol)和Et3N(0.7mL，5.3mmol)溶解于DCM(20mL)中，添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(481mg，3.1mmol)并在将所得溶液20℃下搅拌2h。将混合物用水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C14H20NO6)的MS(ESI)计算值为[M+H]+298.1，实测值为298.1。
步骤6：2,4-二羟基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0002065705260000461
将2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-8-氧杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-甲酸甲酯(4.8g，16mmol)溶解于MeOH(80mL)中，添加甲醇钠(368mg，16.1mmol)并将所得溶液在80℃下搅拌1.5h。将冷却的混合物过滤并在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C12H14NO5)的MS(ESI)计算值为[M+H]+252.1，实测值为252.0。
步骤7：6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2,4-二醇
Figure BDA0002065705260000462
将HCl水溶液(20mL，120mmol，6M)添加到2,4-二羟基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.2g，4.8mmol)中，并将混合物在100℃下搅拌20h。将混合物用3:1DCM/i-PrOH(4x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C10H11NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+194.1，实测值为193.9。
步骤8：2,4-二氯-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶
Figure BDA0002065705260000463
将6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2,4-二醇(1.2g，6.21mmol)和DMF(6.5mL，6.21mmol)在三氯氧磷(8.48g，55.3mmol)中的混合物在90℃下搅拌15h。添加DMF(0.2mL)并将混合物在90℃下搅拌15h。将冷却的混合物倾倒到冰水中并用饱和NaHCO3将pH调节至7。将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(45mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过硅胶色谱法(用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C10H10Cl2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+230.0，实测值为230.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),5.10(d,J＝6.4Hz,1H),4.86(br.s.,1H),3.24-3.12(m,2H),2.52(d,J＝17.4Hz,2H),2.11(t,J＝9.6Hz,2H)。
步骤9：4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000471
在N2气氛下，向2,4-二氯-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶(330mg，1.434mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加乙酸钾(282mg，2.87mmol)和PdCl2(dppf)(105mg，0.143mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在80℃下在50psi的CO下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000473
40g
Figure BDA0002065705260000474
柱，用0至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C13H15ClNO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+268.1，实测值为268.1。
步骤10：4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲 酸乙酯
Figure BDA0002065705260000472
向4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯(140mg，0.523mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(165mg，1.046mmol)和K2CO3(145mg，1.046mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加PdCl2(dppf)(38.3mg，0.052mmol)。将混合物脱气并用N2回填(三次)，然后加热至100℃持续2h。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000475
40g
Figure BDA0002065705260000476
柱，用0至30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C19H18F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+346.1，实测值为346.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.21(d,J＝6.26Hz,1H),6.91-7.06(m,2H),5.37(d,J＝6.26Hz,1H),4.73-4.80(m,1H),4.49(d,J＝7.04Hz,2H),3.12-3.22(m,1H),2.20-2.36(m,4H),1.57-1.76(m,2H),1.43(t,J＝7.04Hz,3H)。
步骤11：(6S,9R)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡 啶-2-甲酸乙酯和(6R,9S)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡 啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000481
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm，5um；流动相：15％至15％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)拆分外消旋的4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，0.290mmol)，得到两种对映异构体。
步骤12：(6S,9R)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡 啶-2-甲酰胺和(6R,9S)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡 啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000482
将4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯的一种对映异构体(40mg，0.116mmol)与MeOH中的氨水(15mL，150mmol)混合并在20℃下搅拌17h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C17H15F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+317.1，实测值为317.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.31-7.41(m,1H),7.07-7.18(m,2H),5.17(d,J＝5.95Hz,1H),4.75(t,J＝5.84Hz,1H),3.11(br.s.,1H),2.03-2.39(m,5H),1.69(br.s.,1H)。
类似处理4-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C17H15F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+317.1，实测值为317.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.36(d,J＝6.39Hz,1H),7.07-7.18(m,2H),5.17(d,J＝5.95Hz,1H),4.74(br.s.,1H),3.12(dd,J＝17.42,5.29Hz,1H),2.03-2.39(m,4H),1.62-1.72(m,1H)。
根据上文描述的程序制备以下化合物。
Figure BDA0002065705260000491
Figure BDA0002065705260000501
Figure BDA0002065705260000511
Figure BDA0002065705260000521
Figure BDA0002065705260000531
Figure BDA0002065705260000541
实施例1-6A和1-6B
Figure BDA0002065705260000551
(6S,9R)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡 啶-2-甲酰胺和(6R,9S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并 [b]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：(2-(乙氧基羰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-4-基)硼 酸
Figure BDA0002065705260000552
在N2下，将4-氯-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯(实施例1-2步骤9)(200mg，0.75mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1900mg，7.5mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(48.7mg，0.08mmol)和AcOK(220mg，2.2mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。通过Prep-HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 100×19mm，5um；流动相：28％至58％水(含有0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；流速：25mL/min)纯化残余物，得到产物。针对(C13H17BNO5)的MS(ESI)计算值为[M+H]+278.1，实测值为277.9。
步骤2：4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶- 2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000553
在N2下，将(2-(乙氧基羰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-4-基)硼酸(100mg，0.361mmol)、2-溴-3,5-二氟吡啶(140mg，0.722mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(23.5mg，0.04mmol)和K3PO4(230mg，1.08mmol)在THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：41％至61％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化，得到产物。针对(C18H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+347.1，实测值为346.9。
步骤3：(6R,9S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并 [b]吡啶-2-甲酸乙酯和(6S,9R)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基 环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000561
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm,10um；流动相：45％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：80mL/min)拆分外消旋的4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯(30mg，0.087mmol)，得到两种对映异构体。
步骤4：(6R,9S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并 [b]吡啶-2-甲酰胺和(6S,9R)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环 庚并[b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000562
将4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯的一种对映异构体(12mg，0.035mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(20mL)中的溶液在26℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm,4um；流动相：25％至45％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C16H14F2N3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+318.1，实测值为317.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.79(t,J＝8.38Hz,1H),5.19(d,J＝5.95Hz,1H),4.68-4.79(m,1H),3.25(dd,J＝5.40,17.75Hz,1H),2.48(d,J＝17.86Hz,1H),2.07-2.32(m,4H),1.71(br.s.,1H)。
类似处理4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡啶-2-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C16H14F2N3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+318.1，实测值为317.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.97(s,1H),7.79(t,J＝8.16Hz,1H),5.19(d,J＝5.51Hz,1H),4.65-4.80(m,1H),3.20-3.27(m,1H),2.48(d,J＝17.42Hz,1H),2.16-2.31(m,2H),2.05-2.16(m,1H),1.71(br.s.,1H)。
实施例1-7A和1-7B
Figure BDA0002065705260000571
(6S,9R)-4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并[b]吡 啶-2-甲酰胺和(6R,9S)-4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环氧基环庚并 [b]吡啶-2-甲酰胺
根据与实施例1-6A和1-6B相同的程序制备标题化合物，用2-溴-5-氯-3-氟吡啶替代2-溴-3,5-二氟吡啶。
对映异构体1：针对(C16H13ClFN3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+334.07，实测值为333.8。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.94-8.00(m,2H),5.18(d,J＝5.87Hz,1H),4.73(t,J＝5.67Hz,1H),3.20-3.26(m,1H),2.48(d,J＝17.61Hz,1H),2.17-2.27(m,2H),2.08(t,J＝9.78Hz,1H),1.63-1.75(m,1H)。
对映异构体2：针对(C16H13ClFN3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+334.07，实测值为333.8。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.93-8.00(m,2H),5.17(d,J＝6.26Hz,1H),4.73(t,J＝5.87Hz,1H),3.24(dd,J＝17.80,5.28Hz,1H),2.47(d,J＝18.00Hz,1H),2.12-2.30(m,2H),2.04-2.12(m,1H),1.63-1.75(m,1H)。
方案2
Figure BDA0002065705260000581
式I的化合物(其中，在方案2中，R2、R2A、R3、R3A、环B、n和每个R1如在式I中所述，并且其中R2x、R2y、R3x、R3y分别对应于R2、R2A、R3、R3A，或者可以通过本领域技术人员已知的方法转化为R2、R2A、R3、R3A)可以根据方案2，通过与醛2-1的维蒂希反应，接着将2-3还原(和/或适当时加成)并环化以形成二环2-4来制备。可替代地，2-3可以通过醛2-1的烷基化，接着进行自由基脱氧并随后还原(和/或适当时加成)来形成。随后羰基化二环2-4并用氨水处理以得到2-6。2-2和2-3的碳链上和/或2-2、2-2a、2-3或2-4的R2x、R2y、R3x、R3y基团上的反应可以用于进行进一步改变成二环核或其取代基。
实施例2-1A和2-1B
Figure BDA0002065705260000591
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰 胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(E)-4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯 (中间体2-2)
Figure BDA0002065705260000592
在15℃下，向2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)烟酰甲醛(中间体2-1，500mg，1.7mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加2-氧代-3-(三苯基亚膦基)丙酸乙酯(653mg，1.7mmol)，然后将溶液在80℃下搅拌24h。将反应在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000593
24g
Figure BDA0002065705260000594
柱，用0至5％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H12Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+386.0，实测值为385.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝16.4Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.82(d,J＝16.4Hz,1H),4.34-4.25(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基丁酸乙酯(中间体2- 3)
Figure BDA0002065705260000601
在20℃下，向获自步骤1的(E)-4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(1.1g，2.85mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.11g，2.85mmol)，并将混合物在20℃下搅拌25min。将反应用水(250mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000603
24g
Figure BDA0002065705260000604
柱，用5％-15％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H16Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+390.0，实测值为389.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.13(m,1H),7.11(s,1H),7.04-6.88(m,2H),4.28-3.98(m,3H),2.79-2.54(m,2H),1.99-1.69(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤3：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000602
将4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基丁酸乙酯(中间体2-3，450mg，1.2mmol)和Cs2CO3(751mg，2.3mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在90℃下搅拌2.5h。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000605
12g
Figure BDA0002065705260000606
柱，用0至20％乙酸乙酯/石油醚在30mL/min下洗脱)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.14(m,1H),7.02-6.87(m,2H),6.86(s,1H),4.96(t,J＝4.9Hz,1H),4.25(qq,J＝7.2,10.8Hz,2H),2.50(br.s.,2H),2.25-2.10(m,2H),1.33-1.17(m,3H.)
步骤4：(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0002065705260000611
在20℃下，向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(300mg，0.85mmol)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(32mg，0.85mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1.5h。添加NaBH4(32mg，0.85mmol)并将混合物在20℃下搅拌2h。添加丙酮(1mL)以淬灭反应，然后将混合物溶解于水(60mL)中并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000614
4g
Figure BDA0002065705260000613
柱，用30％至70％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C15H13ClF2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+312.0，实测值为311.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,1H),7.03-6.90(m,2H),6.86(s,1H),4.46-4.29(m,1H),4.01-3.85(m,1H),3.85-3.69(m,1H),2.68(d,J＝11.7Hz,1H),2.54-2.43(m,1H),2.16(t,J＝6.8Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.89-1.75(m,1H)
步骤5：5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酸乙酯(中间体2-4)
Figure BDA0002065705260000612
在80℃下，在N2气氛下，向(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(160mg，0.51mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加PdCl2(dppf)(38mg，0.05mmol)和乙酸钾(101mg，1.0mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在80℃下在50psi的CO下搅拌20h。将混合物在减压下浓缩，通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000623
4g
Figure BDA0002065705260000624
柱，用30％至80％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H18F2NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+350.1，实测值为350.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10-6.89(m,2H),4.53-4.32(m,3H),4.00-3.90(m,1H),3.86-3.74(m,1H),2.60(d,J＝17.2Hz,1H),2.25(t,J＝6.6Hz,1H),2.02-1.80(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤6：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酸乙酯和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000621
通过手性SFC(柱：Chiralpak Whelk 250×30mm，10um；流动相：40％至40％MeOH(包含0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)分离
外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]-吡啶-7-甲酸乙酯(60mg，0.17mmol)，得到两种对映异构体。
步骤7：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酰胺
Figure BDA0002065705260000622
将(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(25mg，0.07mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(10mL)中的溶液在26℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并且通过prep-TLC(硅胶，用4:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C16H15F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+[321.1]，实测值为[321.0]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.59-4.32(m,1H),3.79-3.77(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.75-1.73(m,1H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C16H15F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+[321.1]，实测值为[321.0]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.15-7.12(m,2H),4.36-4.34(m,1H),3.8(s,2H),2.84-2.76(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.07-2.03(m,1H),1.80-1.75(m,1H)。
实施例2-2A、2-2B、2-2C和2-2D
Figure BDA0002065705260000631
(2S,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b] 吡啶-7-甲酰胺、(2S,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H- 吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2R,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二 氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁酸乙酯
Figure BDA0002065705260000641
将(E)-4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(中间体2-2，1.6g，4.14mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.77g，0.83mmol)在THF(20mL)和t-BuOH(20.00mL)中的溶液在35℃下在50psi H2下搅拌1.5h。将溶液在真空下浓缩，通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000643
24g
Figure BDA0002065705260000644
柱，用[0-5]％乙酸乙酯/石油醚在35mL/min下洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H14Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+389.1，实测值为387.7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.22(m,2H),6.84-6.99(m,2H),4.22(q,J＝7.04Hz,2H),2.94-3.05(m,2H),2.83(d,J＝7.43Hz,2H),1.24-1.33(m,3H)。
步骤2：3-((2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代丁-3-烯酸乙 酯
Figure BDA0002065705260000642
向4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁酸乙酯(3g，7.73mmol)和N-甲基三氟乙酸苯胺(6.84g，31mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加多聚甲醛(234mg，7.7mmol)，然后将混合物在70℃下在N2下搅拌14h。将反应在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用50:1至10:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H14Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+400.2，实测值为399.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),7.09-7.17(m,1H),6.88-7.00(m,2H),6.21(s,1H),5.73(s,1H),4.34(q,J＝7.06Hz,2H),3.62(br.s.,2H),1.36(t,J＝7.06Hz,3H)。
步骤3：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代丁酸乙酯
Figure BDA0002065705260000651
将3-((2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(750mg，1.87mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(347mg，0.38mmol)在THF(15mL)和t-BuOH(15.00mL)中的溶液在40℃下在50psi H2下搅拌2h。将溶液在真空下浓缩，通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000653
4g
Figure BDA0002065705260000654
柱，用0至5％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H16Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+402.1，实测值为401.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.17(m,1H),7.07(s,1H),6.86-6.98(m,2H),4.13-4.20(m,2H),2.37-3.20(m,3H),1.13-1.32(m,6H)
步骤4：4-(26-二氯-4-(24-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基-3-甲基丁酸乙酯
Figure BDA0002065705260000652
在0℃下，在N2下，向4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代丁酸乙酯(470mg，1.169mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加NaBH4(30mg，0.79mmol)。将反应混合物搅拌0.5h。然后将混合物倾倒到15mL饱和NH4Cl水溶液中。将水层用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(饱和的10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000655
4g
Figure BDA0002065705260000656
柱，用0至10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗化合物，得到产物。针对(C18H18Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+404.0，实测值为403.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-7.17(m,2H),6.83-6.98(m,2H),4.01-4.22(m,3H),2.41-2.87(m,3H),1.11-1.27(m,6H)
步骤5：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲 酸乙酯
Figure BDA0002065705260000661
向4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基-3-甲基丁酸乙酯(410mg，1.01mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(661mg，2.03mmol)，将反应混合物在85℃下在N2下搅拌2h。将混合物过滤，并蒸发滤液。通过硅胶色谱法(用20:1至5:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化粗混合物，得到产物。针对(C18H17ClF2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+368.0，实测值为368.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.23(m,1H),6.83-7.02(m,3H),4.59-4.86(m,1H),4.13-4.32(m,2H),2.11-2.67(m,3H),1.23-1.27(m,3H),0.96-1.09(m,3H)。
步骤6：(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2- 基)甲醇
Figure BDA0002065705260000662
向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(310mg，0.84mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加LiBH4(73.4mg，3.37mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物倾倒到15mL饱和NH4Cl水溶液中。将水层用EtOAc(30mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(饱和的10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发滤液。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000663
4g
Figure BDA0002065705260000664
柱，用0至40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化粗混合物，得到产物。针对(C16H15ClF2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+326.1，实测值为325.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.23(m,1H),6.88-7.02(m,2H),6.83(d,J＝3.52Hz,1H),3.86-4.04(m,2H),3.66-3.85(m,1H),2.16-2.48(m,3H),0.86-1.05(m,3H)。
步骤7：5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000671
在CO气氛下，向(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(210mg，0.65mmol)、乙酸钾(190mg，1.93mmol)在干燥EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(70.8mg，0.10mmol)。将反应混合物在70℃下在50psi CO下搅拌14h。将溶液在真空下浓缩，通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000673
4g
Figure BDA0002065705260000674
柱，用0至70％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C19H20F2NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+364.1，实测值为364.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝2.65Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),6.87-7.06(m,2H),4.45(q,J＝7.06Hz,2H),3.92-4.15(m,2H),3.69-3.88(m,1H),2.20-2.63(m,2H),2.05-2.14(m,1H),1.41(t,J＝7.06Hz,3H),0.88-1.09(m,3H)。
步骤8：(2S,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(2S,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(2R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和(2R,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)- 3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(中间体2-5A、2-5B、2-5C、2-5D)
Figure BDA0002065705260000672
通过手性SFC(柱：Chiralpak Whelk-01 250×30mm，10um；流动相：40％至40％MeOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)拆分非对映异构体的5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(30mg，0.083mmol)，得到标题化合物的四种异构体。
步骤9：(2S,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2S,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H- 吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二 氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2R,3S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基- 3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000681
将5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种拆分的异构体(8mg，0.028mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(10mL)中的溶液在室温下搅拌10h。将混合物浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：42％至62％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物的一种异构体。针对(C17H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+335.0，实测值为317.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),7.29-7.45(m,1H),7.02-7.19(m,2H),4.00-4.09(m,1H),3.90-3.99(m,1H),3.77-3.89(m,1H),2.53-2.67(m,1H),2.40-2.52(m,1H),2.05(d,J＝16.32Hz,1H),1.05(d,J＝6.39Hz,3H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的其他异构体得到标题化合物的其他异构体。
异构体2：针对(C17H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+335.0，实测值为334.9。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.65-7.82(m,2H),7.18-7.24(m,1H),6.86-7.08(m,2H),5.98-6.18(m,1H),4.47(br.s.,1H),3.92-4.05(m,1H),3.77-3.88(m,1H),2.76-2.94(m,1H),2.19-2.42(m,2H),0.94(d,J＝6.39Hz,3H)。
异构体3：针对(C17H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+335.0，实测值为334.9。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.29-7.44(m,1H),6.99-7.21(m,2H),3.98-4.07(m,1H),3.89-3.97(m,1H),3.77-3.87(m,1H),2.51-2.63(m,1H),2.38-2.50(m,1H),1.97-2.13(m,1H),1.03(d,J＝6.65Hz,3H)。
异构体4：针对(C17H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+335.0，实测值为334.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(br.s.,2H),7.13-7.18(m,1H),6.78-6.99(m,2H),5.82(br.s.,1H),4.41(br.s.,1H),3.86-4.08(m,1H),3.75(d,J＝9.00Hz,1H),2.68-2.96(m,1H),2.15-2.40(m,2H),0.87(d,J＝5.87Hz,3H)。
实施例2-3A和2-3B
Figure BDA0002065705260000691
2-3A：(R)-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酰胺和2-3B：(S)-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰 胺
步骤1：(E)-3-(4-溴-2,6-二氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0002065705260000701
将4-溴-2,6-二氯烟酰甲醛(6g，23.8mmol)和2-(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(9.5g，30mmol)在THF(150mL)中的溶液在80℃下在N2下搅拌2h。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(用20:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。
步骤2：(E)-3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0002065705260000702
将(E)-3-(4-溴-2,6-二氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(6.5g，21mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(3.3g，21mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.5g，2.1mmol)和NaHCO3(3.5g，42mmol)在1,4-二噁烷/水(50mL/10mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(20:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。针对(C15H10Cl2F2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+344.0，实测值为344.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝16Hz,1H),6.96-7.20(m,2H),6.86-6.92(m,2H),5.90(m,1H),3.71(s,3H)。
步骤3：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(中间体2-6)
Figure BDA0002065705260000703
将Rh(PPh3)Cl2(1.35g，1.46mmol)和(E)-3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(2.5g，7.3mmol)在THF/t-BuOH(20mL/20mL)中的溶液在40℃下在50psi H2下搅拌12h。在减压下去除MeOH，并且通过硅胶色谱法(5:1石油醚/乙酸乙酯)纯化粗残余物，得到产物。针对(C15H12Cl2F2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+346.0，实测值为346.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.17(m,2H),6.92-7.01(m,2H),3.58(s,3H),2.86-2.90(m,2H),2.44-2.48(m,2H)。
步骤4：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇
Figure BDA0002065705260000711
在0℃下，在N2下，向3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(850mg，2.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加LiBH4(68.2mg，9.82mmol)。将所得混合物在18℃下搅拌16h。将反应倾倒到水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000714
4g
Figure BDA0002065705260000715
柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C14H12Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+318.0，实测值为318.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.22(m,1H),7.12(s,1H),6.91-7.03(m,2H),3.49-3.55(m,2H),2.66(br.s.,2H),1.68(br.s.,2H)。
步骤5：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙醛(中间体2-7)
Figure BDA0002065705260000712
在0℃下，向3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇(525mg，1.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(840mg，1.980mmol)，并将反应在0℃下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000717
12g
Figure BDA0002065705260000716
柱，用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C14H10Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+316.0，实测值为315.9。
步骤6：1-环丙基-3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇
Figure BDA0002065705260000713
在0℃下，向3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙醛(350mg,1.1mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加环丙基溴化镁(4.4mL，2.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应倾倒到饱和NH4Cl水溶液(30mL)中。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000723
12g
Figure BDA0002065705260000724
柱，用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H16Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+358.1，实测值为357.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.15(m,1H),7.04(s,1H),6.83-6.95(m,2H),3.40(s,2H),2.60-2.69(m,2H),1.52(br.s.,1H),0.66(dd,J＝4.41,8.16Hz,1H),0.35(d,J＝7.94Hz,2H),0.07-0.15(m,1H),-0.02-0.06(m,1H)。
步骤7：7-氯-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002065705260000721
将1-环丙基-3-(2,6-二氢-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇(250mg，0.698mmol)和Cs2CO3(568mg，1.745mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000726
12g
Figure BDA0002065705260000725
柱，用15％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H15ClF2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+322.0，实测值为321.9。
步骤5：2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸 乙酯
Figure BDA0002065705260000722
将7-氯-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(180mg，0.56mmol)、乙酸钾(110mg，1.1mmol)和PdCl2(dppf)(82mg，0.11mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在80℃下在50Psi的CO下搅拌5h。将混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000727
4g
Figure BDA0002065705260000728
柱，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C20H19F2NO3Na)的MS(ESI)计算值为[M+Na]+382.1，实测值为382.0。
步骤8：(S)-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酸乙酯和(R)-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸 乙酯
Figure BDA0002065705260000731
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm，5um；流动相：40％至40％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：65mL/min)拆分外消旋的2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(160mg，0.45mmol)，得到两种对映异构体。
步骤9：(S)-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酰胺和(R)-2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000732
将2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(70mg，0.20mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(15mL)中的溶液在19℃下搅拌5h。将反应在真空下浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：50％至70％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C18H17F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+331.1，实测值为331.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),6.96-7.06(m,1H),6.69-6.80(m,2H),3.28(t,J＝8.27Hz,1H),2.31-2.43(m,1H),2.17-2.28(m,1H),1.79(d,J＝13.67Hz,1H),1.38-1.51(m,1H),0.72-0.84(m,1H),0.13-0.34(m,3H),-0.01-0.08(m,1H)。
类似处理2-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),6.96-7.05(m,1H),6.70-6.79(m,2H),3.28(t,J＝8.38Hz,1H),2.31-2.44(m,1H),2.15-2.28(m,1H),1.79(d,J＝13.89Hz,1H),1.37-1.51(m,1H),0.72-0.83(m,1H),0.13-0.34(m,3H),-0.02-0.07(m,1H)。
实施例2-4A和2-4B
Figure BDA0002065705260000741
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺 和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(E)-3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0002065705260000742
将2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)烟酰甲醛(6g，21mmol)和2-(三苯基亚膦基)乙酸乙酯(8.7g，25mmol)在THF
(100mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(10:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。针对(C16H12Cl2F2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+358.0，实测值为358.2。
步骤2：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸乙酯
Figure BDA0002065705260000743
将Rh(PPh3)Cl2(5.8g，6.3mmol)和(E)-3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(7.5g，21.0mmol)在THF/t-BuOH(50mL/50mL)中的溶液在50℃下在40psi H2下搅拌12h。在减压下去除MeOH，并且通过硅胶色谱法(10:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。针对(C16H14Cl2F2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+360.0，实测值为360.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.38(m,2H),7.18-7.10(m,2H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(m,2H),2.43(t,J＝8.4Hz,2H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸
Figure BDA0002065705260000751
将3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(0.6g，1.7mmol)溶解于(40mL)(THF:H2O＝3:1)中。将混合物在25℃下搅拌。然后将LiOH(0.21g，5.1mmol)添加到溶液中。将混合物在25℃下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，并用一水柠檬酸调节至pH 5。将混合物用乙酸乙酯(20mL x3)萃取并经无水Na2SO4干燥。将合并的有机层浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C14H10Cl2F2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+332.0，实测值为331.9。
步骤4：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
Figure BDA0002065705260000752
向3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸(0.5g，1.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加HATU(0.76g，2mmol)，接着是TEA(0.45g，4.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌10min。然后将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.2g，2.0mmol)添加到混合物中。将反应在25℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000753
4g
Figure BDA0002065705260000754
柱，用0％至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C16H15Cl2F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+375.0，实测值为374.9。
步骤5：1-(26-二氯-4-(24-二氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲基戊-3-酮
Figure BDA0002065705260000761
在0℃下，在N2下，向3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(0.5g，1.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁(1.3mL)。将混合物在25℃下搅拌6h。将混合物在减压下浓缩并倾倒到水(50mL)中，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机相用HCl(1M，2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H16Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+358.0，实测值为357.9。
步骤6：1-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲基戊-3-醇
Figure BDA0002065705260000762
在0℃下，在N2下，向1-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧戊-3-酮(0.14g，0.39mmol)在CH3OH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(0.015g，0.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将混合物倾倒到水(10mL)中并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。通过Prep-TLC(硅胶，用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H18Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+360.1，实测值为359.9。
步骤7：7-氯-5-(2,4-二甲基苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002065705260000763
向1-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲基戊-3-醇在CH3CN(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.2g，0.6mmol)，并将混合物在90℃下搅拌10h。将溶液倾倒到H2O(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并通过Prep-TLC(硅胶，用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.07(m,1H),6.96-6.80(m,2H),6.72(s,1H),3.98-3.85(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.00-1.81(m,2H),1.66-1.47(m,1H),1.05-0.90(m,6H)
步骤8：5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸 乙酯
Figure BDA0002065705260000771
向7-氯-5-(2,4-二甲基苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(0.1g，0.29mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.021g，0.029mmol)和KOAc(0.058g，0.58mmol)。将混合物在60℃下在CO气氛下搅拌10h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过Prep-TLC(硅胶，用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C20H22F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+362.0，实测值为361.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.27-7.13(m,1H),7.03-6.82(m,2H),4.40(q,J＝7.3Hz,2H),3.98(dd,J＝5.7,9.2Hz,1H),2.79-2.44(m,2H),2.11-1.82(m,3H),1.72-1.54(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.11-0.93(m,6H)。
步骤9：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酸乙酯和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸 乙酯
Figure BDA0002065705260000772
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm，5um；流动相：40％至40％EtOH(含有0.05％DEA)在CO5中；流速：65mL/min)拆分外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(90mg，0.25mmol)，得到两种对映异构体。
步骤10：
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺 和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000781
将5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(40mg，0.11mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(20mL)中的溶液在20℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。通过Prep-TLC纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C18H19F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+333.1，实测值为332.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(br.s.,1H),7.35-7.24(m,1H),7.09-6.97(m,2H),3.96(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),2.76-2.60(m,1H),2.54-2.39(m,1H),2.00-1.82(m,2H),1.67-1.47(m,1H),0.99(dd,J＝6.8,16.8Hz,6H)
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C18H19F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+333.1，实测值为332.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(br.s.,1H),7.43-7.34(m,1H),7.18-7.06(m,2H),4.05(dd,J＝5.4,9.4Hz,1H),2.87-2.68(m,1H),2.64-2.49(m,1H),2.13-1.91(m,2H),1.77-1.59(m,1H),1.09(dd,J＝6.7,16.6Hz,6H)。
实施例2-5
Figure BDA0002065705260000791
5-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-醇
Figure BDA0002065705260000792
在0℃下，在N2气氛下，将甲基溴化镁(0.64mL，1.9mmol)逐滴添加到3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(中间体2-6，110mg，0.32mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将混合物在真空下浓缩，并且通过Prep-TLC(硅胶，用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C16H16Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+346.0，实测值为345.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(m,1H),7.11(s,1H),7.04-6.91(m,2H),2.64(br.s.,2H),1.53(d,J＝3.9Hz,2H),1.09(s,6H)。
步骤2：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002065705260000793
将4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-醇(65mg，0.19mmol)和Cs2CO3(120mg，0.38mmol)在DMA(5mL)中的混合物在120℃下搅拌19h。将反应混合物用水(10mL)洗涤并用乙酸乙酯(5mL x3)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩得到粗产物，将其通过Prep-TLC(硅胶，用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C16H15ClF2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+310.1，实测值为310.1。
步骤3：5-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酸乙酯
Figure BDA0002065705260000801
在N2气氛下，向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(25mg，0.08mmol)和乙酸钾(15.8mg，0.16mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(11.8mg，0.016mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在80℃下在50psi的CO下搅拌30h。滤掉催化剂，并将滤液在减压下浓缩，并通过Prep-TLC(硅胶，用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C19H20F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+348.1，实测值为348.5。
步骤4：5-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酰胺
Figure BDA0002065705260000802
将5-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸酯(15mg，0.05mmol)在NH3/MeOH(20mL)中的溶液在25℃下搅拌24h。将混合物在减压下浓缩并通过Prep-TLC(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。针对(C17H17F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+319.1，实测值为318.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.19-7.07(m,1H),2.66(t,J＝6.5Hz,2H),1.84(t,J＝6.7Hz,2H),1.43(s,6H)。
实施例2-6A和2-6B
Figure BDA0002065705260000811
(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和 (S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丁-2-醇
Figure BDA0002065705260000812
在0℃下，在N2下，将甲基溴化镁(1.7mL，5.1mmol)添加到3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙醛(中间体2-7，270mg，0.85mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1.5h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000814
4g
Figure BDA0002065705260000815
柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C15H14Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+332.0，实测值为331.9。
步骤2：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002065705260000813
将4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)丁-2-醇(200mg，0.60mmol)和Cs2CO3(392mg，1.20mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在90℃下搅拌22h。将反应混合物倾倒到水(50mL)中并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，并通过Prep-TLC(硅胶，用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C15H13ClF2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+296.1，实测值为296.1。
步骤3：(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酸乙酯和(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000821
在N2气氛下，向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(120mg，0.41mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加乙酸钾(80mg，0.81mmol)和PdCl2(dppf)(30mg，0.04mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在70℃下在50psi CO下搅拌7h。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过prep-TLC(硅胶，用5:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到外消旋产物。针对(C18H18F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+334.1，实测值为334.1。
通过手性SFC(柱：Chiralpak Whelk-01 250×30mm，10um；流动相：40％至40％MeOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：50mL/min)拆分外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯，得到两种对映异构体。
步骤4：(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酰胺和(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000822
将5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(35mg，0.11mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(20mL)中的溶液在15℃下搅拌15h。将混合物在减压下浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：43％至63％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C16H15F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+305.1，实测值为305.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.66(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.03-6.88(m,2H),5.81(br.s.,1H),4.50-4.38(m,1H),2.75(br.s.,1H),2.56(d,J＝16.5Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.76-1.59(m,1H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C16H15F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+305.1，实测值为305.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,2H),7.26-7.20(m,1H),7.03-6.88(m,2H),5.66(br.s.,1H),4.50-4.39(m,1H),2.73(br.s.,1H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例2-7
Figure BDA0002065705260000831
5-(2,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲 酯
Figure BDA0002065705260000832
在-60℃下，在N2下，向异丁酸甲酯(1.7g，17mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LDA(8.35mL，16.7mmol)。将反应在-60℃下搅拌0.5h。经30min缓慢添加2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)烟酰甲醛(中间体2-1，4g，14mmol)。将反应在-60℃下搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000843
40g
Figure BDA0002065705260000844
柱，用10％-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C17H16Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+390.0，实测值为389.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.32(m,1H),7.26(s,1H),7.15-6.96(m,2H),3.60(s,3H),1.02-0.91(m,6H)。
步骤2：1-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧 代丙基草酸乙酯
Figure BDA0002065705260000841
将3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯(1.2g，3.1mmol)、2-氯-2-氧代乙酸乙酯(830mg，6.1mmol)和吡啶(478mg，6.1mmol)在DCM(20mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(50mL)萃取，并在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于后续步骤。
步骤3：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002065705260000842
在N2气氛下，向1-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基草酸乙酯(750mg，1.5mmol)和Bu3SnH(890mg，3.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加AIBN(75mg，0.46mmol)。将反应在80℃下搅拌1h。在减压下去除溶剂，通过Prep-TLC(硅胶，用5:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H16Cl2F2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+374.0，实测值为374.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.12(m,1H),7.06(s,1H),6.99-6.83(m,2H),3.48(s,3H),3.27-3.12(m,1H),3.05-2.89(m,1H),0.88(d,J＝10.6Hz,6H)。
步骤4：3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
Figure BDA0002065705260000851
在N2气氛下，向3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(130mg，0.34mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加LiBH4(14.5mg，0.66mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h，然后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(用10:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C16H16Cl2F2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+346.0，实测值为345.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.13(m,1H),7.07(s,1H),6.99-6.83(m,2H),3.09(br.s.,2H),2.99-2.85(m,1H),2.73(br.s.,1H),0.61(br.s.,6H)。
步骤5：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0002065705260000852
将3-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(100mg，0.29mmol)和Cs2CO3(190mg，0.58mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12h。在减压下去除溶剂，并通过硅胶色谱法(用10:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C16H15ClF2NO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+310.0，实测值为310.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.13(m,1H),7.01-6.88(m,2H),6.80(s,1H),3.95(s,2H),2.26(br.s.,2H),0.96(s,6H)。
步骤6：5-(2,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酸乙酯
Figure BDA0002065705260000861
在N2气氛下，向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(60mg，0.19mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加乙酸钾(98mg，0.58mmol)和PdCl2(dppf)(28mg，0.04mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在70℃下在50psi CO下搅拌8h。将混合物在减压下浓缩，并且通过Prep-TLC(硅胶，用5:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C19H20F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+348.1，实测值为348.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.05-6.90(m,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(s,6H)。
步骤7：5-(2,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酰胺
Figure BDA0002065705260000862
将5-(2,4-二氟苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol)和于MeOH中的氨(15mL，150mmol)的混合物在25℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物。针对(C17H17F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+319.1，实测值为319.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),7.42-7.32(m,1H),7.19-7.08(m,2H),4.04(s,2H),2.43(s,2H),1.93(s,2H),0.99(s,6H)。
实施例2-8A和2-8B
Figure BDA0002065705260000871
(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁酸乙酯
Figure BDA0002065705260000872
在25℃下，向(E)-4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(中间体2-2，2.1g，5.44mmol)在THF(20mL)和t-BuOH(20mL)中的搅拌溶液中添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.0g，1.1mmol)，将溶液在40℃下在50psi H2下搅拌19h。将混合物在减压下浓缩，通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000874
40g
Figure BDA0002065705260000875
柱，用0％至3％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H14Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+388.0，实测值为388.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.16(m,1H),7.14(s,1H),7.06-6.91(m,2H),4.34-4.22(m,2H),3.16-2.98(m,2H),2.90(d,J＝6.8Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)
步骤2：4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯
Figure BDA0002065705260000873
在0℃下，在N2气氛下，将MeMgBr(0.54mL，1.73mmol)缓慢地逐滴添加到4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-氧代丙酸乙酯(670mg，1.73mmol)在THF(18mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h。添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)并将水相用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000882
12g
Figure BDA0002065705260000883
柱，用0％至10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H17Cl2F2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+406.2，实测值为405.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.18(m,1H),7.16(s,1H),7.09-6.95(m,2H),4.28-4.18(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.09(s,1H),2.79(dt,J＝3.8,12.9Hz,1H),2.48(dt,J＝4.8,12.9Hz,1H),1.95(dt,J＝4.5,12.8Hz,1H),1.81-1.68(m,1H),1.35(s,3H),1.33-1.26(m,3H)。
步骤3：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲 酸乙酯
Figure BDA0002065705260000881
向4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丁酸乙酯(270mg，0.66mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(429mg，1.32mmol)。将混合物脱气并用N2回填三次。将混合物在100℃下搅拌100min。将溶液倾倒到水(25mL)中并用乙酸乙酯(25mL x2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000884
12g
Figure BDA0002065705260000885
柱，用0％至10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H16ClF2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+368.0，实测值为367.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.07(m,1H),6.95-6.81(m,2H),6.78(s,1H),4.25-4.07(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.46-2.25(m,3H),1.64(s,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤4：(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2- 基)甲醇
Figure BDA0002065705260000891
向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(166mg，0.45mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(34.8mg，0.9mmol)。将混合物在0℃下在N2下搅拌1.5h。将丙酮(1mL)添加到混合物中，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000893
12g
Figure BDA0002065705260000894
柱，用10％至30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C16H14ClF2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+326.0，实测值为325.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,1H),7.04-6.90(m,2H),6.85(s,1H),3.81-3.71(m,1H),3.67-3.57(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.36(s,3H),1.29-1.21(m,1H)。
步骤5：5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000892
在氩气下，向(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(106mg，0.326mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)在EtOH(30mL)中的混合物中添加KOAc(63.9mg，0.652mmol)。将混合物脱气并用氩气回填三次。将所得混合物在70℃下在50Psi的CO下搅拌24h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000895
12g
Figure BDA0002065705260000896
柱，用10％至60％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C19H19F2NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+364.1，实测值为364.0。
步骤6：2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000901
在25℃下，在N2下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(70mg，0.193mmol)在乙腈(7mL)中的搅拌溶液中添加碘化亚铜(7.34mg，0.04mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(68.6mg，0.39mmol)。将溶液在50℃下搅拌30min。在50℃下添加另一份2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(137mg，0.771mmol)，并将溶液在50℃下搅拌40min。将溶液倾倒到饱和NaHCO3水溶液(40mL)中并用乙酸乙酯(40mL x2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过prep-TLC(硅胶，用2:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C20H20F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.0。
步骤7：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡 喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基- 3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000902
通过手性SFC(柱：Chiralpak AY 250×30mm，10um；流动相：10％至10％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)拆分外消旋的2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(22.8mg，0.055mmol)，得到两种对映异构体。
步骤8：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡 喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000911
将2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(10mg，0.024mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(20mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。将混合物在减压下浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：50％至70％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.07-6.87(m,2H),6.66(br.s.,1H),6.53-6.07(m,1H),4.08-3.87(m,2H),2.10-1.96(m,1H),1.91-1.73(m,1H),1.48(s,3H)。
类似处理2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体，得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.29(br.s.,1H),7.07-6.90(m,2H),6.78(br.s.,1H),6.59-6.02(m,1H),4.08-3.86(m,2H),2.10-1.96(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.48(s,3H)。
实施例2-9A、2-9B、2-9C和2-9D
Figure BDA0002065705260000921
(S)-2-((S)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-7-甲酰胺、(S)-2-((R)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(R)-2-((S)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯 基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-2-((R)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5- (2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间 体3-2)
Figure BDA0002065705260000922
向4-(2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-羟基丁酸乙酯(中间体2-3，1.15g，2.9mmol)和Cs2CO3(1.9g，5.8mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液。将混合物在90℃下搅拌6h。将混合物倾倒到水(60mL)中并用EtOAc(20mL)萃取。将水相用柠檬酸调节至pH约4，并用EtOAc(40mL x3)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩，得到产物，将其不经纯化而用于下一步骤。针对(C15H11ClF2NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+325.9，实测值为325.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.08(m,2H),7.03-6.85(m,2H),4.98(dd,J＝3.9,6.7Hz,1H),2.78-2.43(m,2H),2.36-2.07(m,2H)。
步骤2：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b] 吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000931
将7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(0.8g，2.5mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(264mg，2.7mmol)、HATU(1.02g，2.7mmol)和Et3N(720mg，7.35mmol)在DCM(15mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。将反应倾倒到水(20mL)中并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并且通过硅胶色谱法(用1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H16ClF2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+369.0，实测值为369.1。
步骤3：1-(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙 酮
Figure BDA0002065705260000932
在-65℃下，在N2下，向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(400mg，1.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(0.4mL，1.2mmol)，并将反应在-65℃下搅拌2h。将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(200mL x3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并且通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物。针对(C16H13ClF2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+324.0，实测值为324.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.14(m,1H),7.03-6.85(m,3H),4.77-4.56(m,1H),2.69-2.53(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.39(s,3H),2.26-2.13(m,1H),2.00-1.85(m,1H)。
步骤4：1-(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙 醇
Figure BDA0002065705260000941
将1-(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮(130mg，0.40mmol)和NaBH4(16mg，0.40mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在0℃下搅拌0.5h。将反应倾倒到水(20mL)中并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并且通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C16H15ClF2NO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+326.0，实测值为325.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.16(m,1H),7.04-6.90(m,2H),6.85(d,J＝3.3Hz,1H),4.25-4.01(m,2H),2.56-2.42(m,1H),2.04(s,1H),2.03-1.91(m,1H),1.35-1.29(m,3H)。
步骤5：5-(2,4-二氟苯基)-2-(1-羟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000942
在N2气氛下，向1-(7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(130mg，0.4mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加乙酸钾(117mg，1.2mmol)和PdCl2(dppf)(29mg，0.05mmol)。将混合物脱气并用CO回填(三次)。将所得混合物在70℃下在50psi CO下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260000943
4g
Figure BDA0002065705260000944
柱，用0％至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到产物。针对(C19H20F2NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+364.1，实测值为364.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.46-7.35(m,1H),7.23-7.03(m,2H),4.44-4.34(m,2H),4.20-4.05(m,1H),4.02-3.87(m,1H),2.79(dtd,J＝6.0,11.9,17.5Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),2.22-2.02(m,1H),1.83-1.68(m,1H),1.42-1.29(m,6H)。
步骤6：(S)-2-((S)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡 喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(S)-2-((R)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3, 4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(R)-2-((S)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4- 二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-2-((R)-1-(二氟甲氧基) 乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000951
在45℃下，在N2下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(1-羟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(85mg，0.23mmol)和CuI(17mg，0.09mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(200mg，1.13mmol)，并将反应在50℃下搅拌2h。将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物的两种非对映异构体。针对(C20H20F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.0，并且针对(C20H20F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.0。
通过手性SFC(柱：Chiralpak Whelk-01 250×30mm，10um；流动相45％至45％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)拆分对映异构体的每种非对映异构体混合物，得到产物的四种异构体。
异构体1：针对(C20H20F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.1。
异构体2：针对(C20H20F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.1。
异构体3：针对(C20H19F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.1。
异构体4：针对(C20H19F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.1。
步骤7：(S)-2-((S)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡 喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(S)-2-((R)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4- 二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(R)-2-((S)-1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟 苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-2-((R)-1-(二氟甲氧基)乙基)- 5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000961
将2-(1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种异构体(10mg，0.023mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(15mL)中的溶液在25℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物的一种异构体。针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.20-7.07(m,2H),6.77-6.31(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.34(d,J＝11.0Hz,1H),2.82(ddd,J＝5.7,12.2,17.4Hz,1H),2.59(dd,J＝2.2,17.4Hz,1H),2.05(td,J＝2.6,13.9Hz,1H),1.88-1.73(m,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。
类似处理2-(1-(二氟甲氧基)乙基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的其他异构体得到标题化合物的其他异构体。
异构体2：针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(br.s.,1H),7.44-7.33(m,1H),7.21-7.03(m,2H),6.77-6.26(m,1H),4.45(d,J＝5.5Hz,1H),4.39-4.26(m,1H),2.90-2.72(m,1H),2.67-2.49(m,1H),2.04(d,J＝9.4Hz,1H),1.85-1.69(m,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H)。
异构体3：针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.46-7.31(m,1H),7.12(q,J＝7.7Hz,2H),6.75-6.26(m,1H),4.53-4.42(m,1H),4.31(d,J＝11.0Hz,1H),2.79(ddd,J＝5.7,12.1,17.4Hz,1H),2.67-2.51(m,1H),2.14(dd,J＝2.7,11.0Hz,1H),1.84-1.65(m,1H),1.50-1.37(m,3H)。
异构体4：针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.45-7.32(m,1H),7.23-7.02(m,2H),6.81-6.23(m,1H),4.58-4.41(m,1H),4.30(d,J＝10.6Hz,1H),2.79(ddd,J＝5.5,12.0,17.3Hz,1H),2.66-2.52(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.84-1.66(m,1H),1.48-1.34(m,3H)。
方案3
Figure BDA0002065705260000971
式I的化合物(其中，在方案3中，R2A和R3A各自是氢，并且R2、R3、环B、n和每个R1如在式I或本文描述的替代实施方案中所述)可以根据方案3，通过醇3-1上的各种反应(例如烷基化、氟化、氧化接着氟化等)，接着通过用氨水处理来制备。
实施例3-1A和3-1B
Figure BDA0002065705260000981
3-1A：(R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-7-甲酰胺和3-1B：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b] 吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000982
向5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(中间体2-4，94mg，0.27mmol)和碘化铜(I)(10.3mg，0.05mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(96mg，0.54mmol)，并将混合物在45℃下在N2保护下搅拌2.5h。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液和水(10mL)碱化至pH约8，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过Prep-TLC(硅胶，用1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物。针对(C19H18F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+400.2，实测值为400.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.37-7.46(m,1H),7.07-7.20(m,2H),6.30-6.71(m,1H),4.51-4.61(m,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),4.08-4.20(m,2H),2.85(ddd,J＝5.8,11.9,17.4Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.10(td,J＝2.8,13.8Hz,1H),1.75-1.88(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡 喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260000991
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm，5um；流动相：30％至30％IPA(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：70mL/min)拆分外消旋的2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(40mg，0.100mmol)，得到两种对映异构体。
步骤3：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃 并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260000992
将2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(20mg，0.05mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(40mL)中的溶液在20℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18250×21.2mm，5um；流动相：30％至60％水(含有10mM NH4HCO3)-ACN；流速：25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C17H15F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+371.1，实测值为371.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.34-7.42(m,1H),7.07-7.16(m,2H),6.25-6.70(m,1H),4.49-4.56(m,1H),4.06-4.17(m,2H),2.82(dd,J＝5.67,11.93,17.22Hz,1H),2.58(d,J＝16.04Hz,1H),2.03-2.11(m,1H),1.72-1.85(m,1H)
类似处理2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C17H15F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+371.1，实测值为371.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.33-7.42(m,1H),7.07-7.17(m,2H),6.27-6.71(m,1H),4.49-4.56(m,1H),4.06-4.16(m,2H),2.82(dd,J＝5.48,11.84,17.12Hz,1H),2.58(d,J＝16.43Hz,1H),2.03-2.12(m,1H),1.72-1.85(m,1H)。
根据针对实施例3-1A和3-1B描述的程序制备以下化合物。
Figure BDA0002065705260001001
Figure BDA0002065705260001011
Figure BDA0002065705260001021
Figure BDA0002065705260001031
Figure BDA0002065705260001041
Figure BDA0002065705260001051
实施例3-5A和3-5B
Figure BDA0002065705260001052
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酰胺
步骤1：5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001053
在0℃下，在N2气氛下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(中间体2-4，150mg，0.43mmol)和碘甲烷(67.0mg，0.47mmol)在干燥DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(18.89mg，0.472mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将溶液在减压下浓缩，通过prep-TLC(硅胶，用2:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C19H20F2NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+364.1，实测值为364.0。
步骤2：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酸乙酯和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b] 吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001061
通过SFC(柱：Chiralpak OJ 250×30mm，5um；流动相：45％至45％MeOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)分离外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(93mg，0.256mmol)，得到两种对映异构体。
步骤3：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001062
将5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(41mg，0.11mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(15mL)中的溶液在26℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩，并且通过prep-TLC(硅胶，用2:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C17H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+[335.1]，实测值为[335.0]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,2H),7.26-7.22(m,1H),6.99-6.89(m,2H),5.50(s,1H),4.46-4.44(m,1H),3.73-3.62(m,2H),3.44(s,3H),2.74-2.56(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.85-1.79(m,1H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C17H17F2N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+[335.1]，实测值为[335.0]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.21-7.15(m,1H),6.94-6.84(m,2H),5.50(s,1H),4.41-4.39(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.39(s,3H),2.70-2.50(m,2H),2.10–1.97(m,1H),1.80-1.74(m,1H)。
实施例3-6A和3-6B
Figure BDA0002065705260001071
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰 胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酸乙酯
Figure BDA0002065705260001072
在-40℃下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(中间体2-4，300mg，0.86mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加在DCM(3mL)中的DAST(0.34ml，2.6mmol)。将反应混合物在0℃下在N2下搅拌100min。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用20:1至1:3石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H17F3NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+352.1，实测值为352.1。
步骤2：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酸乙酯和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001081
通过手性SFC(柱：Chiralpak Whelk-01 250×30mm，10um；流动相：50％至50％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)拆分外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(990mg，2.82mmol)，得到两种对映异构体。
步骤3：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲 酰胺
Figure BDA0002065705260001082
将5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(485mg，1.38mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(50mL)中的溶液在23℃下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩以提供。将固体用CH3CN(2mL)洗涤。过滤混合物，并在减压下干燥固体残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C16H14F3N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+323.0，实测值为323.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.16-7.10(m,2H),4.87-4.54(m,3H),2.87-2.80(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.84-1.79(m,1H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-(氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C16H14F3N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+323.0，实测值为323.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.16-7.10(m,2H),4.87-4.54(m,3H),2.86-2.81(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.82-1.79(m,1H)。
实施例3-7A和3-7B
Figure BDA0002065705260001091
3-7A：(R)-2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酰胺和3-7B：(S)-2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酰胺
步骤1：5-(2,4-二氟苯基)-2-甲酰基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸 乙酯(中间体3-1)
Figure BDA0002065705260001092
在0℃下，在N2气氛下，向外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(中间体2-4，300mg，0.86mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加DMP(474mg，1.1mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)。将有机层分离，经无水NaSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C18H18F2NO5)的MS(ESI)计算值为[M+H+H2O]+366.1，实测值为366.1。
步骤2：2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001101
在0℃下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-甲酰基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(380mg，1.1mmol)在DCM(20mL)和EtOH(0.01mL)中的溶液中添加DAST(0.289ml，2.2mmol)。添加后，将混合物在24℃下搅拌2h。向反应混合物中缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过prep-TLC(硅胶，用1:2乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C18H16F4NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+370.2，实测值为370.0。
步骤3：2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7- 甲酰胺
Figure BDA0002065705260001102
将2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]-吡啶-7-甲酸乙酯(81mg，0.22mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(15mL)中的溶液在25℃下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，得到产物。针对(C16H13F4N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+[341.1]，实测值为[341.0]。
步骤4：(R)-2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酰胺和(S)-2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001103
通过SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm，5um；流动相：20％至20％MeOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)分离外消旋的2-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺(64mg，0.19mmol)，得到两种对映异构体：
一种对映异构体：针对(C16H13F4N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+341.1，实测值为341.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.22-5.94(m,1H),4.87-4.54(m,1H),3.30-2.81(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.90-1.84(m,1H)。
另一种对映异构体：针对(C16H13F4N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+341.1，实测值为341.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.22-5.94(m,1H),4.62-4.54(m,1H),3.30-2.81(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.90-1.84(m,1H)。
实施例3-8A和3-8B
Figure BDA0002065705260001111
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3- b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基甲硅烷基)氧基) 乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001121
在0℃下，在N2下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-甲酰基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(中间体3-1，700mg，2.0mmol)、氟化铯(918mg，6.1mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(860mg，6.1mmol)。将反应混合物在0℃下在N2下搅拌2h。将混合物用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。用20:1至2:1石油醚:乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法得到产物。针对(C22H25F5NO4Si)的MS(ESI)计算值为[M+H]+490.5，实测值为490.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.97-7.07(m,1H),6.72-6.88(m,2H),4.21-4.38(m,3H),2.59(br.s.,1H),2.47(br.s.,1H),1.83-2.04(m,1H),1.62-1.83(m,1H),1.23(t,J＝7.04Hz,3H),0.01(d,J＝11.35Hz,9H)。
步骤2：5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001122
在18℃下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(300mg，0.61mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加K2CO3(102mg，0.74mmol)。将混合物在18℃下搅拌40min。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，并且通过prep-TLC(硅胶，用2:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C19H17F5NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+418.0，实测值为417.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝10.17Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.86-7.06(m,2H),4.53-4.66(m,1H),4.43(quin,J＝7.24Hz,2H),4.11(q,J＝7.30Hz,1H),2.81(br.s.,1H),2.58-2.69(m,1H),2.04-2.19(m,2H),1.40(q,J＝7.43Hz,3H)。
步骤3：5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-(((甲硫基)硫羰基)氧基)乙基)-3, 4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0002065705260001131
在0℃下，在N2下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(280mg，0.67mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaH(40.3mg，1.0mmol)。在搅拌30min后，添加二硫化碳(0.10mL，1.68mmol)和碘甲烷(0.31mL，5.00mmol)，并将混合物在0℃下在N2下搅拌1h。将反应用15mL水和5滴HCl(浓盐酸，12M)稀释，用EtOAc(3x15mL)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。针对(C19H15F5NO4S2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+480.1，实测值为480.2。
步骤4：5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-(((甲硫基)硫羰基)氧基)乙基)-3, 4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001132
在N2下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-(((甲硫基)硫羰基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸(430mg，0.90mmol)在干燥EtOH(10mL)中的溶液中添加二氯化亚硫(320mg，2.69mmol)。将混合物在85℃下在N2下搅拌2.5h。将混合物用H2O(15mL)淬灭，然后将混合物用固体NaHCO3调节至pH＝8。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用10:1至5:1石油醚:乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法得到产物。针对(C21H19F5NO4S2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+508.4，实测值为508.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝2.74Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),6.87-7.04(m,2H),4.68-4.82(m,1H),4.42(dq,J＝2.35,7.04Hz,2H),2.70-2.89(m,1H),2.66(br.s.,1H),2.60(s,3H),2.07-2.25(m,1H),1.80-2.00(m,1H),1.39(dt,J＝1.96,7.04Hz,3H)。
步骤5：5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001141
在N2下，向5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-(((甲硫基)硫羰基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(230mg，0.45mmol)和三丁基锡(1.18g，4.05mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加偶氮二异丁腈(20mg，0.12mmol)。将反应混合物加热至100℃并在N2下搅拌1h。将反应用20mL水稀释，用EtOAc(20mL x3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(用10:1至5:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C19H17F5NO3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+402.1，实测值为402.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.18-7.24(m,1H),6.87-7.04(m,2H),4.58(td,J＝5.23,10.27Hz,1H),4.42(q,J＝7.04Hz,2H),2.71-2.94(m,2H),2.42-2.65(m,2H),2.12-2.24(m,1H),1.69-1.86(m,1H),1.39(t,J＝7.04Hz,3H)。
步骤6：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3- b]吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并 [2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001142
通过手性SFC(柱：Chiralpak IC 250×30mm，10um；流动相：30％至30％IPA(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：6mL/min)拆分外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(120mg，0.3mmol)，得到两种对映异构体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤7：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3- b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并 [23-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001151
将5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(45mg，0.11mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(20mL)中的溶液在10℃下搅拌20h。将混合物浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：43％至63％水(含有0.05％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C17H14F5N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+373.1，实测值为372.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(br.s.,1H),7.38(d,J＝6.26Hz,1H),7.01-7.18(m,2H),4.65(br.s.,1H),2.49-2.89(m,4H),2.05-2.24(m,1H),1.79(br.s.,1H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C17H14F5N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+373.1，实测值为372.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(s,1H),7.35-7.45(m,1H),7.08-7.18(m,2H),4.67(br.s.,1H),2.54-2.90(m,4H),2.09-2.20(m,1H),1.73-1.88(m,1H)
实施例3-9A、3-9B、3-9C和3-9D
Figure BDA0002065705260001161
(2S,3R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃 并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2S,3S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基- 3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2R,3R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二 氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(2R,3S)-2-((二氟甲氧 基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(2S,3R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(2S,3S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯 基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、(2R,3R)-2-((二氟甲氧基)甲 基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯、或(2R, 3S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001162
向5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种异构体(中间体2-5A、2-5B、2-5C或2-5D)(140mg，0.39mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(14.7mg，0.077mmol)，并在N2下将混合物加热至45℃。逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.2mL，1.9mmol)，将混合物在45℃下搅拌2h。将混合物在冰浴中冷却并添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)。将水层用EtOAc(25mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(饱和盐水20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。通过Prep-TLC(硅胶，用2:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物的一种异构体。针对(C20H20F4NO4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+414.1，实测值为414.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝6.26Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),6.85-7.01(m,2H),5.99-6.48(m,1H),4.37(q,J＝7.04Hz,2H),3.93-4.26(m,3H),2.01-2.61(m,3H),1.24-1.41(m,3H),0.77-1.06(m,3H)。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的其他异构体得到产物的其他异构体。
步骤2：(2S,3R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2S,3S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)- 3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、(2R,3R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5- (2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺、或(2R,3S)-2-((二 氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001171
将2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种异构体(13mg，0.03mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(10mL)中的溶液在室温下搅拌10h。将混合物浓缩并通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm，4um；流动相：40％至60％水(含有0.1％TFA)-ACN；流速：25mL/min)纯化残余物，得到标题化合物的一种异构体。针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),7.28-7.45(m,1H),6.99-7.21(m,2H),6.23-6.71(m,1H),4.58(br.s.,1H),4.01-4.19(m,2H),2.88-3.03(m,1H),2.23-2.44(m,2H),0.90(d,J＝6.26Hz,3H)。
类似处理2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的其他对映体得到标题化合物的其他对映体。
异构体2：针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(br.s.,1H),7.29-7.44(m,1H),7.04-7.19(m,2H),6.24-6.73(m,1H),4.59(br.s.,1H),4.10(br.s.,2H),2.97(br.s.,1H),2.32(br.s.,2H),0.90(d,J＝5.87Hz,3H)。
异构体3：针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(br.s.,1H),7.38(d,J＝5.09Hz,1H),7.12(d,J＝7.43Hz,2H),6.22-6.71(m,1H),4.07-4.32(m,3H),2.40-2.69(m,2H),2.06(br.s.,1H),1.04(d,J＝4.30Hz,3H)。
异构体4：针对(C18H17F4N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+385.1，实测值为385.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.29-7.46(m,1H),7.04-7.20(m,2H),6.25-6.68(m,1H),4.10-4.31(m,3H),2.41-2.69(m,2H),2.07(br.s.,1H),1.05(d,J＝6.65Hz,3H)。
方案4
Figure BDA0002065705260001191
式I的化合物(其中，在方案4中，R是-(C1-4)卤代烷基，R’是H或甲基，环B、n和每个R1如在式I或本文描述的替代实施方案中所述)可以根据方案4，通过4-1的环化以生成酸4-2来制备。接着是酰胺形成并还原成胺。随后进行烷基化(或保护仲胺)，然后进行羰基化和用氨处理，得到叔胺(最终脱保护得到的仲胺)。
实施例4-1A和4-1B
Figure BDA0002065705260001201
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H- 吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨 基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2, 3-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001202
向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体3-2，0.8g，2.5mmol)和HATU(1.2g，3.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物在25℃下在N2下搅拌10min。然后添加DIPEA(0.68g，4.9mmol)，接着缓慢添加2,2,2-三氟乙胺(0.37g，3.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物倾倒到H2O(100mL)中并用EtOAc(30mL x3)萃取。通过硅胶色谱法[
Figure BDA0002065705260001204
4g SepaFlash柱，用0％至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱]纯化合并的有机层，得到产物。针对(C17H13ClF5N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+407.0，实测值为407.0。
步骤2：N-((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲 基)-2,2,2-三氟乙胺
Figure BDA0002065705260001203
向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.45g，1.1mmol)和BH3.S(CH3)2(44mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在45℃下再搅拌2h。将混合物用CH3OH(40mL)淬灭并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260001213
4gSepaFlash柱，用0％至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C17H15ClF5N2O)的MS(ESI)计算值为[M+H]+392.9，实测值为392.9。
步骤3：N-((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲 基)-222-三氟-N-甲基乙胺
Figure BDA0002065705260001211
将N-((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺(0.1g，0.26mmol)和CH2O(0.016g，0.51mmol)在DCE(10mL)中的溶液在25℃下搅拌。将NaBH(OAc)3(0.11g，0.51mmol)添加到溶液中，接着滴加一滴AcOH。将混合物在25℃下搅拌8h。将混合物倾倒到H2O(20mL)中，通过添加NaHCO3将pH调节至约9，并将混合物用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过硅胶色谱法[
Figure BDA0002065705260001214
4g SepaFlash柱，用0％至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱]纯化残余物，得到产物。针对(C16H19ClF5N2O)的MS(ESI)计算值为[M+H]+407.0，实测值为407.0。
步骤4：5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001212
向N-((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(0.13g，0.32mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.023g，0.032mmol)和KOAc(0.064g，0.64mmol)。将混合物加热至60℃，并在50psi CO下搅拌18h。将混合物在减压下浓缩并将所得溶液用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Prep-TLC(硅胶，用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C21H22F5N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+445.1，实测值为445.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.24-7.11(m,1H),6.99-6.79(m,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝4.9,9.8Hz,1H),3.10(q,J＝9.0Hz,2H),3.04-2.91(m,1H),2.78(dd,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.16-2.02(m,1H),1.74-1.56(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤5：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二 氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟 乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001221
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250×30mm，5um；流动相：20％至20％IPA(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)拆分外消旋的5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)，得到两种对映异构体。针对(C21H22F5N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+445.1，实测值为445.0。针对(C21H22F5N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+445.1，实测值为445.0。
步骤6：
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H- 吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨 基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001231
将5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的一种对映异构体(40mg，0.09mmol)在氨水(10M的MeOH溶液)(40mL)中的溶液在20℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。通过Prep-TLC纯化残余物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C19H19F5N3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+416.1，实测值为416.3。
类似处理5-(2,4-二氟苯基)-2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C19H19F5N3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+416.1，实测值为416.3。
实施例4-2A和4-2B
Figure BDA0002065705260001232
(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃 并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)- 3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲 基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002065705260001233
向N-((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺(150mg，0.38mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(194mg，3.3mmol)、Et3N(820mg，3.8mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.7mg，0.04mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌16h。将溶液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用1:0至20:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C22H23ClF5N2O3)的MS(ESI)计算值为[M+H]+493.12，实测值为493。
步骤2：2-(((叔丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)- 3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002065705260001241
向N-((7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺(71mg，0.14mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10.6mg，0.014mmol)和KOAc(28mg，0.29mmol)。然后将溶液加热至60℃，并在50psi CO下搅拌18h。将溶液在减压下浓缩。将所得溶液用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Prep-TLC(硅胶，用3:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C25H28F5N2O5)的MS(ESI)计算值为[M+H]+531.18，实测值为531.3。
步骤3：((7-氨基甲酰基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶- 2-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002065705260001242
将2-(((叔丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(53mg，0.1mmol)在NH3/MeOH(10M，15mL)中的溶液在25℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化而用于后续步骤。针对(C23H25F5N3O4)的MS(ESI)计算值为[M+H]+502.17，实测值为502.2。
步骤4：(S)-((7-氨基甲酰基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-2-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-((7-氨基甲酰基-5-(2,4-二氟苯 基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002065705260001251
通过SFC(柱：Chiralpak AS 250×30mm，5um；流动相：10％至10％MeOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：60mL/min)分离((7-氨基甲酰基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)，得到两种对映异构体。
步骤4：(S)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢- 2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺和(R)-5-(2,4-二氟苯基)-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基) 甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001252
将((7-氨基甲酰基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯的一种对映异构体(20mg，0.04mmol)在DCM(3mL)和TFA(0.5mL)中在25℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C18H17F5N3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+402.1，实测值为402.1。
类似处理((7-氨基甲酰基-5-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C18H17F5N3O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+402.1，实测值为402.1。。
实施例5A和5B
Figure BDA0002065705260001261
(5S,8R)-4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲酰胺和(5R, 8S)-4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲酰胺
步骤1：3-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-醇
Figure BDA0002065705260001262
在-78℃下，向二异丙胺(31.0mL，218mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加正丁基锂(95mL，238mmol)。在搅拌1h后，在-78℃下添加吡啶-2-醇(9g，95mmol)在THF(100mL)中的溶液。经1h，将混合物逐步温热至0℃。在0℃下，将三甲基氯硅烷(13.20mL，104mmol)添加到混合物中。经14h，将所得混合物逐步温热至25℃。将反应用H2O(300mL)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260001263
40g
Figure BDA0002065705260001264
柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C8H14NOSi)的MS(ESI)计算值为[M+H]+168.1，实测值为168.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.07(br.s.,1H),7.54(dd,J＝1.8,6.5Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,6.3Hz,1H),6.23(t,J＝6.5Hz,1H),0.28(s,9H)。
步骤2：3-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0002065705260001271
在0℃下，在N2下，经20min向3-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-醇(13g，78mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(16mL，95mmol)。将混合物逐步温热至25℃并再搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260001274
120g
Figure BDA0002065705260001275
柱，用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C9H13F3NO3SSi)的MS(ESI)计算值为[M+H]+300.0，实测值为300.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J＝2.0,4.7Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6,7.0Hz,1H),7.31(dd,J＝5.1,7.0Hz,1H),0.38(s,9H)。
步骤3：5,8-二氢-5,8-环氧基喹啉
Figure BDA0002065705260001272
在0℃下，向呋喃(1.21mL，16.74mmol)和氟化铯(1.015g，6.68mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中缓慢添加在乙腈(10mL)中的3-(三甲基甲硅烷基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(1g，3.34mmol)。将混合物在28℃下搅拌15h。将混合物浓缩。添加水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260001276
12g
Figure BDA0002065705260001277
柱，用0至40％甲基四丁基醚/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝5.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.90-6.79(m,1H),5.78(s,1H),5.61(s,1H)。
步骤4：5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉
Figure BDA0002065705260001273
在10Psi O2气氛下，向5,8-二氢-5,8-环氧基喹啉(500mg，3.44mmol)在EtOH(14mL)中的溶液中添加水合肼(0.683mL，13.78mmol)。将混合物在30℃下搅拌15h。将混合物浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260001278
12g
Figure BDA0002065705260001279
柱，用0至30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.23(m,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(dd,J＝5.1,7.4Hz,1H),5.50-5.34(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.56-1.37(m,2H)。
步骤5：5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉1-氧化物
Figure BDA0002065705260001281
向5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉(200mg，1.359mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加m-CPBA(630mg，3.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌15h。将混合物用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(
Figure BDA0002065705260001283
20g
Figure BDA0002065705260001284
柱，用0％至5％DCM/MeOH洗脱)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.18-7.04(m,2H),5.85(br.s.,1H),5.50(br.s.,1H),2.19(d,J＝7.9Hz,2H),1.67(t,J＝8.7Hz,1H),1.51-1.40(m,1H)。
步骤6：4-氯-5678-四氢-58-环氧基喹啉
Figure BDA0002065705260001282
在25℃下，向5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉1-氧化物(230mg，1.410mmol)和氯化锂(72mg，1.698mmol)在乙腈(6mL)中的混合物中添加三氯氧磷(1.08g，7.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒到50g的冰中并用固体NaHCO3碱化至pH约8。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Prep-TLC(硅胶，用4:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C9H9ClNO)的MS(ESI)计算值为[M+H]+182.0，实测值为181.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝5.5Hz,1H),7.02(d,J＝5.5Hz,1H),5.56(d,J＝3.5Hz,1H),5.38(d,J＝3.9Hz,1H),2.14(dd,J＝2.7,9.8Hz,2H),1.47(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤7：4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉1-氧化物
Figure BDA0002065705260001291
将4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉(150mg，0.826mmol)和mCPBA(335mg，1.652mmol)在DCM(5mL)中的混合物在40℃下搅拌14h。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Prep-TLC(硅胶，用10:1DCM/MeOH洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C9H9ClNO2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+198.0，实测值为197.8。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),5.83(d,J＝3.5Hz,1H),5.57(d,J＝3.5Hz,1H),2.28-2.14(m,2H),1.66(t,J＝8.7Hz,1H),1.57-1.43(m,1H)。
步骤8：4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈
Figure BDA0002065705260001292
在25℃下，向4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉1-氧化物(44mg，0.223mmol)和三甲基硅烷腈(66mg，0.665mmol)在CHCl3(2mL)中的混合物中添加二甲基氨基甲酰氯(72mg，0.670mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将混合物浓缩并通过Prep-TLC(硅胶，用4:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物。针对(C10H8ClN2O)的MS(ESI)计算值为[M+H]+207.0，实测值为206.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),5.55(d,J＝4.3Hz,1H),5.38(d,J＝3.9Hz,1H),2.16(dd,J＝3.1,10.6Hz,2H),1.53-1.36(m,2H)。
步骤9：4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈
Figure BDA0002065705260001293
将4-氯-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈(80mg，0.387mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(183mg，1.162mmol)、K3PO4(250mg，1.178mmol)和PdCl2(dtbpf)(40mg，0.061mmol)在THF(4mL)中的混合物脱气并用N2回填(三次)。将混合物加热至85℃持续2.5h。在冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Prep-TLC(硅胶，用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到产物。针对(C16H11F2N2O)的MS(ESI)计算值为[M+H]+285.1，实测值为284.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.39-7.29(m,1H),7.12-6.96(m,2H),5.47-5.37(m,2H),2.23(d,J＝8.2Hz,2H),1.63(d,J＝11.7Hz,2H)。
步骤10：(5S,8R)-4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈和 (5R,8S)-4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈
Figure BDA0002065705260001301
通过手性SFC(柱：Chiralpak AD 250x30mm，5um；流动相：20％至100％EtOH(含有0.05％DEA)在CO2中；流速：65mL/min)拆分外消旋的4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈(90mg，0.317mmol)，得到两种对映异构体。
步骤11：(5S,8R)-4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲酰胺 和(5R,8S)-4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲酰胺
Figure BDA0002065705260001302
在25℃下，向4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈的一种对映异构体(40mg，0.141mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加过氧化氢(65mg，0.573mmol)和K2CO3(10mg，0.072mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将反应用饱和Na2SO3水溶液(0.2mL)淬灭，并通过Prep-HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm，5um；流动相：24％至54％水(含有0.05％氢氧化铵v/v)-ACN；流速：25mL/min)直接纯化混合物，得到标题化合物的一种对映异构体。针对(C16H13F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+303.1，实测值为303.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.50-7.37(m,1H),7.13-6.93(m,2H),5.63(br.s.,1H),5.42(br.s.,2H),2.31-2.20(m,2H),1.66(d,J＝7.0Hz,2H)。
类似处理4-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-5,8-环氧基喹啉-2-甲腈的另一种对映异构体得到标题化合物的另一种对映异构体。针对(C16H13F2N2O2)的MS(ESI)计算值为[M+H]+303.1，实测值为303.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.51–7.37(m,1H),7.15–6.93(m,2H),5.61(br.s.,1H),5.41(d,J＝3.9Hz,2H),2.30–2.19(m,3H),1.66(d,J＝7.0Hz,2H)。
生物学测定
本发明的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性(特别是mGluR2活性)的抑制剂的效用可以通过本领域已知的方法和如下所述的方法证明。抑制常数(IC50；提供50％最大活性所需的化合物浓度)如下确定。在基于荧光激光成像读板仪的测定中对本发明的化合物进行测试。此测定是监测表达与混杂G蛋白偶联的重组受体的全细胞中Ca2+移动的常用功能测定。将稳定表达重组人mGluR2和载有Fluo-4AM的Gα16(Invitrogen，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)的CHO(中国仓鼠卵巢)dhfr-细胞用各种浓度的本发明的每种测试化合物处理，并在FLIPR384仪器(Molecular Devices，美国加利福尼亚州森尼韦尔)上监测Ca2+响应。在2,500nM谷氨酸的存在下测量最大激动剂活性，并且随时间监测足以最小程度地和最大程度地抑制谷氨酸依赖性响应的一系列化合物浓度提供的抑制。将每种浓度的用于激动剂或拮抗剂的化合物的最大钙响应作为剂量响应作图，并通过使用迭代非线性曲线拟合软件ADA(Merck&Co.,Inc.)给出IC50和希尔系数的四参数逻辑方程拟合曲线。下表中的数据列出了在此细胞测定中每种化合物抑制谷氨酸依赖性mGluR2活性的活性。
Figure BDA0002065705260001311
Figure BDA0002065705260001321
Figure BDA0002065705260001331
虽然已经参考本发明的某些特定实施方案描述和说明了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对程序和方案进行各种调整、改变、修改、替换、删除或添加。因此，本发明旨在由所附权利要求书的范围限定，并且这些权利要求在合理范围内被广义地解释。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003514350820000011
或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，
其中：
环A是选自以下的部分：
Figure FDA0003514350820000012
其中：
R2选自H、环丙基、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-OH、-(C1-C4)烷基-OCH3、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)卤代烷基、-CH(CH3)2、-CH2-O-(C1-C4)卤代烷基、-CH(CH3)-O-(C1-C4)卤代烷基、-CH2-NH-(C1-C4)卤代烷基和-CH2-N(CH3)-(C1-C4)卤代烷基，
R2A选自H和甲基；
R3选自H和甲基；
R3A选自H和甲基；
环B是选自以下的部分：苯基、杂芳基、-(C5-C6)环烷基和-(C5-C6)环烯基；n是0、1、2或3，条件是n的值不超过环B上可取代氢原子的最大数目；并且
每个R1(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基和苯基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中
环A是以下部分：
Figure FDA0003514350820000021
并且式(I)采用式(IA)的形式：
Figure FDA0003514350820000022
3.权利要求2的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A选自H和甲基；
R3选自H和甲基；并且
R3A选自H和甲基。
4.权利要求2的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中
R2和R2A都是甲基；并且
R3和R3A都是H。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中
环A是以下部分：
Figure FDA0003514350820000031
并且式(I)采用式(IC)的形式：
Figure FDA0003514350820000032
6.权利要求1的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，
其中环A是以下部分：
Figure FDA0003514350820000033
并且式(I)采用式(ID)的形式：
Figure FDA0003514350820000034
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
环B是选自以下的部分：苯基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁二唑基和噁唑基；
n是0、1、2或3，条件是n的值不超过环B上可取代氢原子的最大数目；并且
每个R1(当存在时)独立地选自卤素、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)O(C1-C6)烷基和苯基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
环B是选自以下的部分：苯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基和噁唑基；
n是0、1或2；并且
每个R1(当存在时)独立地选自氟、氯、-CH3和-CHCF2。
9.权利要求1的化合物，其具有式(IA-1)：
Figure FDA0003514350820000041
或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2选自H、环丙基、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH(CH3)-O-CH2F、-CH(CH3)-O-CHF2、-CH2-NH-CH2CF3和-CH2-N(CH3)-CH2CF3；
R2A选自H和CH3；
R3选自H和CH3；并且
R3A选自H和CH3。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0003514350820000051
Figure FDA0003514350820000061
Figure FDA0003514350820000071
Figure FDA0003514350820000081
Figure FDA0003514350820000091
Figure FDA0003514350820000101
Figure FDA0003514350820000111
Figure FDA0003514350820000121
Figure FDA0003514350820000131
11.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000141
12.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000142
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
13.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000143
14.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000144
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
15.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000151
16.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000152
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
17.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000153
18.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000154
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
19.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000161
20.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000162
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
21.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000163
22.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000164
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
23.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000171
24.一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003514350820000172
其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
25.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11、13、15、17、19、21或23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
26.一种组合，其包含权利要求1-11、13、15、17、19、21或23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及一种、两种、三种或更多种其他治疗剂。
27.根据权利要求1-11、13、15、17、19、21或23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、精神分裂症、情绪障碍或睡眠障碍的药物中的用途。
28.权利要求1-11、13、15、17、19、21或23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、精神分裂症、情绪障碍或睡眠障碍的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述情绪障碍为抑郁症和焦虑症。
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