BR112019005869B1 - Compostos derivados de cromano , isocromano e dihidroisobenzofurano como moduladores alostéricos negativos de mglur2, composição farmacêutica, combinação e seu uso - Google Patents

Abstract

A presente invenção fornece certos compostos de cromano, isocromano e dihidroisobenzofurano substituídos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o anel A é uma porção selecionada de: (II), (III), (IV) e (V), e o anel B, n, R1, R2, R2A, R3 e R3A são como definidos aqui. Os compostos da invenção são úteis como inibidores de mGluR2 ou moduladores alostéricos negativos (NAMs) de mGluR2, e podem ser úteis em métodos de tratar um paciente para doenças ou transtornos em que o receptor do NAM de mGluR2 está envolvido, tais como doença de Alzheimer, deficiência cognitiva, deficiência cognitiva leve, esquizofrenia e outras doenças de humor, transtornos da dor e transtornos do sono, administrando-se ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também é direcionada à composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (opcionalmente em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais), e um carreador farmaceuticamente aceitável, e ao uso dos compostos e composições farmacêuticas da invenção no tratamento de tais doenças.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção é dirigida a certos derivados de cromano, isocromano, e dihidroisobenzofurano, seus sais, composições farmacêuticas que os compreendam e seu uso na terapia do corpo humano. Descobriu-se que os compostos da invenção modulam o receptor 2 de glutamato metabotrópico (mGluR2), e consequentemente espera-se que sejam úteis no tratamento de doença de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo receptor de mGluR2.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Os receptores de glutamato metabotrópico são conhecidos como contendo um ou mais sítios alostéricos, que podem alterar a afinidade com que o glutamato e outros ligantes de glutamato metabotrópico (mGluR) se ligam aos sítios de ligação primária ou ortostéricos. Visto que o sítio de ligação ortostérico é altamente conservado entre todos os receptores de glutamato metabotrópico conhecidos, a seletividade funcional pode ser melhor obtida através de interação alostérica com o receptor.

[003] A modulação do receptor 2 de glutamato metabotrópico (mGluR2), que é predominante em terminais do nervo pré-sináptico no córtex e hipocampo e regula a liberação do glutamato neurotransmissor excitatório principal do cérebro em sinapses neurais chaves, foi demonstrada ter um papel principal no processamento cognitivo. Doenças e transtornos neurodegenerativos que afetam a cognição são considerados ser influenciados pela sinalização de glutamato. Tais doenças e transtornos neurodegenerativos que afetam a cognição incluem (mas não são limitados a) várias formas de demência, incluindo demência do tipo de Alzheimer (doença de Alzheimer), incluindo doença de Alzheimer leve, moderada, e severa, perda cognitiva leve, e outros. Tais doenças e transtornos podem resultar em, ou ser identificados por manifestações tais como dano progressivo à memória, perda de habilidades da linguagem e visuo- espaciais, déficits comportamentais e outros. O potencial para a inibição de mGluR2 para melhorar o desempenho cognitivo foi demonstrado genética e farmacologicamente em espécies pré-clínicas (Higgins et al. [2004], Neuropharmacology 46, 907 - 917). Além disso, a inibição de mGluR2/3 com um modulador alostérico negativo mostra efeitos pré-cognitivos em primatas não humanos (Goeldner et al., [2013], Neuropharmacology 64, 337 - 346). Similarmente, espera-se que a inibição de mGluR2 com moduladores alostéricos negativos melhore a cognição e demência reversível associadas com outros transtornos, tais como esquizofrenia (Marek [2010], Eur J Pharmacol 639, 81 - 90) e deficiência cognitiva leve geral, visto que o realce da sinalização glutamatérgica a jusante mostrou melhorar a cognição clinicamente (Lynch et al. [1997], Exp Neurol 145, 89-92). Por estas razões, acredita-se que inibidores de mGluR2 sejam úteis na melhoria do desempenho cognitivo associado com várias formas de demência, incluindo doença de Alzheimer, deficiência cognitiva associada com esquizofrenia, e outras doenças e transtornos. Patentes foram depositadas descrevendo inibidores de mGluR2/3 para estas (e outras) indicações (Celanire et al. [2015], Expert Opin Ther Patents 25, 69 - 90).

[004] Dada a capacidade de mGluR2 pré-sináptico de modular a liberação de glutamato, a inibição farmacológica de mGluR2 com moduladores alostéricos negativos tem a capacidade de realçar a sinalização de glutamato para aliviar outros transtornos envolvendo a sinalização de glutamato. Dentre estes estão doenças do humor incluindo transtorno depressivo maior (MDD), depressão associada com transtorno bipolar e ansiedade. A inibição de mGluR2 e mGluR3 por antagonistas ortostéricos demonstrou eficácia em modelos de roedores de depressão (Chaki et al. [2004], Neuropharmacology 46, 457 - 67) como os moduladores alostéricos negativos (Campo et al. [2011], J Neurogenet 25, 152 - 66). Antagonistas de mGluR2 e mGluR3 também demonstraram eficácia em modelos de roedores de ansiedade (Shimazaki et al. [2004], Eur J Pharmacol 501, 121 - 5; Iijima et al. [2007], Psychopharmacology (Berl) 190, 233 - 9) que resultaram no depósito de patentes para inibidores de mGluR2/3 para estas (e outras) indicações (Celanire et al. [2015], Expert Opin Ther Patents 25, 69 - 90).

[005] A inibição de receptores de mGluR2 com moduladores alostéricos negativos também é esperada modular o sono e excitação e ritmo circadiano de ciclos de sono e vigília. A ativação de mGluR2 com um modulador alostérico positivo resulta em sono profundo em ratos e clinicamente em voluntários humanos saudáveis (Ahnaou et al. [2016], Neuropharmacology 103, 290 - 305) tal que a inibição com um modulador alostérico negativo é esperada promover excitação concomitante com a cognição melhorada. A sinalização de glutamato modulada por mGluRs do grupo II (mGluR2, mGluR3) também está envolvida no ritmo circadiano de ciclos de sono/vigília tal que a inibição de mGluR2 pode ser esperada melhorar a coordenação de atividade a ciclos ambientais de luz/escuridão. A perda genética de mGluR2 e mGluR3 assim como a inibição farmacológica com moduladores alostéricos negativos a estes receptores resulta em respostas realçadas a sugestões de sincronização de luz (Pritchett et al. [2015], PLoS One 10, e0125523).

[006] A inibição de mGluR2 com compostos moduladores alostéricos negativos também é esperada modular a sensação de dor e respostas à dor. A sinalização de glutamato medeia tanto a transmissão de informação de dor assim como mecanismos periféricos e centrais de hipersensibilidade à dor tal que a modulação desta sinalização por intermédio da inibição de mGluR2 tem o potencial de impactar a nocicepção assim como a percepção central de memória da dor (Chiechio [2016], Adv Pharmacol 75, 63 - 89).

[007] Certas quinolina carboxamidas substituídas, quinolina carbonitrilas, tetrahidronaftiridinas, e outras, são conhecidas na técnica como inibidores de mGluR2 ou para outros usos. Ver, por exemplo, WO2016/032921, WO2013/066736, Pedido de Patente dos EUA No 2008/0188521, WO2007/038865, WO 1996/13500, cada um descrevendo compostos como inibidores de leucotrieno, e Pedido de Patente Canadense No 2169231, descrevendo compostos como inibidores de leucotrieno e SRS-A. Permanece uma necessidade na técnica de novos compostos que são eficazes como moduladores de mGluR2 não competitivos e/ou moduladores alostéricos negativos para mGluR2 (NAMs).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a certos derivados de cromano, isocromano, e dihidroisobenzofurano substituídos e novos que são coletivamente ou individualmente referidos aqui como “composto(s) da invenção”. Os compostos da invenção, descritos abaixo, são moduladores alostéricos negativos não competitivos do receptor 2 de glutamato metabotrópico (NAMs de mGluR2), e podem ser úteis no tratamento de doenças ou transtornos em que a inibição do receptor de mGluR2 é útil. Tais doenças ou transtornos incluem, mas não podem ser limitados a, doença de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia e outras doenças do humor, transtornos da dor, e transtornos do sono. Em uma outra modalidade, a presente invenção também é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, e, ainda em uma outra modalidade, ao uso dos compostos e composições farmacêuticas da invenção no tratamento de tais doenças ou transtornos. Em outras modalidades, a presente invenção também é dirigida a uma combinação compreendendo um composto da invenção e um, dois, três ou mais agentes terapêuticos adicionais, e para o uso da referida combinação no tratamento das doenças ou transtornos descritos aqui. Estas e outras modalidades são descritas em detalhe aqui abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[009] Em uma modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I): ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: anel A é uma porção selecionada de:em que R2 é selecionado de H, ciclopropila, -alquila (C1-C4), -alquila (C1-C4)-OH, - alquila (C1-C4)-OCH3, -haloalquila (C1-C4), -alquila (C1-C4)-O-haloalquila (C1-C4), - CH2-O-haloalquila (C1-C4), -CH(CH3)-O-haloalquila (C1-C4), -CH2-NH-haloalquila (C1-C4), e -CH2-N(CH3)-haloalquila (C1-C4), R2A é selecionado de H e metila; R3 é selecionado de H e metila; R3A é selecionado de H e metila; anel B é uma porção selecionada do grupo consistindo em fenila, heteroarila, -cicloalquila (C5-C6), e -cicloalquenila (C5-C6); n é 0, 1, 2, ou 3, contanto que o valor de n não exceda o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis no anel B; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -alquila (C1-C6), -O-alquila (C1-C6), - haloalquila (C1-C6), -O-haloalquila (C1-C6), ciclopropila, ciclobutila, -NH2, - NHalquila (C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -C(O)Oalquila (C1-C6), e fenila.

[010] Em modalidades em que o anel A é a porção:a Fórmula (I) assume a forma da Fórmula (IA): em que o anel B, n, e cada R1 são como definidos na Fórmula (I).

[011] Em uma modalidade, na Fórmula (IA): R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é selecionado de H e metila; R3 é selecionado de H e metila; R3A é selecionado de H e metila; e anel B, n, e cada R1 é como definido na Fórmula I.

[012] Em uma outra modalidade, na Fórmula (IA): R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é selecionado de H e metila; R3 é selecionado de H e metila; R3A é H; e anel B, n, e cada R1 é como definido na Fórmula I.

[013] Em uma outra modalidade, na Fórmula (IA): R2 e R2A são ambos metila; R3 e R3A são ambos H; e anel B, n, e cada R1 é como definido na Fórmula I.

[014] Em uma outra alternativa da modalidade imediatamente precedente.

[015] Em modalidades em que o anel A é a porção:a Fórmula (I) assume a forma da Fórmula (IB):em que o anel B, n e cada R1 são como definidos na Fórmula (I).

[016] Em modalidades em que o anel A é a porção:a Fórmula (I) assume a forma da Fórmula (IC):em que o anel B, n e cada R1 são como definidos na Fórmula (I).

[017] Em modalidades em que o anel A é a porção:a Fórmula (I) assume a forma da Fórmula (ID):em que o anel B, n e cada R1 são como definidos na Fórmula (I).

[018] As seguintes modalidades alternativas do anel B, n, e R1 aplicam-se a cada uma das modalidades descritas acima.

[019] Em uma modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IB), (IC), e (ID): anel B é uma porção selecionada do grupo consistindo em fenila, ciclopentila, ciclohexila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila; n é 0, 1, 2, ou 3, contanto que o valor de n não exceda o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis no anel B; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -alquila (C1-C6), -O-alquila (C1-C6), - haloalquila (C1-C6), -O-haloalquila (C1-C6), ciclopropila, ciclobutila, -NH2, - NHalquila (C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -C(O)Oalquila (C1-C6), e fenila.

[020] Em uma alternativa da modalidade imediatamente precedente, n é 0, 1, ou 2; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, -CN, -OH, -alquila (C1-C6), -O-alquila (C1-C6), - haloalquila (C1-C6), -O-haloalquila (C1-C6), ciclopropila, ciclobutila, -NH2, - NHalquila (C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -C(O)Oalquila (C1-C6), e fenila.

[021] Em uma outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IB), (IC), e (ID): anel B é uma porção selecionada do grupo consistindo em: fenila, pirazolila, piridinila, tienila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila; n é 0, 1, 2, ou 3; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, -CN, -OH, -alquila (C1-C6), -O-alquila (C1-C6), - haloalquila (C1-C6), -O-haloalquila (C1-C6), ciclopropila, ciclobutila, -NH2, - NHalquila (C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -C(O)Oalquila (C1-C6), e fenila.

[022] Em uma alternativa da modalidade imediatamente precedente, n é 0, 1, ou 2.

[023] Em uma outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (IA), (IB), (IC), e (ID): anel B é uma porção selecionada do grupo consistindo em: fenila, pirazolila, piridinila, tienila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila; n é 0, 1, 2, ou 3; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, -CH3, e -CHCF2.

[024] Em uma alternativa da modalidade imediatamente precedente, n é 0, 1, ou 2.

[025] Exemplos não limitantes do anel B, n, e R1 são mostrados na posição correspondente de cada um dos compostos exemplares da invenção como mostrado nos exemplos preparativos e reivindicações anexas.

[026] Como descrito nas Fórmulas (I), (IA), (IB), (IC), e (ID), e em cada uma das modalidades alternativas do anel B, n e R1 relatados aqui, o anel B pode ser substituído com 0, 1, 2, ou 3 grupos R1 independentemente selecionados, contanto que o valor de n não exceda o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis no anel B. Assim, em modalidades em que o anel B é fenila, -cicloalquila (C5-C6), -cicloalquenila (C5-C6), piridinila, pirimidinila, ou tienila, n é 0, 1, 2, ou 3. Em uma alternativa de cada uma de tal modalidade, n é 0, 1, ou 2. Em uma outra alternativa de cada uma de tal modalidade, n é 0 ou 1. Quando o anel B é pirazolila, tiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, ou oxazolila, n é 0, 1, ou 2. Em uma alternativa de cada uma de tal modalidade, n é 0 ou 1. E quando o anel B é tiadiazolila, n é 0 ou 1.

[027] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1): ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é selecionado de H e CH3; R3 é selecionado de H e CH3; e R3A é selecionado de H e CH3.

[028] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é selecionado de H e CH3; R3 é selecionado de H e CH3; e R3A é H.

[029] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é H; R3 é selecionado de H e CH3; e R3A é H.

[030] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é H; R3 é H; e R3A é H.

[031] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1a): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R3 é H; e R3A é CH3.

[032] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1a), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R3 é CH3; e R3A é H.

[033] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1a), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R3 é H; e R3A é H.

[034] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1b):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R3 é H; e R3A é CH3.

[035] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1b), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R3 é CH3; e R3A é H.

[036] Uma outra modalidade é um composto da Fórmula (IA-1b), ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, em que: R2 é selecionado de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-OCH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O-CHF2, - CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3, e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R3 é H; e R3A é H.

[037] Em uma modalidade, os compostos da invenção compreendem, coletiva e individualmente, cada um dos compostos exemplares mostrados nas tabelas abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de cada um destes compostos incluem aqueles debatidos aqui abaixo.

DEFINIÇÕES

[038] Os termos usados aqui têm seu significado habitual e o significado de tais termos é independente em cada ocorrência do mesmo. Que não obstante e exceto onde estabelecido de outro modo, as seguintes definições aplicam-se por todo o relatório descritivo e reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados permutavelmente para descrever aquela mesma estrutura. Estas definições aplicam-se não obstante de se um termo é usado por si só ou em combinação com outros termos, a menos que de outro modo indicado. Consequentemente a definição de “alquila” aplica-se a “alquila” assim como a porção “alquila” de “hidroxialquila”, “haloalquila”, arilalquil-, alquilaril-, “alcóxi” etc.

[039] Deve ser entendido que, nas várias modalidades da invenção descritas aqui, qualquer variável não explicitamente definida no contexto da modalidade é como definida na Fórmula (I). Todas as valências não explicitamente preenchidas são consideradas como preenchidas por hidrogênio.

[040] “Paciente” significa um ser humano em necessidade de um tratamento descrito aqui, como determinado por um médico responsável ou outro profissional de saúde ou por qualquer outro método adequado conhecido àqueles técnicos no assunto. Embora o indivíduo ou paciente a quem os compostos e composições da presente invenção são administrados seja geralmente um ser humano, tais indivíduos também podem incluir mamíferos não humanos, incluindo cães, gatos, camundongos, ratos, gado, cavalos, ovelha, coelhos, macacos, chimpanzés ou outros símios ou primatas, para os quais o tratamento das doenças e transtornos observados acima, ou o estudo da atividade biológica dos compostos objetos, é desejado.

[041] “Composição farmacêutica” (ou “composição farmaceuticamente aceitável”) significa uma composição adequada para administração a um paciente. Tais composições podem conter o composto (ou compostos) da invenção ou misturas dos mesmos, ou sais, solvatos, pró-fármacos, isômeros, ou tautômeros dos mesmos, sozinhos ou opcionalmente junto com um ou mais carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “composição farmacêutica” também é intencionado a abranger tanto a composição em massa quanto as unidades de dosagem individuais compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado da lista dos agentes adicionais descritos aqui, junto com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição em massa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas do “mais do que um agente farmaceuticamente ativo” supracitado. A composição em massa é o material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tais como comprimidos, pílulas e semelhantes. Similarmente, o método aqui descrito de tratar um paciente administrando-se uma composição farmacêutica da presente invenção também é intencionado a abranger a administração da composição em massa e unidades de dosagem individuais supracitadas.

[042] “Halogênio” (ou “halo”) significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I). Preferidos são flúor, cloro e bromo. Mais preferidos são flúor e cloro.

[043] “Alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser reto ou ramificado, compreendendo 1 a 6 átomos de carbono. “Alquila inferior” significa um grupo alquila linear ou ramificado compreendendo 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. Exemplos não limitantes de grupos alquila adequados incluem metila (Me ou CH3), etila (Et), n- propila, isopropila, n-butila, i-butila, e t-butila.

[044] “Alquenila” significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada e compreendendo 2 a 10 átomos de carbono na cadeia linear ou ramificada. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etil propila, etenila ou propenila são ligados a uma cadeia alquenila linear ou ramificada. “Alquenila inferior” significa 2 a 4 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não limitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n- pentenila, octenila e decenila.

[045] “Heteroarila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo 5 a 14 átomos no anel, preferivelmente 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidos contêm 5 a 6 átomos no anel. O “heteroarila” pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, como definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes da nome da raiz da heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo no anel. Um átomo de nitrogênio de um heteroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente sem cair fora da definição de heteroarila. “Heteroarila” também pode incluir um heteroarila como definido acima fundido a um arila como definido acima. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequados incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila (que alternativamente pode ser referido como tiofenila), pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, triazolila, 1,2,4- tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e semelhantes. O termo “heteroarila” também refere-se a porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetrahidroquinolila e semelhantes. O termo “heteroarila monocíclico” refere-se a versões monocíclicas de heteroarila como descrito acima e inclui grupos heteroarila monocíclicos de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos no anel, os referidos heteroátomos no anel sendo independentemente selecionados de N, O, e S, e óxidos dos mesmos. O ponto de ligação à porção original é a qualquer carbono no anel ou heteroátomo no anel disponível. Exemplos não limitantes de porções heteroarila monocíclicas incluem piridila (ou piridinila), pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, piridonila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, triazolila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolil), imidazolila, e triazinila (por exemplo, 1,2,4-triazinila), e óxidos dos mesmos.

[046] “Cicloalquila” significa um sistema de anel não aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, como descrito aqui. Cicloalquila monocíclico refere-se a versões monocíclicas das porções cicloalquila descritas aqui. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocíclicos adequados incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloeptila e semelhantes. Exemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicos incluem [1.1.1]-biciclopentano, 1-decalinila, norbornila, adamantila e semelhantes.

[047] “Cicloalquenila” significa um sistema de anel não aromático mono ou multicíclico compreendendo 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 4 a 6 átomos de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Anéis de cicloalquenila preferidos contêm 5 a 6 átomos no anel. O termo “cicloalquenila monocíclico” refere-se a versões monocíclicas de grupos cicloalquenila descritos aqui e inclui grupos cicloalquila monocíclico não aromáticos de 3 a 7 membros que contém uma ou mais ligações duplas carbono- carbono. Exemplos não limitantes incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloetpenila, ciclohepta-1,3-dienila, e semelhantes. O exemplo não limitante de um cicloalquenila multicíclico adequado é norbornilenila.

[048] Qualquer um dos grupos funcionais precedentes pode ser não substituído ou substituído como descrito aqui. O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por “composto estável” ou “estrutura estável” é significado um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[049] O termo “opcionalmente substituído” significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções específicos.

[050] Quando uma variável aparece mais do que uma vez em um grupo, por exemplo, R6 em -N(R6)2, ou uma variável aparece mais do que uma vez em uma estrutura apresentada aqui, as variáveis podem ser as mesmas ou diferentes.

[051] A linha , como uma ligação geralmente indica uma mistura, ou qualquer um, dos isômeros possíveis, por exemplo, contendo estereoquímica (R) e (S). Por exemplo:

[052] A linha ondulada , como usado aqui, indica um ponto de ligação ao restante do composto. Linhas traçadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo:, indicam que a linha indicada (ligação) pode ser ligada a qualquer um dos átomos no anel de carbono substituíveis.

[053] “Oxo” significa um átomo de oxigênio que é ligado duplamente a um carbono no anel em um cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila,ou tais outros anéis como são descritos aqui, por exemplo,

[054] Neste relatório descritivo, onde existem múltiplos átomos de oxigênio e/ou enxofre em um sistema de anel, não pode haver qualquer oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no referido sistema de anel.

[055] Como bem conhecido na técnica, uma ligação traçada de um átomo particular em que nenhuma porção é descrita na extremidade terminal da ligação indica um grupo metila ligado através desta ligação ao átomo, a menos que estabelecido de outro modo. Por exemplo:

[056] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção, e/ou composições que os compreendam, estão presentes na forma isolada e/ou purificada. O termo “purificada”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico do referido composto depois de ser isolado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura reacional), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo “purificado”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico do referido composto (ou um tautômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido tautômero) depois de ser obtido de um processo ou processos de purificação descritos aqui ou bem conhecidos ao técnico no assunto (por exemplo, cromatografia, recristalização e semelhantes), em pureza suficiente para ser adequado para uso in vivo ou uso medicinal e/ou caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas ao técnico no assunto.

[057] Quando um grupo funcional em um composto é denominado “protegido”, isto significa que o grupo está na forma modificada para evitar reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles técnicos no assunto assim como por referência a compêndios padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

[058] Aqueles técnicos no assunto reconhecerão aqueles exemplos em que os compostos da invenção podem ser convertidos a pró-fármacos e/ou solvatos, uma outra modalidade da presente invenção. Um debate de pró-fármacos é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. O termo “pró-fármaco” significa um composto (por exemplo, um precursor de fármacos) que é transformado in vivo para produzir um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo, através de hidrólise no sangue. Um debate do uso de pró-fármacos é fornecido por T. Higuchi e W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[059] Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes, e é intencionado que a invenção abranja tanto formas solvatadas quanto não solvatadas onde elas existirem. “Solvato” significa uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina do sólido cristalino. “Solvato” abrange tanto solvatos em fase de solução quanto isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e semelhantes. “Hidrato” é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.

[060] “Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico ou profissional. Nas terapias de combinação da presente invenção, uma quantidade eficaz pode referir-se a cada agente individual ou à combinação como um todo, em que as quantidades de todos os agentes administrados são conjuntamente eficazes. Em algumas modalidades, um ou mais agentes componentes da combinação podem estar presentes individualmente em uma quantidade menor do que a quantidade necessária para ser eficaz quando administrados sozinhos, como descrito mais abaixo. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo, inter alia, do composto, da doença e sua severidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.

[061] O termo “tratamento” ou “tratando” significa qualquer administração de um composto ou composição da presente invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e inclui (1) inibir ou melhorar uma patologia e/ou sintomatologia da doença ou transtorno no referido indivíduo, por exemplo, animal, pessoa ou paciente ou outro indivíduo que está experienciando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença ou transtorno. O termo “prevenção” ou “profilaxia”, significa qualquer administração de um composto ou composição da presente invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e inclui (1) inibir ou melhorar uma patologia e/ou sintomatologia da doença ou transtorno no referido indivíduo, por exemplo, animal, pessoa ou paciente ou outro indivíduo antes do início ou manifestação da patologia ou sintomatologia da doença ou transtorno. O termo “controlar” inclui prevenir, tratar, erradicar, melhorar ou de outro modo reduzir a severidade da doença ou transtorno ou sintoma ou sintomas dos mesmos.

[062] Os compostos e composições da presente invenção, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais , também podem ser úteis no tratamento ou prevenção das doenças ou transtornos mencionados, ou um ou mais sintomas dos mesmos, tratamentos e prevenção estes que também são contemplados como modalidades adicionais da presente invenção.

[063] Aqueles técnicos no assunto reconhecerão aqueles exemplos em que os compostos da invenção podem formar sais. Em tais exemplos, uma outra modalidade fornece sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. O termo “sal(is)”, como utilizado aqui, denota qualquer um dos seguintes: sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da invenção contém tanto uma porção básica, tal como, mas não limitada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção ácida, tal como, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwitteríons (“sais internos”) podem ser formadas e são incluídas dentro do termo “sal(is)” como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam potencialmente úteis. Sais dos compostos da invenção podem ser formados por métodos conhecidos àqueles técnicos no assunto, por exemplo, reagindo-se um composto da invenção com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[064] Sais de adição de ácido exemplares que podem ser úteis incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridretos, bromidretos, iodidretos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e semelhantes. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são debatidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 - 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) -33 201 - 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu sítio da Internet). Estas invenções são incorporadas aqui por referência a esta.

[065] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclohexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

[066] Todos os tais sais ácidos e sais básicos são intencionados a serem sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais ácidos e básicos são considerados como alternativas potencialmente úteis às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos da invenção.

[067] Uma outra modalidade que pode ser útil inclui ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Tais ésteres podem incluir os grupos seguintes: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção não carbonila da porção ácido carboxílico do agrupamento éster é selecionada de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituído com, por exemplo, halogênio, alquila C1-4, ou alcóxi C1-4ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser esterificados ainda por, por exemplo, um álcool C1-20 ou derivado reativo do mesmo, ou por um 2,3-diacil(C6-24)glicerol.

[068] Os compostos da invenção podem ter um ou mais centros quirais (assimétricos). A presente invenção abrange todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I. Centros de assimetria que estão presentes nos compostos da Fórmula I podem todos, independentemente um do outro, ter uma configuração (R) ou (S). Como observado acima, quando ligações a um carbono quiral são descritas como linhas lineares nas fórmulas estruturais da invenção, ou quando um nome do composto é relatado sem uma designação quiral (R) ou (S) para um carbono quiral, é entendido que tanto as configurações (R) quanto (S) de cada um de tal carbono quiral, e consequentemente cada enantiômero ou diastereômero e misturas dos mesmos, são incluídos dentro da fórmula ou pelo nome.

[069] Onde vários estereoisômeros dos compostos da invenção são possíveis, uma outra modalidade leva em consideração misturas diastereoméricas e enantiômeros individuais dos compostos da invenção. Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos àqueles técnicos no assunto, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolisando-se) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Enantiômeros também podem ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.

[070] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e semelhantes) dos compostos da invenção (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contemplados como modalidades dentro do escopo desta invenção. (Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis quanto trans, assim como misturas, são incluídas dentro do escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas de ceto- enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.).

[071] Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações de IUPAC 1974. O uso dos termos “sal”, “solvato”, “éster”, “pró-fármaco” e semelhantes, é intencionado a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, racematos ou pró- fármacos dos compostos inventivos.

[072] Uma outra modalidade que pode ser útil inclui compostos isotopicamente marcados da invenção. Tais compostos são idênticos àqueles relatados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H 3H 11C 13C 14C 15N 18O 17O 31P 32P 35S 18F e 36Cl res ectivamente como , , , , , , , , , , , , e , respect vamente.

[073] Nos compostos da invenção, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrados na natureza. A presente invenção destina-se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento quanto a deutério pode fornecer certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a meia-vida in vivo ou reduzir os requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Compostos isotopicamente enriquecidos da invenção podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas àqueles técnicos no assunto ou por processos análogos àqueles descritos nos esquemas e exemplos aqui usando reagentes e/ou intermediários isotopicamente enriquecidos apropriados.

[074] Formas polimórficas dos compostos da invenção, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos da invenção, são intencionadas a serem incluídas na presente invenção.

COMPOSIÇÕES E ADMINISTRAÇÃO

[075] Uma outra modalidade fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[076] Uma dosagem representativa é cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corpóreo/dia do composto da invenção. Uma dosagem preferida é cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso corpóreo/dia de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

[077] O termo “composição farmacêutica” também é intencionado a abranger tanto a composição em massa quanto unidades de dosagem individuais compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente terapêutico adicional selecionado da lista dos agentes adicionais descritos aqui abaixo, junto com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição em massa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas do “mais do que um agente farmaceuticamente ativo” supracitado. A composição em massa é o material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral, tais como comprimidos, pílulas e semelhantes. Similarmente, o método aqui descrito de tratar um paciente administrando-se uma composição farmacêutica da presente invenção também é intencionado a abranger a administração da composição em massa e unidades de dosagem individuais supracitadas.

[078] Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Carreadores sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

[079] Preparações na forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões e emulsões. Exemplos de materiais úteis para formar tais preparações na forma líquida incluem soluções aquosas ou de água-propileno glicol para injeção parenteral, ou adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações na forma líquida também podem incluir soluções ou suspensões para administração intranasal.

[080] Preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.

[081] Também incluídas são preparações na forma sólida que são intencionadas a serem convertidas, imediatamente antes do uso, a preparações na forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

[082] Os compostos da invenção também podem ser liberáveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de soluções líquidas, cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.

[083] Os compostos desta invenção também podem ser liberados subcutaneamente.

[084] Preferivelmente, o composto é administrado oralmente.

[085] Preferivelmente, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente classificadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósito desejado.

[086] A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corpóreo de um mamífero, preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg. A dosagem real utilizada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da severidade da condição sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da habilidade da técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia conforme necessário.

[087] As composições da invenção podem compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais, como debatido em mais detalhe abaixo. Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção fornece composições compreendendo: (i) um composto da invenção, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero; (ii) um ou mais agentes terapêuticos adicionais, que não são os compostos da invenção; e (iii) um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as quantidades na composição são conjuntamente eficazes para tratar uma das doenças ou condições debatidas aqui.

USOS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[088] Uma outra modalidade fornece um método de tratar um paciente (por exemplo, um paciente humano ou um animal de pesquisa) quanto a doenças ou transtornos em que o receptor de mGluR2 está envolvido. Estes métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou composição compreendendo um composto da invenção (ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero), a um paciente em necessidade do mesmo, para tratar uma doença ou transtorno em que o receptor de mGluR2 está envolvido.

[089] Uma outra modalidade leva em consideração o uso de um composto da invenção para tratar uma doença ou transtorno em que o receptor de mGluR2 está envolvido, administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo. Uma outra modalidade leva em consideração o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou transtorno em que o receptor de mGluR2 está envolvido, administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo. Exemplos de tais doenças e transtornos são descritos aqui.

[090] Em uma modalidade, os compostos da invenção úteis nos referidos métodos ou nos referidos usos compreendem um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-1a), (IA-1b), (IB), (IC), e (ID) como descrito acima, ou de acordo com qualquer uma das várias modalidades descritas aqui, ou um estereoisômero dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, ou uma composição farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção úteis nos referidos métodos ou nos referidos usos compreendem o composto do exemplo 2-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nos referidos métodos ou nos referidos usos compreende o composto do exemplo 2-3A ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nos referidos métodos ou nos referidos usos compreende o composto do exemplo 2-3B ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nos referidos métodos ou nos referidos usos compreende o composto do exemplo 3-1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nos referidos métodos ou nos referidos usos compreende o composto do exemplo 3-1B ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nos referidos métodos ou nos referidos usos compreende o composto do exemplo 3-7A ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nos referidos métodos ou nos referidos usos compreende o composto do exemplo 3-7B ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[091] Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um método de tratar uma doença neurodegenerativa ou transtornos que afetam a cognição, o referido método compreendendo administrar um composto da invenção, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo. Tais doenças ou transtornos que afetam a cognição incluem, mas não são limitados a, doença de Alzheimer, deficiência cognitiva, cognição associada com doença de Parkinson, esquizofrenia, transtornos do humor, incluindo depressão e ansiedade, transtornos gastrointestinais, transtornos da dor e transtornos do sono, e outros como descrito aqui.

[092] Exemplos adicionais de transtornos da dor incluem dor aguda, dor inflamatória e dor neuropática. Dor neuropática inclui, mas não é limitada a, neuralgia pós-herpética, lesão nervosa, as “dinias”, por exemplo, vulvodinia, dor do membro fantasma, avulsões radiculares, neuropatia diabética dolorosa, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa. Exemplos adicionais de transtornos da dor incluem síndromes da dor central (potencialmente causadas virtualmente por qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso); síndromes da dor pós-cirúrgica (por exemplo, síndrome pós- mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor no coto); dor óssea e artralgia (osteoartrite), dor por movimento repetitivo, dor dental, dor do câncer, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia); dor perioperativa (cirurgia geral, ginecológica), dor crcônica, dismenorreia, assim como dor associada com angina, e dor inflamatória de origens variadas (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, doença reumática, teno-sinovite e gota), dor de cabeça, enxaqueca e cefaleia em salvas, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, ou outra dor causada por sensibilização central.

[093] Exemplos adicionais de transtornos cognitivos incluem perda cognitiva leve. Outras condições que podem ser tratadas pelos compostos e composições da invenção incluem doença de Parkinson, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, incontinência urinária, glaucoma, Trissomia do 21 (Síndrome de Down), angiopatia amiloide cerebral, demência degenerativa, Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do Tipo Dutch (HCHWA-D), doença de Creutzfeld-Jakob, transtornos priônicos, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, pancreatite, miosite por corpo de inclusão, outras amiloidoses periféricas, diabetes, autismo e aterosclerose.

[094] Em modalidades preferidas, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de doença de Alzheimer, transtornos cognitivos, esquizofrenia, transtornos da dor e transtornos do sono. Por exemplo, os compostos podem ser úteis para a prevenção de demência do tipo de Alzheimer, assim como para o tratamento de demência de estágio inicial, estágio intermediário ou estágio tardio do tipo de Alzheimer.

[095] Condições ou transtornos potenciais de esquizofrenia para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem uma ou mais das seguintes condições ou doenças: esquizofrenia ou psicose incluindo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatônica ou não diferenciada), transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico compartilhado, transtorno psicótico devido a uma condição médica geral e transtorno psicose psicótico induzido por substância ou induzido por fármaco (fenciclidina, cetanina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína), psicose associada com transtornos afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, transtornos “do espectro esquizofrênico” tais como transtornos de personalidade esquizoides ou esquizotípicos, ou doença associada com psicose (tal como depressão maior, transtorno maníaco-depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome de estresse pós-traumático), incluindo tanto os sintomas positivos quanto negativos de esquizofrenia e outras psicoses; transtornos cognitivos incluindo demência (associada com doença de Alzheimer, isquemia, demência de multi-infarto, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença por HIV, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipóxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substâncias); delírio, transtornos amnésicos ou declínio cognitivo relacionado à idade.

[096] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar esquizofrenia ou psicose compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto (ou composição fornecendo um composto) da invenção, ou um estereoisômero do mesmo.

[097] Condições ou transtornos potenciais do sono para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem realçar a qualidade do sono; melhorar a qualidade do sono; aumentar a manutenção do sono; aumentar o valor que é calculado a partir do momento que um indivíduo dorme dividido pelo tempo que um indivíduo está tentando dormir; diminuir a latência ou início do sono (o momento que ele leva para adormecer); diminuir as dificuldades em adormecer; aumentar a continuidade do sono; diminuir o número de despertares durante o sono; diminuir as excitações noturnas; diminuir o tempo gasto acordado a seguir do início inicial do sono; aumentar a quantidade total do sono; reduzir a fragmentação do sono; alterar a periodicidade, frequência ou duração de surtos no sono REM; alterar a periodicidade, frequência ou duração dos surtos no sono de ondas lentas (isto é, estágios 3 ou 4); aumentar a quantidade e porcentagem do sono no estágio 2; promover o sono de ondas lentas; realçar a atividade de EEG-delta durante o sono; aumentar a vigilância diurna; reduzir sonolência diurna; tratar ou reduzir a sonolência diurna excessiva; insônia; hipersônia; narcolepsia; sono interrompido; apneia do sono; vigília; mioclonia noturna; interrupções de sono REM; jet-lag; distúrbios do sono de trabalhadores de turno; dissonias; terror noturno; insônias associadas com depressão, transtornos emocionais/do humor, assim como sonambulismo e enurese, e transtornos do sono que acompanham o envelhecimento; sundowning de Alzheimer; condições associadas com ritmicidade circadiana assim como transtornos mentais e físicos associados com viagens através de fusos horários e com cronogramas de turnos rotativos; condições devido a fármacos que causam reduções no sono REM como um efeito colateral; síndromes que são manifestadas por sono não restaurativo e dor muscular ou apneia do sono que é associada com distúrbios respiratórios durante o sono; e condições que resultam de uma qualidade de sono diminuída.

[098] Os compostos da invenção também podem ser usados para tratar ou prevenir discinesias. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para diminuir tolerância e/ou dependência ao tratamento da dor com opioides, e para o tratamento de síndrome da abstinência de, por exemplo, álcool, opioides, e cocaína.

[099] O indivíduo ou paciente a quem os compostos da presente invenção são administrados é geralmente um ser humano, homem ou mulher, no qual o receptor de inibição de mGluR2 é desejado, mas também pode abranger outros mamíferos tais como aqueles listados acima, incluindo cães, gatos, camundongos, ratos, gado, cavalos, ovelha, coelhos, macacos, chimpanzés ou outros símios ou primatas, para os quais o tratamento dos transtornos observados acima, ou o estudo de mGluR2, é desejado.

[0100] Uma outra modalidade fornece um medicamento ou composição farmacêutica para a modulação alostérica negativa de um receptor de mGluR2, e/ou para o tratamento de qualquer uma das doenças ou transtornos listados acima a um paciente (preferivelmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento, que compreende um composto (ou composição compreendendo um composto) da invenção, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0101] Uma outra modalidade fornece um método para a fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica para a modulação alostérica negativa de um receptor de mGluR2, e/ou para tratar uma ou mais doenças ou condições listadas acima, compreendendo combinar um composto (ou composição compreendendo um composto) da invenção, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, com um carreador farmaceuticamente aceitável.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[0102] Os compostos e composições da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos da invenção têm utilidade, onde a combinação dos fármacos é desejada, por exemplo, onde a combinação é mais segura ou mais eficaz do que qualquer fármaco sozinho. Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais que tratam, previnem, controlam, melhoram, ou reduzem o risco de efeitos colaterais ou toxicidade dos compostos da invenção. Tais fármacos adicionais podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada para tal, contemporaneamente ou sequencialmente com os compostos da presente invenção. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais ingrediente ativos adicionais, além dos compostos da presente invenção. As combinações podem ser opcionalmente administradas como parte de um produto de combinação de forma de dosagem unitária, ou como um kit ou protocolo de tratamento em que um ou mais fármacos adicionais são administrados em formas de dosagem separadas como parte de um regime de tratamento. Em uma modalidade, os compostos da invenção úteis nas referidas combinações compreendem um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas (I), (IA), (IA-1), (IA-1a), (IA-1b), (IB), (IC), e (ID) como descrito aqui, ou de acordo com qualquer uma das várias modalidades descritas aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção úteis nas referidas combinações compreendem os compostos dos exemplos, por exemplo, como apresentado como compostos exemplares da invenção. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção úteis nas referidas combinações compreendem o composto do exemplo 2-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nas referidas combinações compreende o composto do exemplo 2-3A ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nas referidas combinações compreende o composto do exemplo 2-3B ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nas referidas combinações compreende o composto do exemplo 3-1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nas referidas combinações compreende o composto do exemplo 3-1B ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nas referidas combinações compreende o composto do exemplo 3-7A ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, o composto da invenção útil nas referidas combinações compreende o composto do exemplo 3-7B ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0103] Em uma outra modalidade, um composto ou composição da invenção pode ser utilizado em combinação com inibidores de acetilcolinesterase tais como donepezil e rivastigmina, antagonistas de NMDA tais como memantina, moduladores de receptor muscarínico, moduladores de receptor de AMPA, moduladores de receptor de mGluR3, moduladores do receptor alfa-7 e alfa-4-beta 2 nicotínico, moduladores do receptor de 5-HT6 e 5-HT4, moduladores de fosfodiesterases (PDEs), antagonistas do receptor alfa 2c, histona desacetilases, e terapias antioxidantes.

[0104] Em uma outra modalidade, um composto ou composição da invenção pode ser utilizado em combinação com terapias que podem alterar ou modificar o curso de progressão da doença, incluindo terapias de modulação beta-amiloide tais como inibidores de BACE, anticorpos de BACE, moduladores de gama-secretase, moduladores de tau e/ou fosfor-tau, e terapias biológicas que modulam placas associadas com transtornos neurológicos incluindo anticorpos, RNAi, miRNA, e terapias celulares. Inibidores de BACE adequados incluem mas não são limitados a verubecestat (Merck & Co., Inc.), AZD2392 (Eli Lilly & Co./Astra Zeneca), CTS-21166 (CoMentis), E2609 (Biogen Idec, Inc./Esai Co., Ltd.), e BAN2401 (Biogen Idec, Inc./Esai Co., Ltd.).

[0105] Em uma outra modalidade, um composto ou composição da invenção pode ser utilizado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor de descarboxilase extracerebral seletivo tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como seu sal de cloridreto ou lactato) e cloridreto de triexifenidila (benzexol), inibidores de COMT tais como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas do receptor de NMDA, antagonistas do receptor de serotonina e agonistas do receptor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida ou pramipexol. Será avaliado que o agonista de dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridreto de naxagolida e mesilato de pergolida.

[0106] Exemplos adicionais de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento da dor, por exemplo agentes anti- inflamatórios não esteroidais, tais como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac e tolmetina; inibidores de COX-2, tais como celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, 406381 e 644784; agonistas de CB-2, tais como 842166 e SAB378; antagonistas de VR-1, tais como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 e A425619; antagonistas do receptor I de bradicinina B, tais como SSR240612 e NVPSAA164; bloqueadores e antagonistas do canal de sódio, tais como VX409 e SPI860; inibidores de óxido nítrico sintase (NOS) (incluindo inibidores de iNOS e nNOS), tais como SD6010 e 274150; antagonistas do sítio de glicina, incluindo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronais, tais como ABT 894; antagonistas de NMDA, tal como AZD4282; abridores do canal de potássio; antagonistas do receptor de AMPA/cainato; bloqueadores do canal de cálcio, tais como ziconotida e NMED160; moduladores do receptor IO de GABA-A (por exemplo, um agonista do receptor de GABA-A); inibidores de metaloprotease de matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opioides tais como codeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; fator inibitório de neutrófilo (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inibidores de monoamina oxidase Bl5 (“MAO-B”); agonistas ou antagonistas do receptor de 5HT; antagonistas de mGlu5, tais como AZD9272; agonistas alfa, tal como AGNXX/YY; agonistas nicotínicos neuronais, tais como ABT894; agonistas ou antagonistas do receptor de NMDA, tal como AZD4282; antagonistas de NKI; inibidores de recaptação de serotonina seletivos (“SSRI”) e/ou inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina seletivos (“SSNRI”), tal como duloxetina; fármacos antidepressivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; lítio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano e sumatriptano.

[0107] Em uma outra modalidade, os compostos e composições da invenção podem ser administrados em combinação com compostos úteis para o tratamento de esquizofrenia ou realce da qualidade do sono e prevenção e tratamento de transtornos do sono e distúrbios do sono, incluindo, por exemplo, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedade, anti- histamínicos, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina (tal como suvorexant), agonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluindo antagonistas de 5HT-2A e antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluindo antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes metalonérgicos, agonistas e antagonistas de pró-cineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas do canal de cálcio do tipo T, triazolopiridinas, e semelhantes, ou o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com o uso de métodos físicos tais como com terapia com luz ou estimulação elétrica.

[0108] Quando da administração de uma terapia de combinação a um paciente em necessidade de tal administração, os agentes terapêuticos na combinação, ou uma composição farmacêutica ou composições compreendendo os agentes terapêuticos, podem ser administrados em qualquer ordem tal como, por exemplo, sequencialmente, concorrentemente, conjuntamente, simultaneamente e semelhantes.

[0109] Em uma modalidade, o composto da invenção é administrado durante um momento quando o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) exerce(m) seu(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s), ou vice-versa.

[0110] Em uma outra modalidade, o composto da invenção e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) são administrados em doses comumente utilizadas quando tais agentes são usados como monoterapia para tratar o transtorno.

[0111] Em uma outra modalidade, o composto da invenção e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) são administrados em doses mais baixas do que as doses comumente utilizadas quando tais agentes são usados como monoterapia para tratar o transtorno.

[0112] Em uma modalidade, o composto da invenção e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) estão presentes na mesma composição, que é adequada para administração oral.

[0113] Em algumas modalidades, o composto da invenção e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) podem agir aditivamente ou sinergicamente. Uma combinação sinérgica pode permitir o uso de dosagens mais baixas de um ou mais agentes e/ou a administração menos frequente de um ou mais agentes de uma terapia de combinação. Uma dosagem mais baixa ou administração menos frequente de um ou mais agentes pode reduzir a toxicidade da terapia sem reduzir a eficácia da terapia.

[0114] As doses e o regime de dosagem do(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) usados nas terapias de combinação da presente invenção para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno podem ser determinados pelo clínico responsável, tomando em consideração as doses e regime de dosagem aprovados nas instruções da embalagem; a idade, sexo e saúde geral do paciente; e o tipo e severidade da infecção viral ou doença ou transtorno relacionados.

[0115] Uma outra modalidade fornece um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (ou uma composição compreendendo um composto) da invenção, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do referido estereoisômero, opcionalmente junto com pelo menos um agente terapêutico adicional listado acima, e um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0116] Quando da administração de uma terapia de combinação a um paciente em necessidade de tal administração, os agentes terapêuticos na combinação, ou uma composição farmacêutica ou composições compreendendo os agentes terapêuticos, podem ser administrados em qualquer ordem tal como, por exemplo, sequencialmente, concorrentemente, conjuntamente, simultaneamente e semelhantes.

[0117] Em uma modalidade, o composto da invenção é administrado durante um momento quando o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) exercem seu efeito profilático ou terapêutico, ou vice-versa.

[0118] Em uma modalidade, o composto da invenção e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) estão presentes na mesma composição, que é adequada para administração oral.

EXEMPLOS PREPARATIVOS

[0119] Em geral, os compostos na invenção podem ser produzidos por uma variedade de processos conhecidos àqueles técnicos no assunto e por processos conhecidos análogos a estes. A invenção descrita aqui é exemplificada pelas preparações e exemplos seguintes que não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção. Vias mecanísticas alternativas e estruturas análogas estarão evidentes àqueles técnicos no assunto. O profissional não é limitado a estes métodos.

[0120] Um técnico no assunto reconhecerá que uma via será otimizada dependendo da escolha dos substituintes anexos. Adicionalmente, um técnico no assunto reconhecerá que em alguns casos a ordem das etapas que tem que ser controladas para evitar incompatibilidade do grupo funcional.

[0121] Os compostos preparados podem ser analisados quanto à sua composição e pureza assim como caracterizados por técnicas analíticas padrão tais como, por exemplo, análise elementar, RMN, espectroscopia de massa e espectros no IV.

[0122] Um técnico no assunto reconhecerá que reagentes e solventes realmente usados podem ser selecionados de vários reagentes e solventes bem conhecidos na técnica como sendo equivalentes eficazes. Consequentemente, quando um solvente ou reagente específico é mencionado, isto destina-se a ser um exemplo ilustrativo das condições desejáveis para este esquema de reação particular ou para a preparação descrita abaixo.

[0123] Onde dados de RMN são apresentados, espectros de 1H foram obtidos em um Varian 400, AVANCE III 400 ou Varian AS500, e substituições químicas são relatadas como ppm com número de prótons e multiplicidades indicadas parenteticamente. Onde dados de LC/MS são apresentados, as análises foram realizadas usando um Waters Acquity UPLC (coluna C18 BEH, 1,0 x 50 mm, 1,7 um, UV 254 nm, 2 min 10 a 99 % de MeCN/água + 0,05 % de gradiente de TFA, positivo para ESI) ou um Agilent 1200 ou Shimadzu 20AB series (com um coluna C18 Xtimate, 2,1 x 30 mm, 3 um, UV 220 ou 254 nm, 1,5 mL/4 L de TFA em água (solvente A) e 0,75 mL/4 L de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 10 % a 80 % (solvente B) durante 0,9 minutos e mantendo a 80 % por 0,6 minutos em uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min, positivo para ESI).

[0124] Separações por HPLC quiral preparativa foram geralmente realizadas usando cromatografia em fluido supercrítico eluindo-se uma coluna quiral tal como OJ-H, (4,6 x 250 mm, Chiral Technologies, Inc., West Chester, Pennsylvania) com uma fase móvel de isopropanol e CO2 supercrítico.

[0125] As abreviações seguintes podem ser usadas por todo o texto: Ac = acetila; aq = aquoso; CO = monóxido de carbono; Me = metila; Et = etila; t- Bu: = terc-butila; Ar: = arila; Ph = fenila; Bn = benzila; EtOH = álcool etílico; IPA = álcool isopropílico; AIBN = Azobisisobutironitrila; ACN = acetonitrila; AcOK = acetato de potássio; Boc = terc-butiloxicarbonila; BOP: = hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfônio; calcd (ou calc’d) = calculado; SFC quiral = cromatografia em fluido supercrítico em uma coluna quiral; ClZn = Clorozinco; DAST = trifluoreto de dietilaminoenxofre; DCE = dicloroetano; DCM = diclorometano; DCM/i-PrOH = diclorometano/iso-propanol; DEA = dietilamina; DIBAL-H = hidreto de diisobutilalumínio; DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMA = dimetilacetamida; DMEM = Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (Alto Teor de Glicose); DMF: = dimetilformamida; DMFDMA = N,N-dimetilformamida dimetilacetal; DMP = periodinano de dess-martin; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = difenilfósforoferrocenila; FBS = soro bovino fetal; HATU =hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio; (HCHO)n = paraformaldeído; HMDS = hexametildissilazano; HPLC = cromatografia líquida de alta performance; m-CPBA = ácido meta- cloroperoxibenzoico; M = molar; m-CPBA (ou mCPBA) = ácido meta- cloroperoxibenzoico; MS = espectrometria de massa; MS (ESI) calcd = spec de massa (ionização por eletropulverização); Ms = mesila; NMO = N-óxido de N- metil morfolina; Pd(dtbpf)Cl2 = 1,1’-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); PMB = p-metoxibenzila; Prep-TLC = cromatografia de camada fina preparativa; rt = temperatura ambiente; SFC = cromatografia em fluido supercrítico; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TPAP = perrutenato de tetra-n-propil amônio.

[0126] Os compostos intermediários seguintes foram preparados como descrito abaixo para o uso na preparação dos compostos da invenção.Intermediário 2-12,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)nicotinaldeído Etapa 1: ácido 4-bromo-2,6-dicloronicotínico

[0127] n-Butillítio (38,8 mL, 97 mmol) foi adicionado gota a gota à diisopropilamina (14,91 mL, 106 mmol) em THF (50 mL) a -78 °C. A solução foi agitada a -78 °C por 0,5 h e a 0 °C por 0,5 h. A solução amarela clara bruta de diisopropilamida de lítio foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0128] A uma solução agitada e arrefecida (-78 °C) de 4-bromo-2,6- dicloropiridina (20 g, 88 mmol) em THF (550 mL) foi adicionada gota a gota a solução pré-formada de diisopropilamida de lítio sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h, (gelo seco) dióxido de carbono (50 g, 1136 mmol) foi adicionado à mistura reacional a -78 °C e agitado por 1 h. Na2CO3 aquoso 1 M (1 L) foi adicionado para interromper a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (1 L), a solução aquosa foi acidificada com HCl aquoso 1 M ao pH~4. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1L). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C6H3BrCl2NO2)[M+H]+, [271,86], encontrada, [271,7]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 - 7,66 (m, 1H) Etapa 2: 4-bromo-2,6-dicloronicotinato de (trimetilsilil)metila e 4-bromo- 2,6-dicloronicotinato de metila

[0129] A uma solução de ácido 4-bromo-2,6-dicloronicotínico (19,5 g, 72,0 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)diazometano (54,0 mL, 108 mmol) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C por 8 h. A mistura foi interrompida com HCl (2M) (20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; coluna SepaFlash® de 120 g, eluindo com 0 a 5 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer uma mistura dos produtos. MS (ESI) calculada para (C10H13BrCl2NO2Si) [M+H]+, 357,9, encontrada, 357,8. MS (ESI) calculada para (C7H5BrCl2NO2) [M+H]+, 285,9, encontrada, 285,8.Etapa 3: 4-bromo-2,6-dicloronicotinaldeído

[0130] A uma solução de 4-bromo-2,6-dicloronicotinato de (trimetilsilil)metila e 4-bromo-2,6-dicloronicotinato de metila (17 g, ~60 mmol) em tolueno (400 mL) foi adicionado gota a gota DIBAL-H (65,6 mL, 65,6 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 2 h. A mistura foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (300 mL). HCl aquoso (2 M, 150 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL), os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; coluna SepaFlash® de 120 g, eluindo com 0 a 3 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,36 (s, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H).Etapa 4: 2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)nicotinaldeído

[0131] Uma mistura de ácido (2,4-difluorofenil)borônico (4,52 g, 28,6 mmol), 4-bromo-2,6-dicloronicotinaldeído (7,3 g, 28,6 mmol) e Na2CO3 (6,07 g, 57,3 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) e água (12 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (1,0 g, 1,4 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida até 100 °C por 2 h. Depois de arrefecer até 20 °C, a mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 500 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 80 g, eluindo com 0 a 3 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,01 (dt, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H).Intermediário 2-2(E)-4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-oxobut-3-enoato de etila

[0132] Ver o procedimento para o exemplo 2-1A e 2-1B, Etapa 1 Intermediário 2-34-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-hidroxibutanoato de etila

[0133] Ver o procedimento para o exemplo 2-1A e 2-1B, Etapa 2.INTERMEDIÁRIO 2-45-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0134] Ver o procedimento para o exemplo 2-1A e 2-1B, Etapa 5. Intermediários 2-5A, 2-5B, 2-5C e 2-5D (2S,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila, (2S,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila,(2R,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (2R,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0135] Ver o procedimento para o exemplo 2-2A, 2-2B, 2-2C e 2-2D, Etapa 8. Intermediário 2-63-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanoato de metila

[0136] Ver o procedimento para o exemplo 2-3A e 2-3B, Etapa 3.Intermediário 2-73-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanal

[0137] Ver o procedimento para o exemplo 2-3A e 2-3B, Etapa 5.Intermediário 3-15-(2,4-difluorofenil)-2-formil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0138] Ver o procedimento para o exemplo 3-7A e 3-7B, Etapa 1. Intermediário 3-2ácido 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-2- carboxílico

[0139] Ver o procedimento para o exemplo 2-9A, 2-9B, 2-9C e 2-9D, Etapa 1. Esquema 1

[0140] Os compostos da Fórmula I (onde no Esquema 1 X é uma ponte de dois metilenos ou não está presente, anel B, n, e cada R1 são como definidos na Fórmula I, e R e R’ são H ou metil) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 pela aminação de aldeído 1-1 seguido por acilação e ciclização de 1- 3 para formar piridina 1-4. Piridina 1-4 é sequencialmente desacilada, clorada e carbonilada para gerar cloropiridina 1-7. Cloropiridina 1-7 pode ser ligada diretamente com um ácido borônico aromático, ou por si só, ser convertida a um ácido borônico 1-7a e ligada a um brometo aromático, para formar 1-8 que é tratado com amônia para fornecer 1-9.Exemplo 1-14-(2,4-difluorofenil)-5,8-dihidro-6H-pirano[3,4-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 5-amino-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila

[0141] Uma mistura de 5-(3-metóxi-3-oxopropil)tetrahidrofurano-2- carboxilato de metila (3 g, 17,4 mmol) e NH4OCONH2 (2,65 g, 34,9 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,17 - 4,03 (m, 4H), 3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,37 - 2,19 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Etapa 2: 5-(3-metóxi-3-oxopropanamido)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila

[0142] 5-amino-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (2,6 g, 15 mmol) e Et3N (6 mL, 45 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 mL), 3-cloro-3- oxopropanoato de metila (2,26 g, 16 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 2 h a 0 °C. A mistura foi interrompida com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 10:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C12H18NO6) [M+H]+, 272,1, encontrada, 271,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,38 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Etapa 3: 2,4-dihidróxi-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-3-carboxilato de metila

[0143] 5-(3-metóxi-3-oxopropanamido)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (1,15 g, 4 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL), metanolato de sódio (0,25 g, 4,6 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 1 h a 80 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C10H12NO5)[M+H]+, 225,0, encontrada, 225,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,18 - 4,03 (m, 3H), 3,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H).Etapa 4: 6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-2,4-diol

[0144] HCl aquoso (6 M, 20 mL, 120 mmol) foi adicionado a 2,4-dihidróxi- 6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-3-carboxilato de metila (1 g, bruto) e a mistura foi agitada a 100 °C por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C8H10NO3)[M+H]+, 168,0, encontrada, 167,8. Etapa 5: 2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina

[0145] Uma mistura de 6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-2,4-diol (0,9 g, bruto) e DMF (5 mL, 64 mmol) em tricloreto de fosforila (4,3 mL, 48,5 mmol) foi agitada a 80 °C por 12 h. A mistura foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e a mistura foi ajustada ao pH 9 com Na2CO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (45 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 100:0 a 20:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C8H8Cl2NO)[M+H]+, 204,0, encontrada, 203,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 5,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,86 (br. s., 1H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 2,52 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 9,6 Hz, 2H).Etapa 6: 4-cloro-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-2-carboxilato de etila

[0146] A uma solução de 2,4-dicloro-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina (100 mg, 0,49 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado acetato de potássio (96 mg, 0,98 mmol) e PdCl2(dppf) (36 mg, 0,049 mmol) sob N2. A mistura foi desgaseificado e preenchido com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob 344,74 kPa (50 psi) de CO a 60 °C por 1,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 40 g, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/éter de petróleo a 40 mL/min) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C11H12ClNO3) [M+H]+,242,0, encontrada, 241,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 7: 4-(2,4-difluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-2-carboxilato de etila

[0147] À uma mistura de 4-cloro-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-2- carboxilato de etila (100 mg, 0,613 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borônico (260 mg, 1,65mmol) e K3PO4 (263 mg, 1,24 mmol) em THF (4,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (51 mg, 0,082 mmol), e a mistura foi desgaseificada e preenchida com N2 (três vezes). A mistura foi aquecida até 80 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16F2NO3) [M+H]+,320,1, encontrada, 319,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 1H), 7,13 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 - 3,85 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 8: 4-(2,4-difluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4-b]piridina-2-carboxamida

[0148] Uma mistura de 4-(2,4-difluorofenil)-6,8-dihidro-5H-pirano[3,4- b]piridina-2-carboxilato de etila (80 mg, 0,25 mmol) em NH3 em MeOH (15 mL, 150 mmol) foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por Prep-HPLC (Coluna: Agela ASB 150x25 mm, 5 um; Fase móvel: 30 % a 60 % de água (contendo 0,1 % de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer o composto do título. MS (ESI) calculada para (C15H14F2N2O2) [M+H]+,291,1, encontrada, 291,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (s, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H).Exemplo 1-2A e 1-2B (6S,9R)-4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida e (6R,9S)-4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 5-(3-metóxi-3-oxopropil)furan-2-carboxilato de metila

[0149] Uma mistura de 5-bromofuran-2-carboxilato de metila (10 g, 64 mmol), acrilato de metila (16,5 g, 192 mmol), (MeO)3P (0,4 g, 0,32 mmol), Et3N (17 mL, 128 mmol) e Pd(OAc)2 (0,36 g, 0,16 mmol) em DMF (120 mL) foi desgaseificada e preenchida com N2 (três vezes). A mistura foi aquecida até 110 °C por 3 h. A mistura arrefecida foi separada por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Etapa 2: 5-(3-metóxi-3-oxopropil)tetrahidrofurano-2-carboxilato de metila

[0150] A uma solução de 5-(3-metóxi-3-oxopropil)furan-2-carboxilato de metila (4,7 g, 22 mmol) em acetato de etila (100 mL) foi adicionado Pd/C (1 g) (10 % em peso) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob 275,8 kPa (40 psi) de H2 a 50 °C por 15 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,42 (dd, J = 5,0, 8,5 Hz, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,57 - 2,36 (m, 2H), 2,20 (qd, J = 8,4, 12,6 Hz, 1H), 2,11-1,81 (m, 5H), 1,58 (qd, J = 8,2, 11,9 Hz, 1H).Etapa 3: 2-oxo-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metila

[0151] À uma mistura de 5-(3-metóxi-3-oxopropil)tetrahidrofurano-2- carboxilato de metila (4,6 g, 21mmol) em THF (60 mL) foi adicionado NaH (840 mg, 60 % em óleo) lentamente sob N2 e a mistura foi aquecida no refluxo por 6 h. A reação foi interrompida com NH4Cl (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,65 - 4,48 (m, 1H), 4,41 - 4,22 (m, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 4,9, 15,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,01 (m, 3H), 1,94 - 1,72 (m, 2H).Etapa 4: 2-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-carboxilato de metila

[0152] Uma mistura de 2-oxo-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metila (200 mg, 1,08 mmol) e NH4OAc (770 mg, 10 mmol) em MeOH foi agitada em um tubo vedado a 90 °C por 15 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com acetato de etila (5 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,38 (br. s., 1H), 3,52 (s, 3H), 2,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,00 - 1,82 (m, 5H), 1,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H).Etapa 5: 2-(3-etóxi-3-oxopropanamido)-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-carboxilato de metila

[0153] 2-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-carboxilato de metila (490 mg, 2,67 mmol) e Et3N (0,7 mL, 5,3 mmol) foram dissolvidos em DCM (20 mL), 3- cloro-3-oxopropanoato de etila (481 mg, 3,1 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 2 h a 20 °C. A mistura foi interrompida com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 4:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C14H20NO6) [M+H]+, 298,1, encontrada, 298,1.Etapa 6: 2,4-dihidróxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-3-carboxilato de metila

[0154] 2-(3-etóxi-3-oxopropanamido)-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3- carboxilato de metila (4,8 g, 16 mmol) foi dissolvido em MeOH (80 mL), metanolato de sódio (368 mg, 16,1 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 1,5 h a 80 °C. A mistura arrefecida foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C12H14NO5) [M+H]+, 252,1, encontrada, 252,0.Etapa 7: 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2,4-diol

[0155] HCl aquoso (20 mL, 120 mmol, 6 M) foi adicionado a 2,4-dihidróxi- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-3-carboxilato de metila (1,2 g, 4,8 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C por 20 h. A mistura foi extraída com DCM/i-PrOH a 3:1 (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C10H11NO3) [M+H]+, 194,1, encontrada, 193,9.Etapa 8: 2,4-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina

[0156] Uma mistura de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2,4-diol (1,2 g, 6,21 mmol) e DMF (6,5 mL, 6,21 mmol) em tricloreto de fosforila (8,48 g, 55,3 mmol) foi agitada a 90 °C por 15 h. DMF (0,2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C por 15 h. A mistura arrefecida foi vertida em água gelada e o pH foi ajustado para 7 com NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (45 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 4:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C10H10Cl2NO) [M+H]+, 230,0, encontrada, 230,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 5,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,86 (br. s., 1H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 2,52 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 9,6 Hz, 2H).Etapa 9: 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2- carboxilato de etila

[0157] A uma solução de 2,4-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina (330 mg, 1,434 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado acetato de potássio (282 mg, 2,87 mmol) e PdCl2(dppf) (105 mg, 0,143 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob 344,74 kPa (50 psi) de CO a 80 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 40 g, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C13H15ClNO3) [M+H]+, 268,1, encontrada, 268,1.Etapa 10:4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila

[0158] À uma mistura de 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila (140 mg, 0,523 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borônico (165 mg, 1,046 mmol) e K2CO3 (145 mg, 1,046 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (38,3 mg, 0,052 mmol). A mistura foi desgaseificada e preenchida com N2 (três vezes) depois aquecida até 100 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 40 g, eluindo com 0 a 30 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H18F2NO3) [M+H]+, 346,1, encontrada, 346,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 6,26 Hz, 1 H), 6,91 - 7,06 (m, 2 H), 5,37 (d, J = 6,26 Hz, 1 H), 4,73 - 4,80 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 7,04 Hz, 2 H), 3,12 - 3,22 (m, 1 H), 2,20 - 2,36 (m, 4 H), 1,57 - 1,76 (m, 2 H), 1,43 (t, J = 7,04 Hz, 3 H).Etapa 11:(6S,9R)-4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila e (6R,9S)-4-(2,4-difluorofenil)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila

[0159] 4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila racêmico (100 mg, 0,290 mmol) foi dissolvido por intermédio de quiral SFC (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 15 % a 15 % de EtOH (contendo 0,05 % de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 12:(6S,9R)-4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida e (6R,9S)-4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida

[0160] Um enantiômero de 4-(2,4-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila (40 mg, 0,116 mmol) foi misturado com amônia em MeOH (15 mL, 150 mmol) e agitado a 20 °C por 17 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H15F2N2O2) [M+H]+, 317,1, encontrada, 317,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (s, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H), 7,07 - 7,18 (m, 2 H), 5,17 (d, J = 5,95 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 5,84 Hz, 1 H), 3,11 (br. s., 1 H), 2,03 - 2,39 (m, 5 H), 1,69 (br. s., 1 H).

[0161] O tratamento similar do outro enantiômero de 4-(2,4-difluorofenil)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H15F2N2O2) [M+H]+, 317,1, encontrada, 317,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 6,39 Hz, 1 H), 7,07 - 7,18 (m, 2 H), 5,17 (d, J = 5,95 Hz, 1 H), 4,74 (br. s., 1 H), 3,12 (dd, J = 17,42, 5,29 Hz, 1 H), 2,03 - 2,39 (m, 4 H), 1,62 - 1,72 (m, 1 H).

[0162] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima. Exemplo 1-6A e 1-6B (6S,9R)-4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida e (6R,9S)-4-(3,5-difluoropiridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 ácido(2-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridin-4-il)borônico

[0163] Uma mistura de 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila (Exemplo 1-2 Etapa 9) (200 mg, 0,75 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1900 mg, 7,5 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (48,7 mg, 0,08 mmol) e AcOK (220 mg, 2,2 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob N2 por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 100x19 mm, 5 um; Fase móvel: 28 % a 58 % de água (contendo 0,05 % de hidróxido de amônia v/v)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C13H17BNO5) [M+H]+, 278,1, encontrada, 277,9. Etapa 2 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila

[0164] Uma mistura de ácido (2-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridin-4-il)borônico (100 mg, 0,361 mmol), 2-bromo-3,5- difluoropiridina (140 mg, 0,722 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (23,5 mg, 0,04 mmol) e K3PO4 (230 mg, 1,08 mmol) em THF (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 80 °C sob N2 por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. e purificada por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 41 % a 61 % de água (contendo 0,1 % de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H17F2N2O3) [M+H]+, 347,1, encontrada, 346,9.Etapa 3: (6R,9S)-4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila e (6S,9R)-4-(3,5-difluoropiridin- 2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila

[0165] 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila racêmico (30 mg, 0,087 mmol) foi dissolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 45 % de EtOH (contendo 0,05 % de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 80 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 4: (6R,9S)-4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida e (6S,9R)-4-(3,5-difluoropiridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida

[0166] Uma solução de um enantiômero de 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxilato de etila (12 mg, 0,035 mmol) em amônia (10M em MeOH) (20 mL) foi agitada a 26 °C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm, 4 um; Fase móvel: 25 % a 45 % de água (contendo 0,1 % de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H14F2N3O2) [M+H]+, 318,1, encontrada, 317,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (t, J = 8,38 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 4,68 - 4,79 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 5,40, 17,75 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 17,86 Hz, 1H), 2,07 - 2,32 (m, 4H), 1,71 (br. s., 1H).

[0167] O tratamento similar do outro enantiômero de 4-(3,5- difluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2- carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H14F2N3O2) [M+H]+, 318,1, encontrada, 317,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,51 Hz, 1H), 4,65 - 4,80 (m, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 2,48 (d, J = 17,42 Hz, 1H), 2,16 - 2,31 (m, 2H), 2,05 - 2,16 (m, 1H), 1,71 (br. s., 1H).Exemplo 1-7A e 1-7B(6S,9R)-4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9- epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida e (6R,9S)-4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-6,9-epoxiciclohepta[b]piridina-2-carboxamida

[0168] Os compostos do título foram preparados de acordo com o mesmo procedimento como o Exemplo 1-6A e 1-6B, substituindo 2-bromo-5-cloro-3- fluoropiridina por de 2-bromo-3,5-difluoropiridina.

[0169] Enantiômero 1: MS (ESI) calculada para (C16H13ClFN3O2) [M+H]+, 334,07, encontrada, 333,8. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 7,94 - 8,00 (m, 2H), 5,18 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 3,20 - 3,26 (m, 1H), 2,48 (d, J = 17,61 Hz, 1H), 2,17 - 2,27 (m, 2H), 2,08 (t, J = 9,78 Hz, 1H), 1,63 - 1,75 (m, 1H).

[0170] Enantiômero 2: MS (ESI) calculada para (C16H13ClFN3O2) [M+H]+, 334,07, encontrada, 333,8. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 7,93 - 8,00 (m, 2H), 5,17 (d, J = 6,26 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,87 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 17,80, 5,28 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 18,00 Hz, 1H), 2,12 - 2,30 (m, 2H), 2,04 - 2,12 (m, 1H), 1,63 - 1,75 (m, 1H).Esquema 2

[0171] Os compostos da Fórmula I (onde, no Esquema 2, R2, R2A, R3, R3A, anel B, n, e cada R1 são como descritos na Fórmula I, e em que R2x, R2y R3x, R3y correspondem a R2, R2A, R3, R3A, ou podem ser convertidos por métodos conhecidos àqueles técnicos no assunto a R2, R2A R3, R3A, respectivamente) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 por uma reação de Wittig com aldeído 2-1 seguido por redução (e/ou adição conforme apropriado) e ciclização de 2-3 para formar o biciclo 2-4. Alternativamente, 2-3 pode ser formado por intermédio de uma alquilação do aldeído 2-1 seguido por desoxigenação de radical e redução subsequente (e/ou adição conforme apropriado). O biciclo 2-4 é sequencialmente carbonilado e tratado com amônia para fornecer 2-6. As reações na cadeia de carbono de 2-2 e 2-3 e/ou no grupo R2x, R2y R3x, R3y de 2-2, 2-2a, 2-3 ou 2-4 podem ser usadas para fazer mudanças adicionais ao núcleo bicíclico ou substituintes do mesmo.Exemplo 2-1A e 2-1B(S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: (E)-4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-oxobut-3-enoato de etila (INTERMEDIÁRIO 2-2)

[0172] A uma solução agitada de 2,6-dicloro-4-(2,4- difluorofenil)nicotinaldeído (Intermediário 2-1, 500 mg, 1,7 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado 2-oxo-3-(trifenilfosforanilideno)propanoato de etila (653 mg, 1,7 mmol) a 15 °C, depois a solução foi agitada a 80 °C por 24 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 24 g, eluindo com 0 a 5 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H12Cl2F2NO3) [M+H]+, 386,0, encontrada, 385,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 6,82 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 2: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-hidroxibutanoato de etila (INTERMEDIÁRIO 2-3)

[0173] A uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- oxobut-3-enoato de (E)-etila obtido da Etapa 1 (1,1 g, 2,85 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,11 g, 2,85 mmol) a 20 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 25 min. A reação foi interrompida com água (250 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 24 g, eluindo com 5 a 15 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16Cl2F2NO3) [M+H]+, 390,0, encontrada, 389,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 - 6,88 (m, 2H), 4,28 - 3,98 (m, 3H), 2,79 - 2,54 (m, 2H), 1,99 - 1,69 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 3: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina- 2-carboxilato de etila

[0174] Uma mistura de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- hidroxibutanoato de etila (Intermediário 2-3, 450 mg, 1,2 mmol) e Cs2CO3 (751 mg, 2,3 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitada a 90 °C por 2,5 h. A mistura foi diluída em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila/éter de petróleo a 30 mL/min) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,96 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,25 (qq, J = 7,2, 10,8 Hz, 2H), 2,50 (br. s., 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,33 - 1,17 (m, 3H.).Etapa 4: (7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 2-il)methanol

[0175] Uma solução agitada de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (300 mg, 0,85 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado NaBH4 (32 mg, 0,85 mmol) a 20 °C, e a mistura foi agitada a 20 °C por 1,5 h. NaBH4 (32 mg, 0,85 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. Acetona (1 mL) foi adicionada para interromper a reação, depois a mistura foi dissolvida em água (60 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 60 mL), os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 30 a 70 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C15H13ClF2NO2) [M+H]+, 312,0, encontrada, 311,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,03 - 6,90 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,46 - 4,29 (m, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 1H), 2,68 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H).Etapa 5: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila (INTERMEDIÁRIO 2-4)

[0176] A uma solução agitada de (7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metanol (160 mg, 0,51 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (38 mg, 0,05 mmol) e acetato de potássio (101 mg, 1,0 mmol) a 80 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob 344,74 kPa (50 psi) de CO a 80 °C por 20 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 30 a 80 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H18F2NO4) [M+H]+, 350,1, encontrada, 350,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 6,89 (m, 2H), 4,53 - 4,32 (m, 3H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 2,60 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,80 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 6: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0177] 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]- piridina-7-carboxilato de etila racêmico (60 mg, 0,17 mmol) foi separado por SFC quiral (Coluna: Chiralpak Whelk 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 40 % a 40 % de MeOH (contendo 0,05 % de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 7: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0178] Uma solução de um enantiômero de (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (25 mg, 0,07 mmol) em amônia (10M em MeOH) (10 mL) e agitada a 26°C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 4:1) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H15F2N2O3)[M+H]+, [321,1], encontrada, [321,0]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,59-4,32 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 1H).

[0179] Tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H15F2N2O3)[M+H]+, [321,1], encontrada, [321,0]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,36-4,34 (m, 1H), 3,8 (s, 2H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H).EXEMPLO 2-2A, 2-2B, 2-2C e 2-2D(2S,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida,(2S,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (2R,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida, (2R,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil- 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida Etapa 1: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-oxobutanoato de etila

[0180] Uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- oxobut-3-enoato de (E)-etila (Intermediário 2-2, 1,6 g, 4,14 mmol) e cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio(I) (0,77 g, 0,83 mmol) em THF (20 mL) e t-BuOH (20,00 mL) foi agitada a 35°C sob H2 344,74 kPa (50 psi) por 1,5 h. A solução foi concentrada a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 24 g, eluindo com [0~5]% de acetato de etila/éter de petróleo a 35 mL/min) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H14Cl2F2NO3)[M+H]+, 389,1, encontrada, 387,7. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,05-7,22 (m, 2H), 6,84-6,99 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 2,94-3,05 (m, 2H), 2,83 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 1,24-1,33 (m, 3H).Etapa 2: 3-((2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)metil)-2-oxobut-3-enoato de etila

[0181] À uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- oxobutanoato de etila (3 g, 7,73 mmol) e trifluoroacetato de N-metilanilínio (6,84 g, 31 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado paraformaldeído (234 mg, 7,7 mmol), depois a mistura foi agitada a 70°C sob N2 por 14 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 50:1 a 10:1 éter de petróleo:acetato de etila) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H14Cl2F2NO3)[M+H]+, 400,2, encontrada: 399,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 6,88-7,00 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 3,62 (br. s., 2H), 1,36 (t, J = 7,06 Hz, 3H).Etapa 3:4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-3-metil-2-oxobutanoato de etila

[0182] Uma solução de 3-((2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)metil)-2-oxobut-3-enoato de etila (750 mg, 1,87 mmol) e cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio(I) (347 mg, 0,38 mmol) em THF (15 mL) e t-BuOH (15,00 mL) foi agitada a 40°C sob H2 344,74 kPa (50 psi) por 2 h. A solução foi concentrada a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0% a 5% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H16Cl2F2NO3)[M+H]+, 402,1, encontrada, 401,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,17 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86-6,98 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H), 2,37-3,20 (m, 3H), 1,13-1,32 (m, 6H).Etapa 4: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutanoato de etila

[0183] À uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-3- metil-2-oxobutanoato de etila (470 mg, 1,169 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) a 0°C sob N2. A mistura reacional foi agitada por 0,5 h. Depois a mistura foi vertida em 15 mL de NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (sat. 10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0% a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H18Cl2F2NO3)[M+H]+, 404,0, encontrada, 403,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,03-7,17 (m, 2H), 6,83-6,98 (m, 2H), 4,01-4,22 (m, 3H), 2,412,87 (m, 3H), 1,11-1,27 (m, 6H).Etapa 5: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-2-carboxilato de etila

[0184] À uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- hidróxi-3-metilbutanoato de etila (410 mg, 1,01 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado Cs2CO3 (661 mg, 2,03 mmol), a mistura reacional foi agitada a 85°C por 2 h sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com 20:1 a 5:1 de éter de petróleo:acetato de etila) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H17ClF2NO3)[M+H]+, 368,0, encontrada, 368,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11-7,23 (m, 1H), 6,83-7,02 (m, 3H), 4,59-4,86 (m, 1H), 4,13-4,32 (m, 2H), 2,112,67 (m, 3H), 1,23-1,27 (m, 3H), 0,96-1,09 (m, 3H).Etapa 6: (7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)methanol

[0185] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (310 mg, 0,84 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LiBH4 (73,4 mg, 3,37 mmol) e a mistura foi agitada a 20°C sob N2 por 1 h. A mistura foi vertida em 15 mL de NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (sat. 10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi evaporado. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0% a 40% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H15ClF2NO2)[M+H]+, 326,1, encontrada, 325,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,23 (m, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,86-4,04 (m, 2H), 3,66-3,85 (m, 1H), 2,16-2,48 (m, 3H), 0,86-1,05 (m, 3H).Etapa 7: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0186] À uma solução de (7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metanol (210 mg, 0,65 mmol), acetato de potássio (190 mg, 1,93 mmol) em EtOH seco (50 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (70,8 mg, 0,10 mmol) sob uma atmosfera de CO. A mistura reacional foi agitada a 70°C sob CO 344,74 kPa (50 psi) por 14 h. A solução foi concentrada a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0% a 70% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H20F2NO4) [M+H]+, 364,1, encontrada, 364,3. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 6,877,06 (m, 2H), 4,45 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 3,92-4,15 (m, 2H), 3,69-3,88 (m, 1H), 2,202,63 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 0,88-1,09 (m, 3H).Etapa 8: (2S,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila, (2S,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila,(2R,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (2R,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (INTERMEDIÁRIOS 2-5A, 2-5B, 2-5C, 2-5D)

[0187] 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila diastereomérico (30 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak Whelk-01 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 40% a 40% de MeOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os quatro isômeros dos compostos do título.Etapa 9: (2S,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida,(2S,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (2R,3R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida, (2R,3S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0188] Uma solução de um isômero resolvido de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (8 mg, 0,028 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 10 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 42% a 62% de água (contendo 0,1% de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um isômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O3)[M+H]+, 335,0, encontrada, 334,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 1H), 7,02-7,19 (m, 2H), 4,00-4,09 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,77-3,89 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,05 (d, J = 16,32 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,39 Hz, 3H).

[0189] Tratamento similar dos outros isômeros de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu os outros isômeros do composto do título.

[0190] Isômero 2: MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O3)[M+H]+, 335,0, encontrada, 334,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,65-7,82 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,86-7,08 (m, 2H), 5,98-6,18 (m, 1H), 4,47 (br. s., 1H), 3,92-4,05 (m, 1H), 3,77-3,88 (m, 1H), 2,76-2,94 (m, 1H), 2,19-2,42 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,39 Hz, 3H).

[0191] Isômero 3: MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O3)[M+H]+, 335,0, encontrada, 334,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (s, 1H), 7,29-7,44 (m, 1H), 6,99-7,21 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 1H), 3,89-3,97 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 1,97-2,13 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,65 Hz, 3H).

[0192] Isômero 4: MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O3)[M+H]+, 335,0, encontrada, 334,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (br. s., 2H), 7,13-7,18 (m, 1H), 6,78-6,99 (m, 2H), 5,82 (br. s., 1H), 4,41 (br. s., 1H), 3,86-4,08 (m, 1H), 3,75 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 2,68-2,96 (m, 1H), 2,15-2,40 (m, 2H), 0,87 (d, J = 5,87 Hz, 3H).EXEMPLO 2-3A e 2-3B2-3A:(R)-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e 2-3B: (S)-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida Etapa 1: 3-(4-bromo-2,6-dicloropiridin-3-il)acrilato de (E)-metila

[0193] Uma solução de 4-bromo-2,6-dicloronicotinaldeído (6 g, 23,8 mmol) e 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de metila (9,5 g, 30 mmol) em THF (150 mL) foi agitada a 80°C sob N2 por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para fornecer o produto.Etapa 2: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)acrilato de (E)-metila

[0194] Uma mistura de 3-(4-bromo-2,6-dicloropiridin-3-il)acrilato de (E)- metila (6,5 g, 21 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borônico (3,3 g, 21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,5 g, 2,1 mmol) e NaHCO3 (3,5 g, 42 mmol) em 1,4-dioxano/água (50 mL/10 mL) foi agitada a 100°C sob N2 por 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila a 20:1 para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C15H10Cl2F2NO2) [M+H]+, 344,0, encontrada, 344,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,96-7,20 (m, 2H), 6,86-6,92 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H).Etapa 3: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanoato de metila (INTERMEDIÁRIO 2-6)

[0195] Uma solução de Rh(PPh3)Cl2 (1,35 g, 1,46 mmol) e 3-(2,6-dicloro-4- (2,4-difluorofenil)piridin-3-il)acrilato de (E)-metila (2,5 g, 7,3 mmol) em THF/t- BuOH (20 mL/20 mL) foi agitada a 40°C sob H2 344,74 kPa (50 psi) por 12 h. MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C15H12Cl2F2NO2) [M+H]+, 346,0, encontrada, 346,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,17 (m, 2H), 6,92-7,01 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,86-2,90 (m, 2H), 2,44-2,48 (m, 2H).Etapa 4: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propan-1-ol

[0196] À solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3- il)propanoato de metila (850 mg, 2,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LiBH4 (68,2 mg, 9,82 mmol) a 0°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 18°C por 16 h. A reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C14H12Cl2F2NO) [M+H]+, 318,0, encontrada, 318,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,22 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91-7,03 (m, 2H), 3,49-3,55 (m, 2H), 2,66 (br. s., 2H), 1,68 (br. s., 2H).Etapa 5:3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanal (INTERMEDIÁRIO 2-7)

[0197] À uma solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3- il)propan-1-ol (525 mg, 1,65 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (840 mg, 1,980 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 15% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C14H10Cl2F2NO) [M+H]+, 316,0, encontrada, 315,9.Etapa 6: 1-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propan- 1-ol

[0198] À uma solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3- il)propanal (350 mg, 1,1 mmol) em THF (15 mL) a 0 °C foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (4,4 mL, 2,2 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A reação foi vertida em solução de NH4Cl aquosa saturada (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 15% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16Cl2F2NO) [M+H]+, 358,1, encontrada, 357,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,07-7,15 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,83-6,95 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,60-2,69 (m, 2H), 1,52 (br. s., 1H), 0,66 (dd, J = 4,41, 8,16 Hz, 1H), 0,35 (d, J = 7,94 Hz, 2H), 0,07-0,15 (m, 1H), -0,02-0,06 (m, 1H).Etapa 7: 7-cloro-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina

[0199] Uma mistura de 1-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propan-1-ol (250 mg, 0,698 mmol) e Cs2CO3 (568 mg, 1,745 mmol) em MeCN (10 mL) foi agitada a 90°C por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 15% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H15ClF2NO) [M+H]+, 322,0, encontrada, 321,9.Etapa 5: 2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b] piridina-7-carboxilato de etila

[0200] Uma mistura de 7-cloro-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina (180 mg, 0,56 mmol), acetato de potássio (110 mg, 1,1 mmol) e PdCl2(dppf) (82 mg, 0,11 mmol) em EtOH (15 mL) foi agitada a 80°C sob CO 344,74 kPa (50 psi) por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C20H19F2NO3Na) [M+Na]+, 382,1, encontrada, 382,0.Etapa 8: (S)-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0201] 2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (160 mg, 0,45 mmol) foi resolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 40% a 40% de EtOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 65 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 9: (S)-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0202] Solução de um enantiômero de 2-ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)- 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (70 mg, 0,20 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (15 mL) foi agitada a 19°C por 5 h. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 50% a 70% de água (contendo 0,1% de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F2N2O2) [M+H]+, 331,1, encontrada, 331,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1H), 6,96-7,06 (m, 1H), 6,69-6,80 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,27 Hz, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,79 (d, J = 13,67 Hz, 1H), 1,38-1,51 (m, 1H), 0,72-0,84 (m, 1H), 0,13-0,34 (m, 3H), -0,01-0,08 (m, 1H).

[0203] Tratamento similar do outro enantiômero de 2-ciclopropil-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (s, 1H), 6,96-7,05 (m, 1H), 6,70-6,79 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,38 Hz, 1H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 1,79 (d, J = 13,89 Hz, 1H), 1,37-1,51 (m, 1H), 0,72-0,83 (m, 1H), 0,13-0,34 (m, 3H), -0,02-0,07 (m, 1H).EXEMPLO 2-4A e 2-4B (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida Etapa 1: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)acrilato de (E)-etila

[0204] Uma solução de 2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)nicotinaldeído (6 g, 21 mmol) e 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etila (8,7 g, 25 mmol) em THF (100 mL) foi agitada a 70°C por 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila a 10:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H12Cl2F2NO2) [M+H]+, 358,0, encontrada, 358,2.Etapa 2: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanoato de etila

[0205] Uma solução de Rh(PPhs)Cl2 (5,8 g, 6,3 mmol) e 3-(2,6-dicloro-4-(2,4- difluorofenil)piridin-3-il)acrilato de (E)-etila (7,5 g, 21,0 mmol) em THF/t-BuOH (50 mL/50 mL) foi agitada a 50°C sob H2 275,8 kPa (40 psi) por 12 h. MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila a 10:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H14Cl2F2NO2) [M+H]+, 360,0, encontrada, 360,2,RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,38 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Etapa 3: ácido 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanóico

[0206] 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanoato de etila (0,6 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em (40 mL) (THF:H2O =3:1). A mistura foi agitada a 25°C. Depois LiOH (0,21 g, 5,1 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada a 25°C por 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e ajustada ao pH 5 com ácido cítrico monohidratado. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e seca em Na2SO4 anidro. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C14H10Cl2F2NO2) [M+H]+, 332,0, encontrada, 331,9.Etapa 4: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-N-metóxi-N- metilpropanamida

[0207] À uma solução de ácido 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3- il)propanóico (0,5 g, 1,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado HATU (0,76 g, 2 mmol) seguido por TEA (0,45 g, 4,5 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 10 min. Depois cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,2 g, 2,0 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0% a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H15Cl2F2N2O2) [M+H]+, 375,0, encontrada, 374,9.Etapa 5: 1-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-4-metilpentan-3-ona

[0208] À uma solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-N- metóxi-N-metilpropanamida (0,5 g, 1,3 mmol) em THF (20 mL) a 0°C sob N2 foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1,3 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C por 6 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl (1 M, 2x 20 mL) e salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16Cl2F2NO) [M+H]+, 358,0, encontrada, 357,9.Etapa 6: 1-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-4-metilpentan-3-ol

[0209] À uma solução de 1-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-4- metilpentan-3-ona (0,14 g, 0,39 mmol) em CH3OH (10 mL) a 0°C sob N2 foi adicionado NaBH4 (0,015 g, 0,4 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 0,5 h. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:10) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H18Cl2F2NO) [M+H]+, 360,1, encontrada, 359,9.Etapa 7: 7-cloro-5-(2,4-dimetilfenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina

[0210] À uma solução de 1-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-4- metilpentan-3-ol em CH3CN (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,2 g, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C por 10 h. A solução foi vertida em H2O (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:10) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,07 (m, 1H), 6,96-6,80 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,66- 1,47 (m, 1H), 1,05-0,90 (m, 6H).Etapa 8: 5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila

[0211] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-dimetilfenil)-2-isopropil-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina (0,1 g, 0,29 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,021 g, 0,029 mmol) e KOAc (0,058 g, 0,58 mmol). A mistura foi agitada a 60°C sob uma atmosfera de CO por 10 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:4) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C20H22F2NO3) [M+H]+, 362,0, encontrada, 361,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (s, 1H), 7,27-7,13 (m, 1H), 7,03-6,82 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 5,7, 9,2 Hz, 1H), 2,79-2,44 (m, 2H), 2,11-1,82 (m, 3H), 1,72-1,54 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-0,93 (m, 6H).Etapa 9: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0212] 5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (90 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 40% a 40% de EtOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 65 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 10: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0213] Uma solução de um enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (40 mg, 0,11 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (20 mL) foi agitada a 20°C por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep- TLC para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H19F2N2O2) [M+H]+, 333,1, encontrada, 332,9. RMN de 1H (400 MHz,CD3OD) δ 7,46 (br. s., 1H), 7,35-7,24 (m, 1H), 7,09-6,97 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 5,6, 9,2 Hz, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,54-2,39 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 1H), 0,99 (dd, J = 6,8, 16,8 Hz, 6H).

[0214] Tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- isopropil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H19F2N2O2) [M+H]+, 333,1, encontrada, 332,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (br. s., 1H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 5,4, 9,4 Hz, 1H), 2,87-2,68 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 1H),1,09 (dd, J = 6,7, 16,6 Hz, 6H).EXEMPLO 2-55-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxamidaEtapa 1: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-metilbutan-2-ol

[0215] Brometo de metilmagnésio (0,64 mL, 1,9 mmol) foi adicionado gota a gota à uma solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3- il)propanoato de metila (Intermediário 2-6, 110 mg, 0,32 mmol) em THF (3 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL). Depois a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:3) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H16Cl2F2NO) [M+H]+, 346,0, encontrada, 345,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22-7,14 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04-6,91 (m, 2H), 2,64 (br. s., 2H), 1,53 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H).Etapa 2: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina

[0216] Uma mistura de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- metilbutan-2-ol (65 mg, 0,19 mmol) e Cs2CO3 (120 mg, 0,38 mmol) em DMA (5 mL) foi agitada a 120°C por 19 h. A mistura reacional foi lavada com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:3) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H15ClF2NO) [M+H]+, 310,1, encontrada, 310,1.Etapa 3: 5-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0217] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina (25 mg, 0,08 mmol) e acetato de potássio (15,8 mg, 0,16 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (11,8 mg, 0,016 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob CO 344,74 kPa (50 psi) a 80°C por 30 h. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo 1:5) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H20F2NO3) [M+H]+, 348,1, encontrada, 348,5.Etapa 4: 5-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida

[0218] Uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato (15 mg, 0,05 mmol) em NH3/MeOH (20 mL) foi agitada a 25°C por 24 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por Prep-TLC (sílica gel, acetato de etila) para fornecer o composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O2) [M+H]+, 319,1, encontrada, 318,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,19-7,07 (m, 1H), 2,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H).EXEMPLO 2-6A e 2-6B (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxamida e (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)butan-2-ol

[0219] Brometo de metilmagnésio (1,7 mL, 5,1 mmol) foi adicionado à solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)propanal (Intermediário 2-7, 270 mg, 0,85 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1,5 h. A mistura foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C15H14Cl2F2NO) [M+H]+, 332,0, encontrada, 331,9.Etapa 2: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina

[0220] Uma mistura de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3- il)butan-2-ol (200 mg, 0,60 mmol) e Cs2CO3 (392 mg, 1,20 mmol) em MeCN (10 mL) foi agitada a 90°C por 22 h. A mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e purificada por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:3) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C15H13ClF2NO) [M+H]+, 296,1, encontrada, 296,1.Etapa 3: (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila e (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0221] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina (120 mg, 0,41 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado acetato de potássio (80 mg, 0,81 mmol) e PdCl2(dppf) (30 mg, 0,04 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob CO 344,74 kPa (50 psi) a 70°C por 7 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto racêmico. MS (ESI) calculada para (C18H18F2NO3) [M+H]+, 334,1, encontrada, 334,1.

[0222] 5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxilato de etila racêmico foi resolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak Whelk-01 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 40% a 40% de MeOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 50 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 4: (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0223] Uma solução de um enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2-metil- 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (35 mg, 0,11 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (20 mL) foi agitada a 15°C por 15 h. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 43% a 63% de água (contendo 0,1% de TFA)- ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H15F2N2O2) [M+H]+, 305,1, encontrada, 305,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,66 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 2H), 5,81 (br. s., 1H), 4,50-4,38 (m, 1H), 2,75 (br. s., 1H), 2,56 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[0224] Tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H15F2N2O2) [M+H]+, 305,1, encontrada, 305,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 2H), 5,66 (br. s., 1H), 4,50-4,39 (m, 1H), 2,73 (br. s., 1H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,2 Hz, 3H).EXEMPLO 2-75-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxamidaEtapa 1: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila

[0225] À uma solução de isobutirato de metila (1,7 g, 17 mmol) em THF (20 mL) sob N2 a -60°C foi adicionado LDA (8,35 mL, 16,7 mmol). A reação foi agitada a -60°C por 0,5 h. 2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)nicotinaldeído (Intermediário 2-1, 4 g, 14 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de 30 min. A reação foi agitada a -60°C por 1 h. A mistura foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 40 g, eluindo com 10% a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16Cl2F2NO3) [M+H]+, 390,0, encontrada, 389,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,51-7,32 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15-6,96 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,02-0,91 (m, 6H).Etapa 2: 1-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-3-metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropil etil oxalate

[0226] Uma mistura de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-3- hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (1,2 g, 3,1 mmol), 2-cloro-2-oxoacetato de etila (830 mg, 6,1 mmol) e piridina (478 mg, 6,1 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi interrompida com água (20 mL), extraída com EtOAc (50 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional.Etapa 3:3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila

[0227] À uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-3- metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropil etil oxalato (750 mg, 1,5 mmol), e Bu3SnH (890 mg, 3,1 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado AIBN (75 mg, 0,46 mmol) sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a 80°C por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 5:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16Cl2F2NO2) [M+H]+, 374,0, encontrada, 374,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,12 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99-6,83 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,27-3,12 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 1H), 0,88 (d, J = 10,6 Hz, 6H).Etapa 4: 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2,2-dimetilpropan- 1-ol

[0228] À uma solução de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoato de metila (130 mg, 0,34 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado LiBH4 (14,5 mg, 0,66 mmol) sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a 60°C por 4 h depois interrompida com NH4Cl aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 10:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H16Cl2F2NO) [M+H]+, 346,0, encontrada, 345,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,13 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99-6,83 (m, 2H), 3,09 (br. s., 2H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,73 (br. s., 1H), 0,61 (br. s., 6H).Etapa 5: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina

[0229] Uma mistura de 3-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2,2- dimetilpropan-1-ol (100 mg, 0,29 mmol) e Cs2CO3 (190 mg, 0,58 mmol) em CH3CN (20 mL) foi agitada a 70°C por 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 10:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H15ClF2NO) [M+H]+, 310,0, encontrada, 310,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22-7,13 (m, 1H), 7,01-6,88 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,26 (br. s., 2H), 0,96 (s, 6H).Etapa 6: 5-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0230] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina (60 mg, 0,19 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado acetato de potássio (98 mg, 0,58 mmol) e PdCl2(dppf) (28 mg, 0,04 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob CO 344,74 kPa (50 psi) a 70°C por 8 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 5:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H20F2NO3) [M+H]+, 348,1, encontrada, 348,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H).Etapa 7: 5-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0231] Uma mistura de 5-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (50 mg, 0,14 mmol) e amônia em MeOH (15 mL, 150 mmol) foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O2) [M+H]+, 319,1, encontrada, 319,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 0,99 (s, 6H).EXEMPLO 2-8A e 2-8B(S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-oxobutanoato de etila

[0232] À uma solução agitada de (E)-4-(2,6-dicloro-4-(2,4- difluorofenil)piridin-3-il)-2-oxobut-3-enoato de etila (Intermediário 2-2, 2,1 g, 5,44 mmol) em THF (20 mL) e t-BuOH (20 mL) foi adicionado cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio(I) (1,0 g, 1,1 mmol) a 25°C, a solução foi agitada a 40°C sob H2 344,74 kPa (50 psi) por 19 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 40 g, eluindo com 0% a 3% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H14Cl2F2NO3) [M+H]+, 388,0, encontrada, 388,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,16 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,06-6,91 (m, 2H), 4,34-4,22 (m, 2H), 3,16-2,98 (m, 2H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Etapa 2: 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-hidróxi-2-metilbutanoato de etila

[0233] MeMgBr (0,54 mL, 1,73 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente à uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- oxobutanoato de etila (670 mg, 1,73 mmol) em THF (18 mL) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. NH4Cl aquoso saturado (30 mL) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 0% a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H17Cl2F2NO3)[M+H]+, 406,2, encontrada, 405,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,18 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,09-6,95 (m, 2 H), 4,28-4,18 (m, 1 H), 4,18- 4,07 (m, 1 H), 3,09 (s, 1 H), 2,79 (dt, J = 3,8, 12,9 Hz, 1 H), 2,48 (dt, J = 4,8, 12,9 Hz, 1 H), 1,95 (dt, J = 4,5, 12,8 Hz, 1 H), 1,81-1,68 (m, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,33-1,26 (m, 3 H).Etapa 3: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-2-carboxilato de etila

[0234] À uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- hidróxi-2-metilbutanoato de etila (270 mg, 0,66 mmol) em DMA (5 mL), Cs2CO3 (429 mg, 1,32 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e preenchida com N2 três vezes. A mistura foi agitada a 100°C por 100 min. A solução foi vertida em água (25 mL) e extraída com acetato de etila (25mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 0% a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H16ClF2NO3)[M+H]+, 368,0, encontrada, 367,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,17-7,07 (m, 1 H), 6,95-6,81 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 4,25-4,07 (m, 2 H), 2,95-2,83 (m, 1 H), 2,46-2,25 (m, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).Etapa 4: (7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)methanol

[0235] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (166 mg, 0,45 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NaBH4 (34,8 mg, 0,9 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 h sob N2. Acetona (1 mL) foi adicionada à mistura, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 10% a 30% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H14ClF2NO2)[M+H]+, 326,0, encontrada, 325,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,19 (m, 1 H), 7,04-6,90 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 3,81-3,71 (m, 1 H), 3,67-3,57 (m, 1 H), 2,56-2,43 (m, 1 H), 2,08-1,94 (m, 1 H), 1,76-1,65 (m, 1 H), 1,36 (s, 3 H), 1,29-1,21 (m, 1 H). Etapa 5: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0236] À uma mistura de (7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metanol (106 mg, 0,326 mmol) e Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0,03 mmol) em EtOH (30 mL) sob argônio foi adicionado KOAc (63,9 mg, 0,652 mmol). A mistura foi desgaseificada e preenchida com argônio três vezes. A mistura resultante foi agitada sob CO 344,74 kPa (50 psi) a 70°C por 24 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 10% a 60% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H19F2NO4)[M+H]+, 364,1, encontrada, 364,0.Etapa 6: 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0237] À uma solução agitada de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-2- metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (70 mg, 0,193 mmol) em acetonitrila (7 mL) a 25°C sob N2 foi adicionado iodeto cuproso (7,34 mg, 0,04 mmol) e ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (68,6 mg, 0,39 mmol). A solução foi agitada a 50°C por 30 min. Uma porção adicional de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (137 mg, 0,771 mmol) foi adicionada a 50°C e a solução foi agitada a 50°C por 40 min. A solução foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) e extraída com acetato de etila (40 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 2:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C20H20F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,0.Etapa 7: (S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila

[0238] 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (22,8 mg, 0,055 mmol) foi resolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AY 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 10% a 10% de EtOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 8: (S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-2-((difluorometóxi)metil)- 5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0239] Uma solução de um enantiômero de 2-((difluorometóxi)metil)-5- (2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (10 mg, 0,024 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (20 mL) foi agitada a 25°C por 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 50% a 70% de água (contendo 0,1% de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3) [M+H]+, 385,1, encontrada, 385,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (br. s., 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,07-6,87 (m, 2H), 6,66 (br. s., 1 H), 6,53-6,07 (m, 1 H), 4,08-3,87 (m, 2 H), 2,10-1,96 (m, 1 H), 1,91-1,73 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H).

[0240] Tratamento similar do outro enantiômero de 2- ((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3) [M+H]+, 385,1, encontrada, 385,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (br. s., 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,07-6,90 (m, 2 H), 6,78 (br. s., 1 H), 6,59-6,02 (m, 1 H), 4,08-3,86 (m, 2 H), 2,101,96 (m, 1 H), 1,90-1,75 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H). EXEMPLO 2-9A, 2-9B, 2-9C e 2-9D(S)-2-((S)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (S)-2-((R)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (R)-2-((S)-1- (difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-2-((R)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: ácido 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-2-carboxílico (INTERMEDIÁRIO 3-2)

[0241] À uma solução de 4-(2,6-dicloro-4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2- hidroxibutanoato de etila (Intermediário 2-3, 1,15 g, 2,9 mmol) e Cs2CO3 (1,9 g, 5,8 mmol) em CH3CN (15 mL). A mistura foi agitada a 90°C por 6 h. A mistura foi vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A fase aquosa foi ajustada ao pH~4 com ácido cítrico e extraída com EtOAc (40 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI) calculada para (C15H11ClF2NO3)[M+H]+, 325,9 encontrada, 325,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,08 (m, 2H), 7,03-6,85 (m, 2H), 4,98 (dd, J = 3,9, 6,7 Hz, 1H), 2,782,43 (m, 2H), 2,36-2,07 (m, 2H).Etapa 2: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-N-metóxi-N-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-2-carboxamida

[0242] Uma mistura de ácido 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-2-carboxílico (0,8 g, 2,5 mmol), cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (264 mg, 2,7 mmol), HATU (1,02 g, 2,7 mmol) e Et3N (720 mg, 7,35 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada a 25°C por 2 h. A reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 1:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H16ClF2N2O3) [M+H]+, 369,0, encontrada, 369,1.Etapa 3: 1-(7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)etanona

[0243] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-N-metóxi-N-metil- 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-2-carboxamida (400 mg, 1,1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota MeMgBr (0,4 mL, 1,2 mmol) a -65°C sob N2 e a reação foi agitada por 2 h a -65°C. A reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas e purificadas por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H13ClF2NO2) [M+H]+, 324,0, encontrada, 324,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,14 (m, 1H), 7,03-6,85 (m, 3H), 4,77-4,56 (m, 1H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,522,42 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H).Etapa 4: 1-(7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)etanol

[0244] Uma mistura de 1-(7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-2-il)etanona (130 mg, 0,40 mmol) e NaBH4 (16 mg, 0,40 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada a 0°C por 0,5 h. A reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H15ClF2NO2) [M+H]+, 326,0, encontrada, 325,8. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,16 (m, 1H), 7,04 - 6,90 (m, 2H), 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,25-4,01 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H).Etapa 5: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila

[0245] À uma solução de 1-(7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-2-il)etanol (130 mg, 0,4 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado acetato de potássio (117 mg, 1,2 mmol) e PdCl2(dppf) (29 mg, 0,05 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e preenchida com CO (três vezes). A mistura resultante foi agitada sob CO 344,74 kPa (50 psi) a 70°C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 4 g, eluindo com 0% a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H20F2NO4) [M+H]+,364,1, encontrada, 364,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,23-7,03 (m, 2H), 4,44-4,34 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 2,79 (dtd, J = 6,0, 11,9, 17,5 Hz, 1H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,22-2,02 (m, 1H), 1,831,68 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 6H).Etapa 6: (S)-2-((S)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila, (S)-2-((R)-1-(difluorometóxi)etil)- 5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila, (R)-2-((S)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-2-((R)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0246] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (85 mg, 0,23 mmol) e CuI (17 mg, 0,09 mmol) em CH3CN (3 mL) foi adicionado gota a gota ácido 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acético (200 mg, 1,13 mmol) a 45°C sob N2 e a reação foi agitada por 2 h a 50°C. A reação foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 5:1) para fornecer dois diastereômeros do produto.MS (ESI) calculada para (C20H20F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,0 e MS (ESI) calculada para (C20H20F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,0.

[0247] Cada mistura diastereomérica de enantiômeros foi ressolvida por SFC quiral (Coluna: Chiralpak Whelk-01 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 45% a 45% de EtOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os quatro isômeros do produto.

[0248] Isômero 1: MS (ESI) calculada para (C20H20F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,1.

[0249] Isômero 2: MS (ESI) calculada para (C20H20F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,1.

[0250] Isômero 3: MS (ESI) calculada para (C20H19F4NO4) [M+H]+, 414,1,encontrada, 414,1

[0251] Isômero 4: MS (ESI) calculada para (C20H19F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,1. Etapa 7: (S)-2-((S)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (S)-2-((R)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (R)-2- ((S)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida e(R)-2-((R)-1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0252] Uma solução de um isômero de 2-(1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (10 mg, 0,023 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (15 mL) foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um isômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3) [M+H]+, 385,1, encontrada, 385,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,77-6,31 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 4,34 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J = 5,7, 12,2, 17,4 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 2,2, 17,4 Hz, 1H), 2,05 (td, J = 2,6, 13,9 Hz, 1H), 1,88-1,73 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[0253] Tratamento similar dos outros isômeros de 2-(1-(difluorometóxi)etil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina- 7-carboxilato de etila forneceu os outros isômeros do composto do título.

[0254] Isômero 2: MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3) [M+H]+, 385,1, encontrada, 385,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (br. s., 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 7,21-7,03 (m, 2H), 6,77-6,26 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,39-4,26 (m, 1H), 2,90-2,72 (m, 1H), 2,67-2,49 (m, 1H), 2,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[0255] Isômero 3: MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3) [M+H]+, 385,1, encontrada, 385,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 1H), 7,12 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 6,75-6,26 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,31 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 5,7, 12,1, 17,4 Hz, 1H), 2,67-2,51 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 2,7, 11,0 Hz, 1H), 1,84-1,65 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 3H).

[0256] Isômero 4: MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3) [M+H]+, 385,1, encontrada, 385,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 1H), 7,23-7,02 (m, 2H), 6,81-6,23 (m, 1H), 4,58-4,41 (m, 1H), 4,30 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 5,5, 12,0, 17,3 Hz, 1H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 1H), 1,48-1,34 (m, 3H).

[0257] Compostos da Fórmula I (onde, no Esquema 3, R2A, e R3A são cada hidrogênio e R2, R3, anel B, n, e cada R1 são como descritos na fórmula I ou nas modalidades alternativas descritas aqui) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3 por várias reações no álcool 3-1 (por exemplo, alquilação, fluoração, oxidação seguido por fluoração, etc.) seguido por tratamento com amônia.EXEMPLO 3-1A e 3-1B3-1A: (R)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e 3-1B: (S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida Etapa 1: 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0258] À uma mistura de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (Intermediário 2-4, 94 mg, 0,27 mmol) e iodeto de cobre(I) (10,3 mg, 0,05 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (96 mg, 0,54 mmol) e a mistura foi agitada a 45°C por 2,5 h sob proteção de N2. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, basificada para pH~8 com NaHCO3 aquoso saturado e água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 1:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H18F4NO4) [M+H]+, 400,2, encontrada, 400,2. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 6,30-6,71 (m, 1H), 4,51-4,61 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 2,85 (ddd, J = 5,8, 11,9, 17,4 Hz, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,10 (td, J = 2,8, 13,8 Hz, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 2: (S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-2-((difluorometóxi)metil)-5- (2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0259] 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (40 mg, 0,100 mmol) foi resolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 30% a 30% de IPA (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 70 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 3: (S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0260] Uma solução de um enantiômero de 2-((difluorometóxi)metil)-5- (2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (20 mg, 0,05 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (40 mL) foi agitada a 20°C por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Gemini C18 250x21,2 mm, 5 um; Fase móvel: 30% a 60% de água (contendo 10 mM de NH4HCO3)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H15F4N2O3) [M+H]+, 371,1, encontrada, 371,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 6,25-6,70 (m, 1H), 4,49-4,56 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 2H), 2,82 (dd, J = 5,67, 11,93, 17,22 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 16,04 Hz, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 1H).

[0261] Tratamento similar do outro enantiômero de 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H15F4N2O3) [M+H]+, 371,1, encontrada, 371,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 6,27-6,71 (m, 1H), 4,49-4,56 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 2,82 (dd, J = 5,48, 11,84, 17,12 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 16,43 Hz, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 1H).

[0262] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 3-1A e 3-1B. EXEMPLO 3-5A e 3-5B (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0263] À uma solução agitada de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (Intermediário 2-4, 150 mg, 0,43 mmol) e iodometano (67,0 mg, 0,47 mmol) em DMF seco (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (18,89 mg, 0,472 mmol) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 2:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H20F2NO4) [M+H]+, 364,1, encontrada, 364,0.Etapa 2: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0264] 5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (93 mg, 0,256 mmol) foi separado por SFC (Coluna: Chiralpak OJ 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 45% a 45% de MeOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 3: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0265] Uma solução de um enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (41 mg, 0,11 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (15 mL) foi agitada a 26°C por 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 2:1) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O3)[M+H]+, [335,1], encontrada, [335,0]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,74-2,56 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,851,79 (m, 1H).

[0266] Tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (metoximetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H17F2N2O3)[M+H]+, [335,1], encontrada, [335,0]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,94-6,84 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,801,74 (m, 1H).EXEMPLO 3-6A e 3-6B(S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0267] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (Intermediário 2-4, 300 mg, 0,86 mmol) em DCM (15 mL) a -40°C foi adicionado DAST (0,34 mL, 2,6 mmol) em DCM (3 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 100 min sob N2. A mistura foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 20:1 a 1:3) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H17F3NO3)[M+H]+, 352,1, encontrada, 352,1.Etapa 2: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0268] 5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (990 mg, 2,82 mmol) foi resolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak Whelk-01 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 50% a 50% de EtOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 3: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0269] Uma solução de um enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (485 mg, 1,38 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (50 mL) foi agitada a 23°C por 4 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer. O sólido foi lavado com CH3CN (2 mL). A mistura foi filtrada e o resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H14F3N2O2)[M+H]+, 323,0, encontrada, 323,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 4,87-4,54 (m, 3H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 1H).

[0270] Tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (fluorometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H14F3N2O2)[M+H]+, 323,0, encontrada, 323,1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 4,87-4,54 (m, 3H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 1H).EXEMPLO 3-7A e 3-7B3-7A: (R)-2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida e 3-7B: (S)-2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dhiidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: 5-(2,4-difluorofenil)-2-formil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina- 7-carboxilato de etila (INTERMEDIÁRIO 3-1)

[0271] Uma solução agitada de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(hidroximetil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (Intermediário 2-4, 300 mg, 0,86 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (474 mg, 1,1 mmol) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, seca em NaSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C18H18F2NO5) [M+H+H2O]+, 366,1, encontrada, 366,1.Etapa 2: 2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila

[0272] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-formil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (380 mg, 1,1 mmol) em DCM (20 mL) e EtOH (0,01 mL) foi adicionado DAST (0,289 mL, 2,2 mmol) a 0°C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 24°C por 2 h. À mistura reacional foi lentamente adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:2) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C18H16F4NO3) [M+H]+, 370,2, encontrada, 370,0.Etapa 3: 2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0273] Uma solução de 2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]-piridina-7-carboxilato de etila (81 mg, 0,22 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (15 mL) foi agitada a 25°C por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H13F4N2O2)[M+H]+, [341,1], encontrada, [341,0].Etapa 4: (R)-2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (S)-2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)- 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0274] Etil 2-(difluorometil)-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida racêmica (64 mg, 0,19 mmol) foi separada por SFC (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 20% a 20% de MeOH (contendo 0,05% de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros:

[0275] Um enantiômero: MS (ESI) calculada para (C16H13F4N2O2) [M+H]+, 341,1, encontrada, 341,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,22-5,94 (m, 1H), 4,87-4,54 (m, 1H), 3,30-2,81 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H).

[0276] Outro enantiômero: MS (ESI) calculada para (C16H13F4N2O2) [M+H]+, 341,1, encontrada, 341,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,22-5,94 (m, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 3,30-2,81 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H).EXEMPLO 3-8A e 3-8B (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2- trifluoro-1-((trimetilsilil)óxi)etil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxilato

[0277] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-formil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (Intermediário 3-1, 700 mg, 2,0 mmol), fluoreto de césio (918 mg, 6,1 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (860 mg, 6,1 mmol) a 0°C sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 2 h sob N2. A mistura foi interrompida com H2O (15 mL), e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel eluindo com éter de petróleo:acetato de etila 20:1 a 2:1 forneceu os produtos. MS (ESI) calculada para (C22H25F5NO4Si) [M+H]+, 490,5, encontrada, 490,4. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 6,72-6,88 (m, 2H), 4,21-4,38 (m, 3H), 2,59 (br. s., 1H), 2,47 (br. s., 1H), 1,83-2,04 (m, 1H), 1,62-1,83 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,04 Hz, 3H), 0,01 (d, J = 11,35 Hz, 9H).Etapa 2: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0278] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1- ((trimetilsilil)óxi)etil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (300 mg, 0,61 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol) a 18°C. A mistura foi agitada a 18°C por 40 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 2:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H17F5NO4) [M+H]+, 418,0, encontrada, 417,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 7,22 (br. s., 1H), 6,86-7,06 (m, 2H), 4,53-4,66 (m, 1H), 4,43 (quin, J = 7,24 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,30 Hz, 1H), 2,81 (br. s., 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 2H), 1,40 (q, J = 7,43 Hz, 3H).Etapa 3:ácido 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-(((metiltio)carbonotioil)óxi)etil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxílico

[0279] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (280 mg, 0,67 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado NaH (40,3 mg, 1,0 mmol) a 0°C sob N2. Depois da agitação por 30 min, dissulfeto de carbono (0,10 mL, 1,68 mmol) e iodometano (0,31 mL, 5,00 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0°C sob N2 por 1 h. A reação foi diluída com 15 mL de água e 5 gotas de HCl (concentrado, 12M), extraída com EtOAc (3 x 15 mL), os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o produto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C19H15F5NO4S2)[M+H]+, 480,1, encontrada, 480,2.Etapa 4 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-(((metiltio)carbonotioil)óxi)etil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxilato de etila

[0280] À uma solução de ácido 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1- (((metiltio)carbonotioil)óxi)etil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxílico (430 mg, 0,90 mmol) em EtOH seco (10 mL) foi adicionado dicloreto sulfuroso (320 mg, 2,69 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 85°C sob N2 por 2,5 h. A mistura foi interrompida com H2O (15 mL), depois a mistura foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 sólido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 10:1 a 5:1 forneceu o produto. MS (ESI) calculada para (C21H19F5NO4S2)[M+H]+, 508,4, encontrada, 508,3. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 6,87-7,04 (m, 2H), 4,68-4,82 (m, 1H), 4,42 (dq, J = 2,35, 7,04 Hz, 2H), 2,70-2,89 (m, 1H), 2,66 (br. s., 1H), 2,60 (s, 3H), 2,07-2,25 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 1H), 1,39 (dt, J = 1,96, 7,04 Hz, 3H). Etapa 5: 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0281] À uma solução de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1- (((metiltio)carbonotioil)óxi)etil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxilato de etila (230 mg, 0,45 mmol) e tributilestanano (1,18 g, 4,05 mmol) em Tolueno (10 mL) foi adicionado azobisisobutironitrila (20 mg, 0,12 mmol) sob N2. A mistura reacional foi aquecida até 100 °C e agitada sob N2 por 1 h. A reação foi diluída com 20 mL de água, extraída com EtOAc (20 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 10:1 a 5:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C19H17F5NO3)[M+H]+, 402,1, encontrada, 402,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 6,87 - 7,04 (m, 2H), 4,58 (td, J = 5,23, 10,27 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 2,71 - 2,94 (m, 2H), 2,42 - 2,65 (m, 2H), 2,12 - 2,24 (m, 1H), 1,69 - 1,86 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,04 Hz, 3H).Etapa 6: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0282] 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (120 mg, 0,3 mmol) foi resolvido por intermédio de SFC quiral (Coluna: Chiralpak IC 250 x 30 mm, 10 um; Fase móvel: 30 % a 30 % de IPA (contendo 0,05 % de DEA em CO2; Taxa de fluxo: 6 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros que foram usados na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 7: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0283] Uma solução de um enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (45 mg, 0,11 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (20 mL) foi agitada a 10 °C por 20 h. A mistura foi concentrada e purificada por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 43 % a 63 % de água (contendo 0,05 % HCl)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H14F5N2O2)[M+H]+, 373,1, encontrada, 372,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (br. s., 1H), 7,38 (d, J = 6,26 Hz, 1H), 7,01 - 7,18 (m, 2H), 4,65 (br. s., 1H), 2,49 - 2,89 (m, 4H), 2,05 - 2,24 (m, 1H), 1,79 (br. s., 1H).

[0284] O tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)- 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C17H14F5N2O2)[M+H]+, 373,1, encontrada, 372,9. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (s, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 2H), 4,67 (br. s., 1H), 2,54 - 2,90 (m, 4H), 2,09 - 2,20 (m, 1H), 1,73 - 1,88 (m, 1H).EXEMPLO 3-9A, 3-9B, 3-9C e 3-9D (2S,3R)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (2S,3S)-2-((difluorometóxi)metil)-5- (2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida, (2R,3R)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (2R,3S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4- difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: (2S,3R)-, (2S,3S)-, (2R,3R) ou (2R,3S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0285] À uma solução de um isômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (Intermediário 2-5A, 2-5B, 2-5C ou 2-5D) 140 mg, 0,39 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado iodeto de cobre(I) (14,7 mg, 0,077 mmol) e a mistura foi aquecida até 45 °C sob N2. Ácido 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acético (0,2 mL, 1,9 mmol) foi adicionado gota a gota, a mistura foi agitada a 45 °C por 2 h. A mistura foi arrefecida em um banho de gelo e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (sat. 20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 2:1) para fornecer um isômero do produto. MS (ESI) calculada para (C20H20F4NO4) [M+H]+, 414,1, encontrada, 414,3. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 6,26 Hz, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 1H), 6,85 - 7,01 (m, 2H), 5,99 - 6,48 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 3,93 - 4,26 (m, 3H), 2,01 - 2,61 (m, 3H), 1,24 - 1,41 (m, 3H), 0,77 - 1,06 (m, 3H).

[0286] O tratamento similar dos outros isômeros de 5-(2,4-difluorofenil)-2- (hidroximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu os outros isômeros do produto.Etapa 2: (2S,3R)-, (2S,3S)-, (2R,3R) ou (2R,3S)-2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0287] Uma solução de um isômero de 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4- difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (13 mg, 0,03 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 10 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 um; Fase móvel: 40 % a 60 % de água (contendo 0,1 % de TFA)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um isômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3)[M+H]+, 385,1, encontrada, 385,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (s, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 1H), 6,99 - 7,21 (m, 2H), 6,23 - 6,71 (m, 1H), 4,58 (br. s., 1H), 4,01 - 4,19 (m, 2H), 2,88 - 3,03 (m, 1H), 2,23 - 2,44 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,26 Hz, 3H).

[0288] O tratamento similar dos outros isômeros de 2-((difluorometóxi)metil)-5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridina-7-carboxilato de etila forneceu os outros isômeros do composto do título.

[0289] Isômero 2: MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3)[M+H]+, 385,1, encontrada, 385,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (br. s., 1H), 7,29 - 7,44 (m, 1H), 7,04 - 7,19 (m, 2H), 6,24 - 6,73 (m, 1H), 4,59 (br. s., 1H), 4,10 (br. s., 2H), 2,97 (br. s., 1H), 2,32 (br. s., 2H), 0,90 (d, J = 5,87 Hz, 3H).

[0290] Isômero 3: MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3)[M+H]+, 385,1, encontrada, 385,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (br. s., 1H), 7,38 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 6,22 - 6,71 (m, 1H), 4,07 - 4,32 (m, 3H), 2,40 - 2,69 (m, 2H), 2,06 (br. s., 1H), 1,04 (d, J = 4,30 Hz, 3H).

[0291] Isômero 4: MS (ESI) calculada para (C18H17F4N2O3)[M+H]+, 385,1, encontrada, 385,0. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,29 - 7,46 (m, 1H), 7,04 - 7,20 (m, 2H), 6,25 - 6,68 (m, 1H), 4,10 - 4,31 (m, 3H), 2,41 - 2,69 (m, 2H), 2,07 (br. s., 1H), 1,05 (d, J = 6,65 Hz, 3H).Esquema 4

[0292] Os compostos da Fórmula I (onde, no Esquema 4, R é -haloalquila (C1-4), R’ é H ou metila, anel B, n, e cada R1 são como descritos na Fórmula I ou nas modalidades alternativas descritas aqui) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 por intermédio de ciclização de 4-1 para gerar o ácido 4-2. Isto é seguido por formação de amida e redução à amina. Alquilação subsequente (ou proteção para aminas secundárias) seguido por carbonilação e tratamento com amônia fornece as aminas terciárias (uma desproteção final forneceu aminas secundárias).EXEMPLO 4-1A e 4-1B(S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2- ((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxamidaEtapa 1: 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-2-carboxamida

[0293] À uma solução de ácido 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Intermediário 3-2, 0,8 g, 2,5 mmol) e HATU (1,2 g, 3,7 mmol) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 10 min sob N2. Depois DIPEA (0,68 g, 4,9 mmol) foi adicionado seguido por adição lenta de 2,2,2-trifluoroetanamina (0,37 g, 3,7 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi vertida em H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram purificadas por cromatografia em sílica gel [ISCO®: coluna SepaFlash de 4 g eluindo com 0 % a 20 % de acetato de etila/éter de petróleo] para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H13ClF5N2O2)[M+H]+, 407,0 encontrada, 407,0.Etapa 2: N-((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2,2,2-trifluoroetanamina

[0294] À uma solução de 7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-N-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-2-carboxamida (0,45 g, 1,1 mmol) e BH3.S(CH3)2 (44 mmol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada a 0 °C por 10 min depois a 45 °C por 2 h adicionais. A mistura foi interrompida com CH3OH (40 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel [ISCO®: coluna SepaFlash de 4 g eluindo com 0 % a 20 % de acetato de etila/éter de petróleo] para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C17H15ClF5N2O)[M+H]+, 392,9 encontrada, 392,9.Etapa 3: N-((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina

[0295] Uma solução de N-((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2,2,2-trifluoroetanamina (0,1 g, 0,26 mmol) e CH2O (0,016 g, 0,51 mmol) em DCE (10 mL) foi agitada a 25 °C. NaBH(OAc)3 (0,11 g, 0,51 mmol) foi adicionado à solução seguido por uma gota de AcOH. A mistura foi agitada a 25 °C por 8 h. A mistura foi vertida em H2O (20 mL), o pH foi ajustado para ~9 com a adição de NaHCO3, e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel [ISCO®: coluna SepaFlash de 4 g eluindo com 0 % a 20 % de acetato de etila/éter de petróleo] para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H19ClF5N2O)[M+H]+, 407,0 encontrada, 407,0.Etapa 4: 5-(2,4-difluorofenil)-2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0296] À uma solução agitada de N-((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina (0,13 g, 0,32 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,023 g, 0,032 mmol) e KOAc (0,064 g, 0,64 mmol). A mistura foi aquecida até 60 °C e agitada por 18 h sob 344,74 kPa (50 psi) de CO. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a solução resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 4:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C21H22F5N2O3) [M+H]+, 445,1, encontrada, 445,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (s, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 1H), 6,99 - 6,79 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,28 (td, J = 4,9, 9,8 Hz, 1H), 3,10 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 6,7, 13,3 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,74 - 1,56 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Etapa 5: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)- 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0297] 5-(2,4-difluorofenil)-2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila racêmico (100 mg, 0,28 mmol) foi resolvido por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 20 % a 20 % de IPA (contendo 0,05 % de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros. MS (ESI) calculada para (C21H22F5N2O3) [M+H]+, 445,1, encontrada, 445,0. MS (ESI) calculada para (C21H22F5N2O3) [M+H]+, 445,1, encontrada, 445,0.Etapa 6: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2- ((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0298] Uma solução de um enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)-2- ((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7- carboxilato de etila (40 mg, 0,09 mmol) em amônia (10 M em MeOH) (40 mL) foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C19H19F5N3O2) [M+H]+, 416,1, encontrada, 416,3.

[0299] O tratamento similar do outro enantiômero de 5-(2,4-difluorofenil)- 2-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina- 7-carboxilato de etila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C19H19F5N3O2) [M+H]+, 416,1, encontrada, 416,3.EXEMPLO 4-2A e 4-2B(S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamidaEtapa 1: ((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila

[0300] À uma solução agitada de N-((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2,2,2-trifluoroetanamina (150 mg, 0,38 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado bicarbonato de di-terc-butila (194 mg, 3,3 mmol), Et3N (820 mg, 3,8 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (4,7 mg, 0,04 mmol). Depois a mistura foi agitada a 25 °C por 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 1:0 a 20:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C22H23ClF5N2O3) [M+H]+, 493,12, encontrada, 493.Etapa 2: 2-(((terc-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila

[0301] À uma solução agitada de N-((7-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)-2,2,2-trifluoroetanamina (71 mg, 0,14 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (10,6 mg, 0,014 mmol) e KOAc (28 mg, 0,29 mmol). Depois a solução foi aquecida até 60 °C e agitada por 18 h sob 344,74 kPa (50 psi) de CO. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A solução resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila a 3:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C25H28F5N2O5) [M+H]+, 531,18, encontrada, 531,3.Etapa 3: ((7-carbamoil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila

[0302] 2-(((terc-butoxicarbonil)(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxilato de etila (53 mg, 0,1 mmol) em NH3/MeOH (10 M, 15 mL) foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. MS (ESI) calculada para (C23H25F5N3O4) [M+H]+, 502,17, encontrada, 502,2. Etapa 4: (S)-((7-carbamoil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila e (R)-((7- carbamoil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2- il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila

[0303] ((7-carbamoil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (40 mg, 0,08 mmol) foi separado por SFC (Coluna: Chiralpak AS 250 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 10 % a 10 % de MeOH (contendo 0,05 % de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 4: (S)-5-(2,4-difluorofenil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida e (R)-5-(2,4-difluorofenil)-2- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina-7-carboxamida

[0304] Um enantiômero de ((7-carbamoil-5-(2,4-difluorofenil)-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila (20 mg, 0,04 mmol) foi agitado em DCM (3 mL) e TFA (0,5 mL) a 25 °C por 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F5N3O2) [M+H]+, 402,1, encontrada, 402,1.

[0305] O tratamento similar do outro enantiômero de ((7-carbamoil-5-(2,4- difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de terc-butila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C18H17F5N3O2) [M+H]+, 402,1, encontrada, 402,1.EXEMPLO 5A e 5B (5S,8R)-4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2- carboxamida e(5R,8S)-4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2-carboxamidaEtapa 1: 3-(trimetilsilil)piridin-2-ol

[0306] À uma solução de diisopropilamina (31,0 mL, 218 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado n-butillítio (95 mL, 238 mmol) a -78 °C. Depois da agitação por 1 h, uma solução de piridin-2-ol (9 g, 95 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado a -78 °C. A mistura foi gradualmente aquecida até 0 °C durante 1 h. Clorotrimetilsilano (13,20 mL, 104 mmol) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura resultante foi gradualmente aquecida até 25 °C durante 14 h. A reação foi interrompida com H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 40 g, eluindo com 0 a 30 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C8H14NOSi) [M+H]+, 168,1, encontrada, 168,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,07 (br. s., 1H), 7,54 (dd, J = 1,8, 6,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,0, 6,3Hz, 1H), 6,23 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 0,28 (s, 9H).Etapa 2: trifluorometanossulfonato de 3-(trimetilsilil)piridin-2-ila

[0307] À uma solução de 3-(trimetilsilil)piridin-2-ol (13 g, 78 mmol) em piridina (100 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (16 mL, 95 mmol) a 0 °C sob N2 durante 20 min. A mistura foi gradualmente aquecida até 25 °C e agitada por 14 h adicionais. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; coluna SepaFlash® de 120 g, eluindo com 0 a 10 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C9H13F3NO3SSi) [M+H]+, 300,0, encontrada, 300,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 2,0, 4,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,1, 7,0 Hz, 1H), 0,38 (s, 9H).Etapa 3: 5,8-dihidro-5,8-epoxiquinolina

[0308] À uma solução de furano (1,21 mL, 16,74 mmol) e fluoreto de césio (1,015 g, 6,68 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de 3-(trimetilsilil)piridin-2-ila (1 g, 3,34 mmol) em acetonitrila (10 mL) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 28 °C por 15 h. A mistura foi concentrada. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 0 a 40 % de éter metiltetrabutílico/éter de petróleo) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 6,90 - 6,79 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,61 (s, 1H).Etapa 4: 5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina

[0309] À uma solução de 5,8-dihidro-5,8-epoxiquinolina (500 mg, 3,44 mmol) em EtOH (14 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,683 mL, 13,78 mmol) sob 68,95 kPa (10 psi) de atmosfera O2. A mistura foi agitada a 30 °C por 15 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 12 g, eluindo com 0 a 30 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,23 (m, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 5,1, 7,4 Hz, 1H), 5,50 - 5,34 (m, 2H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,56 - 1,37 (m, 2H).Etapa 5: 1-óxido de 5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina

[0310] À uma solução de 5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina (200 mg, 1,359 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado m-CPBA (630 mg, 3,10 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C por 15 h. A mistura foi interrompida com Na2SO3 aquoso saturado e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (ISCO®; Coluna SepaFlash® de 20 g, eluindo com 0 % a 5 % de DCM/MeOH) para fornecer o produto. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 2H), 5,85 (br. s., 1H), 5,50 (br. s., 1H), 2,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,67 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H).Etapa 6: 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina

[0311] À uma mistura de 1-óxido de 5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina (230 mg, 1,410 mmol) e cloreto de lítio (72 mg, 1,698 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado tricloreto de fosforila (1,08 g, 7,04 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 100 °C por 2 h. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em 50 g de gelo e basificada com NaHCO3 sólido ao pH ~8. A mistura foi extraída com EtOAC (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 4:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C9H9ClNO) [M+H]+, 182,0, encontrada, 181,8. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 2,7, 9,8 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H).Etapa 7: 1-óxido de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina

[0312] Uma mistura de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina (150 mg, 0,826 mmol) e mCPBA (335 mg, 1,652 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada a 40 °C por 14 h. A mistura reacional foi interrompida com Na2SO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com DCM/MeOH a 10:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C9H9ClNO2) [M+H]+, 198,0, encontrada, 197,8. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 2H), 1,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,57 - 1,43 (m, 1H).Etapa 8: 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2-carbonitrila

[0313] À uma mistura de 1-óxido de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8- epoxiquinolina (44 mg, 0,223 mmol) e trimetilsilanocarbonitrila (66 mg, 0,665 mmol) em CHCl3 (2 mL) foi adicionado cloreto dimetilcarbâmico (72 mg, 0,670 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 14 h. A mistura foi concentrada e purificada por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila a 4:1) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C10H8ClN2O) [M+H]+, 207,0, encontrada, 206,8. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 5,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 3,1, 10,6Hz, 2H), 1,53 - 1,36 (m, 2H).Etapa 9: 4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2-carbonitrila

[0314] Uma mistura de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2- carbonitrila (80 mg, 0,387 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borônico (183 mg, 1,162 mmol), K3PO4 (250 mg, 1,178 mmol), e PdCl2(dtbpf) (40 mg, 0,061 mmol) em THF (4 mL) foi desgaseificada e preenchida com N2 (três vezes). A mistura foi aquecida até 85 °C por 2,5 h. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (sílica gel, eluindo com acetato de etila/éter de petróleo a 1:4) para fornecer o produto. MS (ESI) calculada para (C16H11F2N2O) [M+H]+, 285,1, encontrada, 284,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,12 - 6,96 (m, 2H), 5,47 - 5,37 (m, 2H), 2,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 11,7 Hz, 2H).Etapa 10:(5S,8R)-4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2-carbonitrila e (5R,8S)-4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 5,8-epoxiquinolina-2-carbonitrila

[0315] 4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2- carbonitrila racêmica (90 mg, 0,317 mmol) foi resolvida por SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30mm, 5um; Fase móvel: 20 % a 100 % de EtOH (contendo 0,05 % de DEA) em CO2; Taxa de fluxo: 65mL/min) para fornecer os dois enantiômeros.Etapa 11:(5S,8R)-4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8- epoxiquinolina-2-carboxamida e (5R,8S)-4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 5,8-epoxiquinolina-2-carboxamida

[0316] À uma solução de um enantiômero de 4-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,8- tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2-carbonitrila (40 mg, 0,141 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (65 mg, 0,573 mmol) e K2CO3 (10 mg, 0,072 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h. A reação foi interrompida com Na2SO3 aquoso saturado (0,2 mL) e a mistura foi diretamente purificada por Prep-HPLC (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 um; Fase móvel: 24 % a 54 % de água (contendo 0,05 % de hidróxido de amônia v/v)-ACN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer um enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H13F2N2O2) [M+H]+, 303,1, encontrada, 303,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,50 - 7,37 (m, 1H), 7,13 - 6,93 (m, 2H), 5,63 (br. s., 1H), 5,42 (br. s., 2H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

[0317] O tratamento similar do outro enantiômero de 4-(2,4-difluorofenil)- 5,6,7,8-tetrahidro-5,8-epoxiquinolina-2-carbonitrila forneceu o outro enantiômero do composto do título. MS (ESI) calculada para (C16H13F2N2O2) [M+H]+, 303,1, encontrada, 303,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,51 - 7,37 (m, 1H), 7,15 - 6,93 (m, 2H), 5,61 (br. s., 1H), 5,41 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 3H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

Ensaios biológicos

[0318] A utilidade dos compostos da invenção como um inibidor de atividade de receptor de glutamato metabotrópico, em particular atividade de mGluR2, pode ser demonstrada pela metodologia conhecida na técnica e como descrito a seguir. Constantes de inibição (IC50s; a concentração de composto necessária para fornecer 50 % de atividade máxima) são determinadas como segue. Os compostos da invenção foram testados em um ensaio baseado em leitor de placa de imagiologia a laser por fluorescência. Este ensaio é um ensaio funcional comum para monitorar a mobilização de Ca2+ em células integrais que expressam o receptor recombinante ligado com uma proteína G promíscua. Células dhfr de CHO (ovário de hamster chinês) que expressam estavelmente mGluR2 humano recombinante e Gα16 carregado com Fluo-4 AM (Invitrogen, Carlsbad California, USA) foram tratadas com várias concentrações de cada um dos compostos testados da invenção e a resposta de Ca2+ foi monitorada em um instrumento FLIPR384 (Molecular Devices, Sunnydale California, USA). A atividade agonista máxima foi medida na presença de 2.500 nM de glutamato e a inibição fornecida por uma faixa de concentrações de composto suficiente para inibir minimamente e maximamente a resposta dependente de glutamato foi monitorada com o passar do tempo. A resposta de cálcio máxima em cada concentração de composto quanto a agonista ou antagonista foi plotada como respostas de dose e as curvas foram ajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros fornecendo IC50 e coeficiente Hill usando o software de ajuste de curva não linear iterativo ADA (Merck & Co., Inc.). Os dados na tabela seguinte listam a atividade de cada composto para inibir a atividade de mGluR2 dependente de glutamato neste ensaio celular.

[0319] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades particulares da mesma, aqueles técnicos no assunto avaliarão que várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, supressões, ou adições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção. É intencionado, portanto, que a invenção seja definida pelo escopo das reivindicações que seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto seja razoável.

Claims (33)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (I): ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou do dito estereoisômero, em que: anel A é uma porção selecionada a partir de: em que: R2 é selecionado a partir de H, ciclopropila, -alquila(C1-C4), -alquila(C1-C4)- OH, -alquila(C1-C4)-OCH3, -haloalquila(C1-C4), -alquila(C1-C4)-O-haloalquila(C1-C4), -CH(CH3)2, -CH2-O-haloalquila(C1-C4), -CH(CH3)-O-haloalquila(C1-C4), -CH2-NH- haloalquila(C1-C4) e -CH2-N(CH3)-haloalquila(C1-C4), R2A é selecionado a partir de H e metila; R3 é selecionado a partir de H e metila; R3A é selecionado a partir de H e metila; anel B é uma porção selecionada a partir do grupo consistindo em fenila, heteroarila, -cicloalquila(C5-C6) e -cicloalquenila(C5-C6); n é 0, 1, 2 ou 3, contanto que o valor de n não exceda o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis no anel B; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -alquila(C1-C6), -O-alquila(C1-C6), -haloalquila(C1-C6), -O-haloalquila(C1-C6), ciclopropila, ciclobutila, -NH2, -NHalquila(C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -C(O)Oalquila(C1-C6) e fenila.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (IA):em que B, n, R1, R2, R2A, R3 e R3A são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2- OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O- CHF2, -CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3 e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é selecionado a partir de H e metila; R3 é selecionado a partir de H e metila; e R3A é selecionado a partir de H e metila.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R2 e R2A são ambos metila; e R3 e R3A são ambos H.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (IB):em que B, n e R1 são como definidos na reivindicação 1.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (IC):em que B, n e R1 são como definidos na reivindicação 1.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (ID):em que B, n e R1 são como definidos na reivindicação 1.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: o anel B é uma porção selecionada a partir do grupo consistindo em fenila, ciclopentila, ciclohexila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila; n é 0, 1, 2 ou 3, contanto que o valor de n não exceda o número máximo de átomos de hidrogênio substituíveis no anel B; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -alquila(C1-C6), -O-alquila(C1-C6), -haloalquila(C1-C6), -O-haloalquila(C1-C6), ciclopropila, ciclobutila, -NH2, -NHalquila(C1-C6), -N(alquila C1-C6)2, -C(O)Oalquila(C1-C6) e fenila.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: anel B é uma porção selecionada a partir do grupo consistindo em fenila, pirazolila, piridinila, tienila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila; n é 0, 1 ou 2; e cada R1 (quando presente) é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, -CH3 e -CHCF2.

10. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (IA-1):ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou do dito estereoisômero, em que: R2 é selecionado a partir de H, ciclopropila, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-OH, -CH2- OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2-O-CH2F, -CH2-O- CHF2, -CH(CH3)-O-CH2F, -CH(CH3)-O-CHF2, -CH2-NH-CH2CF3 e -CH2-N(CH3)-CH2CF3; R2A é selecionado a partir de H e CH3; R3 é selecionado a partir de H e CH3; e R3A é selecionado a partir de H e CH3.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:

12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:Exemplo 2-5

13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:Exemplo 2-5em que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

14. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:Exemplo 2-3A

15. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:Exemplo 2-3Aem que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

16. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura: Exemplo 2-3B

17. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura: Exemplo 2-3Bem que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

18. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:

19. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:em que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

20. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:

21. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:em que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

22. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:

23. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:em que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

24. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:

25. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto apresenta uma estrutura:em que o dito composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, 14, 16, 18, 20, 22 e 24, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, 14, 16, 18, 20, 22 e 24, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

28. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, 14, 16, 18, 20, 22 e 24, ou um solvato do mesmo e um, dois, três ou mais outros agentes terapêuticos.

29. Combinação de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que um, dois, três ou mais outros agentes terapêuticos compreendem donezepila.

30. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, 14, 16, 18, 20, 22 e 24, e, opcionalmente, de outro agente terapêutico, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Alzheimer, perda cognitiva leve, depressão, esquizofrenia, transtorno de humor ou transtorno do sono.

31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o tratamento é para doença de Alzheimer.

32. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o tratamento é para depressão.

33. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o outro agente terapêutico é donezepila.