UA123687C2 - ПОХІДНІ ХРОМАНУ, ІЗОХРОМАНУ І ДИГІДРОІЗОБЕНЗОФУРАНУ ЯК НЕГАТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ mGluR2, ЇX КОМПОЗИЦІЇ І ЗАСТОСУВАННЯ - Google Patents

ПОХІДНІ ХРОМАНУ, ІЗОХРОМАНУ І ДИГІДРОІЗОБЕНЗОФУРАНУ ЯК НЕГАТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ mGluR2, ЇX КОМПОЗИЦІЇ І ЗАСТОСУВАННЯ Download PDF

Info

Publication number
UA123687C2
UA123687C2 UAA201904545A UAA201904545A UA123687C2 UA 123687 C2 UA123687 C2 UA 123687C2 UA A201904545 A UAA201904545 A UA A201904545A UA A201904545 A UAA201904545 A UA A201904545A UA 123687 C2 UA123687 C2 UA 123687C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
difluorophenyl
mmol
mixture
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201904545A
Other languages
English (en)
Inventor
Іяссу К. Себхат
Ияссу К. СЕБХАТ
Ашок Арасаппан
Скотт Б. Хойт
Роберт Р. Вілкенінг
Роберт Р. Вилкенинг
Дуейн Демонг
Дуэйн Демонг
Original Assignee
Мерк Шарп І Доум Корп.
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп І Доум Корп., Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп І Доум Корп.
Publication of UA123687C2 publication Critical patent/UA123687C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується деяких заміщених сполук хроману, ізохроману і дигідроізобензофурану формули (І) (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де кільце А являє собою фрагмент, вибраний з: і , а кільце В, n, R1, R2, R2A, R3 і R3A є такими, як визначено в даному документі. Сполуки за винаходом застосовуються як інгібітори mGluR2 або негативні алостеричні модулятори mGluR2 (NAM) і можуть застосовуватися в способах лікування у пацієнта захворювань або розладів, у які залучений рецептор mGluR2-NAM, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивне порушення, легка форма когнітивного порушення, шизофренія і інші розлади настрою, больові розлади і розлади сну, шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль (необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами) і фармацевтично прийнятний носій, а також застосування сполук і фармацевтичних композицій за винаходом в лікуванні таких захворювань.

Description

або їх фармацевтично прийнятних солей, де кільце А являє собою фрагмент, вибраний з: т Хе г. не я ь же 5 й ту ср киш щ т жов ДИ ДН ЕН 3 Н ї В хх Ух . «Х . ця туї . . і "а кільце В, п, В", В, ВА, ВЗ і ВЗА є такими, як визначено в даному документі. Сполуки за винаходом застосовуються як інгібітори тоішкК2 або негативні алостеричні модулятори тоїшШК2 (МАМ) і можуть застосовуватися в способах лікування у пацієнта захворювань або розладів, у які залучений рецептор тоШК2-МАМ, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивне порушення, легка форма когнітивного порушення, шизофренія і інші розлади настрою, больові розлади і розлади сну, шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль (необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами) і фармацевтично прийнятний носій, а також застосування сполук і фармацевтичних композицій за винаходом в лікуванні таких захворювань.
Ї кове: М. ра:
Й пен й Мне
АД ти в ще" ї х
А, я що ще й «(В
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується деяких похідних хроману, ізохроману і дигідроїізобензофурану, їх солей, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування в терапії організму людини.
Було виявлено, що сполуки за винаходом модулюють метаботропний глутаматний рецептор 2 (тоїшК2) і, відповідно, очікується, що вони будуть застосовуватися в лікуванні хвороби
Альцгеймера і інших захворювань, опосередкованих рецептором тоішКа2.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Відомо, що метаботропні глутаматні рецептори містять одну або декілька алостеричних ділянок, які можуть змінювати спорідненість, з якою глутамат і інші ліганди тоШК зв'язуються з первинними ділянками зв'язування або ортостеричними ділянками. Оскільки ортостерична ділянка зв'язування є висококонсервативною для всіх відомих метаботропних глутаматних рецепторів, функціональна селективність може бути найкращим чином досягнута за допомогою алостеричної взаємодії з рецептором.
Модуляція метаботропного рецептора сглутамату 2 (тоїІшШК2), який переважає на пресинаптичних нервових закінченнях у корі головного мозку і гіпокампі і регулює вивільнення глутамату - основного збуджуючого нейротрансмітера головного мозку в ключових нервових синапсах, відіграє важливу роль у процесі пізнання. Вважають, що нейродегенеративні захворювання і порушення, що виявляють вплив на когнітивні функції, знаходяться під впливом передачі сигналів глутамату. До таких нейродегенеративних захворювань і порушень, що виявляють вплив на когнітивні функції, належать (але ними не обмежуючись) різні форми деменції, включаючи деменцію альцгеймерівського типу (хвороба Альцгеймера), включаючи легку, помірну і важку форми хвороби Альцгеймера, легку форму когнітивного порушення і т. д.
Такі захворювання і розлади можуть приводити до проявів, або ідентифікуватися проявами, таких як прогресуюче погіршення пам'яті, втрата язикових і зорово-просторових навичок, розлади поведінки і т. д. Потенціал інгібування тоїішКа2 для поліпшення когнітивних функцій був генетично і фармакологічно продемонстрований у преклінічних станах (Ніддіп5 єї аї. (2004),
МецгорНнаптасоїіоду, 46, 907-917). Крім того, інгібування тоїішШК2/3 за допомогою негативного алостеричного модулятора демонструє прекогнітивні ефекти у нелюдиноподібних приматів (СоєЇдпег єї аї. (2013), Меигорнаптасоіоду, 64, 337-346). Аналогічним чином, очікується, що
Зо інгібування то|шШКк2 за допомогою негативних алостеричних модуляторів поліпшить когнітивні функції і вилікує оборотну деменцію, асоційовану з іншими розладами, такими як шизофренія (Магек (20101, Єиг. У. Рнаптасої!., 639, 81-90) і загальне легке когнітивне порушення, оскільки було показано, що посилення низхідної глутаматергічної сигналізації клінічно поліпшує когнітивні функції (Гупсі еї аї. (1997), Ехр. Меийгої!., 145, 89-92). У зв'язку з вищевикладеним вважаються, що інгібітори тошШК2 використовуються для поліпшення когнітивних функцій, асоційованих з різними формами деменції, включаючи хворобу Альцгеймера, когнітивні порушення, пов'язані з шизофренією, і інші захворювання і розлади. Були подані заявки, що описують інгібітори тоІШК2/3 для цих (і інших) показань (Сеїапіге еї аї. (20151, Ехрегі Оріп. Тпег
Раїепів, 25,69-90).
Враховуючи здатність пресинаптичного тоІшШкК2 омодулювати вивільнення глутамату, фармакологічне інгібування тосішШкК2 за допомогою негативних алостеричних модуляторів має здатність підсилювати глутаматну активацію сигнального шляху для ослаблення інших порушень, пов'язаних з глутаматною активацією сигнального шляху. До них належать розлади настрою, включаючи великий депресивний розлад (МОБ), депресія, асоційована з біполярним розладом, і тривожний розлад. Інгібування тоїшКк2 і тоїшКкЗ ортостеричними антагоністами продемонструвало ефективність на моделях депресії у гризунів (Спакі еї аї. (20041,
Мешигорпаптасо!іоду, 46, 457-67), а також негативних алостеричних модуляторів (Сатро еї аї. (2011), уУ. Мейгодепеї. 25, 152-66). Антагоністи тосІШК2 і тошКЗ також продемонстрували ефективність у моделях тривожного розладу у гризунів (ЗпітаакКі еї аї. І2004)|, Еиг. 9.
Рпаптасої. 501, 121-5; Шіта еї аї. (2007), Рхуспорпаптасоїоду (Ве), 190, 233-9), що привело до подачі заявок, що стосуються інгібіторів тоІШК2/3 для цих (і інших) показань (Сеїапіге еї аї. (20151, Ехреп Оріп. Тнег Раїепів, 25, 69-90).
Передбачається, що інгібування рецепторів тошКа2 за допомогою негативних алостеричних модуляторів також модулює сон і пробудження, а також циркадний ритм циклів неспання/сон.
Активація то|шК2 з позитивним алостеричним модулятором забезпечує глибокий сон у щурів і клінічно у здорових добровольців-людей (Аппаои еї аї. (2016), Меигорпагтасоїоду, 103, 290-305), відповідно очікується, що інгібування негативним алостеричним модулятором буде сприяти збігу пробудження з поліпшеними когнітивними функціями. Глутаматна активація сигнальних шляхів, модульованих тон групи ЇЇ (тоШК2, тоШКЗ), також бере участь у циркадному ритмі 60 циклів неспання/сон, відповідно можна очікувати, що інгібування тОЇшШКкК2 поліпшить координацію активності з циклами навколишнього середовища світло/темрява. Генетична втрата тоішШкК2 і тоїШКЗ, а також фармакологічне інгібування за допомогою негативних алостеричних модуляторів цих рецепторів приводить до посилення відповідей на сигнали світлового захоплення (Ргйспей еї аї. (2015), РіІо5 Опе, 10, е0125523).
Також очікується, що інгібування тоШК2 за допомогою сполук, негативних алостеричних модуляторів, модулює больові відчуття і відповіді на біль. Глутаматна активація сигнальних шляхів забезпечує передачу як інформації про біль, так і периферичний і центральний механізми больової гіперчутливості, відповідно модуляція цієї передачі сигналів за допомогою інгібування тоЇШК2 може впливати на ноцицепцію, а також на основне сприйняття больової пам'яті (Спіеспіо (2016), Аду. Рпаптасої., 75, 63-89).
Деякі заміщені хінолінкарбоксаміди, хинолінкарбонітрили, тетрагідронафтиридини і т. д. відомі в даній галузі техніки як інгібітори тоШКа2 або в інших застосуваннях. Див., наприклад,
МО 2016/032921, УМО 2013/066736, заявку на патент США Мо 2008/0188521, МО 2007/038865,
МО 1996/13500, кожна з яких описує сполуки як інгібітори лейкотриєну, і заявку на патент
Канади Мо 2169231, що описує сполуки як інгібітори лейкотриєну і 5К5-А. У даній галузі техніки залишається потреба в нових сполуках, які ефективні як неконкурентні модулятори тоїішК2 або тс К2-негативні алостеричні модулятори (МАМ).
СУТЬ ВИНАХОДУ
В одному з варіантів здійснення, даний винахід стосується одержання нових заміщених похідних хроману, ізохроману і дигідроїзобензофурану, які узагальнено або окремо позначаються в даному документі як "сполука (сполуки) за винаходом". Сполуки за винаходом, описані нижче, є неконкурентними негативними алостеричними модуляторами метаботропного рецептора глутамату 2 (тошШтК2 МАМ) і можуть застосовуватися в лікуванні захворювань або розладів, при яких застосовується інгібування рецептора тоішКк2. Такі захворювання або розлади включають, але не ними обмежуються, хворобу Альцгеймера, когнітивні порушення, шизофренію і інші розлади настрою, больові розлади і розлади сну. В іншому варіанті здійснення, даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного носія, і, у ще одному варіанті здійснення, застосування сполук і фармацевтичних
Зо композицій за винаходом для лікування таких захворювань або розладів. В інших варіантах здійснення, даний винахід також стосується комбінації, яка містить сполуку за винаходом і один, два, три або більше інших терапевтичних засобів, а також застосування зазначеної комбінації для лікування захворювань або розладів, описаних у даному документі. Ці і інші варіанти здійснення докладно описані нижче.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В одному з варіантів здійснення надана сполука за винаходом структурної формули (1): с
А | Ї Мне фах ї їв й
СВІ
" «Щі або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де: кільце А являє собою фрагмент, вибраний з: 2А 210. з
Кк с) о ві вч , , і ,де:
В: вибраний з Н, циклопропілу, -(С1-Сдалкілу, -(С1-Саалкіл-ОН, -(С1-Сдалкіл-ОСН», -(С1- Са)галогеналкілу, -(С1-Са4)алкіл-О-(С1-С4)галогеналкілу, -СН2-О-(С1-Са)галогеналкілу, -СН(СНЗз)-
О-(С1-С4)галогеналкілу, -СН2-МН-(С1-Са)галогеналкілу і -СНо-М(СНз)-(С1-Са)галогеналкілу,
В2А вибраний з Н і метилу;
ВЗ вибраний з Н і метилу;
ВЗА вибраний з Н і метилу; кільце В являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається з фенілу, гетероарилу, - (С5-Св)циклоалкілу і -(С5-Св)циклоалкенілу; п дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що значення п не перевищує максимальну кількість заміщуваних атомів водню в кільці В; і кожний К' (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -СМ, -
ОН, -(С1-Св)алкілу, -0-(С1-Св)алкілу, -(С1-Св)галогеналкілу, -0-(С1-Св)галогеналкілу, циклопропілу, циклобутилу, -МН»е, -МН(С1-Св)алкілу, -М(С1-Свалкіл)», -С(О)О(С1-Св) алкілу і фенілу.
У варіантах здійснення, де кільце А являє собою фрагмент:
А, щі | а з в. "я ! формула (Ії) приймає форму формули (ІА): о 2А о. м є | й: МН»
Ге дО
ВЗА
(т) п ; (ІА) де кільце В, п і кожний КЕ! мають значення, визначені у формулі (І).
В одному з варіантів здійснення, у формулі (ІА):
В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -«СН»-ОН, -СН»-ОсСН», -СНег, -СНЕ», -СЕ»з, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», - 20. СнН-АМН-СНоСЕ: і -«СН».АМ(СНз)-СНоСЕ:;
В2А вибраний з Н і метилу;
ВЗ вибраний з Н і метилу;
ВЗА вибраний з Н і метилу; і кільце В, п і кожний К"' є такими, як визначено у формулі І.
В іншому варіанті здійснення у формулі (ІА):
В2 вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г, -«СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
В2А вибраний з Н і метилу;
ВЗ вибраний з Н і метилу;
ВЗА являє собою Н; і кільце В, п і кожний В" є такими, як визначено у формулі І.
В іншому варіанті здійснення у формулі (ІА):
В2 ї Е2А обидва являють собою метил;
ВЗ ї ЕЗА обидва являють собою Н; і кільце В, п і кожний К"' є такими, як визначено у формулі І.
В іншій альтернативі безпосередньо попереднього варіанта здійснення, у варіантах здійснення, де кільце А являє собою фрагмент: формула (І) приймає форму формули (ІВ):
в)
М о | МН» - (т, ; (ІВ) де кільце В, п і кожний К' мають значення, визначені у формулі (1).
У варіантах здійснення, де кільце А являє собою фрагмент: ль формула (І) приймає форму формули (ІС): 6)
М й: МН» -Е (т, ; (С) де кільце В, п і кожний К' мають значення, визначені у формулі (1).
У варіантах здійснення, де кільце А являє собою фрагмент:
Со де формула (І) приймає форму формули (ІБ): в)
М о | 5 МН» - (т, ; (ІВ) де кільце В, п і кожний К' мають значення, визначені у формулі (1).
Наступні альтернативні варіанти здійснення кільця В, п ії К' застосовуються до кожного з варіантів здійснення, описаних вище.
В одному з варіантів здійснення, у кожній з формул (І), (А), (ІВ), (ІС) і (10): кільце В являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається з фенілу, циклопентилу, циклогексилу, піридинілу, піримідинілу, піразолілу, тієнілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу і оксазолілу; п дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що значення п не перевищує максимальну кількість заміщуваних атомів водню в кільці В; і кожний К' (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -СМ, -
ОН, -(С1-Св)алкілу, -0-(С1-Св)алкілу, -(С1-Св)галогеналкілу, -0-(С1-Св)галогеналкілу, циклопропілу, циклобутилу, -МНег, -МН(С:і-Св)алкілу, -М(С1і-Свалкіл)г, -С(О)О(С1-Св)алкілу і фенілу.
В альтернативі безпосередньо попереднього варіанта здійснення, п дорівнює 0, 1 або 2; і кожний К' (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, -
СМ, -ОН, -(С1-Св)алкілу, -О-(С1-Св)алкілу, -(С1-Св)галогеналкілу, -О-(С1-Св)галогеналкілу, циклопропілу, циклобутилу, -МНег, -МН(С:і-Св)алкілу, -М(С1і-Свалкіл)г, -С(О)О(С1-Св)алкілу і фенілу.
В іншому варіанті здійснення, у кожній з формул (І), (ІА), (ІВ), (ІС) ії (10): кільце В являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається з: фенілу, піразолілу, піридинілу, тієнілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу і оксазолілу; п дорівнює 0, 1, 2 або З; і кожний К! (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, -
СМ, -ОН, -(С1-Св)алкілу, -О-(С1-Св)алкілу, -(С1-Св)галогеналкілу, -О-(С1-Св)галогеналкілу, циклопропілу, циклобутилу, -МНег, -МН(С:і-Св)алкілу, -М(С1і-Свалкіл)г, -С(О)О(С1-Св)алкілу і фенілу.
В альтернативі безпосередньо попереднього варіанта здійснення, п дорівнює 0, 1 або 2.
В іншому варіанті здійснення, у кожній з формул (І), (ІА), (ІВ), (С) і (10): кільце В являє собою фрагмент, вибраний з групи, що складається з: фенілу, піразолілу, піридинілу, тієнілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу і оксазолілу; п дорівнює 0, 1, 2 або З; і кожний К' (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, -
Зо СНз і -СНСЕ».
В альтернативі безпосередньо попереднього варіанта здійснення, п дорівнює 0, 1 або 2.
Необмежувальні приклади кільця В, п і К' показані у відповідному положенні кожного з прикладів сполук за винаходом, як показано в прикладах одержання і прикладеній формулі винаходу.
Як описано у формулах (І), (ІА), (ІВ), (ІС) ї (0), ії в кожному з альтернативних варіантів здійснення кільця В, п і К', наведених у даному описі, кільце В може бути заміщене 0, 1, 2 або З незалежно вибраними групами К', за умови, що значення п не перевищує максимальної кількості заміщуваних атомів водню в кільці В. Таким чином, у варіантах здійснення, де кільце В являє собою феніл, -(С5-Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, піридиніл, піримідиніл або тієніл, п дорівнює 0, 1, 2 або 3. В альтернативі кожного такого варіанта здійснення, п дорівнює 0, 1 або 2.
В іншій альтернативі кожного такого варіанта здійснення, п дорівнює 0 або 1. Коли кільце В являє собою піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл або оксазоліл, п дорівнює 0, 1 або 2. В альтернативі кожного такого варіанта здійснення, п дорівнює 0 або 1. І, коли кільце В являє собою тіадіазоліл, п дорівнює 0 або 1.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1) о вгА 3 ШО
ВЗА
Е
(ІА-1) або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В2 вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г, -«СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СН.СНоЕ, -СНаСНЕ», -«СНоСЕ:», -«СНг-О-СНеоЕ, -«СН»-О-СНЕ»г, -«СН(СНз)-О-СНоЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
В2А вибраний з Н і СНз;
ВЗ вибраний з Н і СН»; і
ВЗА вибраний з Н і СН».
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1) або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -«СН»-ОН, -СН»-ОсСН», -СНег, -СНЕ», -СЕ»з, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
В2А вибраний з Н і СНз;
ВЗ вибраний з Н і СН»; і
ВЗА являє собою Н.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1) або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В2 вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г, -«СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
В2А являє собою Н;
ВЗ вибраний з Н і СНз; і
ВЗА являє собою Н.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1) або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В2 вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г, -«СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
В2А являє собою Н;
ВЗ являє собою Н; і
ВЗА являє собою Н.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1а) о во яз 4 НІ - в Е й ! -щ (ІА-Та)
Зо або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -«СН»-ОН, -СН»-ОсСН», -СНег, -СНЕ», -СЕ»з, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
ВЗ являє собою Н; і
ВЗА являє собою СН».
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1а) або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В2 вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г, -«СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
СН-АМН-СНоСЕ: і -«СН».АМ(СНз)-СНоСЕ:з;
ВЗ являє собою СН»; і
ВЗА являє собою Н.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1а) або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В: вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г2, -«СН»--ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
ВЗ являє собою Н; і
ВЗА являє собою Н.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-15)
о во пий | рих
Дн: 2-4 в Е (ІА-1Б) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -«СН»-ОН, -СН»-ОсСН», -СНег, -СНЕ», -СЕ»з, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», - СН-АМН-СНоСЕ: і -«СН».АМ(СНз)-СНеСЕ:;
ВЗ являє собою Н; і
ВЗА являє собою СН».
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1Б) або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -«СН»-ОН, -СН»-ОсСН», -СНег, -СНЕ», -СЕ»з, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
ВЗ являє собою СН»; і
ВЗА являє собою Н.
Інший варіант здійснення являє собою сполуку формули (ІА-1Б5) або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, де:
В2 вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -«СН(СНвз)г, -«СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -
СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:;
ВЗ являє собою Н; і
ВЗА являє собою Н.
В одному з варіантів здійснення, сполуки за винаходом містять, узагальнено і окремо, кожний з прикладів сполук, представлених у таблицях нижче, і їх фармацевтично прийнятні солі. Придатні фармацевтично прийнятні солі кожної з цих сполук включають солі, розглянуті нижче.
ВИЗНАЧЕННЯ
Терміни, використовувані в даному документі, мають своє звичайне значення, і значення таких термінів є незалежним у кожному випадку їх використання. При цьому, і за винятком випадків, коли зазначене інше, наступні визначення застосовуються в описі і формулі винаходу.
Зо Хімічні назви, загальні назви і хімічні структури можуть використовуватися взаємозамінно для опису однієї і тієї ж структури. Ці визначення застосовуються незалежно від того, чи використовується термін сам по собі або в комбінації з іншими термінами, якщо не зазначене інше. Отже, визначення "алкіл" стосується "алкілу", а також "алкільної" частини "гідроксіалкілу", "галогеналкілу", "арилалкіл-", "алкіларил-", "алкокси" і т. д.
Слід розуміти, що в різних варіантах здійснення винаходу, описаних у даному документі, будь-яка змінна, не визначена явно в контексті варіанта здійснення, є такою, як визначено у формулі (І). Передбачається, що всі не явно заповнені валентності заповнені воднем.
Термін "пацієнт" позначає людину, що потребує лікування, як описано в даному документі, визначеного лікарем або іншим медичним працівником, або будь-яким іншим придатним способом, відомим фахівцям у даній галузі Хоча суб'єктом або пацієнтом, якому вводять сполуки і композиції за даним винаходом, звичайно є людина, такі суб'єкти можуть також включати ссавців, що не належать до людського роду, включаючи собак, кішок, мишей, щурів, велику рогату худобу, коней, овець, кроликів, мавп, шимпанзе або інших людиноподібних мавп або приматів, для яких лікування вищевказаних захворювань і розладів або вивчення біологічної активності сполук за даним винаходом є бажаним. "фармацевтична композиція" (або "фармацевтично прийнятна композиція") позначає композицію, придатну для введення пацієнту. Такі композиції можуть містити сполуку (або сполуки) за винаходом, або їх суміші або солі, сольвати, проліки, ізомери або таутомери, самостійно або необов'язково разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. Також термін "фармацевтична композиція" охоплює як нерозфасовану композицію, так і окремі дозовані одиниці, що складаються з декількох (наприклад, двох) фармацевтично активних речовин, таких як, наприклад, сполука за даним винаходом і додаткова речовина, вибрана з переліку додаткових речовин, описаних у даному документі, разом з будь-якими фармацевтично неактивними допоміжними речовинами.
Нерозфасована композиція і кожна окрема дозована одиниця можуть містити фіксовані кількості вищевказаних "декількох фармацевтично активних речовин". Нерозфасована композиція являє собою речовину, якій ще не була надана форма окремої дозованої одиниці. Ілюстративною дозованою одиницею є пероральна дозована одиниця, така як таблетки, пігулки і таке інше.
Подібним чином мається на увазі, що описаний у даному документі спосіб лікування пацієнта шляхом введення фармацевтичної композиції за даним винаходом також охоплює введення вищевказаної нерозфасованої композиції і окремих дозованих одиниць. "Галоген" (або "гало") позначає фтор (РЕ), хлор (СІ), бром (Ві) або йод (І). Переважними є фтор, хлор і бром. Більш переважними є фтор і хлор. "Алкіл" позначає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою або розгалуженою, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Нижчий алкіл" позначає лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. "Розгалужений" означає, що одна або декілька нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. Необмежувальні приклади придатних алкільних груп включають метил (Ме або СН), етил (ЕЮ), н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і трет-бутил. "Алкеніл" позначає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить щонайменше один вуглець- вуглецевий подвійний зв'язок і може бути прямою або розгалуженою і містити від 2 до 10 атомів вуглецю в прямому або розгалуженому ланцюзі. "Розгалужений" означає, що одна або декілька нижчих алкільних груп, таких як метил, етилпропіл, етеніл або пропеніл, приєднані до лінійного або розгалуженого алкенільного ланцюга. "Нижчий алкеніл" означає від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути прямим або розгалуженим. Необмежувальні приклади придатних алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, октеніл і деценіл. "Гетероарил" позначає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів, переважно від 5 до 10 атомів кільця, у якій один або декілька кільцевих атомів являють собою елемент, відмінний від вуглецю, наприклад азот, кисень або сірку, самостійно або в комбінації. Переважні гетероарили містять від 5 до 6 кільцевих атомів. "Гетероарил" може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які можуть бути однаковими або різними, як визначено в даному документі.
Префікс аза, окса або тіа перед коренем назви "гетероарил" означає, що принаймні атом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній як кільцевий атом. Атом азоту гетероарилу може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду, не виходячи за рамки визначення гетероарилу. "Гетероарил" може також включати гетероарил, як визначено вище, конденсований з арилом, як визначено вище. Необмежувальні приклади придатних гетероарилів включають піридил, піразиніл, фураніл, тієніл (який альтернативно може позначатися як тіофеніл), піримідиніл, піридон (включаючи М-заміщені піридони), ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, оксіндоліл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, імідазо(2,1-б|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндол, бензімідазоліл, бензоетил, хінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримідил, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензотіазоліл і таке інше. Термін "гетероарил" також стосується частково насичених гетероарильних фрагментів, таких як, наприклад, тетрагідроіїзохіноліл, тетрагідрохіноліл і таке інше. Термін "моноциклічний гетероарил" стосується моноциклічних варіантів гетероарилу, як описано вище, і включає 4-7- членні моноциклічні гетероарильні групи, що містять від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, причому зазначені кільцеві гетероатоми незалежно вибрані з М, О і 5 і їх оксидів. Точка приєднання до вихідного фрагмента стосується будь-якого доступного кільцевого вуглецевого або кільцевого гетероатома. Необмежувальні приклади моноциклічних гетероарильних груп включають піридил (або піридиніл), піразиніл, фураніл, тієніл, піримідиніл, піридазиніл, піридоніл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, триазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл), імідазоліл і триазиніл (наприклад, 1,2,4-триазиніл) і їх оксиди. "Циклоалкіл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від З до 10 атомів вуглецю, переважно від З до 6 атомів вуглецю. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які можуть бути однаковими або різними, як описано в даному документі. Моноциклічний циклоалкіл стосується моноциклічних варіантів циклоалкільних фрагментів, описаних у даному документі. Необмежувальні приклади придатних моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і таке інше. Необмежувальні приклади поліциклічних циклоалкілів включають
П1,1,1|-циклопентан, 1-декалініл, норборніл, адамантил і таке інше. "Циклоалкеніл" означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему, що містить від З до 10 атомів вуглецю, переважно від 4 до 6 атомів вуглецю, яка містять щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Переважні циклоалкенільні кільця містять від 5 до 6 кільцевих атомів. Термін "моноциклічний циклоалкеніл" стосується моноциклічних варіантів циклоалкенільних груп, описаних у даному документі, і включає неароматичні 3-7-членні моноциклічні циклоалкільні групи, які містять один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Необмежувальні приклади включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклогепта-1,3-дієніл і таке інше. Необмежувальним прикладом придатного поліциклічного циклоалкенілу є норборніленіл.
Будь-яка з вищевказаних функціональних груп може бути незаміщеною або заміщеною, як описано в даному документі. Термін "заміщені" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному атомі замінені, з вибором з зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома, при існуючих обставинах, не перевищена, і що заміщення забезпечує стабільну сполуку. Комбінації замісників і/або змінних допустимі, тільки якщо такі комбінації забезпечують стабільні сполуки. Під "стабільною сполукою" або " стабільною структурою" мається на увазі сполука, яка є досить стійкою для того, щоб витримати виділення з реакційної суміші до необхідного ступеня чистоти і надання форми ефективного терапевтичного засобу.
Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення зазначеними групами, радикалами або фрагментами.
Коли змінна представлена в групі більше одного разу, наприклад Р в -М(РЄ)», або змінна представлена більше одного разу в структурі, представленій в даному документі, змінні можуть бути однаковими або різними.
Лінія "77777 як зв'язок звичайно позначає суміш або один з двох можливих ізомерів, наприклад, що мають (К)- і (5)-стереохімію. Наприклад:
ООН чин он ря нЖМИи міститв нк С там з/або С
М н Н
Коо) и
Хвиляста лінія ТЯ», використовувана в даному документі, позначає точку приєднання до
З залишку сполуки. Лінії, проведені в кільцевих системах, такі як, наприклад, й , указують, що показана лінія (зв'язок) може бути приєднана до будь-якого з заміщуваних кільцевих атомів вуглецю. "Оксо" позначає атом кисню, який зв'язаний подвійним зв'язком з кільцевим вуглецем у циклоалкілі, циклоалкенілі, гетероциклілі, гетероцикленілі або інших таких кільцях, які описані в
У даному документі, наприклад М .
У цьому описі, коли в кільцевій системі є множина атомів кисню і/або сірки, у зазначеній кільцевій системі не може бути якого-небудь суміжного атома кисню і/або сірки.
Як добре відомо в даній галузі техніки, зв'язок, проведений від конкретного атома, на кінці якого не зображений який-небудь фрагмент, означає метильну групу, зв'язану за допомогою цього зв'язку з атомом, якщо не зазначене інше. Наприклад:
ев
Мк представляє й З й Е -
В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом і/або композиції, що їх містять, представлені у виділеній і/або очищеній формі. Терміни "очищений", "в очищеній формі" або "у виділеній і очищеній формі" відносно сполуки означають фізичний стан зазначеної сполуки після її витягання з процесу синтезу (наприклад, з реакційної суміші) або природного джерела або їх комбінації. Таким чином, терміни "очищений", "в очищеній формі" або "у виділеній і очищеній формі", стосовно сполуки, позначають фізичний стан зазначеної сполуки (або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначеного таутомеру) після одержання в результаті процесу очищення або процесу, описаного в даному документі або добре відомого фахівцю в даній галузі (наприклад, хроматографії, перекристалізації і тому подібного), з достатньою чистотою, придатною для застосування іп мімо або медичного застосування і/або характеризації стандартними аналітичними методами, описаними в даному документі або добре відомими фахівцю в даній галузі.
Коли функціональна група в сполуці позначається "захищеною", це означає, що група знаходиться в модифікованій формі для попередження небажаних побічних реакцій на захищеній ділянці, коли сполуку піддають взаємодії. Придатні захисні групи встановлюються фахівцями в даній галузі, а також по стандартних довідниках, таких як, наприклад, сгеепе Т.М. еї аї., Ргоїєсіїме Стоирвз іп огдапіс Зупіпевів (1991), УМіеу, Мем МогК.
Фахівці в даній галузі техніки встановлять ті випадки, у яких сполуки за винаходом можуть бути перетворені в проліки і/або сольвати, які належать до ще одного варіанта здійснення даного винаходу. Огляд проліків наведений в Нідиспі Т. апа 5(еїа М., Рго-дгид5 аз Моме! Овїїмегу зузіетв5 (1987) 14 у журналі А.С.5. Зутровішт Зегієв5, і в Віогемегвіріе Сагтієг5 іп Огид Оезідп (1987), Едмжага В. НРосне, єд., Атегісап Рпагтасецшіїса! Ав5осіайоп апа Регдатоп Ргез5. Термін "проліки" означає сполуку (наприклад, лікарський попередник), яка перетворюється іп мімо з утворенням сполуки за винаходом або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату сполуки. Перетворення може здійснюватися за допомогою різних механізмів (наприклад, метаболічними або хімічними процесами), такими як, наприклад, шляхом гідролізу в крові.
Огляд застосування проліків наведений в Нідиспі Т. апа 5(ейПа МУ., "Рго-дгид5 аз Моме! Оєїїмегу
Зузієтв", Мої. 14 у журналі А.С.5. Зутровзішт Зегієв5, і в Віогемег:5іріє Саїтієег5 іп Огид ЮОевзідп, ед.
Коо) Едмага В. Росне, Атегісап Рпагптасецшійса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргевзв, 1987.
Одна або декілька сполук за винаходом можуть існувати в несольватованих, а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і таке інше, і передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми, у випадку, якщо вони існують. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки за винаходом з однією або декількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає різні ступені іонного і ковалентного зв'язування, включаючи утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват буде здатний виділятися, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює як рідкофазові, так і ізольовані сольвати. Необмежувальні приклади придатних сольватів включають етанолати, метанолати і таке інше. "Гідрат" являє собою сольват, у якому молекула розчинника являє собою Нео. "Ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або композиції за даним винаходом, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яку намагаються одержати дослідник, ветеринар, лікар або клініцист або практикуючий фахівець. У комбінованій терапії за даним винаходом, ефективна кількість може належати до кожної окремої речовини або до комбінації в цілому, де кількості всіх речовин, що вводяться, ефективні спільно. У деяких варіантах здійснення одна або декілька речовин компонентів комбінації можуть бути присутні індивідуально в кількості, меншій, ніж кількість, необхідна для того, щоб бути ефективною при окремому введенні, як описано далі нижче. "Терапевтично ефективна кількість" може змінюватися залежно, зокрема, від сполуки, захворювання і його тяжкості, а також від віку, маси і т. д. суб'єкта, що підлягає лікуванню.
Термін "лікування" або "лікувати" означає будь-яке введення сполуки або композиції за даним винаходом суб'єкту, що потребує такого введення, самостійно або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, і включає (1) інгібування або зменшення інтенсивності патології або симптоматики захворювання або розладу у зазначеного суб'єкта, наприклад тварини, людини або пацієнта, або іншого суб'єкта, який має або демонструє патологію або симптоматику захворювання або розладу. Термін "попередження" або "профілактика" означає будь-яке введення сполуки або композиції за даним винаходом суб'єкту, що потребує такого введення, самостійно або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, і включає (1) інгібування або зменшення інтенсивності патології або симптоматики захворювання або розладу у зазначеного суб'єкта, наприклад тварини, людини або пацієнта, або іншого суб'єкта до появи, або прояву, патології або симптоматики захворювання або розладу. Термін "контроль" включає попередження, лікування, позбавлення, зменшення інтенсивності або інше зменшення тяжкості захворювання або розладу або його симптому або симптомів.
Сполуки і композиції за даним винаходом, самостійно або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, також можуть застосовуватися в лікуванні або профілактиці зазначених захворювань або розладів або одного або декількох їх симптомів, лікування і профілактика яких також розглядаються як додаткові варіанти здійснення даного винаходу.
Фахівцям у даній галузі техніки відомі випадки, коли сполуки за винаходом можуть утворювати солі. У таких випадках інший варіант здійснення забезпечує фармацевтично прийнятні солі сполук за винаходом. Термін "сіль (солі)", використовуваний у даному документі, позначає будь-яку з наступних речовин: кислі солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами, а також основні солі, утворені з неорганічними і/або органічними основами. Крім того, коли сполука за винаходом містить як основний фрагмент, такий як, але ними не обмежуючись, піридин або імідазол, так і кислотний фрагмент, такий як, але ними не обмежуючись, карбонова кислота, цвітер-іони ("внутрішні солі") можуть утворюватися і охоплюватися терміном "сіль (солі)", як використовується в даному документі. Переважними є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча інші солі також є потенційно застосовними. Солі сполук за винаходом можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі, наприклад, шляхом взаємодії сполуки за винаходом з деякою кількістю кислоти або основи, наприклад еквівалентною кількістю, у середовищі, такому як середовище, у якому сіль осаджується, або у водному середовищі, з наступною ліофілізацією.
Приклади кислотно-адитивних солей, які можуть бути використані, включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартарати, тіоціанати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) і таке інше. Крім того, кислоти, які звичайно вважаються придатними для утворення фармацевтично придатних солей з основних фармацевтичних сполук, описані, наприклад, в еїапі Р. єї аї., Сатшйе а. (єдв5.) Напабоок ої Рнаптасешіса! Зав. Ргорепіє5, ЗеїІесіоп апа ве. (2002), 7ипіси:
УМуйеу-МСН; Вегде 5. еї аїЇ., доштаї ої Рпаптасешіса! Зсієпсе5 (1977), 66(1) 1-19; Сюоша Р.,
Іптетаїйопаї! У. ої Рпаптасешісв (1986), 33 201-217; Апаегзоп сеї аї., Те Ргасіїсе ої Медісіпаї!
Спетівігу (1996), Асадетіс Рге55, Мем/ МогКк; і в Те Огапде Воок (Босй 85 Огид Аатіпівігайноп, умазпіпдаюп, О.С. на їх інтернет-ресурсі). Ці відомості включені в даному документі як посилання.
Типові основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), такими як дициклогексиламіни, трет-бутиламіни і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і таке інше. Основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані з речовинами, такими як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил-, етил- і бутилхлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, дієтил- і дибутилсульфати), довголанцюжкові галогеніди (наприклад, децил-, лаурил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди), аралкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди) і інші.
Передбачається, що всі такі кислотні солі і основні солі являють собою фармацевтично прийнятні солі в рамках обсягу винаходу, і всі кислотні і основні солі розглядаються як еквівалентні вільні форми відповідних сполук з точки зору винаходу.
Інший варіант здійснення, який може бути використаний, включає фармацевтично прийнятні складні ефіри сполук за винаходом. Такі складні ефіри включають наступні групи: (1) ефіри карбонових кислот, одержані етерифікацією гідроксигруп, у яких некарбонільний фрагмент карбоксикислотної частини складноефірного угруповання вибраний з лінійного або бо розгалуженого алкілу (наприклад, ацетилу, н-пропілу, трет-бутилу або н-бутилу), алкоксіалкілу
(наприклад, метоксиметилу), аралкілу (наприклад, бензилу), арилоксіалкілу (наприклад, феноксиметилу), арилу (наприклад, фенілу, необов'язково заміщеного, наприклад, галогеном, (С1-С4)-алкілом або (С1-С4)-алкокси, або аміно); (2) сульфонатні складні ефіри, такі як алкіл- або аралкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (3) ефіри амінокислот (наприклад, І -валіл або
І-ізолейцил); (4) фосфонатні ефіри, ї (5) моно-, ди- або трифосфатні ефіри. Фосфатні ефіри можуть бути додатково етерифіковані, наприклад Сі-го-спиртом або його реакційноздатним похідним або 2,3-ди-(Св-г4)-ацилгліцерином.
Сполуки за винаходом можуть мати один або декілька хіральних (асиметричних) центрів.
Даний винахід охоплює всі стереоїзомерні форми сполук формули І. Центри асиметрії, які присутні в сполуках формули І, можуть усі незалежно один від одного мати (К)- або (5)- конфігурацію. Як відзначено вище, коли зв'язки з хіральним вуглецем зображені у вигляді прямих ліній у структурних формулах винаходу або коли назва сполуки зазначена без (К) або (5) хірального позначення для хірального вуглецю, мається на увазі, що обидві (К)- і (5)- конфігурації кожного такого хірального вуглецю і, отже, кожного енантіомера або діастереомеру і їх сумішей охоплені формулою або назвою.
Коли допустимі різні стереоїзомери сполук за винаходом, інший варіант здійснення передбачає діастереомерні суміші і окремі енантіомери сполук за винаходом. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей способами, добре відомими фахівцям у даній галузі, такими як, наприклад, хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені перетворенням енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом взаємодії з придатною оптично активною сполукою (наприклад, хіральним допоміжним інгредієнтом, таким як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), розділенням діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери.
Енантіомери також можуть бути розділені з використанням колонки для хіральної ВЕРХ.
Усі стереоіїзомери (наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери і тому подібні) сполук за винаходом (включаючи солі, сольвати, складні ефіри і проліки сполук, а також солі, сольвати і складні ефіри проліків), такі як стереоіїзомери, які можуть існувати завдяки асиметричним вуглецям на різних замісниках, включаючи енантіомерні форми (які можуть існувати навіть за
Зо відсутності асиметричних вуглеців), ротамерні форми, атропоізомери і діастереомерні форми, розглядаються як варіанти здійснення в обсязі даного винаходу (такі як, наприклад, 4-піридил і
З-піридил). (Наприклад, якщо сполука за винаходом включає подвійний зв'язок або конденсований цикл, як цис-, так і транс-форми, а також суміші включені в обсяг даного винаходу. Також, наприклад, усі кето-енольні і імін-енамінові форми сполук включені у винахід).
Окремі стереоіїзомери сполук за винаходом можуть, наприклад, бути по суті вільні від інших ізомерів або можуть бути змішаними, наприклад, як рацемати або з усіма іншими, або іншими вибраними стереоіїзомерами. Хіральні центри за даним винаходом можуть мати 5- або К- конфігурацію, як визначено рекомендаціями ІЮПАК 1974. Передбачається, що використання термінів "сіль", "сольват", "складний ефір", "проліки" і т. д. однаковою мірою стосується солі, сольвату, складного ефіру, проліків енантіомерів, стереоізомерів, ротамерів, таутомерів, позиційних ізомерів, рацематів або проліків сполук за винаходом.
Інший варіант здійснення, який може бути використаний, включає мічені ізотопами сполуки за винаходом. Такі сполуки ідентичні сполукам, які наведені в даному документі, за винятком того, що один або декілька атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 190, 15М, 180), 170, зр, 32р, 355, 18г її 36, відповідно.
У сполуках за винаходом атоми можуть проявляти свої природні ізотопні вмісти або один або декілька атомів можуть бути штучно збагачені визначеним ізотопом, що має той же самий атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічаються в природі. Мається на увазі, що даний винахід включає всі придатні ізотопні варіанти сполук за винаходом. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (СН) і дейтерій (НН). Протій є переважним водневим ізотопом, що зустрічається в природі. Збагачення дейтерієм може дати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження вимог до дозування, або може забезпечити сполуку, придатну як стандарт для визначення характеристик біологічних зразків.
Ізотопно збагачені сполуки за винаходом можуть бути одержані без проведення зайвих експериментів звичайними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки, або за 60 допомогою процесів, аналогічних тим, які описані в наведених в даному документі схемах і прикладах, з використанням придатних ізотопно збагачених реагентів і/або проміжних сполук.
Передбачається, що поліморфні форми сполук за винаходом і солей, сольватів, складних ефірів і проліків сполук за винаходом включені в даний винахід.
КОМПОЗИЦІЇ і ВВЕДЕННЯ
В іншому варіанті здійснення запропоновані фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом або її стереоіїзомера або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера і фармацевтично прийнятний носій.
Типове дозування становить приблизно від 0,001 до 100 мг/кг маси тіла/добу сполуки за винаходом. Переважне дозування становить приблизно від 0,01 до 10 мг/кг маси тіла/добу сполуки за винаходом або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки.
Також передбачається, що термін "фармацевтична композиція" охоплює як нерозфасовану композицію, так і окремі дозовані одиниці, що складаються з декількох (наприклад, двох) фармацевтично активних речовин, таких як, наприклад, сполука за даним винаходом і додаткова речовина, що вибирається з переліків додаткових речовин, описаних у даному документі нижче, разом з будь-якими фармацевтично неактивними допоміжними речовинами.
Нерозфасована композиція і кожна окрема дозована одиниця можуть містити фіксовані кількості вищевказаних "декількох фармацевтично активних речовин". Нерозфасована композиція являє собою речовину, яка ще не була сформована в окремі дозовані одиниці. Ілюстративною дозованою одиницею є пероральна дозована одиниця, така як таблетки, пігулки і таке інше.
Аналогічним чином мається на увазі, що описаний у даному документі спосіб лікування пацієнта шляхом введення фармацевтичної композиції за даним винаходом також охоплює введення вищевказаної нерозфасованої композиції і окремих дозованих одиниць.
Для одержання фармацевтичних композицій із сполук, описаних у даному винаході, інертні фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Препарати у твердій формі включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, облатки і супозиторії. Порошки і таблетки можуть містити від близько 5 до близько 95 відсотків активного інгредієнта. Придатні тверді носії, такі як, наприклад, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор або лактоза, відомі в даній галузі. Таблетки, порошки, облатки і капсули можуть застосовуватися як тверді
Зо лікарські форми, придатні для перорального введення. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв і способів виготовлення для різних композицій можна знайти в Сеппаго А. (ед.,
Ветіпдіоп'є РНаптасешііса! Осієпсе5, 18 Еййоп (1990), Маск Рибіїзпіпу Со., Еавіоп,
Реппзумапіа.
Рідкі форми препаратів включають, наприклад, розчини, суспензії і емульсії. Приклади речовин, використовуваних для одержання таких рідких препаратів, включають воду або водні розчини пропіленгліколю для парентерального введення або підсолоджувачі і речовини, що надають непрозорість, для пероральних розчинів, суспензій і емульсій. Рідкі форми препаратів також можуть включати розчини або суспензії для інтраназального введення.
Аерозольні препарати, придатні для інгаляції, можуть включати розчини і тверді речовини у формі порошку, які можуть бути в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, таким як інертний стиснений газ, наприклад азот.
Також включені тверді форми препаратів, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у рідкі препарати для перорального або парентерального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії.
Сполуки за винаходом також можуть доставлятися трансдермально. Трансдермальні композиції можуть мати форму рідких розчинів, кремів, лосьйонів, аерозолів і/або емульсій і можуть бути включені в трансдермальний пластир матриксного або резервуарного типу, як це прийнято в даній галузі техніки для цієї мети.
Сполуки за даним винаходом також можуть доставлятися підшкірно.
Переважно сполуку вводять перорально.
Переважно фармацевтичний препарат існує в стандартній лікарській формі. У такій формі препарат розділений на стандартні дози відповідного розміру, що містять придатні кількості активного компонента, наприклад ефективну кількість для досягнення бажаної мети.
Кількість активної сполуки, у стандартній дозі препарату, може змінюватися або доводитися до значення в діапазоні від близько 0,001 до близько 100 мг на кг маси тіла ссавця, переважно від близько 0,01 до близько 10 мг на кг. Фактичне використовуване дозування може змінюватися залежно від потреб пацієнта і тяжкості стану, який лікують. Визначення належного режиму дозування для конкретної ситуації знаходиться в межах компетенції фахівця в даній галузі. Для зручності загальна добова доза може бути розділена і введена порціями протягом 60 дня у міру необхідності.
Композиції за винаходом можуть додатково містити один або декілька додаткових терапевтичних засобів, як розглянуто більш докладно нижче. Відповідно, в одному з варіантів здійснення, даний винахід стосується композицій, які містять: (ї) сполуку за винаходом або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера; (ії) один або декілька додаткових терапевтичних засобів, які не є сполуками за винаходом; і (ії) фармацевтично прийнятний носій, де кількості в композиціях спільно ефективні для лікування одного з захворювань або станів, що розглядаються в даному документі.
ЗАСТОСУВАННЯ СПОЛУК ЗА ВИНАХОДОМ
В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб лікування пацієнта (наприклад, пацієнта-людини або експериментальної тварини) від захворювань або розладів, у які залучений рецептор тсішК2. Такі способи включають введення ефективної кількості сполуки за винаходом або композиції, яка містить сполуку за винаходом (або її стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера), пацієнту, що потребує цього, для лікування захворювання або розладу, у який залучений рецептор та.
Інший варіант здійснення передбачає застосування сполуки за винаходом для лікування захворювання або розладу, у який залучений рецептор тоЇШКк2, шляхом введення ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. Інший варіант здійснення передбачає застосування сполуки за винаходом для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або розладу, у який залучений рецептор тоЇшКк2, шляхом введення ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. Приклади таких захворювань і розладів описані в даному документі.
В одному з варіантів здійснення, сполуки за винаходом, використовувані в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включають сполуку відповідно до будь-якої з формул (І), (А), (ІА-1), (ІА-Та), ПА-15), (ІВ), (ІС) і (ІС), як описано вище, або відповідно до будь-якого з різних варіантів здійснення, описаних у даному документі, або її стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, або її фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом,
Зо використовувані в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включають сполуку прикладу 2-5 або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію.
В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включає сполуку прикладу 2-3А або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включає сполуку прикладу 2-3В або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення сполука за винаходом, використовувана в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включає сполуку прикладу 3-1А або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включає сполуку прикладу 3-18 або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включає сполуку прикладу 3-7А або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію.
В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених способах або зазначених застосуваннях, включає сполуку прикладу 3-7В або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію.
В одному з варіантів здійснення, даний винахід стосується способу лікування нейродегенеративного захворювання або розладів, що здійснюють вплив на когнітивні функції, причому зазначений спосіб включає введення сполуки за винаходом або її стереоізомера або фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, що потребує цього. Такі захворювання або розлади, що здійснюють вплив на когнітивні функції, включають, але ними не обмежуються, хворобу
Альцгеймера, когнітивні порушення, когнітивні порушення, пов'язані з хворобою Паркінсона, шизофренію, розлади настрою, включаючи депресію і тривожний розлад, шлунково-кишкові розлади, больові розлади і розлади сну, і інші, як описано в даному документі.
Додаткові приклади больових розладів включають гострий біль, запальний біль і невропатичний біль. Невропатичний біль включає, але ними не обмежуючись, постгерпетичну невралгію, травму нерва, "динію", наприклад вульводинію, фантомний біль в ампутованих кінцівках, відриви коренів, больову діабетичну невропатію, больову травматичну бо мононевропатію, больову поліневропатію. Додаткові приклади больових розладів включають таламічний синдром (що потенційно викликається практично будь-яким ураженням на будь- якому рівні нервової системи); післяопераційні больові синдроми (наприклад, постмастектомічний синдром, постторакотомічний синдром, біль у культі); біль у кістках і суглобах (остеоартрит), повторюваний біль при русі, зубний біль, раковий біль, міофасціальний больовий синдром (м'язове ушкодження, фіброміалгію); періопераційний біль (загальний хірургічний, гінекологічний), хронічний біль, дисменорею, а також біль, пов'язаний зі стенокардією, і запальний біль різних походжень (наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматична хвороба, теносиновіт і подагра), головний біль, мігрень і кластерний головний біль, головний біль, первинну гіпералгезію, вторинну гіпералгезію, первинну алодинію, вторинну алодинію або інший біль, викликаний підвищенням чутливості центральної нервової системи.
Додаткові приклади когнітивних розладів включають помірне когнітивне порушення. Інші стани, які можна виліковувати за допомогою сполук і композицій за винаходом, включають хворобу Паркінсона, легеневу гіпертензію, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), астму, нетримання сечі при напруженні, глаукому, трисомію (синдром Дауна), церебральну амілоїдну ангіопатію, дегенеративну деменцію, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом голландського типу (НСНУМА-Ю), хворобу Крейтцфельдта-Якоба, пріонні порушення, аміотрофічний латеральний склероз, прогресуючий над'ядерний параліч, травму голови, гостре порушення мозкового кровообігу, панкреатит, міозит з включеними тільцями, інші периферичні амілоїдози, діабет, аутизм і атеросклероз.
У переважних варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть застосовуватися в лікуванні хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів, шизофренії, больових розладів і розладів сну. Наприклад, сполуки можуть застосовуватися для профілактики деменції альцгеймерівського типу, а також для лікування ранньої стадії, проміжної стадії або пізньої стадії деменції альцгеймерівського типу.
Можливі шизофренічні стани або порушення, при яких можуть застосовуватися сполуки за винаходом, включають один або декілька наступних станів або захворювань: шизофренію або психоз, включаючи шизофренію (параноїдальну, гебефренічну, кататонічну або недиференційовану), шизофреноформний розлад, шизоафективний розлад, маревний розлад, короткочасний психотичний розлад, індукований психотичний розлад, психотичний розлад, викликаний загальним станом здоров'я і викликаний вживанням психоактивних речовин і наркотичних речовин (фенциклідин, кетамін і інші дисоціативні анестетики, амфетамін і інші психостимулятори і кокаїн), психотичний розлад, психоз, пов'язаний з афективними розладами, короткочасний реактивний психоз, шизоафективний психоз, розлади "шизофренічного спектра", такі як шизоїдні або шизотипічні розлади особистості, або захворювання, пов'язане з психозом (таким як велика депресія, маніакально-депресивний (біполярний) розлад, хвороба
Альцгеймера і посттравматичний стрес-синдром), включаючи позитивні і негативні симптоми шизофренії і інші психози; когнітивні порушення, що включають деменцію (пов'язану з хворобою
Альцгеймера, ішемією, мультиінфарктною деменцією, травмою, проблемами з судинами або гострим порушенням мозкового кровообігу, ВІЛ-хворобою, хворобою Паркінсона, хворобою
Хантінгтона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельдта-Якоба, перинатальною гіпоксією, іншими загальними станами здоров'я або зловживанням психоактивними речовинами); делірій, амнестичні розлади або вікове зниження когнітивних здатностей.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування шизофренії або психозу, який включає введення пацієнту, що цього потребує, ефективної кількості сполуки (або композиції, яка доставляє сполуку) за винаходом або її стереоізомера.
Можливі стани або порушення сну, при яких можуть застосовуватися сполуки за винаходом, включають підвищення якості сну; поліпшення якості сну; збільшення підтримання сну; підвищення значення, яке розраховують з часу, протягом якого суб'єкт спить, діленого на час, протягом якого суб'єкт намагається заснути; зниження латентного періоду сну або настання сну (часу, який потрібний для засинання); зниження труднощів засинання; збільшення безперервності сну; зниження числа пробуджень під час сну; зниження нічних пробуджень; скорочення часу, витраченого на пробудження, після початкового настання сну; підвищення загальної кількості сну; зниження фрагментації сну; зміну розподілу часу, частоти або тривалості фаз парадоксального сну; зміну розподілу часу, частоти або тривалості фаз повільнохвильвого сну (тобто стадій З або 4); збільшення - кількісне і відсоткове - 2 стадії сну; стимулювання повільнохвильвого сну; посилення ЕЕГ-дельта активності під час сну; збільшення неспання в денний час; зниження денної сонливості; лікування або ослаблення надмірної денної сонливості; інсомнію; гіперсомнію; нарколепсію; переривчастий сон; напади 60 апное уві сні; асомнію; нічний міоклонус; переривання парадоксального сну; десинхроноз;
пов'язані зі позмінною роботою порушення сну; диссомнію; нічні страхи; інсомнію, пов'язану з депресією, розлади емоцій/настрою, а також лунатизм і енурез і вікові розлади сну; вечірню сплутаність альцгеймерівського типу; стан, пов'язаний з добовим ритмом, а також психічні і фізичні порушення, пов'язані зі зміною часових поясів і з змінними графіками роботи; стани, пов'язані з наркотичними речовинами, які викликають скорочення КЕМ-сну як побічний ефект; синдроми, які виражаються через невідновний сон і м'язовий біль або напади апное уві сні, пов'язані з дихальною недостатністю під час сну; і стани, які виникають в результаті зниженої якості сну.
Сполуки за винаходом можуть також застосовуватися для лікування або попередження дискінезії. Крім того, сполуки за винаходом можуть застосовуватися для зниження толерантності і/або залежності при опіоїдному лікуванні болю і для лікування синдрому відміни, наприклад, алкоголю, опіоїдів і кокаїну.
Суб'єктом або пацієнтом, якому вводять сполуки за даним винаходом, звичайно є людина, чоловік або жінка, для якої бажане інгібування рецептора тоіШКк2, але може також охоплювати інших ссавців, таких, як перераховані вище, включаючи собак, кішок, мишей, щурів, велику рогату худобу, коней, овець, кроликів, мавп, шимпанзе або інших людиноподібних мавп або приматів, для яких бажане лікування вищевказаних порушень або вивчення тонка.
Інший варіант здійснення стосується лікарського засобу або фармацевтичної композиції для негативної алостеричної модуляції рецептора тоішШК2 і/або для лікування будь-якого з перерахованих вище захворювань або розладів у пацієнта (переважно людини), що потребує такого лікування, які містять сполуку (або композицію, яка містить сполуку) за винаходом або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера і фармацевтично прийнятний носій.
Інший варіант здійснення стосується способу виготовлення лікарського препарату або фармацевтичної композиції для інгібування рецептора тошШК2-МАМ і/або лікування одного або декількох перерахованих вище захворювань або станів, який включає об'єднання сполуки (або композиції, яка містить сполуку) за винаходом або стереоїзомера або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначеного стереоїзомера з фармацевтично прийнятним носієм.
Зо КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ
Сполуки і композиції за винаходом можуть застосовуватися в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами в лікуванні захворювань або станів, при яких ефективні сполуки за винаходом, коли бажана комбінація лікарських засобів, наприклад, коли комбінація безпечніше або більш ефективна, ніж кожний з лікарських засобів окремо. Сполуки за винаходом можуть застосовуватися в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами, які лікують, попереджають, контролюють, зменшують інтенсивність або знижують ризик побічних ефектів або токсичність сполук за винаходом. Такі інші лікарські засоби можуть вводитися способом і в кількості, звичайно для них застосовуваними, одночасно або послідовно зі сполуками за даним винаходом. Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом охоплюють композиції, які містять один або декілька інших активних інгредієнтів на доповнення до сполук за даним винаходом. Комбінації можуть необов'язково вводитися в складі комбінованого лікарського препарату в стандартній лікарській формі або у вигляді набору, або по лікувальному протоколу, по якому один або декілька додаткових лікарських засобів вводять в окремих лікарських формах у рамках схеми лікування. В одному з варіантів здійснення, сполуки за винаходом, використовувані в зазначених комбінаціях, містять сполуку за будь-якою з формул (І), (ІА), (ІА-1), (А-Та), (ІА-16), (ІВ), (ІС) ї (ІС), як описано в даному документі, або за будь-яким з описаних у даному документі різноманітних варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом, використовувані в зазначених комбінаціях, включають сполуки за прикладами, наприклад, як наведено в даному документі в таблицях як типові сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення, сполуки за винаходом, використовувані в зазначених комбінаціях, включають сполуку прикладу 2-5 або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення сполука за винаходом, використовувана в зазначених комбінаціях, включає сполуку прикладу 2-3А або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених комбінаціях, включає сполуку прикладу 2-3В або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію.
В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених комбінаціях, включає сполуку прикладу 3-1А або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, бо використовувана в зазначених комбінаціях, включає сполуку прикладу 3-18 або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію. В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених комбінаціях, включає сполуку прикладу 3-7А або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію.
В іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом, використовувана в зазначених комбінаціях, включає сполуку прикладу 3-7В або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну композицію.
В іншому варіанті здійснення, сполука або композиція за винаходом може застосовуватися в комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, такими як донепезил і ривастигмін, антагоністами
ММОА, таким як мемантин, модуляторами мускаринових рецепторів, модуляторами АМРА- рецепторів, модуляторами рецептора тоіІшК3, модуляторами нікотинових рецепторів альфа-7 і альфа-4-бета-2, модуляторами рецепторів 5-НТб і 5-НТ4, модуляторами фосфодіестераз (РОГ), антагоністами рецептора альфа-2с, гістондеацетилазами і антиоксидантними препаратами.
В іншому варіанті здійснення, сполуку або композицію за винаходом можна застосовувати в комбінації з терапією, яка може змінювати або модифікувати динаміку розвитку захворювання, включаючи препарати бета-амілоїдного модулювання, такі як інгібітори ВАСЕ, антитіла ВАСЕ, модулятори гамма-секретази, модулятори тау і/або люмінофор-тау і біологічні препарати, які модулює бляшки, пов'язані з неврологічними розладами, включаючи антитіла, РНКІ, мікроРНК і клітинну терапію. Придатні інгібітори ВАСЕ включають, але ними не обмежуються, верубецестат (Мегск 48 Со., Іпс.), А2О2392 (Еїї І Шу 5 Со./Авіга 7епеса), СТ5-21166 (Сотепіїв),
Е2609 (Віодеп Ідес, Іпс./Езаї Со., ЦЯ.) ії ВАМ2401 (Віодеп Ідес, Іпс./Езаї Со., | а.).
В іншому варіанті здійснення, сполука або композиція за винаходом може застосовуватися в комбінації з леводопою (у присутності або за відсутності селективного екстрацеребрального інгібітору декарбоксилази, такого як карбідопа або бензеразид), антихолінергічними засобами, такими як біпериден (необов'язково у вигляді гідрохлориду або лактатної солі) і гідрохлорид тригексифенідилу (бензогексолу), інгібіторами СОМТ, такими як ентакапон, інгібіторами МОА-В, антиоксидантами, антагоністами аденозинового рецептора Аза, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора ММОА, антагоністами серотонінових рецепторів і агоністами допамінових рецепторів, таких як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лізурид, наксаголід,
Зо перголід або праміпексол. Слід розуміти, що допаміновий агоніст може бути у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад гідробромід алентемолу, мезилат бромокриптину, мезилат фенолдопаму, гідрохлорид наксаголіду і мезилат перголіду.
Додаткові приклади комбінацій сполук включають комбінації з лікарськими засобами для лікування болю, наприклад нестероїдними протизапальними засобами, такими як аспірин, диклофенак, дифлунізал, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, піроксикам, суліндак і толметин; інгібіторами СОХ-2, такими як целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 і 644784; агоністами СВ-2, такими як 842166 і
ЗАВЗ378; антагоністами МАК-1, такими як АМО517, 705498, 782443, РАС20030, М114380 і
А425619; антагоністами брадикінінового рецептора ВІ, такими як 55К240612 і ММРБЗАА164; блокаторами і антагоністами натрієвих каналів, такими як УХ409 і ЗРІ860; інгібіторами синтази оксиду азоту (МОЗ) (включаючи інгібітори ЇМО5 і пМО5), такими як 506010 їі 274150; антагоністами гліцинового сайта, що включають лакозамід; нейрональними нікотиновими агоністами, такими як АВТ 894; антагоністами ММОА, такими як А2О4282; речовинами, що відкривають калієві канали; антагоністами АМРА/каїнатного рецептора; блокаторами кальцієвих каналів, такими як зиконотид і ММЕО160; ІО-модуляторами САВА-А-рецептора (наприклад, агоніст САВА-А-рецептора); інгібіторами матриксних металопротеїназ (ММР); тромболітичними засобами; опіоїдними анальгетиками, такими як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; інгібітором міграції нейтрофілів (МІР); праміпексолом, ропініролом; антихолінергічними засобами; амантадином; інгібіторами моноаміноксидази В15 (МАО-В); агоністами або антагоністами рецептора 5НТ; антагоністами тоїш5, такими як А209272; альфа-агоністами, такими як
АСМХХ//У; нейрональними нікотиновими агоністами, такими як АВТ894; агоністами або антагоністами ММОА-рецептора, такими як А204282; антагоністами МКІ; селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (З5КІ) і/або селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (55МКІ), такими як дулоксетин; трициклічними антидепресантами, модуляторами норепінефрину; сіллю літію; вальпроатом; габапентином; прегабаліном; ризатриптаном; золмітриптаном; наратриптаном і суматриптаном.
В іншому варіанті здійснення, сполуки або композиції за винаходом можуть вводитися в комбінації зі сполуками, застосовуваними для лікування шизофренії або підвищення якості сну і бо попередження і лікування розладу сну і порушень сну, які включають, наприклад, седативні засоби, снодійні засоби, анксіолітики, антипсихотичні засоби, протитривожні засоби, антигістамінні засоби, бензодіазепіни, барбітурати, циклопіролони, орексиновими антагоністами (наприклад, суворексант), агоністами орексинів, альфа-1-антагоністами, САВА-агоністами, 5НТ- 2-антагоністами, що включають 5НТ-2А-антагоністи і 5НТ-2А/2С-антагоністи, гістаміновими антагоністами, що включають НЗ-гістамінові антагоністи, НЗ-гістаміновими зворотними агоністами, імідазопіридинами, малими транквілізаторами, мелатоніновими агоністами і антагоністами, мелатонергічними засобами, прокінетициновими агоністами і антагоністами, піразолопіримідинами, блокаторами кальцієвих каналів Т-типу, триазолопіридинами і тому подібним, або сполука за даним винаходом може бути введена в комбінації з застосуванням фізичних методів, таких як фототерапія або електростимуляція.
При введенні комбінованого препарату пацієнту, що потребує такого введення, лікарські засоби в комбінації або фармацевтичну композицію або композиції, які містять лікарські засоби, можна вводити в будь-якому порядку, наприклад послідовно, паралельно, спільно, одночасно і т.д.
В одному з варіантів здійснення, сполуку за винаходом вводять протягом того часу, коли додатковий лікарський засіб (засоби) проявляє свій профілактичний або терапевтичний ефект, або навпаки.
В іншому варіанті здійснення, сполуку за винаходом і додатковий лікарський засіб (засоби) вводять у дозах, звичайно застосовуваних при використанні таких препаратів у монотерапії для лікування порушення.
В іншому варіанті здійснення, сполуку за винаходом і додатковий лікарський засіб (засоби) вводять у більш низьких дозах, ніж дози, звичайно застосовувані при використанні таких препаратів у монотерапії для лікування порушення.
В одному з варіантів здійснення, сполука за винаходом і додатковий лікарський засіб (засоби) присутні в одній і тій же композиції, яка придатна для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом і додатковий лікарський засіб (засоби) можуть діяти адитивно або синергічно. Синергічна комбінація може забезпечити застосування більш низьких доз одного або декількох препаратів і/або меншу частоту введення одного або декількох препаратів комбінованої терапії. Менше дозування або менша частота введення
Зо одного або декількох препаратів може знизити токсичність терапії без зниження ефективності терапії.
Дози і режим дозування додаткового лікарського засобу (засобів), використовуваного в комбінованих терапіях за даним винаходом для лікування або профілактики захворювання або порушення, можуть бути визначені лікуючим клініцистом з урахуванням схвалених доз і режиму дозування, зазначених у листку-вкладиші в упаковці; віку, статі і загального стану здоров'я пацієнта і типу і тяжкості вірусної інфекції або подібного захворювання або порушення.
Інший варіант здійснення стосується набору, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки (або композиції, яка містить сполуку) за винаходом або її стереоізомера або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначеного стереоізомера, необов'язково з щонайменше одним додатковим перерахованим вище лікарським засобом, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.
При введенні комбінованого препарату пацієнту, що потребує такого введення, лікарські засоби в комбінації або фармацевтична композиція або композиції, які містять лікарські засоби, можуть вводитися в будь-якому порядку, наприклад послідовно, паралельно, спільно, одночасно і т. д.
В одному з варіантів здійснення, сполуку за винаходом вводять протягом того часу, коли додатковий лікарський засіб (засоби) проявляє свій профілактичний або терапевтичний ефект, або навпаки.
В одному з варіантів здійснення, сполука за винаходом і додатковий лікарський засіб (засоби) присутні в одній і тій же композиції, яка придатна для перорального введення.
ПРИКЛАДИ ОДЕРЖАННЯ
У цілому, сполуки за винаходом можуть бути одержані множиною способів, відомих фахівцю в даній галузі і аналогічних відомим способам. Розкритий тут винахід ілюструється наступними препаратами і прикладами, які не слід тлумачити як такі що обмежують обсяг винаходу.
Альтернативні шляхи механізмів хімічних реакцій і аналогічні структури будуть очевидні для фахівця в даній галузі. Практик не обмежений цими методами.
Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що деякий шлях буде оптимальним залежно від вибору додаткових замісників. Крім того, фахівцю в даній галузі зрозуміло, що в деяких випадках слід регулювати порядок стадій для усунення несумісності функціональних груп. бо Одержані сполуки можуть бути проаналізовані на склад і чистоту, а також охарактеризовані стандартними аналітичними методами, такими як, наприклад, елементний аналіз, ЯМР, мас- спектроскопія і ІЧ-спектри.
Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що фактично використовувані реагенти і розчинники можуть бути вибрані з ряду реагентів і розчинників, які, як добре відомо з рівня техніки, являють собою ефективні еквіваленти. Отже, коли згадується конкретний розчинник або реагент, мається на увазі, що він є ілюстративним прикладом умов, необхідних для цієї конкретної реакційної схеми або для нижчеописаного одержання.
Коли представлені ЯМР-дані, спектри "Н одержували на Магпап 400, АМАМСЕ ПІ 400 або
Магіап АБ5ОО, а хімічні зсуви представлені в мільйонних частках (м.ч.) з числом протонів і мультиплетностями, зазначеними в круглих дужках. Коли представлені РХ/МеС-дані, аналізи проводили з використанням ОРІ С Умагег5 Асдийу (колонка ВЕН С18, 1,0х50 мм, 1,7 мкм, УФ 254 нм, 2 хв. 10-99 95 МесСМм/водаж0,05 95 ТЕА-градієнт, позитивний режим ЕбІ) або серії Адіїепі 1200 або 5пітад?и 20АВ (з колонкою Хійтаїе С18, 2,1х30 мм, З мкм, УФ 220 або 254 нм, 1,5 мл/4 л
ТЕА у воді (розчинник А) і 0,75 мл/4 л ТЕА в ацетонітрилі (розчинник В), використовуючи градієнт елюювання 10-80 95 (розчинник В) протягом 0,9 хвилини і витримуючи при 80 95 протягом 0,6 хвилини при швидкості потоку 1,2 мл/хв., з ПОЗИТИВвним режимом ЕбІ).
Препаративні хіральні ВЕРХ-розділення звичайно здійснюють, використовуючи надкритичну рідинну хроматографію, шляхом елюювання хіральної колонки, такої як ФУ-Н (4,6х250 мм, Спігаї
Тесппоіодіе5, Іпс., МуУебзі Спевіег, Реппб5уїмапіа), мобільною фазою з ізопропанолу і надкритичного СО».
Наступні скорочення можуть використовуватися по всьому тексту:
Ас-ацетил; водн.-водний; СО-моноксид вуглецю; Ме-метил; Е(-етил; І1-Ви-трет-бутил;
Аг-арил; Ріи-феніл; Вп-бензил; ЕТН-етиловий спирт; ІРА-зізопропіловий спирт;
АІВМ-азобісізобутиронітрил; АСМ-ацетонітрил; АсОК-ацетат калію; Вос-трет- бутилоксикарбоніл; ВОР:-гексафторфосфат бензотриазолілокситрис(диметиламіно)фосфонію; обчисл.-обчислено; хіральна НРХ-надкритична рідинна хроматографія на хіральній колонці;
СІлп-хлорцинк; БАБТ-трифторид діетиламіносірки; ОСЕ-дихлоретан; ОСМе-дихлорметан;
ОСМ/-РгОНедихлорметан/ізопропанол; ОЕА:-діеєетиламін; ОІВАЇ-Не-гідрид діїзобутилалюмінію;
РІРЕА-М, М-діїізопропілетиламін; ОМА-диметилацетамід; ОМЕМ-модифіковане за Дульбекко середовище Ігла (з високим вмістом глюкози); ДМФА:-диметилформамід; ОМЕОМА-М, М- диметилформаміду диметилацеталь; ОМР-перйодинан Десса-Мартіна;
ДМСО-диметилсульфоксид; аррі-дифенілфосфорфероценіл; ЕВвВ5-фетальна бичача сироватка; НАТО-гексафторфосфат М, М,М'М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)уронію; (НСНО)п-параформальдегід;ї НМО5-гексаметилдисилазан; ВЕРХ-високоефективна рідинна хроматографія; т-СРВА-метахлорпероксибензойна кислота; М-молярний; т-СРВА (або тСРВА)-:мета-хлорпероксибензойна кислота; МС-мас-спектрометрія; МО(ЕБІ)-мас- спектрометрія (іонізація електророзпиленням); М5-мезил; ММО-М-оксид М-метилморфоліну;
Ра(атфриосСІ»-(1,1"-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероценідихлорпаладій(І); РМВ-р-метоксибензил; препаративна ТШХ-препаративна тонкошарова хроматографія; к.т.-кімнатна температура;
НРХ:-надкритична рідинна хроматографія; ТЕА-триетиламін; ТЕА-трифтороцтова кислота;
ТГФ-тетрагідрофуран; ТРАР-перрутенат тетра-н-пропіламонію.
Наступні проміжні сполуки одержували способом, описаним нижче, для використання в одержанні сполук за винаходом.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 2-1 сі ей с
Фі
СХ
ФІ зе,
Е
2,6-Дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)нікотинальдегід
Стадія 1: 4-бром-2,6-дихлорнікотинова кислота
Ег кг дб і МАО» реш цщу
Да те сечо сибмАчс
До діізопропіламіну (14,91 мл, 106 ммоль) у ТГФ (50 мл) при -78 "С по краплях додавали н- бутиллітій (38,8 мл, 97 ммоль). Розчин перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. і при 0 протягом 0,5 год. Неочищений розчин світло-жовтого кольору діїзопропіламіду літію використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До перемішуваного і охолодженого (-78 С) розчину 4-бром-2,6-дихлорпіридину (20 г, 88 ммоль) у ТГФ (550 мл) додавали по краплях попередньо одержаний розчин діїзопропіламіду літію в атмосфері М. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., до реакційної суміші додавали (сухий лід) діоксид вуглецю (50 г, 1136 ммоль) при -78 "С і перемішували протягом 1 год. Щоб погасити реакцію, додавали водний розчин 1М МагбОз (1 л). Суміш екстрагували етилацетатом (1 л), водний розчин підкисляли 1М водним розчином НСІ до рнН-4. Суміш екстрагували етилацетатом (2х1 л). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. М5(Е5І) обчислено для (СеєНзВгСі2МО») (М--НІ": 271,86, знайдено: 271,7. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,48-7,66 (м, 1Н).
Стадія 2: (триметилсиліл)метил-4-бром-2,6б-дихлорнікотинат і метил-4-бром-2,6- дихлорнікотинат
Вб а шо Ж о і вмесеї сем е | сш зМИ с
До розчину 4-бром-2,б6-дихлорнікотинової кислоти (19,5 г, 72,0 ммоль) у ТГФ (500 мл) додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (54,0 мл, 108 ммоль) при 15 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 8 год. Суміш гасили НСІ (2М) (20 мл), сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 120 "г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-5 95 етилацетат/летролейний ефір) з одержанням суміші продуктів. М5(Е5БІ) обчислено для (СтоНізВгСі2МО»5і) (МАНІ: 357,9, знайдено: 357,8. М5(Е5І) обчислено для (С7Н5ВІіСі2МО?г)
ІМ-АНІ": 285,9, знайдено: 285,8.
Стадія 3: 4-бром-2,6б-дихлорнікотинальдегід
Вб о Б о Вг о од ьо ох ов вм ої І синте шим чої
До розчину (триметилсиліл)метил-4-бром-2,б-дихлорнікотинату і метил-4-бром-2,6- дихлорнікотинату (17 г, 760 ммоль) у толуолі (400 мл) додавали по краплях ОІВАЇГ -Н (65,6 мл, 65, ммоль) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (300 мл). Додавали водний розчин НС (2М, 150 мл) і суміш
Зо екстрагували етилацетатом (2х500 мл), об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 120 "г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-3 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 10,36 (с, 1Н), 7,77-1,63 (м, 1Н).
Стадія 4: 2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)нікотинальдегід т в о се
ЩО Расіьвров г
Сх КЕ й т вич г я себя чо
До суміші (2,4-дифторфеніл)боронової кислоти (4,52 г, 28,6 ммоль), 4-бром-2,6- дихлорнікотинальдегіду (7,3 г, 28,6 ммоль) і МагСОз (6,07 г, 57,3 ммоль) в 1,4-діоксані (120 мл) і воді (12 мл) додавали Расізх(аррі) (1,0 г, 1,4 ммоль) в атмосфері М». Суміш нагрівали до 100 20 протягом 2 год. Після охолодження до 20 С, суміш виливали у воду (500 мл) і екстрагували етилацетатом (2х500 мл), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 80 г, колонка БераБіазєпФ, елюювання сумішшю 0-39о етилацетат/лпетролейний ефір) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 10,34 (с, 1Н), 7,29-7,19 (м, 2Н), 7,01 (дт, 9У-1,5, 8,3 Гу, 1Н), 6,95-6,86 (м, 1Н).
ПРОМПКНА СПОЛУКА 2-2
ЗЕ М СІ в За о Е с Ї --о й
Етил-(Е)-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-оксобут-3-еноат
Див. процедуру для прикладів 2-1А і 2-18, стадія 1.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 2-3 сі М. СІ 6) 4 с
ЕЮ он Е
Е
Етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідроксибутаноат
Див. процедуру для прикладів 2-1А і 2-18, стадія 2.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 2-4 о ноти? ри | ов ї і і
Етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин- 7- карбоксилат
Див. процедуру для прикладів 2-1А і 2-18, стадія 5.
ПРОМПКНІ СПОЛУКИ 2-5А, 2-58, 2-56 і 2-50 о о ному тов ноти? горе ре що сс г з й й я в
Е о о ноти б и и ов но пи горна «и я р й 0 СА
Е !
Етил-(25, 3Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат, етил-(25, 35)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат, етил-(2Н, 3Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2- (гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат і етил-(28, 35)-5- (2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат
Див. процедуру для прикладів 2-2А, 2-28, 2-2С і 2-20, стадія 8.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 2-6 мо
Я т ре і т в шо !
Метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-ілупропаноат
Див. процедуру для прикладів 2-3А і 2-3В, стадія 3.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 2-7
Ше й 0
О дити й я | й -щ в є 3-(2,6-Дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропаналь
Див. процедуру для прикладів 2-3А і 2-3В, стадія 5.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 3-1 о от шк г А ди кВ й | Й с
Етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-форміл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат
Див. процедуру для прикладів 3-7А і 3-7В, стадія 1.
ПРОМПКНА СПОЛУКА 3-2 о налнто М ру
Е ху м: 7-Хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-карбонова кислота
Див. процедуру для прикладів 2-9А, 2-98, 2-9С і 2-90, стадія 1.
Схема 1
Мне з Он с ак Не рве зе ; : ЗАСН, : ЯН Б де щи ех Ї подоговааковосососоів: їх пдооогвовгововгововоонфі ГК о де кю з Чин Ж ее оо з зОдеВ зе род 3 1 я ; і й зве Й Бо я щі й М с мама очи В о; Ме о «т» м ШК РОСЬ о яри и кА обме не я чи Ї
Он с С р та 4-5 а ву
Ей : жа їх . нава й ж ве й
УК че кі КК Н 7 Шо Я ЕЕ вн сла ша зенаовіз от и ще я Єв , я ші диво лото пеня
Що . їх М її -д козли юроиВ НЕМО ніх 38 ї ке я ВАХТУ ИУМО ТИВ Гая ке їв
ЕЙ В
Ки ; Кк СОМ,
ОТ
В
1-9 ре (в о вАБ п о АеВ
Ми рафррусь от и и вфоррдсьс ; | т | ! нн п ТИ
М. що но ТОН 1-ї , 1-7а
Сполуки формули І (де на схемі 1 Х являє собою місток з двох метиленів або відсутній, кільце В, п і кожний К' мають значення, визначені у формулі Ї, і К і КЕ" являють собою Н або метил) можуть бути одержані згідно зі схемою 1 шляхом амінування альдегіду 1-1 з наступним ацилюванням і циклізацією сполуки 1-3 з утворенням піридину 1-4. Піридин 1-4 послідовно деацилюється, хлорується і карбонілюється з утворенням хлорпіридину 1-7. Хлорпіридин 1-7 може бути або безпосередньо конденсований з ароматичною бороновою кислотою, або сам перетворений в боронову кислоту 1-7А і зв'язаний з ароматичним бромідом з утворенням сполуки 1-8, яка обробляється аміаком з одержанням сполуки 1-9.
ПРИКЛАД 1-1 о
С І Ї Н «мн
ХХ
Сг 4-(2,4-Дифторфеніл)-5,8-дигідро-бН-піраноЇ3,4-б|Іпіридин-2-карбоксамід
Стадія 1: етил-5-аміно-3,б-дигідро-2Н-піран-4-карбоксилат а ке) ) 1000одитч МН» о нд Ж умн, о ії мен і
Суміш метил-5-(3З-метоксі-3-оксопропіл)тетрагідрофуран-2-карбоксилату (З г, 17,4 ммоль) і
МНаОСОМН 5 (2,65 г, 34,9 ммоль) в Меон (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОб) б 4,17-4,03 (м, 4Н), 3,73 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 2,37-2,19 (м, 2Н), 1,24 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-5-(3-метоксі-3-оксопропанамідо)-3,6-дигідро-2Н-піран-4-карбоксилат оо о о
МН | | І р
ГЕ о або «очи о
ЕБг ОсМ су
Етил-5-аміно-3,6-дигідро-2Н-піран-4-карбоксилат (2,6 г, 15 ммоль) і ЕВМ (6 мл, 45 ммоль) розчиняли в ОСМ (50 мл), додавали метил-З-хлор-3-оксопропаноат (2,26 г, 16 ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували ЮСМ (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О.:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 10:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С12НівМОв) (МАНІ: 272,1, знайдено: 271,9. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,77 (с, 1Н), 4,17 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 3,79-3,63 (м, ЗН), 3,35 (с, 1Н), 2,38 (т, 925,3 Гц, 1Н), 1,24 (т, 9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 3: метил-2,4-дигідрокси-6,8-дигідро-5Н-піраноїЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксилат оо у мо ОН зоб с меома (Я Ї ви ши о Мен ниття А
Н в
Етил-5-(З-метоксі-3-оксопропанамідо)-3,6-дигідро-2Н-піран-4-карбоксилат (1,15 г, 4 ммоль) розчиняли в Мен (15 мл), додавали метанолат натрію (0,25 г, 4,6 ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 1 год. при 80 "С. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
М5(Е5І) обчислено для (СтоНі2МО»5) (МАНІ: 225,0, знайдено: 225,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 4,18-4,03 (м, ЗН), 3,73 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 2,27 (т, 925,7 Гц, 2Н), 1,24 (т, У-7,0 Гц, 2Н).
Стадія 4: 6,в-дигідро-5Н-піраноїЇ3,4-б|Іпіридин-2,4-діол
М он м сон ля -
ОО н
Коо)
Водний розчин НСЇІ (6М, 20 мл, 120 ммоль) додавали до метил-2,4-дигідрокси-6,в8-дигідро-
БН-піраноЇ3,4-б|Іпіридин-З-карбоксилату (1 г, неочищений) і суміш перемішували при 100 2 протягом 4 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5(Е5І) обчислено для (СвНіоМО») (М--НІ": 168,0, знайдено: 167,8.
Стадія 5: 2,4-дихлор-6,8-дигідро-5Н-пірано|3,4-б|Іпіридин
Мо СВ ї МО, С п Рос п ! я лю а в ін і
Суміш 6,в-дигідро-5Н-піраної!3,4-б|Іпіридин-2,4-діолу (0,9 г, неочищений) і ДМФА (5 мл, 64 ммоль) у фосфорилтрихлориді (4,3 мл, 48,5 ммоль) перемішували при 80 "С протягом 12 год.
Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і виливали в льодяну воду, і. рн суміші доводили до 9 насиченим водним Маг2бОз. Суміш екстрагували ЕЮАс (3х50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (45 мл), сушили над
Ма?5О., фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 100:0-20:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту.
М5(ЕЗІ) обчислено для (СеНеСеМО) МАНІ": 204,0, знайдено: 203,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,29 (с, 1Н), 5,10 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 4,86 (уш.с, 1Н), 3,24-3,12 (м, 2Н), 2,52 (д, 9-17 4 Гц, 2Н), 2,11 (т, У-9,6 Гц, 2Н).
Стадія 6: етил-4-хлор-6,8-дигідро-5Н-пірано/3,4-б|Іпіридин-2-карбоксилат
Мо с їн оф со РЮеВсЬ дич о я петля ви ЩО ЩО - в
До розчину 2,4-дихлор-6,8-дигідро-5Н-пірано!Ї3,4-б|Іпіридину (100 мг, 0,49 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали ацетат калію (96 мг, 0,98 ммоль) і Расіх(аррі) (36 мг, 0,049 ммоль) в атмосфері М».
Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (-344737,86 Па) при температурі 60 С протягом 1,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 40 г, колонка зераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-20 95 етилацетат/петролейний ефір при 40 мл/хв.) з одержанням продукту. МУ(ЕЗІ) обчислено 25. для (СпНігОІМО») (МАНІ: 242,0, знайдено: 241,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,00 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,41 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,01 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 2,93 (т, У-25,7 Гц, 2Н), 1,39 (т, У-7,2 Гу, ЗН).
Стадія 7: етил-4-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-піраноЇ3,4-б|Іпіридин-2-карбоксилат ме Он
НО ви с 9 са ї я - | й пе
ЩО! ї Реуфрресі, я отруює Е перу ще
НД: -- 5 --
АК КРОЮ ве саке Е в -
До суміші етил-4-хлор-6,8-дигідро-5Н-пірано|3,4-б|Іпіридин-2-карбоксилату (100 мг, 0,613
Зо ммоль), (2,4-дифторфеніл)боронової кислоти (260 мг, 1,65 ммоль) і КзРОх (263 мг, 1,24 ммоль) у
ТГФ (4,5 мл) і воді (0,5 мл) додавали Расіхаррі) (51 мг, 0,082 ммоль), і суміш дегазували і заповнювали М?» (три рази). Суміш нагрівали до 80 С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. 35 М5(ЕЗ5І) обчислено для (С17НівБ2МОз) (М--НІ": 320,1, знайдено: 319,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,85 (с, 1Н), 7,46-7,34 (м, 1Н), 7,13 (кв, 927,7 Гц, 2Н), 4,41 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,03-3,85 (м, 2Н), 2,80-2,66 (м, 2Н), 1,39 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 8: 4-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-пірано/3,4-б|піридин-2-карбоксамід о о с че М у о ри чий мнамеон СА
Е пт Е 2 г ях г ни с
Суміш етил-4-(2,4-дифторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-пірано/3,4-б|Іпіридин-2-карбоксилату (80 мг, 0,25 ммоль) в МНз в Мен (15 мл, 150 ммоль) перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Адеіа АЗВ, 150х25 мм, 5 мкм; рухома фаза: 30 95 - 6095 вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С1іБНІ«Р2М2О») МАНІ": 291,1, знайдено: 291,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,82 (с, 1Н), 7,44-7,32 (м, 1Н), 7,18-7,05 (м, 2Н), 3,93 (т, 9-5,7 Гц, 2Н), 2,70 (т, 9-5,3 Гц, 2Н).
ПРИКЛАДИ 1-2А і 1-28 о о т А р - А я
ЗІ
І їшо (65, 9н)-4-(-2,4-дифторфеніл)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|піридин-2- карбоксамід і (68, 95)-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта-
ІбІпіридин-2-карбоксамід
Стадія 1: метил-5-(3-метоксі-3-оксопропілуфуран-2-карбоксилат ! Що В ян і : мере то (мМесузР меОс х щи
Суміш метил-5-бромфуран-2-карбоксилату (10 г, 64 ммоль), метилакрилату (16,5 г, 192 ммоль), (МеО)зР (0,4 г, 0,32 ммоль), ЕВМ (17 мл, 128 ммоль) і Ра(ОАс)» (0,36 г, 0,16 ммоль) у
ДМФА (120 мл) дегазували і заповнювали М» (три рази). Суміш нагрівали до 110 С протягом З год. Охолоджену суміш відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,45 (д, 9У-15,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, У-15,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН).
Стадія 2: метил-5-(З-метоксі-3-оксопропіл)тетрагідрофуран-2-карбоксилат
З х о вало Н. ; о пн ІНН ; мес й -- Ме '
До розчину метил-5-(3З-метоксі-3-оксопропіл/уфуран-2-карбоксилату (4,7 г, 22 ммоль) в етилацетаті (100 мл) додавали Ра/сС (1 г) (10 95 по масі) в атмосфері Ма. Суміш дегазували і заповнювали Не (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері Не при тиску 40 фунтів на квадратний дюйм (275790,29 Па) при температурі 50 "С протягом 15 год. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 4,42 (дд, 9У-5,0, 8,5
Гц, 1Н), 4,07-3,95 (м, 1Н), 3,74-3,67 (м, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 2,57-2,36 (м, 2Н), 2,20 (кв.д, У-8,4, 12,6
Гц, 1Н), 2,11-1,81 (м, 5Н), 1,58 (кв.д, 9У-8,2, 11,9 Гц, 1Н).
Стадія 3: метил-2-оксо-8-оксабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилат о о о Ман мес" ТО нина
До суміші метил-5-(З3-метоксі-3-оксопропіл)утетрагідрофуран-2-карбоксилату (4,6 г, 21 ммоль) у ТГФ (60 мл) додавали Ман (840 мг, 60 95 у маслі) повільно в атмосфері М» і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом б год. Реакцію гасили МНАСІ (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (60 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (евлюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4,65-4,48 (м, 1Н), 4,41-4,22 (м, 1Н), 3,75-3,64 (м, 1Н), 2,69 (дд, У-4,9, 15,7 Гц, 1Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,18-2,01 (м, ЗН), 1,94-1,72 (м, 2Н).
Стадія 4: метил-2-аміно-8-оксабіцикло(|3.2. Цокт-2-ен-3-карбоксилат о МН ох МН,САЄ (Я Ї й
Суміш метил-2-оксо-8-оксабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату (200 мг, 1,08 ммоль) і МНАОАс (770 мг, 10 ммоль) в МеонН перемішували в герметично закритій посудині при 90 С протягом 15 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) і екстрагували етилацетатом (5х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4,52 (т, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,38 (уш.с, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 2,56 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 2,00-1,82 (м, 5Н), 1,58 (т, У-8,2 Гц, 1Н).
Стадія 5: метил-2-(3-етоксі-3-оксопропанамідо)-8-оксабіциклої|3.2.1|окт-2-ен-3-карбоксилат оо
Мн ЕД щу й БМ -- но ння о в - ЩІ чек
Метил-2-аміно-8-оксабіциклоїЇ3.2.1|окт-2-ен-3-карбоксилат (490 мг, 2,67 ммоль) і ЕМ (0,7 мл, 5,3 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (20 мл), додавали етил-З-хлор-3-оксопропаноат (481 мг, 3,1 ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 2 год. при 20 "С. Суміш гасили водою (15 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (евлюювання сумішшю 4:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. МУ(Е5І) обчислено для (С14НгоМОв) (М-АНІ": 298,1, знайдено: 298,1.
Стадія 6: метил-2,4-дигідрокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|Іпіридин-3- карбоксилат о о ! М ; нн ди, месоме о де б 7 од» я й оз
Н
Зо
Метил-2-(3-етоксі-3-оксопропанамідо)-8-оксабіцикло|3.2.1|-окт-2-ен-3-карбоксилат (4,8 г, 16 ммоль) розчиняли в МеонН (80 мл), додавали метанолат натрію (368 мг, 16,1 ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 1,5 год. при 80 "С. Охолоджену суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5(Е5І) обчислено для (С12Н14МО5) (МАНІ: 252,1, знайдено: 252,0.
Стадія 7: 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|цр|-піридин-2,4-діол
М он ! Мо сн пи ше неї пе -т о пт -Е не он
Водний розчин НСІ (20 мл, 120 ммоль, 6М) додавали до метил-2,4-дигідрокси-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта(цБ|-піридин-З-карбоксилату (1,2 г, 4,8 ммоль) і суміш перемішували при 100 С протягом 20 год. Суміш екстрагували 3:11 ЮСМ/-РІТОН (4х100 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг505х і концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
М5(ЕЗ5І) обчислено для (СтіоН11МОз) МАНІ": 194 1, знайдено: 193,9.
Стадія 8: 2,4-дихлор-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта(Б|піридин ож й що РОСЬ о - щі о - пий Ех в он с
Суміш 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|б|піридин-2,4-діолу (1,2 г, 6,21 ммоль) і
ДМФА (6,5 мл, 6,21 ммоль) у фосфорилтрихлориді (8,48 г, 55,3 ммоль) перемішували при 90 С протягом 15 год. Додавали ДМФА (0,2 мл) і суміш перемішували при 90 "С протягом 15 год.
Охолоджену суміш виливали в льодяну воду і рН доводили до 7 насиченим МансСоз. Суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (45 мл), сушили над Маг5О».:, фільтрували і концентрували, залишок очищали хроматографією на силікагелі (евлюювання сумішшю 4:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(ЕЗІ) обчислено для (СіоНіоСі2МО) МАНІ": 230,0, знайдено: 230,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,29 (с, 1Н), 5,10 (д, 9-64 Гц, 1Н), 4,86 (уш.с, 1Н), 3,24-3,12 (м, 2Н), 2,52 (д, 917,4 Гц, 2Н), 2,11 (т, 9У-9,6 Гц, 2Н).
Стадія 9: етил-4-хлор-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксилат (9)
Мо с : ср Рехаррвосїь Мар то
ЩИИ се ! й коле со й і: в:
До розчину 2,4-дихлор-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|піридину (330 мг, 1,434 ммоль) в ЕЮН (10 мл) додавали ацетат калію (282 мг, 2,87 ммоль) і Расігх(арріо (105 мг, 0,143 ммоль) в атмосфері М2. Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при температурі 80 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 40 г, колонка
ЗераБіазєнФ, елюювання сумішшю 0-20 95 етилацетат/лпетролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5ЗІ) обчислено для (С1зНі5СІМОз) (М.--НІ": 268,1, знайдено: 268,1.
Стадія 10: етил-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|піридин- 2-карбоксилат о о ол о п МАК ди Ре рхрренс й ж
Ж
ФІ
Е
До суміші етил-4-хлор-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|піридин-2-карбоксилату (140 мг, 0,523 ммоль), (2,4-дифторфеніл)боронової кислоти (165 мг, 1,046 ммоль) і КгСОз (145 мг, 1,046 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) і воді (0,5 мл) додавали Расіг(аррі) (38,3 мг, 0,052 ммоль).
Суміш дегазували і заповнювали Міг (три рази), потім нагрівали до 100 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 40 г, колонка зераНБіазпФ, елюювання сумішшю 0-30 Фо етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Счт9НівЕ2МОз)
ІМАНІ": 346,1, знайдено: 346,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,86 (с, 1Н), 7,21 (д, 9-6,26 Гц, 1Н), 6,91-7,06 (м, 2Н), 5,37 (д, 9У-6,26 Гц, 1Н), 4,73-4,80 (м, 1Н), 4,49 (д, 9У-7,04 Гц, 2Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 2,20-2,36 (м, 4Н), 1,57-1,76 (м, 2Н), 1,43 (т, 9У-7,04 Гц, ЗН).
Стадія 11: етил-(65, 9)-4-(-2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксилат і етил-(бН, 95)-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|б|піридин-2-карбоксилат а 5 З ск» об ди них тре» зу» с щ ння течій
В даний у й ск й й и в
Е З К
Рацемічний етил-4-(2,4-дифторфеніл)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|Цб|піридин- 2-карбоксилат (100 мг, 0,290 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: Спігаірак АО, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 15 95 - 15 965 ЕН (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 12: (65, 9н)-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксамід і (68, 95)-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- 6,9-епоксициклогепта|Ц|р|-піридин-2-карбоксамід о 2 о в ох оби те Ко опер мне о ! я МН, щи ще ї- цк кнумесн щи ще ЩІ щу Е | Е Е й КЕ М: т І
Перший енантіомер етил-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксилату (40 мг, 0,116 ммоль) змішували з аміаком в Меон (15 мл, 150 ммоль) і перемішували при 20 "С протягом 17 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. МБ(Е5І) обчислено для (С17Ні5ЕР2М2Ог) (МАНІ: 317,1, знайдено: 317,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 7,82 (с, 1Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 7,07-7,18 (м, 2Н), 5,17 (д, 9У-5,95 Гц, 1Н), 4,75 (т, 9У-5,84 Гц, 1Н), 3,11 (уш.с, 1Н), 2,03-2,39 (м, 5Н), 1,69 (уш.с, 1Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-4-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- 6,9-епоксициклогепта(р|-піридин-2-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С17Ні5Е2М2гОг) (МАНІ: 317,1, знайдено: 317,0. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,81 (с, 1Н), 7,36 (д, 9У-6,39 Гц, 1Н), 7,07-7,18 (м, 2Н), 5,17 (д, 9У-5,95
Гц, 1ТН), 4,74 (уш.с, 1Н), 3,12 (дд, У-17,42, 5,29 Гц, 1Н), 2,03-2,39 (м, 4Н), 1,62-1,72 (м, 1Н).
Наступні сполуки одержували відповідно до описаних вище методів.
МО(Е5І) МО(Е5І) Ін.
Приклад Структура Назва обчислено | знайдено Н-ЯМР (400 МГц,
СОзОб) б 7,85 а (с, 1Н), 7,33- 7,45 зн
М Ц(65,98)- або (68, ще ев 'вт
Оу МА» 195)-4-(4-хлор-2- ' ДИ фе. фторфеніл)- -5,48 ГЦ, 1Н) 1-ЗА бере етрапдро-! 333,07 333,0. 3,15 (дд, рий ' Ч-17,81, 5,09 епоксицикло- і гептарб|-піридин-2- Гц, 12), 2,37 (д, ' : 9-17,22 Гц, 1Н), карбоксамід 2,17-2,31 (М
І 2), 2,08-2,16 (м, 1Н), 1,66- 1,78 (м, 1Н)
(400 МГЦ,
СсОзОб) б 7,45 о (с, 1Н), 6,92- кі (6В, 95)- або (65, тво ев 'вт
БО МА; 98)-аа-хлор-2- Гц, 1Н), 4,38 (т ще. фторфеніл)- 9-5,67 Гц, 1Н), 1-38 | Бере рапдро-! 333,07 | 3330 2,75 (дд, : і 9-17,41, 5,28 епоксицикло- Гц, 1Н), 1,96 (д гептарб|-піридин-2- 17 в1 гц 1н) карбоксамід 1,79-1,91 (м, ' 2Н), 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,25- 1,37 (м, 18) (400 МГЦ,
СОС) б 8,10 (с, 1Н), 7,89 (уш.с, 1Н), 7,82 (с, 1Н)У, 7,72 (с, о (ЄВ, 95)- або (65, 1Н), 5,88 (уш.с,
М 98)-4-(1-метил-1Н- 1Н), 5,14 (д,
ОТ піразол-а-іл)- у-5,73 ГЦ, 1Н), -я 6,7,8,9-тетрагідро- 4,78-4,96 (м, 1-4А БН.б9- 285,1 285,1 ТН), 3,99 (с, й: епоксицикло- ЗН), 3,41 (дд, ча гептац|б|-піридин-2- у-5,18, 16,67 х карбоксамід Гц, 1Н), 2,59 (д, 5-16,76 Гц, 1Н), 2,17-2,37 (м, 2Н), 1,99-2,13 (м, 1Н), 1,55- 1,76 (м, 18) (400 МГЦ,
СОС) б 8,10 (с, 1Н), 7,97 (уш.с, 1Н), 7,83 (с, 1Н)У, 7,73 (с, о (65, 98)- або (68, 1Н), 6,29 (уш.с,
М 95)-4-(1-метил-1Н- 1Н), 5,15 (д,
ПО МА | піразол-4-іл)- Ч-5,51 ГЦ, 1Н), ж 6,7,8,9-тетрагідро- 4,73-4,99 (м, 1-48 БН.б9- 285,1 285,1 1Н), 4.00 (с, ра епоксицикло- ЗН), 3,41 (дд,
Х гептац|б|-піридин-2- уУ-5,18, 16,87 т х карбоксамід Гц, 1Н), 2,60 (д,
У-16,98 Гц, 1Н), 2,17-2,36 (м, 2Н), 1,98-2,14 (м, 1Н), 1,53- 1,76 (м, 18) зо
МО(Е5І) МО(Е5І) ін.
Приклад Структура Назва обчислено | знайдено Н'ЯМР (400 МГц,
СОСІ») 5 8,12 (с, 2Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,42 (с, а) 0,24Н), 7,25- я М Х 98)-4-(1- , (м, , ), о Ше: МН, 7,12 (с, 0,24Н), (дифторметил)-ТН- 6,74 (уш.с, 1Н) т піразол-4-іл)- 519 (д д-573. 1-БА і 6,7,8,9-тетрагідро- 3211 3211 гц 1н). А 76-
С епоксициКло- зба (м. НУ, -М - 3,44 (дд, У-5,29, ш- гепта|Б|-піридин-2- 16,98 Гц, 1Н) ід карбоксамід 2 60 (д д-16.98
Гу, 1Н), 2,19- 2,43 (м, 2Н), 1,95-2,15 (м, 1Н), 1,54-1,78 (м, 19) (400 МГц,
СОСІ»з) 6 8,12 (д, 3-3,09 Гц, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 7,42 (с, 0,24Н), о 7,25-71,21 (м, м (65, 98)- або (68, 0,54Н), 7 ук (с очи зу Мн. |935)41- 0,24Н), 6,36 (дифторметил)-1 Н- (уш.с, 1Н), 5,18 ж піразол-4-іл)- ( д-595 ГИ 1-58 6,7,8,9-тетрагідро- 3211 3211 Тв) А 78-4 98
С 9Н-6,9- (м, 1Н), 3,44 епоксицикло- й - : (дд, У-5,29,
Ж гепта|Б|-піридин-2- 16,98 Гц, 1Н)
У карбоксамід 2 60 (д д-16.98
Гу, 1Н), 2,19- 2,43 (м, 2Н), 1,98-2,15 (м, 1Н), 1,60-1,79 (м, 18)
ПРИКЛАДИ 1-6А і 1-68 о о
М М сх В Ше» МН. Ше МН» сн ! я шт
Е Е м М с У (65, 9Н)-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|піридин-2- карбоксамід і (6В, 95)-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта-
ІбІпіридин-2-карбоксамід
Стадія 1: (2-(етоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|б|Іпіридин-4- іл)боронова кислота о -і ви о
ЩІ ол Ко, пи вич З б прут Од -а АСОК: РДОТрАСЬ ко 1 наго
Суміш етил-4-хлор-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта(б|піридин-2-карбоксилату (приклад 1-2, стадія 9) (200 мг, 0,75 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (1900 мг, 7,5 ммоль), Ра(афрі)Сі» (48,7 мг, 0,08 ммоль) і АСОК (220 мг, 2,2 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері Мо протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: УМагегв
Хьбгпідде Ргер ОВО С18, 100х19 мм, 5 мкм; рухома фаза: 28 95 - 58 95 вода (що містить 0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СізНІ7ВМО») (М.--НІ: 278,1, знайдено: 277,9.
Стадія 2: етил-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксилат
С мо В лань ре в Рафвовсь крота НІ ОТ я неабтен - Є
Суміш (2-(етоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|цБ|піридин-4- іл/боронової кислоти (100 мг, 0,361 ммоль), 2-бром-3,5-дифторпіридину (140 мг, 0,722 ммоль),
Ра(аюфросі» (23,5 мг, 0,04 ммоль) і КзРО4 (230 мг, 1,08 ммоль) у ТГФ (5 мл) і НО (1 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері М2 протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 41 95 - 61 96 вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СтівН17Р2М2гОз) (М--НІ": 347 1, знайдено: 346,9.
Стадія З: етил-(6Н, 95)-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|Іпіридин-2-карбоксилат і етил-(65, 9Н)-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|б|піридин-2-карбоксилат о о о от 5ЕХ Б Ал опо
Рой ЕК и КА в в
Рацемічний етил-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксилат (30 мг, 0,087 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак А, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 45 95 ЕН (що містить 0,05 95 ОЕА) в
Со»; швидкість потоку: 80 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 4: (68, 95)-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(|р|піридин-2-карбоксамід (і (65, 9н)-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-
Зо тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|б|піридин-2-карбоксамід а о о а о ! му дит се ке дит о Грия ол ' МН в Ше я Мнумесн ло Ве Ї й пн ка з А.
Розчин одного енантіомера етил-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта|б|піридин-2-карбоксилату (12 мг, 0,035 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (20 мл) перемішували при 26 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 25 95
- 45 о вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням одного енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗ5І) обчислено для (СтівНізР2МзОг) (МАНІ: 318,1, знайдено: 317,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0Б) б 8,53 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,79 (т, У-8,38 Гц, 1Н), 5,19 (д, 9-5,95 Гц, 1Н), 4,68-4,79 (м, 1Н), 3,25 (дд, У-5,40, 17,75 Гц, 1Н), 2,48 (д, 9-17,86 Гц, 1Н), 2,07-2,32 (м, 4Н), 1,71 (уш.с, 1Н).
Аналогічна обробка іншого енантіомера етил-4-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-6,7 ,8,9-тетрагідро-
БН-6,9-епоксициклогепта-І(бБ|Іпіридин-2-карбоксилату давала інший енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СівНіаЕР2МзОг) (МАНІ: 318,1, знайдено: 317,9. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,53 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,79 (т, У-8,16 Гц, 1Н), 5,19 (д, 9У-5,51 Гц, 1Н), 4,65-4,80 (м, 1Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), 2,48 (д, У-17,42 Гц, 1Н), 2,16-2,31 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 1,71 «уш.с, 1Н).
ПРИКЛАДИ 1-7А і 1-78 о о
М ї М о і Ху МН. о | в Мне чні й НЕ
М й М й і і і І (65, 9н)-4-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-6,9- епоксициклогепта(бБ|Іпіридин-2-карбоксамід і (68, 95)-4-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-6,9-епоксициклогепта|р|піридин-2-карбоксамід
Зазначені в заголовку сполуки одержували відповідно до методу, аналогічного описаному в прикладах 1-6А і 1-68, з заміною 2-бром-5-хлор-3-фторпіридину на 2-бром-3,5-дифторпіридин.
Енантіомер 1: М5(Е5І) обчислено для (СівНізСІєМзО») (МАНІ: 334,07, знайдено: 333,8. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,56 (с, 1Н), 7,94-8,00 (м, 2Н), 5,18 (д, 9-5,87 Гц, 1Н), 4,73 (т, 9-5,67 Гц, 1Н), 3,20-3,26 (м, 1Н), 2,48 (д, У-17,61 Гц, 1Н), 2,17-2,27 (м, 2Н), 2,08 (т, 9-9,78 Гц, 1Н), 1,63-1,75 (м, 1Н).
Енантіомер 2: М5(Е5І) обчислено для (СівНізСІєМзО») (МАНІ: 334,07, знайдено: 333,8. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,56 (с, 1Н), 7,93-8,00 (м, 2Н), 5,17 (д, 9У-6,26 Гц, 1Н), 4,73 (т, 9-5,87 Гц, 1Н), 3,24 (дд, У-17,80, 5,28 Гц, 1Н), 2,47 (д, 9-18,00 Гц, 1Н), 2,12-2,30 (м, 2Н), 2,04-2,12 (м, 1Н), 1,63-1,75 (м, 1Н).
Схема 2 гео вх с й о щ дев Бадикальме у ЕЮ бу ля вадвовледни 17805, (5 де жи з, додавання за р ма 8) Ш- і й
Кв вх (5,
Ед : : ск М У со Мо с ОМ с те т кран дах С п де ще т о чи ов о «в 2-1 ко 3.3 й й в івновлення) 24 С В, , 5), (ку (кв ах са цех
Ссеось Ге З и рову Мне в Й в» их ль п они 2-4 с 2-5 (8) ши ниви тв ще вл
ШК «ге,
Мн ие СКМ вза ! й мо (3 ве ку
Сполуки формули І (де на схемі 2, 2, В2А, ВЗ, ВЗА, кільце В, п і кожний К' є такими, як описано у формулі І, і де К2х, В2У, ВЗ3х, ВЗУ відповідають К2, НА, ВЗ, ВЗА або можуть бути перетворені способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, в 2, В2А, ВЗ, ВЗА, відповідно) можуть бути одержані згідно зі схемою 2 шляхом реакції Віттіга з альдегідом 2-1 з наступним відновленням (і/або додаванням при необхідності) і циклізацією сполуки 2-3 з утворенням біциклу 2-4. Альтернативно, сполука 2-3 може бути одержана шляхом алкілування альдегіду 2-1 з наступним радикальним дезоксигенуванням і подальшим відновленням (і/або додаванням при необхідності). Біцикл 2-4 послідовно карбонілюють і обробляють аміаком з одержанням сполуки 2-6. Взаємодії у вуглецевому ланцюзі сполук 2-2 і 2-3 і/або в групі ЕХ, ІВ2У, ВУХ, ВУЗУ сполук 2-2, 2- га, 2-3 або 2-4 можуть використовуватися для внесення подальших змін у біциклічне ядро або його замісники.
ПРИКЛАДИ 2-1А і 2-18 о о но о. : Ми Мн. но7"» о | й Мн. ще. ще.
Е Е
(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід і (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-(Е)-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)-піридин-3-іл)-2-оксобут-3-еноат (проміжна сполука 2-2)
Е сь Мо с о : ! реч ! І є ві у У, тгФ вотум Б
Е й Я ж й в с рт - Е
ФО г 4 с сітзме че е '
До перемішуваного розчину 2,6б-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)нікотинальдегіду (проміжна сполука 2-1, 500 мг, 1,7 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали етил-2-оксо-3- (трифенілфосфораніліден)пропаноат (653 мг, 1,7 ммоль) при 15 С, потім розчин перемішували при 80 "С протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 24 г, колонка зераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-595 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17Ні2С12Р2МО») (М--НІ": 386,0, знайдено: 385,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 7,72 (д, 9-16,4 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,02 (т, 957,2 Гу, 1Н), 6,96-6,87 (м, 1Н), 6,82 (д, У-16,4 Гц, 1Н), 4,34-425 (м, 2Н), 1,33 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідроксибутаноат (проміжна
Зо сполука 2-3)
а ами о о а ше мавн; ву зе
КЕ -- -- їн «Е с с у з
До розчину (Е)-етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)-піридин-3-іл)-2-оксобут-3-еноату, одержаного на стадії 1 (1,1 г, 2,85 ммоль), в етанолі (20 мл) додавали МавВнНа (0,11 г, 2,85 ммоль) при 20 20 і суміш перемішували при 20 "С протягом 25 хв. Реакцію гасили водою (250 мл) і екстрагували етилацетатом (2х200 мл), об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 24 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 5-15 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17НівСіг2Р2МОз)
ІМ-АНІ": 390,0, знайдено: 389,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,21-7,13 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,04- 6,88 (м, 2Н), 4,28-3,98 (м, ЗН), 2,79-2,54 (м, 2Н), 1,99-1,69 (м, 2Н), 1,24 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія З: етил-7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- карбоксилат - о об, і є с5,0о8 Же он - й - --- А Е а щі
Суміш етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідроксибутаноату (проміжна сполука 2-3, 450 мг, 1,2 ммоль) і С52бОз (751 мг, 2,3 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) перемішували при 90 С протягом 2,5 год. Суміш розбавляли у воді (100 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл), об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (ІБСОФ); 12 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-20 96 етилацетат/петролейний ефір при 30 мл/хв.) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,23-7,14 (м, 1Н), 7,02-6,87 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,96 (т, 9У-4,9 Гц, 1Н), 4,25 (квкв, У-7,2, 10,68 Гц, 2Н), 2,50 (уш.с, 2Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,33- 1,17 (м, ЗН).
Стадія 4: (7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уметанол о
ЗІ о Мо с
ЕЮ Се) я СІ но ж в мавн» же пев
Е Е
До перемішуваного розчину етил-7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-2-карбоксилату (300 мг, 0,85 ммоль) в етанолі (б мл) додавали МаВнНа (32 мг, 0,85 ммоль) при 20 С, і суміш перемішували при 20 С протягом 1,5 год. Додавали Мавна (32 мг, 0,85 ммоль) і суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Щоб погасити реакцію, додавали ацетон (1 мл), потім суміш розчиняли у воді (60 мл) і екстрагували етилацетатом (2х60 мл),
Зо об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 4 г, колонка ЗеранБіазпФ, елюювання сумішшю 30-70 90 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Сі5НізСІР2МО») (М-А-НІ": 312,0, знайдено: 311,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,25- 1,17 (м, 1Н), 7,03-6,90 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,46-4,29 (м, 1Н), 4,01-3,85 (м, 1Н), 3,85-3,69 (м, 1Н), 2,68 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,16 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 2,00-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Стадія 5: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат (проміжна сполука 2-4)
сом а о
ТО пи " з і Ра ресІ с фай я :
Фі ЕЮюНсО ди я ФІ й :
До перемішуваного розчину (7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-2-іл)метанолу (160 мг, 0,51 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали Расізх(аррі) (38 мг, 0,05 ммоль) і ацетат калію (101 мг, 1,0 ммоль) при 80 "С в атмосфері Мг2. Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при температурі 80 "С протягом 20 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 4 г, колонка БЗераБіазєпФ, елюювання сумішшю 30-80 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(ЕЗІ) обчислено для (СтівНів2МО4) МАНІ": 350,1, знайдено: 350,1. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,66 (с, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,10-6,89 (м, 2Н), 4,53-4,32 (м, ЗН), 4,00- 3,90 (м, 1Н), 3,86-3,74 (м, 1Н), 2,60 (д, 9-17,2 Гц, 1Н), 2,25 (т, 9-6,6 Гу, 1Н), 2,02-1,80 (м, 2Н), 1,41 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 6: етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат ї З з пак ов ши ше чвх втру мий» нер их й , у ше Я гай в що я й і-й ї- в 7 Ії т
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-Б1|- піридин-7-карбоксилат (60 мг, 0,17 ммоль) розділяли хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак Умпеїк, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 40 95 - 40 96 МеОнН (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 7: (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід і (Н8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7- карбоксамід о І І о мнУМеОНо й зт в і й пт ІН, т,
Су в) О
Розчин першого енантіомера етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро- 2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилату (25 мг, 0,07 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (10 мл) і перемішували при 26 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 4:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. МЕ(Е5І) обчислено для (СівНі5ЕБ2МгОз) МАНІ": 321,1, знайдено: 321,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,55 (с, 1Н), 7,40- 7,35 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 4,59-4,32 (м, 1Н), 3,79-3,77 (м, 2Н), 2,83-2,75 (м, 1Н), 2,59-2,55 (м, 1Н), 2,06-2,02 (м, 1Н), 1,75-1,73 (м, 1Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗІ) обчислено для (Счі6Ні5Е2М2Оз) (МАНІ: 321,1, знайдено: 321,0. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,56 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 4,36-4,34 (м, 1Н), 3,8 (с, 2Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,60-2,56 (м, 1Н), 2,07-2,03 (м, 1Н), 1,80-1,75 (м, 1Н).
ПРИКЛАДИ 2-2А, 2-28, 2-2С і 2-20 о о но о МмНнь но би мно - ше | дж - | Е Е - о З моли? ге Мн. но? ге | Мн. ж ще - - Е Е сх (25, 38)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин- 7-карбоксамід, (25, 35)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід, (2К, 3К)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-7-карбоксамід, (2, 35)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-
З-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-оксобутаноат с ї ше іже м С - ВИСЦРен а - бе Ж піні ва б , и
А І"
Розчин (Е)-зтил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-оксобут-3-еноату (проміжна сполука 2-2, 1,6 г, 4,14 ммоль) і хлориду трис(трифенілфосфін)родію(І) (0,77 г, 0,683 ммоль) у ТГФ (20 мл) і трет-бутанол (20,00 мл) перемішували при 35 "С в атмосфері Не при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) протягом 1,5 год. Розчин концентрували у вакуумі, залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІБСОФ); 24 г, колонка ЗерангіазпФ, елюювання сумішшю 10-5)90 етилацетат/петролейний ефір при 35 мл/хв.) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17НіаСіг2Р2МОз) (МАНІ: 389,1, знайдено: 387,7. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСіз) б 7,05-7,22 (м, 2Н), 6,84-6,99 (м, 2Н), 4,22 (кв, 9У-7,04 Гц, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 2,83 (д, 9-7,43 Гц, 2Н), 1,24-1,33 (м, ЗН).
Стадія 2: етил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)метил)-2-оксобут-3-еноат сі Мас! сух о сі Мен ще. вон ще о ЕЕ жо Ще я (ноНнОМ ГА
До розчину етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-оксобутаноату (З г, 7,73 ммоль) і трифторацетату М-метиланіліну (6,84 г, 31 ммоль) у ТГФ (70 мл) додавали параформальдегід (234 мг, 7,7 ммоль), потім суміш перемішували при 70 "С в атмосфері Ме2 протягом 14 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 50:1-10:1 петролейний ефір'єтилацетат) з одержанням продукту. МЗ(Е5І) обчислено для (Сті8вНі«Сі2Р2МОз) (МАНІ: 400,2, знайдено: 399,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 7,21 (с, 1Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 6,88-7,00 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,34 (кв, У-7,06 Гц, 2Н), 3,62 (уш.с, 2Н), 1,36 (т, У-7,06 Гц, ЗН).
Стадія 3: етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-3-метил-2-оксобутаноат
С Е ви Ше сок ; - М
ВАСЦРЕРІВ о ОК же 0 я
С обо я озон ре р
Розчин етил-3-((2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)уметил)-2-оксобут-3-еноату (750 мг, 1,87 ммоль) і хлориду трис(трифенілфосфін)родіюйІ) (347 мг, 0,38 ммоль) у ТГФ (15 мл) і трет-бутанол (15,00 мл) перемішували при 40 "С в атмосфері Не при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) протягом 2 год. Розчин концентрували у вакуумі, залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 4 г, колонка ЗераНазпФ, елюювання сумішшю 0-595 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МЗ(Е5І) обчислено для (СівНівєСі2Р25МО») (МАНІ: 402,1, знайдено: 401,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,86-6,98 (м, 2Н), 4,13-4,20 (м, 2Н), 2,37-3,20 (м, ЗН), 1,13-1,32 (м, 6Н).
Стадія 4: етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідрокси-3-метилбутаноат се М с с М с
Що: | - дн - мевн ва й ши ф Е о ий зо
До розчину етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-3-метил-2-оксобутаноату (470 мг, 1,169 ммоль) в ЕН (15 мл) додавали Мавна (30 мг, 0,79 ммоль) при 0 "С в атмосфері
М2. Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. Потім суміш виливали в 15 мл насиченого водного розчину МНАСІ. Водний шар екстрагували ЕЇОАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (насич. 10 мл), сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували і концентрували. Неочищену сполуку очищали хроматографією на силікагелі (ІБСОФ; 4 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-10 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МЗ(Е5І) обчислено для (Ст8вНівСі2Р2МОз) (ІМАНІ": 404,0, знайдено: 403,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,03-7,17 (м, 2Н), 6,83-6,98 (м, 2Н), 4,01-4,22 (м, ЗН), 2,41-2,87 (м,
ЗН), 1,11-1,27 (м, 6Н).
Стадія 5: етил-7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- карбоксилат ки ! а
Я ОМ ої н о ! Же пло Ко. в он ово ай
Се і р ль (А
До розчину етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідрокси-3- метилбутаноату (410 мг, 1,01 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали С52СОз (661 мг, 2,03 ммоль), реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 2 год. в атмосфері Ме2. Суміш фільтрували і фільтрат упарювали. Неочищену суміш очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 20:1-5:1 петролейний ефір:етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І)
Ко) обчислено для (СівНі7СІР2МОз) (М--НІ": 368,0, знайдено: 368,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,11- 7,23 (м, 1Н), 6,83-7,02 (м, ЗН), 4,59-4,86 (м, 1Н), 4,13-4,32 (м, 2Н), 2,11-2,67 (м, ЗН), 1,23-1,27 (м,
ЗН), 0,96-1,09 (м, ЗН).
Стадія 6: (7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметанол ія вом с ря о ; Ми но да пи мвн. ше
Е - і-й з - т
До розчину етил-7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- карбоксилату (310 мг, 0,84 ммоль) у ТГФф (15 мл) додавали І іІВНа (73,4 мг, 3,37 ммоль) і суміш перемішували при 20 "С в атмосфері Ме протягом 1 год. Суміш виливали в 15 мл насиченого водного розчину МНАСІ. Водний шар екстрагували ЕЇОАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (насич. 10 мл), сушили над безводним Маг250Оа, фільтрували і фільтрат упарювали. Неочищену суміш очищали хроматографією на силікагелі (ІБСОФ; 4 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-40 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Счті6Ні5СІР2МО») (М--НІ": 326,1, знайдено: 325,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,15-7,23 (м, 1Н), 6,88-7,02 (м, 2Н), 6,83 (д, 9-3,52 Гц, 1Н), 3,86-4,04 (м, 2Н), 3,66-3,85 (м, 1Н), 2,16-2,48 (м, ЗН), 0,86-1,05 (м, ЗН).
Стадія 7: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат о ом її нат | зе налий М -- -- ; я е РОдроВСЬ шини фі Еш з Е
До розчину /(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- ілуметанолу (210 мг, 0,65 ммоль) та ацетат калію (190 мг, 1,93 ммоль) у сухому ЕЮН (50 мл) додавали Ра(арросіг (70,8 мг, 0,10 ммоль) в атмосфері СО. Реакційну суміш перемішували при 70 С в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) протягом 14 год.
Розчин концентрували у вакуумі, залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; А г, колонка зераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-70 96 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СтіоНгоб2МО4) МАНІ: 364,1, знайдено: 364,3. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІз) б 7,66 (д, 9У-2,65 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 6,87-7,06 (м, 2Н), 4,45 (кв, 9У-7,06 Гц, 2Н), 3,92-4,15 (м, 2Н), 3,69-3,88 (м, 1Н), 2,20-2,63 (м, 2Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 1,41 (т, У-7,06 Гу, ЗН), 0,88-1,09 (м, ЗН).
Стадія 8: етил-(25, 3Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат, етил-(25, 35)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3- метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат, етил-(28, 3Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2- (гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат і етил-(28, 35)-5- (2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат
Ко) (проміжні сполуки 2-5А, 2-58, 2-50, 2-50) ї Ї ен о Ши и наєтиь г Ї. от ся су ї ат ней ло пд роти нут чо
Е А ов. и й ит в о
Діастереомерний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат (30 мг, 0,083 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: Спігаїрак УмпеїІк-01, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 40 95 - 40 90 МеонН (що містить
0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням чотирьох ізомерів зазначених у заголовку сполук.
Стадія 9: (25, 38)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
Б|Іпіридин-7-карбоксамід, (25, 35)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро- 2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід, (2, 3Е)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід, (2к, 35)-5-(2,4-дифторфеніл)-2- (гідроксиметил)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід еру во и ові овен пити зм. А. в,
НИ: и: ся я: о о ФІ о ї й вві й я
Н Н мн, Мен Н Н
Га о Га Км мін зу моли? ов мент, Шк гм моти й Ав,
Х ; а и-е АК Аж це Е р це о - т
І (З СУ ?. в ї !
Е Е Е Е
Розчин одного розщепленого ізомеру етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (8 мг, 0,028 ммоль) в аміаку (ТЛОМ в меон) (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год. Суміш концентрували і залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегоді С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 42 95 - 62 956 вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням одного ізомеру зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С17Н17Р2М2Оз) (МАНІ: 335,0, знайдено: 334,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,57 (с, 1Н), 7,29-7,45 (м, 1Н), 7,02-7,19 (м, 2Н), 4,00-4,09 (м, 1Н), 3,90-3,99 (м, 1Н), 3,77-3,89 (м, 1Н), 2,53-2,67 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 1Н), 2,05 (д, У-16,32 Гц, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,39 Гц, ЗН).
Аналогічна обробка інших ізомерів етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату забезпечувала інші ізомери зазначеної в заголовку сполуки.
Ізомер 2: М5(ЕЗІ) обчислено для (С17Ні7Р2Мг2гОз) (М--НІ": 335,0, знайдено: 334,9. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОб) б 7,65-7,82 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,86-7,08 (м, 2Н), 5,98-6,18 (м, 1Н), 4,47 (уш.с, 1Н), 3,92-4,05 (м, 1Н), 3,77-3,88 (м, 1Н), 2,76-2,94 (м, 1Н), 2,19-2,42 (м, 2Н), 0,94 (д, 9-6,39 Гц,
ЗН).
Ізомер 3: М5(ЕЗІ) обчислено для (С17Ні7Р2Мг2гОз) (М--НІ": 335,0, знайдено: 334,9. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,55 (с, 1Н), 7,29-7,44 (м, 1Н), 6,99-7,21 (м, 2Н), 3,98-4,07 (м, 1Н), 3,89-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,87 (м, 1Н), 2,51-2,63 (м, 1Н), 2,38-2,50 (м, 1Н), 1,97-2,13 (м, 1Н), 1,03 (д, 9У-6,65 Гц,
ЗН).
Ізомер 4: М5(Е5І) обчислено для (С17Ні7Р2М2Оз) (М-А-НІ": 335,0, знайдено: 334,9. "Н-ЯМР (400
Коо) МГц, СОСІз) б 7,67 (уш.с, 2Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 6,78-6,99 (м, 2Н), 5,82 (уш.с, 1Н), 4,41 (уш.с, 1Н), 3,86-4,08 (м, 1Н), 3,75 (д, 9У-9,00 Гц, 1Н), 2,68-2,96 (м, 1Н), 2,15-2,40 (м, 2Н), 0,87 (д, 9У-5,87 Гу,
ЗН).
ПРИКЛАДИ 2-3А і 2-38
А о о у в М о м щ се МН. - мн. оо, ог
ДЕ Е
Ф
У сі 2-3А 2-38 2-ЗА: (А)-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-б|піридин-7- карбоксамід, і 2-3В: (5)-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-б|Іпіридин- 7-карбоксамід
Стадія 1: (Е)-метил-3-(4-бром-2,6-дихлорпіридин-3-іл)іуакрилат
Ак см в ї | За ДЗ тЕФг У й о й "тр 5 - Со ж Та і
Розчин 4-бром-2,6-дихлорнікотинальдегіду (6 Г, 23,8 ммоль) і метил-2- (трифенілфосфораніліден)ацетату (9,5 г, 30 ммоль) у ТГФ (150 мл) перемішували при 80 С в атмосфері Ма протягом 2 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок очищали хроматографією на силікагелі (єлюювання сумішшю 20:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту.
Стадія 2: (Е)-метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)-піридин-3-іл)уакрилат що й сим в сов й Шк п що в Є я їй
Суміш (Е)-метил-3-(4-бром-2,6-дихлорпіридин-З-іл)яуакрилату (6,5 г, 21 ммоль), (2,4- дифторфеніл)боронової кислоти (3,3 г, 21 ммоль), Ра(арросі» (1,5 г, 2,1 ммоль) і МанНсСоз (3,5 г, 42 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (50 мл/10 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері Ме2 протягом З год. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш 20:11 петролейний ефір/(етилацетат) з одержанням продукту. М(Е5І) обчислено для (С15НіоСігР2МО») М--НІ": 344,0, знайдено: 344,2. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,55 (д, 9-16 Гу, 1Н), 6,96-7,20 (м, 2Н), 6,86-6,92 (м, 2Н), 5,90 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН).
Стадія 3: / метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-ілупропаноат (проміжна сполука 2-6) с ге Ж сі ; М -е . ще ще о - ці т КаРРИЦСЇЬ т
ЖЕ о -- -: - --3яю Е й ТтТЕФУ трет- бутанол Ї ва
Розчин ВН(РРИз)Сі» (1,35 "г, 1,46 ммоль) і (Е)-метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4- дифторфеніл)піридин-З-іл)яуакрилату (2,5 г, 7,3 ммоль) у ТГф/грет-бутанолі (20 мл/20 мл) перемішували при 40 С в атмосфері Нео при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86
Па) протягом 12 год. МеоОН видаляли при зниженому тиску і неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (5:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту.
М5(Е5І) обчислено для (Сі5Ні2Сі2Р2МОг2) (МАНІ: 346,0, знайдено: 346,1. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б 7,10-7,17 (м, 2Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 2,86-2,90 (м, 2Н), 2,44-2,48 (м, 2Н).
Стадія 4: 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-З3-іл)упропан-1-ол су М с! і КИ Ка:
І о о З но - т Швн, -- й
Енн КЕ
До розчину метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-ілупропаноату (850 мг, 2,5 ммоль) у ТГФ (15 мл) додавали І ІВНа (68,2 мг, 9,82 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Одержану
Зо суміш перемішували при 18 "С протягом 16 год. Реакційну суміш виливали у воду (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 4 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-30 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(ЕЗІ) обчислено для (С14Ні2С12Р2МО) (МАНІ: 318,0, знайдено: 318,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз»з) б 7,15-7,22 (м, 1Н), 17,12 (с, 1Н), 6,91-7,03 (м, 2Н), 3,49-3,55 (м, 2Н), 2,66 (уш.с, 2Н), 1,68 (уш.с, 2Н).
Стадія 5: 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропаналь (проміжна сполука 2-7)
с М я сі М СІ зу й но о чещ вана ОМме зує
БО сни т Е
Її Гн
До розчину 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-З-ілупропан-ї-олу (525 мг, 1,65 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ОМР (840 мг, 1,980 ммоль) при 0 ес їі реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 12 г, колонка 5ераБіазпФ, елюювання сумішшю 15 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (С14НіоСігР2МО)
ІМ-АНІ": 316,0, знайдено: 315,9.
Стадія 6: 1-циклопропіл-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)-піридин-3-іл)упропан-1-ол сі м с Гео; М сі що р рео т у - Е
До розчину 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропаналю (350 мг, 1,1 ммоль) у
ТГФ (15 мл) при 0 "С додавали циклопропілмагнію бромід (4,4 мл, 2,2 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин
МНАСІ (30 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл), об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма25О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 12 г, колонка
ЗераНіазнФ, елюювання сумішшю 15 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту.
М5(Е5І) обчислено для (С17НівєСігб2МО) МАНІ: 358,1, знайдено: 357,9. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОСІз) б 7,07-7,15 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,83-6,95 (м, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 1,52 (уш.с, 1Н), 0,66 (дд, 9У-4,41, 8,16 Гц, 1Н), 0,35 (д, 9У-7,94 Гц, 2Н), 0,07-0,15 (м, 1Н), -0,02-0,06 (м, 1Н).
Стадія 7: 7-хлор-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин с М. Шо о м. сі
Ї я
Ще я сесо : ше ШИ
Суміш 1-циклопропіл-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)-піридин-3-ілупропан-1-олу (250 мг, 0,698 ммоль) і С52СОз (568 мг, 1,745 ммоль) в Месм (10 мл) перемішували при 90 С протягом 16 год. Суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІБСОФ; 12 г, колонка ЗеранНіазнФ, елюювання сумішшю 15 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (С17Ні5СІР2МО) І(М--НІ": 322,0, знайдено: 321,9.
Стадія 5: етил-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-7- карбоксилат в х. іх лом ря Хо
Мох Бери сю 8) м. 8 зо й Й
Суміш 7-хлор-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридину (180 мг, 0,56 ммоль), ацетату калію (110 мг, 1,1 ммоль) і Расіх(аррі) (82 мг, 0,11 ммоль) в ЕЮН (15 мл) перемішували при 80 Сб в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) протягом 5 год. Суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 4 г, колонка 5ераБіазпФ, елюювання сумішшю 20 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МУ(Е5ЗІ) обчислено для (СгоНіоР26МОзМа)
ІМ-Ма)|": 3821, знайдено: 382,0.
Стадія 8: етил-(5)-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат і етил-(Н)-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-б|Іпіридин- 7-карбоксилат
А, о А о А г и и ит Перо ня га що р о БЕХ щи ш- Г. ся
На т-т м які ої 2 че а сзЙ ге 8 ФІ С
Рацемічний етил-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат (160 мг, 0,45 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпПігаІрак А, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 40 95 - 40 96 ЕН (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 65 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 9: (5)-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-В|Іпіридин- 7 - карбоксамід (ії /(А)-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-б|Іпіридин-7- карбоксамід
Со. а о о ше бро бю : и й ша шо бе нн; ї | у : І і Мнуг Мен | -й ВІ Мо г - и З Е о зи й і 8
Е Е Е Е
Розчин першого енантіомера етил-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (70 мг, 0,20 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (15 мл) перемішували при 19 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех 5упегді С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 50 95 - 70 95 вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ); швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗІ) обчислено для (СівНі7Р»МгОг)
ІМААНІ": 331,1, знайдено: 331,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,18 (с, 1Н), 6,96-7,06 (м, 1Н), 6,69- 6,80 (м, 2Н), 3,28 (т, У-8,27 Гц, 1Н), 2,31-2,43 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 1Н), 1,79 (д, 9-13,67 Гц, 1Н), 1,38-1,51 (м, 1Н), 0,72-0,84 (м, 1Н), 0,13-0,34 (м, ЗН), -0,01-0,08 (м, 1Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-2-циклопропіл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано(2,3-Б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 56 7,19 (с, 1Н), 6,96-7,05 (м, 1Н), 6,70-6,79 (м, 2Н), 3,28 (т, 9-8,38 Гц, 1Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 2,15-2,28 (м, 1Н), 1,79 (д, 9-13,89 Гц, 1Н), 1,37-1,51 (м, 1Н), 0,72-0,83 (м, 1Н), 0,13-0,34 (м, ЗН), -0,02-0,07 (м, 1Н).
ПРИКЛАДИ 2-4А і 2-48 о о о й Мн. А п й Мн, ще -
Е Е
Зо (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано(2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід і (В)- 5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: (Е)-етил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)-піридин-3-іл)уакрилат сан М с гені М СЕ як - Ге) тІФ | я тр ж Р в Щі в ту я в
Розчин 2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)нікотинальдегіду (6 г, 21 ммоль) і етил-2- (трифенілфосфораніліден)ацетату (8,7 г, 25 ммоль) у ТГФ (100 мл) перемішували при 70 20 протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш 10:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М(Е5І) обчислено для (СівНі2С12Р2МО») |(М--НІ": 358,0, знайдено: 358,2.
Стадія 2: етил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропаноат сі М т м с ні | ее : о ! м
Ху 700 виеРвсь й - ї Е й ппоооосктлоооссхососсссссх фе Н Е і: тгФ/трат- бутанол
Е Е
Розчин ВН(РРНз) Сі?» (5,8 г, 6,3 ммоль) і (Е)-етил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3- іл)акрилату (7,5 г, 21,0 ммоль) у ТГФ/грет-бутанолі (50 мл/50 мл) перемішували при 50 С в атмосфері Не при тиску 40 фунтів на квадратний дюйм (275790,29 Па) протягом 12 год. МЕеЕОН видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш 10:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СівНі«Сі2Р2МОг)
ІМ-АНІ": 360,0, знайдено: 360,2. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 2Н), 4,01 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,43 (т, 9-8,4 Гц, 2Н), 1,14 (т, 2-76 Гц, ЗН).
Стадія 3: 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропіонова кислота
С. : ра Шк си о щи пом но і а : я я нн ей й шк і Е
Ф - й
Е Е
Етил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропаноат (0,6 г, 1,7 ммоль) розчиняли в (40 мл) (ТГФ:Нг2О-3:1). Суміш перемішували при 25 "С. Потім до розчину додавали ІОН (0,21 г, 5,1 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і рН доводили до 5 моногідратом лимонної кислоти. Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл) і сушили над безводним Маг5О»:. Об'єднані органічні шари концентрували з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5(Е5ЗІ) обчислено для (С14НіоСіг2Р2МО:г) МАНІ": 332,0, знайдено: 331,9.
Стадія 4: 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-М-метокси-М-метилпропанамід сом ді нн смс жна р но ре б. Ай -
Е А щ
До розчину 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)упропіонової кислоти (0,5 г, 1,5 ммоль) у ТГФ (15 мл) додавали НАТИи (0,76 г, 2 ммоль), потім ТЕА (0,45 г, 4,5 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. Потім до суміші додавали гідрохлорид М, О- диметилгідроксиламіну (0,2 г, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1
Зо год. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (І5СОФ; 4 «г, колонка ЗеранНіазнФ, елюювання сумішшю 0-20 95 етилацетат/летролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СівНі5СІ»Р2-М2О») (МАНІ: 375,0, знайдено: 374,9.
Стадія 5: 1-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-4-метилпентан-3-он ох вив мк й й Ї т - -й- Е
І в
КЕ т -
До розчину 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-М-метокси-М-метилпропанаміду (0,5 г, 1,3 ммоль) у ТГФ (20 мл) при 0 "С в атмосфері М» додавали по краплях хлорид ізопропілмагнію (1,3 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 6 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл).
Об'єднані органічні фази промивали НСІ (1М, 2х20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту.
М5(ЕЗ5І) обчислено для (С17НівСіг2Р2МО) (М--НІ": 358,0, знайдено: 357,9.
Стадія 6: 1-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-4-метилпентан-3-ол
Ге М. СІ сі М сі
І, Що мавн, 4 о Е он Е
Е Е
До розчину 1-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-4-метилпентан-3-ону (0,14 г, 0,39 ммоль) в СНзОН (10 мл) при 0 "С в атмосфері М» додавали МавВна (0,015 г, 0,4 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Суміш виливали у воду (10 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:10 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17НівСіг2Р2МО)
ІМ-АНІ": 360,1, знайдено: 359,9.
Стадія 7: 7-хлор-5-(2,4-диметилфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин ж яке | ов
Її г и о сов. І Т : пн ний е! і Е Е 8 Ф 4
Е К
До розчину 1-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)у-4-метилпентан-З-олу в. СНзСМ (20 мл) додавали С52СОз (0,2 г, 0,6 ммоль) і суміш перемішували при 90 "С протягом 10 год.
Розчин виливали в НО (20 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску і очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:10 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 7,18-7,07 (м, 1Н), 6,96-6,80 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 2,64-2,46 (м, 1Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 2,00-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 1Н), 1,05-0,90 (м, 6Н).
Стадія 8: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин- 7- карбоксилат і о о сл СІ Ак вия
І Рахав, | Н З раса сет їЕ - | й ще у
Коо)
До розчину /7-хлор-5-(2,4-диметилфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано(2,3-б|Іпіридину (01 г, 0,29 ммоль) в ЕЮН (15 мл) додавали Ра(аррОсі» (0,021 г, 0,029 ммоль) і КОАс (0,058 г, 0,58 ммоль). Суміш перемішували при 60 С в атмосфері СО протягом 10 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:4 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5І)
обчислено для (СгоНггБ2МОз) (М--НІ": 362,0, знайдено: 361,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,56 (с, 1Н), 7,27-7,13 (м, 1Н), 7,03-6,82 (м, 2Н), 4,40 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 3,98 (дд, 9У-5,7, 9,2 Гу, 1Н), 2,79- 2,44 (м, 2Н), 2,11-1,82 (м, ЗН), 1,72-1,54 (м, 1Н), 1,37 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,11-0,93 (м, 6Н).
Стадія 9: етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7- карбоксилат о КЯ ї Й г
Аж дин що Али А - рух ї м і р. БвЕх о щи
Я в Я й т ту
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|(2,3-б|Іпіридин-7- карбоксилат (90 мг, 0,25 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпПігаІрак А, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 40 95 - 40 96 ЕН (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 65 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 10: (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7- карбоксилат е о І о в Ше пт у тн. о. и дих о Ше ММ й тик з " Мне
Ї ся ї мн: МеОН Ї я щ нінінінінінінінінінініннініннінінін й й ра Е в Е ке - чі чи т Й
Розчин першого енантіомера 5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-
ВІпіридин-7-карбоксилату (40 мг, 0,11 ммоль) в аміаку (10М в МеонН)(20 мл) перемішували при
Сб протягом 16 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. 20 М5(Е5І) обчислено для (СтівНіоБ2М2Ог) (МАНІ: 333,1, знайдено: 332,9. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОзОбр) б 7,46 (уш.с, 1Н), 7,35-7,24 (м, 1Н), 7,09-6,97 (м, 2Н), 3,96 (дд, 9У-5,6, 9,2 Гц, 1Н), 2,76- 2,60 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 1Н), 2,00-1,82 (м, 2Н), 1,67-1,47 (м, 1Н), 0,99 (дд, 9У-6,8, 16,68 Гц, 6Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-ізопропіл-3,4-дигідро- 2Н-піраноЇ2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СівНізР2М2Ог) (МаАНІ: 333,1, знайдено: 332,9. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОБ) б 7,56 (уш.с, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 4,05 (дд, У-5,4, 9,4 Гц, 1Н), 2,87-2,68 (м, 1Н), 2,64-2,49 (м, 1Н), 2,13-1,91 (м, 2Н), 1,77-1,59 (м, 1Н), 1,09 (дд, 9У-6,7, 16,6 Гу, бН).
ПРИКЛАД 2-5 о - М МН -Е
Е
Коо) і 5-(2,4-Дифторфеніл)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-В|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: 4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-метилбутан-2-ол сі ам сі Сем ; сі а но Бі -т о Ммемовг а
МИ ннннннннннннннжю Е
С тра
Е Е
До розчину метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3З-іл)упропаноату (проміжна сполука 2-6, 110 мг, 0,32 ммоль) у ТГФ (3 мл) при 0 "С в атмосфері М2 по краплях додавали метилмагнію бромід (0,64 мл, 1,9 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл). Потім суміш екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали препаративною
ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:3 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Стів6НівСі2Р2МО) МАНІ": 346,0, знайдено: 345,9. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІз) б 7,22-7,14 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,04-6,91 (м, 2Н), 2,64 (уш.с, 2Н), 1,53 (д, У-3,9 Гц, 2Н), 1,09 (с, 6Н).
Стадія 2: 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин ю Ше ай о 8 ! сон)
У.Е Е а ОМА Ф с !
Суміш 4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-метилбутан-2-олу (65 мг, 0,19 ммоль) і С520Оз (120 мг, 0,38 ммоль) в ОМА (5 мл) перемішували при 120 С протягом 19 год.
Реакційну суміш промивали водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (3х5 мл). Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі з одержанням продукту, який очищали препаративною
ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:3 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (Ст1в6Ні5СІР2МО) (М-А-НІ": 310,1, знайдено: 3101.
Стадія З: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано2,3-В|піридин-7- карбоксилат ре. о 2 сі | о. ок. й со вадррась У
БО стюпттюттьн ! кКОоде щОн г Е
До розчину 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-піраноЇ2,3-б|Іпіридину (25 мг, 0,08 ммоль) і ацетату калію (15,8 мг, 0,16 ммоль) в ЕЮН (10 мл) додавали Расіг(аррі) (11,8 мг, 0,016 ммоль) в атмосфері Мг. Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази).
Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при 80 С протягом 30 год. Каталізатор відфільтровували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:5 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (С19Нгоб25МОз) (МАНІ: 348,1, знайдено: 348,5.
Стадія 4: 5-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід с о й о ей | "Мн. щей мнаумеон Ух
Сг сг
Розчин 5-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату
Зо (15 мг, 0,05 ммоль) в МНз/МеонНн (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 24 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і очищали препаративною ТШХ (силікагель, етилацетат) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗ5І) обчислено для (С17Ні7Р2М2Ог) МАНІ": 319,1, знайдено: 318,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,55 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,19-7,07 (м, 1Н), 2,66 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 1,84 (т, У-6,7 Гц, 2Н), 1,43 (с, 6Н).
ПРИКЛАДИ 2-6А і 2-68 о Ге) о М Мн. ор М. мно де д
Е Е
(8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-Б|Іпіридин-7-карбоксамід і (5)-5- (2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід
Стадія 1: 4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)бутан-2-ол сить сі Си що що мем
До розчину 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл/упропаналю (проміжна сполука 2- 7,270 мг, 0,85 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 0 "С в атмосфері Мо додавали бромід метилмагнію (1,7 мл, 5,1 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 С протягом 1,5 год. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 4 г, колонка зераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-30 96 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (С15Н14СіІ2Р2МО) МАНІ": 332,0, знайдено: 331,9.
Стадія 2: 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин с М їЗ й М С
Ше» Ше: сво» ши: . Е пишннн | Е я 9, о
Е А
Суміш 4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-З-іл)бутан-2-олу (200 мг, 0,60 ммоль) і бС52бОз (392 мг, 1,20 ммоль) в МесмМ (10 мл) перемішували при 90 С протягом 22 год.
Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі і очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:3 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СіБНІзСІР2МО) (МАНІ: 296,1, знайдено: 296,1.
Стадія З: етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7- карбоксилат і / етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-б|піридин- 7 - карбоксилат є о чу ру пів и и ит рі Рекаррекях. СО в що. з «і Ф н Е
До розчину 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридину (120 мг, 0,41 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали ацетат калію (80 мг, 0,81 ммоль) і Расіх(аррі) (30 мг, 0,04 ммоль) в атмосфері М2. Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при 70 об протягом 7 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного
Зо продукту, який очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір:етилацетат) з одержанням рацемічного продукту. М5(Е5І) обчислено для (СтівНівЕ2МОз)
ІМ-АНІ": 334 1, знайдено: 334 1.
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7- карбоксилат розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак УУпеїКк-01, 250х30 мм, 10 мкм;
рухома фаза: 40 95 - 40 95 МеонН (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 50 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 4: (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин- 7- карбоксамід і (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід г; о о о о. Ми ут пи М иа, о Ме мн 007 щ й мно ще о, мнумеОн -- -
Е Е ни Е й сій 8
Розчин першого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-
ВІпіридин-7-карбоксилату (35 мг, 0,11 ммоль) в аміаку (10М в МеонН) (20 мл) перемішували при 15 "С протягом 15 год. Суміш концентрували у вакуумі очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех бЗупегаї С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 43 95 - 63 95 вода (що містить 0,1 95
ТЕА)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СівНізЕ2М2Ог) МАНІ": 305,1, знайдено: 305,0. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,79-7,66 (м, 2Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,03-6,88 (м, 2Н), 5,81 (уш.с, 1Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 2,75 (уш.с, 1Н), 2,56 (д, У-16,5 Гц, 1Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,76-1,59 (м, 1Н), 1,52 (д, 9-6,2 Гц, ЗН).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки.
М5(ЕЗІ) обчислено для (СтвНі5Е2гМг2гОг) МАНІ": 305 1, знайдено: 305,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 7,72 (с, 2Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,03-6,88 (м, 2Н), 5,66 (уш.с, 1Н), 4,50-4,39 (м, 1Н), 2,73 (уш.с, 1Н), 2,62-2,50 (м, 1Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,76-1,62 (м, 1Н), 1,52 (д, У-6,2 Гц, ЗН).
ПРИКЛАД 2-7 о о М Мне ща і Е
Е
5-(2,4-Дифторфеніл)-3,3-диметил-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-В|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-3-гідрокси-2,2- диметилпропаноат сі Мо сі о | сі 2 СЕ о ря зд от й ; З.
Е он Е де т Кт,
До розчину метилізобутирату (1,7 г, 17 ммоль) у ТГФ (20 мл) в атмосфері М2 при -60 20 додавали І ОА (8,35 мл, 16,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 0,5 год. Повільно протягом 30 хвилин додавали 2,6б-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)нікотинальдегід
Зо (проміжна сполука 2-1, 4 г, 14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 1 год.
Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл) і екстрагували ЕАс (50 мл).
Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 40 г, колонка ЗераБіазпйФ, елюювання сумішшю 10-20 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17Нів6Сі2Р2МОз)
ІМАНІ": 390,0, знайдено: 389,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,51-7,32 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,15- 6,96 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 1,02-0,91 (м, 6Н).
Стадія 2: 1-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропілетилоксалат пі ом с о щ
Ї м те ій щі Д іа) де Д оби я
З. р шт пса ОВ
ХК коню и й т зе Нпірндив й 7 Х Е в І ш || г ї во 7 г:
Суміш 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату (1,2 г, 3,1 ммоль), етил-2-хлор-2-оксоацетату (830 мг, 6,1 ммоль) і піридину (478 мг, 6,1 ммоль) в
ОСМ (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш гасили водою (20 мл), екстрагували ЕІЮАс (50 мл) і концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступних стадіях без додаткового очищення.
Стадія 3: метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2,2-диметилпропаноат
С с М с о г - «о, ЩЕ со с і с о щу ви,еПН: АВМ пенннннннинннннтннннн рю і Е
Її є виМме ра а р ;
До суміші 1-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропілетилоксалату (750 мг, 1,5 ммоль) і Виз5пН (890 мг, 3,1 ммоль) у толуолі (20 мл) додавали АЇВМ (75 мг, 0,46 ммоль) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 80 20 протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок очищали препаративною
ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 5:11 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17Нів6Се2Р2МО:) МАНІ": 374,0, знайдено: 374,0. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,99-6,83 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,27-3,12 (м, 1Н), 3,05-2,89 (м, 1Н), 0,88 (д, 9У-10,6 Гу, 6Н).
Стадія 4: 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2,2-диметилпропан-1-ол
Й СМ сі сі ли - но ІЙ : Б вн, зе з; Е й Е зни ря
До розчину метил-3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2,2-диметилпропаноату (130 мг, 0,34 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали ГіВНа (14,5 мг, 0,66 ммоль) в атмосфері Ме.
Реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 4 год., потім гасили насиченим водним
МНА:СІ (5 мл) і екстрагували ЕІОАс (З3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували з одержанням залишку, який очищали хроматографією на силікагелі (евлюювання сумішшю 10:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту.
М5(ЕЗІ) обчислено для (Стіб6НівєСі2Р2МО) (МАНІ: 346,0, знайдено: 345,9. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбсІз») б 7,19-7,13 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,99-6,83 (м, 2Н), 3,09 (уш.с, 2Н), 2,99-2,85 (м, 1Н), 2,73 (уш.с, 1Н), 0,61 (уш.с, 6Н).
Стадія 5: 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин сі Мо ж 0 М в с р
М і с5со
Б ост щи: сНІМ ія
Е
Зо Суміш 3-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2,2-диметилпропан-і-олу (100 мг, 0,29 ммоль) і С52СОз (190 мг, 0,58 ммоль) в СНІСМ (20 мл) перемішували при 70 С протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 10:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Сів6Ні5СІР2МО) МАНІ": 310,0, знайдено: 310,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,22- 7,13 (м, 1Н), 7,01-6,88 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 2,26 (уш.с, 2Н), 0,96 (с, 6Н).
Стадія 6: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано2,3-В|піридин-7- карбоксилат о ом с я Ой о же со расідарру ся вот ЩЕ
ЕН й о
Е
До розчину 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано(2,3-б|Іпіридину (60 мг, 0,19 ммоль) в ЕЮН (10 мл) додавали ацетат калію (98 мг, 0,58 ммоль) і Расіх(аррі) (28 мг, 0,04 ммоль) в атмосфері Ма». Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при 70 "С протягом 8 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 5:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(ЕЗІ) обчислено для (С19Нгоб2МОз) (МАНІ: 348,1, знайдено: 348,0. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,63 (с, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,05-6,90 (м, 2Н), 4,43 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 1,41 (т, У-7,1 Гу, ЗН), 0,99 (с, 6Н).
Стадія 7: 5-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід а о щ а пе о -е Ї Мн; зх МНУСНОН ОТ
Е що з Е
Суміш етил-5-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-3,4-дигідро-2Н-пірано2,3-В|піридин-7- карбоксилату (50 мг, 0,14 ммоль) і аміаку в Меон (15 мл, 150 ммоль) перемішували при 25 "б протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С17Ні7Р2М2гОг) МАНІ": 319,1, знайдено: 319,1. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,57 (с, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,19-7,08 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 2,43 (с, 2Н), 1,93 (с, 2Н), 0,99 (с, 6Н).
ПРИКЛАДИ 2-8А і 2-88
Е Й (в) Е (є) в туго М Мне во І г Мн» в ! п
Е Е
(5)-2-(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-оксобутаноат со М сі со М с 5 су - я о. А Е ша о: СЕ
ВІКеечнНоЇ
Ї лі
До перемішуваного розчину етил-(Е)-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2- оксобут-3-еноату (проміжна сполука 2-2, 2,1 г, 5,44 ммоль) у ТГФф (20 мл) і трет-бутанолі (20 мл)
додавали хлорид трис(трифенілфосфін)родію(І) (1,0 г, 1,1 ммоль) при 25 С, розчин перемішували при 40 С в атмосфері Нео при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86
Па) протягом 19 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗБСОФ; 40 г, колонка 5ераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-3 9о етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17Н1і«Сі2Б2МОз)
ІМ-АНІ": 388,0, знайдено: 388,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,23-7,16 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,06- 6,91 (м, 2Н), 4,34-4,22 (м, 2Н), 3,16-2,98 (м, 2Н), 2,90 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 1,34 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідрокси-2-метилбутаноат о М с сем с че шк ще -е о в МЕМ у, НО Е
А А
До розчину етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-оксобутаноату (670 мг, 1,73 ммоль) у ТГФ (18 мл) при 0 "С в атмосфері М2 повільно по краплях додавали МемоВг (0,54 мл, 1,73 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Додавали насичений водний розчин МНАСІ (30 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 12 г, колонка ЗераБіазєпФ, елюювання сумішшю 0-10 95 етилацетат/летролейний ефір) з одержанням продукту. МЗ(Е5ЗІ) обчислено для (СівНі7Сі2Б2МО») МАНІ": 406,2, знайдено: 405,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,27-7,18 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,09-6,95 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м, 1Н), 4,18-4,07 (м, 1Н), 3,09 (с, 1Н), 2,79 (дт, 9У-3,8, 12,9 Гц, 1Н), 2,48 (дт, У-4,8, 12,9 Гц, 1Н), 1,95 (дт, У-4,5, 12,8 Гц, 1Н), 1,81-1,68 (м, 1Н), 1,35 (с, 20. ЗН), 1,33-1,26 (м, ЗН).
Стадія 3: етил-7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- карбоксилат я о
Мк а р : о лих но в бБоз о
Ота мА Е що Гл й -
До розчину етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідрокси-2- метилбутаноату (270 мг, 0,66 ммоль) в ОМА (5 мл), додавали С52СОз (429 мг, 1,32 ммоль).
Суміш дегазували і заповнювали М2 три рази. Суміш перемішували при 100 "С протягом 100 хв.
Розчин виливали у воду (25 мл) і екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (20 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 12 г, колонка
Зо ЗераБіазєнФ, елюювання сумішшю 0-10 95 етилацетат/лпетролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СтівНієСІР2МО:з) (МАНІ: 368,0, знайдено: 367,9. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 7,17-7,07 (м, 1Н), 6,95-6,81 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 4,25-4,07 (м, 2Н), 2,95-2,83 (м, 1Н), 2,46-2,25 (м, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,14 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
Стадія 4: (7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2- іл)уметанол о :
Мен.
До розчину етил-7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- карбоксилату (166 мг, 0,45 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали Мавна (34,8 мг, 0,9 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год. в атмосфері Мо. До суміші додавали ацетон (1 мл), розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі
(ІЗБСОФ; 12 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 10-30 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(ЕЗІ) обчислено для (Сів6Ні«СІР2-МО:) (М.--НІ": 326,0, знайдено: 325,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,04-6,90 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 2,56-2,43 (м, 1Н), 2,08-1,94 (м, 1Н), 1,76-1,65 (м, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,29-1,21 (м, 1Н).
Стадія 5: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат о й ? З й но о ак ал зе РООРАСЬ БУ й со Е
У шт
До суміші (7-хлор-5-(24-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2- ілуметанолу (106 мг, 0,326 ммоль) і Ра(аррі)Сіг (24 мг, 0,03 ммоль) в ЕІЮН (30 мл) в атмосфері аргону додавали КОАс (63,9 мг, 0,652 ммоль). Суміш дегазували і заповнювали аргоном три рази. Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при 70 "С протягом 24 год. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (І5СОФ; 12 г, колонка
ЗераБіазєнФ, елюювання сумішшю 10-60 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(ЕЗІ) обчислено для (С1оНіоР2МО») (М--НІ": 364 1, знайдено: 364,0.
Стадія 6: етил-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат о Е о но о 2 ее ка Ї Хо о 2 пдотя щі У ен -
Е пет Е
До перемішуваного розчину /етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-2-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (70 мг, 0,193 ммоль) в ацетонітрилі (7 мл) при
Сб в атмосфері Мо» додавали йодид міді (7,34 мг, 0,04 ммоль) і 2,2-дифтор-2- (фторсульфоніл)оцтову кислоту (68,6 мг, 0,39 ммоль). Розчин перемішували при 50 "С протягом хв. Додаткову порцію 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)оцтової кислоти (137 мг, 0,771 ммоль) 25 додавали при 50 "С і розчин перемішували при 50 "С протягом 40 хв. Розчин виливали в насичений водний МанНсоз (40 мл) і екстрагували етилацетатом (2х40 мл), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 2:11 петролейний ефір:етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СгоНгогаМОх4) МАНІ": 4141, 30 знайдено: 414,0.
Стадія 7: етил-(5)-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-2-((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2- метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат шавева ши вх гори рать ори БЕХ ви же и. г Е я- Ду Ж -Е що ї й
Рацемічний етил-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат (22,8 мг, 0,055 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак АМ, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 10 95 - 10 95 ЕЮН (що містить 0,05 95
ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 8: (5)-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід і (А)-2-(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2- метил-3,4-дигідро-2Н-піраноїЇ2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Е Й о Е (в) Е Й (с) Е о во гло там | ох вах ше | ох ко за ай Пк» во шо Гн с с МНз / МЕОН с с
Е Е -0505ИКпт- Е Е
Е Е Е Е
Розчин першого енантіомера етил-2-((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-метил- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (10 мг, 0,024 ммоль) в аміаку (10М в меон) (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 18 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 50 95 - 70 906 вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СівНі7РаМ2Оз) (МаАНІ": 385,1, знайдено: 385,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз») б 7,90 (уш.с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,07-6,87 (м, 2Н), 6,66 (уш.с, 1Н), 6,53-6,07 (м, 1Н), 4,08-3,87 (м, 2Н), 2,10-1,96 (м, 1Н), 1,91-1,73 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4- дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СівНі7РаМ2Оз) (МАНІ: 385,1, знайдено: 385,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7,92 (уш.с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,29 (уш.с, 1Н), 7,07-6,90 (м, 2Н), 6,78 (уш.с, 1Н), 6,59-6,02 (м, 1Н), 4,08-3,86 (м, 2Н), 2,10-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН).
ПРИКЛАДИ 2-9А, 2-98, 2-96 і 2-90
Е А й ви Ме НІ. з Кк ваш с ме Ше МА з чо ве й ян - - ії Е
Й о з о ще о М р Мн, ж бе ша п ня ра -ае : ян ее бр ; - (5)-2-((5)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-В|піридин-7- карбоксамід, /(5)-2-((8)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної2,3-
В|Іпіридин-7-карбоксамід, (К)-2-((5)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід і (В)-2-(8)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-карбонова кислота (проміжна сполука 3-2) о ово сти еооу ер Й Сваооа я й КО Й я ї Й
Розчин етил-4-(2,6-дихлор-4-(2,4-дифторфеніл)піридин-3-іл)-2-гідроксибутаноату (проміжна сполука 2-3, 1,15 г, 2,9 ммоль) і С52СОз (1,9 г, 5,8 ммоль) в СНІСМ (15 мл) перемішували при 90
Зо б протягом 6 год. Суміш виливали у воду (60 мл) і екстрагували ЕІЮАс (20 мл). рН водної фази доводили до «4 лимонною кислотою і екстрагували ЕАс (3х40 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без очищення. МО(Е5І) обчислено для (Сі5Ні1СІР2МО»з) МАНІ: 325,9 знайдено: 325,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,30-7,08 (м, 2Н), 7,03-6,85 (м, 2Н), 4,98 (дд, 9У-3,9, 6,7 Гц, 1Н), 2,78-2,43 (м, 2Н), 2,36-2,07 (м, 2Н).
Стадія 2: 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-М-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-2-карбоксамід а реж ней мити Див в. ян. ло! й ! | яд з і бе ВАТУ, ВуМ ший ром в З
Суміш 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-карбонової кислоти (0,8 г, 2,5 ммоль), М, О-диметилгідроксиламінгідрохлориду (264 мг, 2,7 ммоль), НАТИи (1,02 г, 2,7 ммоль) і ЕївМ (720 мг, 7,35 ммоль) в ОСМ (15 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш виливали у воду (20 мл) і екстрагували ЕІАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали і залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 1:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17НівСІР2М2гОз) (М--НІ": 369,0, знайдено: 369,1.
Стадія 3: 1-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-2-іл)етанон ж ел МК ох Ой о ес т
ІІ Мей Ша род Е и ЕФ | ех
Су
До розчину 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-М-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-2-карбоксаміду (400 мг, 1,1 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали по краплях МемоВг (0,4 мл, 1,2 ммоль) при -65 "С в атмосфері М2 і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при - 65 "С. Реакцію гасили насиченим водним МНаАСІ (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (З3х200 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали і очищали хроматографією на силікагелі (єлюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Стів6НізСІР2МО») (М.--НІ": 324,0, знайдено: 324,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,23-7,14 (м, 1Н), 7,03-6,85 (м, ЗН), 4,77-4,56 (м, 1Н), 2,69-2,53 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,26-2,13 (м, 1Н), 2,00-1,85 (м, 1Н).
Стадія 4: 1-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-2-іл)етанол і он ке р шо С
СХ Ммавн. пе ! «Ффишни Е
С меон Ся чий
Е '
Суміш 1-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)уетанону (130 мг, 0,40 ммоль) і Мавна (16 мг, 0,40 ммоль) в Меон (5 мл) перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш виливали у воду (20 мл) і екстрагували ЕТОАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали і залишок очищали
Зо хроматографією на силікагелі (єлюювання сумішшю 5:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Счті6Ні5СІР2МО») (М--НІ": 326,0, знайдено: 325,8. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7,25-7,16 (м, 1Н), 7,04-6,90 (м, 2Н), 6,85 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 4,25-4,01 (м, 2Н), 2,56-2,42 (м, 1Н), 2,04 (с, 1Н), 2,03-1,91 (м, 1Н), 1,35-1,29 (м, ЗН).
Стадія 5: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(1-гідроксіетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат ом ом в
ТО пери ую " Б СО РАЕРРВСЬ 0 -и ВОНО ж: Е а г
Е
До розчину 1-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано(|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)етанолу (130 мг, 0,4 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали ацетат калію (117 мг, 1,2 ммоль) і Расіх(аррі) (29 мг, 0,05 ммоль) в атмосфері Ма». Суміш дегазували і заповнювали СО (три рази). Одержану суміш перемішували в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па) при 70 С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 4 г, колонка
ЗераБіазєнФ, елюювання сумішшю 0-20 95 етилацетат/лпетролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Сті9Нгоб2МОх) (МАНІ: 364,1, знайдено: 364,1. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,58 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 1Н), 7,23-7,03 (м, 2Н), 4,44-4,34 (м, 2Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 4,02-3,87 (м, 1Н), 2,79 (дтд, 9У-6,0, 11,9, 17,5 Гц, 1Н), 2,66-2,53 (м, 1Н), 2,22-2,02 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 1Н), 1,42-1,29 (м, 6Н).
Стадія 6: етил-(5)-2-((5)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат, етил-(5)-2-(8)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4- дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат, етил-(Н)-2-((5)-1- (дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-2-(8)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин- 7-карбоксилат ій їз вв а ь АТ й. А дян к-К дитин Й, А дян, в ї Іа. п Ї птн я я в щі ож Її у г з ве са сом ЕЕ й : щ ооопввооповвоопаловвввння з ЖЕ й ща НнЕх в ! а ще 5 й вотоуйииюя пили ша пи у сей во чня
Є І т Б.
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(1-гідроксіетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин- 7-карбоксилату (85 мг, 0,23 ммоль) і Си! (17 мг, 0,09 ммоль) в СНзЗСМ (3 мл) додавали по краплях 2,2-дифтор-2-«(фторсульфоніл)уоцтову кислоту (200 мг, 1,13 ммоль) при 45 "С в атмосфері Ма і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 50 С. Реакцію гасили насиченим водним МанНсСоОз (5 мл) і екстрагували ЕІЮАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали з одержанням продукту, який очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 5:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням двох діастереомерів продукту. М5(Е5І) обчислено для (СгоНгобаМОх) М-А-НІ": 414,1, знайдено: 414,0, і МО(Е5І) обчислено для (СгоНгоб«МО4) МАНІ": 414 1, знайдено: 414,0.
Кожну діастереомерну суміш енантіомерів розщеплювали хіральною НРХ (колонка:
Зо СНігаІрак М/неїк-01, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 45 95 - 45 95 ЕН (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням чотирьох ізомерів продукту.
Ізомер 1: М5(Е5І) обчислено для (СгоНгобАМО») (М.--НІ": 414 1, знайдено: 414 1.
Ізомер 2: М5(Е5І) обчислено для (СгоНгобАМО») (М.--НІ": 414 1, знайдено: 414 1.
Ізомер 3: М5(Е5І) обчислено для (СгоНізРаМО»Х) (М--НІ": 414 1, знайдено: 414 1
Ізомер 4: М5(Е5І) обчислено для (СгоНізБаМО»Х) (М.--НІ": 414 1, знайдено: 414 1.
Стадія 7: (5)-2-((5)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
В|Іпіридин-7-карбоксамід, (5)-2-((8)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід, (К)-2-(5)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід і (!)-2-(А)-1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-
дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Е (е) БЕ г (е) Е (е) в (е) ко о 2 ол» є о 2 о» Хо о І Мне о ло 2 Мне
З З Зх, З
Е Е Е Е
МмНнаумеон
Е Е 0 Е Е
Е (е) Е г (е) Е о Е г о во -о 2 ол» ва «о 2 о» во хо 2 Мне во ше 2 Мне
БУ в хх в
Е Е Е Е
Е Е Е Е
Розчин першого ізомеру етил-2-(1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро- 2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилату (10 мг, 0,023 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (15 мл) перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням першого ізомеру зазначеної в заголовку сполуки. МО(Е5І) обчислено для (СівНі7РаМ2Оз) (МАНІ: 385,1, знайдено: 385,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,59 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,20-7,07 (м, 2Н), 6,77-6,31 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 1Н), 4,34 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,82 (ддд, 9-5,7, 12,2, 174 Гу, 1Н), 2,59 (дд, У-2,2, 17,4 Гц, 1Н), 2,05 (тд, 9-26, 13,9 Гц, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,45 (д, 9-6,4 Гу, ЗН).
Аналогічна обробка інших ізомерів етил-2-(1-(дифторметоксі)етил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату забезпечувала інші ізомери зазначеної в заголовку сполуки.
Ізомер 2: МБ(Е5І) обчислено для (СтівНі7РаМ2гОз) (М-А-НІ": 385,1, знайдено: 385,1. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОбр) б 7,58 (уш.с, 1Н), 7,44-7,33 (м, 1Н), 7,21-7,03 (м, 2Н), 6,77-6,26 (м, 1Н), 4,45 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,39-4,26 (м, 1Н), 2,90-2,72 (м, 1Н), 2,67-2,49 (м, 1Н), 2,04 (д, 9-9,4 Гц, 1Н), 1,85- 1,69 (м, 1Н), 1,44 (д, 2-6,3 Гц, ЗН).
Ізомер 3: М5(ЕЗІ) обчислено для (СтівНі7РаМ2гОз) (М--НІ": 385,1, знайдено: 385,1. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,58 (с, 1Н), 7,46-7,31 (м, 1Н), 7,12 (кв, 9У-7,7 Гц, 2Н), 6,75-6,26 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 4,31 (д, 9-11,0 Гц, 1), 2,79 (ддд, У-5,7, 12,1, 17,4 Гц, 1Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 2,14 (дд, у2,т, 11,0 Гц, 1Н), 1,84-1,65 (м, 1Н), 1,50-1,37 (м, ЗН).
Ізомер 4: М5(Е5ЗІ) обчислено для (СтівНі7РаМ2гОз) (М--НІ": 385,1, знайдено: 385,1. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,58 (с, 1Н), 7,45-7,32 (м, 1Н), 7,23-7,02 (м, 2Н), 6,81-6,23 (м, 1Н), 4,58-4,41 (м, 1Н), 4,30 (д, 9-10,6 Гц, 1Н), 2,79 (ддд, 9У-5,5, 12,0, 17,3 Гц, 1Н), 2,66-2,52 (м, 1Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 1,84-1,66 (м, 1Н), 1,48-1,34 (м, ЗН).
Схема З
А й нх о Її" М ОК редкції г ри во 7 : ре і пи ін Хо дж и ях рих нЕх-кіральна щ-ї (в / 3-3 г 53 розділення У й шк ий га випадку рацаемату мн ТА ме оди Мн Я п "С 3-3 С») ри 1,
Сполуки формули І (де на схемі З кожний з К2А і ВЗА являє собою водень, і К-, ВУ, кільце В, п і кожний К' є такими, як описано у формулі | або в альтернативних варіантах здійснення,
Зо описаних у даному документі) можуть бути одержані згідно зі схемою З шляхом різних реакцій на спирті 3-1 (наприклад, алкілування, фторування, окиснення з наступним фторуванням і т. д.) з наступною обробкою аміаком.
ПРИКЛАДИ 3-1А і 3-18
Е о Е о виотио Ми мно Ко о нин, --Е -
Е Е
3-1 3-18
З-1А: (!)-2-(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
Б|Іпіридин-7-карбоксамід, ії 3-18: (5)-2-((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро- 2Н-піраноЇ2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-2-««(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
ВІпіридин-7-карбоксилат ро) Е ї5 і : шк еще ї , Е ноти й АХ ов од Е дотярть а « ; Ж ов ша х ВЕ ший де г І я агад. й й За
До суміші етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилату (проміжна сполука 2-4, 94 мг, 0,27 ммоль) і йодиду міді(І) (10,3 мг, 0,05 ммоль) в
МесМм (10 мл) додавали 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)оцтову кислоту (96 мг, 0,54 ммоль) і суміш перемішували при 45 "С протягом 2,5 год. у захисній атмосфері Ма. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підлуговували до рН-8 насиченим водним МанНсоз і водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2х10 мл). Органічні фази сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Сі9НівРаМОх4) МАНІ": 400,2, знайдено: 400,2. "Н-'ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,61 (с, 1Н), 7,37-7,46 (м, 1Н), 7,07-7,20 (м, 2Н), 6,30-6,71 (м, 1Н), 4,51-4,61 (м, 1Н), 4,39 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,08-4,20 (м, 2Н), 2,85 (ддд, 9У-5,8, 11,9, 17,4 Гу, 1Н), 2,57-2,67 (м, 1Н), 2,10 (тд, 9-2,8, 13,8 Гу, 1Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,38 (т, 9У-7,2
Гц, ЗН).
Стадія 2: етил-(5)-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро- 2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат
Е а Е о Е о во й гу ов а я ов то с нРХ зе, ная "Жити Е ЩИ: ак: 7 та
У щу о ь В
Рацемічний етил-2-((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат (40 мг, 0,100 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак
АЮ, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 30 925 - 30 95 ІРА (що містить 0,05 95 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 70 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 3: (5)-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
Зо БІпіридин-7-карбоксамід і (А8)-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід
А Й кова Ї 4 Ян; в ї почи ре вводу о я . - рр щи о во О.М. ик. вза г улов бо й ов пнувон в г МН ЕбЗО и - дит Кя Ми
А У с 9.
Розчин першого енантіомера етил-2-((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (20 мг, 0,05 ммоль) в аміаку (ТОМ в меон) (40 мл) перемішували при 20 "С протягом 16 год. Суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18, 250х21,2 мм, 5 мкм; рухома фаза: 30 95 - 60 95 вода (що містить 10 мМ МНа.НСО:з)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. МО(Е5І) обчислено для (С17Ні5ЕБаМ2Оз) (МАНІ: 371,1, знайдено: 371,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,58 (с, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 6,25-6,70 (м, 1Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 2,82 (дд, 9У-5,67, 11,93, 17,22 Гц, 1Н), 2,58 (д, 9-16,04 Гц, 1Н), 2,03-2,11 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, 1Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4- дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С17Ні5ЕРаМгОз) (М.--НІ": 371,1, знайдено: 371,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,58 (с, 1Н), 7,33-7,42 (м, 1Н), 7,07-7,17 (м, 2Н), 6,27-6,71 (м, 1Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 4,06-4,16 (м, 2Н), 2,82 (дд, У-5,48, 11,84, 17,12 Гц, 1Н), 2,58 (д, У-16,43 Гц, 1Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, 1Н).
Наступні сполуки одержували відповідно до процедур, описаних у прикладах 3-1А і 3-18.
МО(Е5І) МО(Е5І) 4 (400 МГц,
СОзоОб) 7,61 (уш.с, 1Н), 7,35- 7,50 (м, 2Н),
Ко дк бе тво й оту 7ОПротм») метокси)метил)-5- с), бити 3-гА З (Кфторфеніл)у 341. з5ЗИ зва (ушс, Ні - : ; ; (уш.с, 1Н), 4,01- дигідро-2Н- 418 (м, 2Н) пірано|2,3- 2 В8-3 Ов (м
БІпіридин-7- ! , ' карбоксамід 1Н), 2.70 (д, уУ-16,54 Гц, 1Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 1,64-1,84 (м, ІН (400 МГц,
СОзоОб) 7,61 (уш.с, 1Н), 7,44 200000 нава ин (дифтор- тв; ) вет 7 Мн | метокси)метил)-5- (мВ. 3-28 (ЕФторфеніл) 3,4. 1. з53у 352,9 | (уш.с, 1Н), 413 дигідро-2Н- г піраног2,3- (уш.с, 2Н), 2,97 - ' щ-13,45 ГГ : БІпіридин-7- (д, й В, карбоксамід 1Н), 2.70 (д, уУ-16,54 Гц, 1Н), 1,99-2,16 (м, 1Н), 1,77 (уш.с, 1Н
(400 МГц, (5)- або (В)-2- СОзоб) 7,89 в о ((дифтор- (уш.с, 1Н), 7,76
Ж вом (уш.с, 1Н), 6,24-
Е я мне метокси)метил)-5- 6,73 (м, 1Н),
З-ЗА з (2-метилтіазол о ЗБви 355,9 4,53 (уш.с, 1Н), іл)-3,4-дигідро-2Н- са пірано/2,3- 4,14 (уш.с, 2Н),
Ме біпіридин 7. 2,716 (уш.с, ЗН), карбоксамід 2,17 (уш.с, 1Н), 1,29 (уш.с, 1Н) (400 МГц,
СОзоОб) 7,89 (с, (В)- або (5)-2- 1Н), 7,76 (с, 1Н), й о ((дифтор- б,25-6,73 (м, вто и зни; | Метокси)метил)-5- 1Н), 4,55 (уш.с, (2-метилтіазол-5- 1Н), 4,14 (д, 3-3 а іл)-3,4-дигідро-2Н- Зови 355,9. 1-78 ГЦ, 2Н), - пірано|2,3- 2,90-3,15 (м, сх Віпіридин-7- 2Н), 2,77 (с, ЗН), карбоксамід 2,18 (д, У-8,38
Гц, 1Н), 1,74- 1,91 (м, 1Н) (400 МГц,
СОзОб) 8,49 (с, (5)- або (В)-2- 1Н), 8,10 (с, 1Н),
Е о ((дифтор- 7,82 (с, 1Н),
А о м Д в 7,39-7,76 (м,
Е я мно; | метокси)метил)-5 1Н), 6,28-6,72 ск (1--дифторметил)- (м 1н) А 48- 3-4А ! 1Н-піразол-4-іл)-3,4- 3741 375,0 й що с7ху . 4,62 (м, 1Н), - дигідро-2Н- 4,08-4,22 (м
ЗЕ пірано|2,3- ! і '
К, Біпіридин-7- 2Н), 2,90-3,18 карбоксамід (м, 2Н), 2,19 (дд, у-3,09, 11,03 Гу, 1Н), 1,74-1,95 (м, 1Н) (400 МГц,
СОзОб) 8,49 (с, (В)- або (5)-2- 1Н), 8,09 (с, 1Н),
Е о ((дифтор- 7,82 (с, 1Н), кА «бе мн, | МетокСИ)метил)-5- 7,39-7,75 (м, й (1--дифторметил)- 1Н), 6,29-6,72 3-48 1Н-піразол-4-іл)-3,4- 3741 375,0 (м, 1Н), 4,48- хи дигідро-2Н- 4,60 (м, 1Н), ді пірано|2,3- 4,06-4,22 (м,
БІпіридин-7- 2), 2,87-3,18 карбоксамід (м, 2Н), 2,12- 2,29 (м, 1Н), 1,77-1,92 (м, 1Н)
ПРИКЛАДИ 3-5А ії 3-58 бо
Га) о
М то о | Мах мн. тоб". о | ока МН, р де
Е Е
(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7-карбоксамід і (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат о о що о М Ї З М но ОЗ ше Шк; а: ок а а я ман» ме ц --к
Е Е ш ее ї-- ці Е
До перемішуваного розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (проміжна сполука 2-4, 150 мг, 0,43 ммоль) і йодметану (67,0 мг, 0,47 ммоль) у сухому ДМФА (4 мл) додавали гідрид натрію (18,89 мг, 0,472 ммоль) при 0 Сб в атмосфері М2. Одержану суміш перемішували при 0 С протягом 30 хв. Розчин концентрували при зниженому тиску, залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 2:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. МЗ(Е5І) обчислено для (Ст9оНгоб2МО») (М--НІ": 364 1, знайдено: 364,0.
Стадія 2: етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2 Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат і; о 2 ши А дна, тати Ми дит зад ий, очи я нвх СЯ я С Х Ї з щ - са ай днк Х,
Є с щ.
І Ї Ї
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин- 7-карбоксилат (93 мг, 0,256 ммоль) розділяли за допомогою НРХ (колонка: СпігаІрак 0, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 45 95 - 45 96 Меон (що містить 0,05 956 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 3: (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід і (Н8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7- карбоксамід (в) о о о хол пе о они т о хо ге мн. То7иО Ф Мне й 4 мнумеон й
Е Е з» Е Е
Е Е Е Е
Розчин першого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (41 мг, 0,11 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (15 мл) перемішували при 26 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 2:1 етилацетат/петролейний
Зо ефір) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М(ЕЗІ) обчислено для (С17Н17Р2М2Оз) (МАНІ: 335,1, знайдено: 335,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,71 (с, 2Н), 7,26- 1,22 (м, 1Н), 6,99-6,89 (м, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 4,46-4,44 (м, 1Н), 3,73-3,62 (м, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 2,74-
2,56 (м, 2Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,85-1,79 (м, 1Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метоксиметил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С17Ні7Р2М2гОз) (МАНІ: 335,1, знайдено: 335,0. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,66 (с, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,94-6,84 (м, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 3,68-3,57 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н).
ПРИКЛАДИ 3-6А і 3-68 о о
Е о М, МН» вия М Мн. - ж
Е Е
(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід і (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7- карбоксилат о Се ел О.М но у ЩІ У жк я рАЄт - х петтттттттттттттттттттттттсве т ди З Й с реся їх КЕ
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин- 7-карбоксилату (проміжна сполука 2-4, 300 мг, 0,86 ммоль) в ОСМ (15 мл) при -40 "С додавали рАЗТ (0,34 мл, 2,6 ммоль) в ОСМ (З мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 100 хв. в атмосфері М». Суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСоО: (30 мл) і екстрагували
ОСМ (2х20 мл). Об'єднані органічні речовини сушили за допомогою Маг50О»., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 20:1-1:3 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (СтівНі7ЕзМОз) (М--НІ": 352,1, знайдено: 352,1.
Стадія 2: етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксилат і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин- 7-карбоксилат
І о о
УТ соці в оди, ви а годе вело М й дет вчив Док КА
З су чі зу щи бек
Ї ї ї
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7- карбоксилат (990 мг, 2,82 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак УУпеїк-О1, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 50 95 - 50 96 ЕН (що містить 0,05 956 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Зо Стадія 3: (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід (і /(8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-б|Іпіридин-7- карбоксамід е) в) (в) (в)
Е о | Мао ви | Март то Е о | Мои МН ви | Ми Мн й й Ммнумеон й й
Е Е 66606220 Е Е
Е Е Е Е
Розчин першого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (485 мг, 1,38 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (50 мл) перемішували при 23 "С протягом 4 год. Суміш концентрували у вакуумі з утворенням речовини. Тверду речовину промивали СНзСМ (2 мл). Суміш фільтрували, і твердий залишок сушили при зниженому тиску з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СівНіаЕзМгОг) МАНІ": 323,0, знайдено: 323,1. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,59 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 4,87-4,54 (м, ЗН), 2,87-2,80 (м, 1Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,09-2,06 (м, 1Н), 1,84-1,79 (м, 1Н).
Аналогічна обробка іншого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(фторметил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-5Б|Іпіридин-7-карбоксилату давала інший енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗІ) обчислено для (Счі6Ні4ЕзМ2гОг) (МАНІ: 323,0, знайдено: 323,1. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,59 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 4,87-4,54 (м, ЗН), 2,86- 2,81 (м, 1Н), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,82-1,79 (м, 1Н).
ПРИКЛАДИ 3-7А і 3-78
Е о Е о кл о м мно ЕЕ о М. Мн. до де
Е Е
З7А 3-78
З-7А: (А)-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-б|піридин-7- карбоксамід, ії 003-7В: (5)-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
ВІпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-форміл-3,4-дигідро-2Н-пірано2,3-б|піридин-7- карбоксилат (проміжна сполука 3-1) о о в А ди пр й Ї Та дея -е оме А т ооо пн зі мак й І Й і-о Н Я
До перемішуваного розчину рацемічного етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (проміжна сполука 2-4, 300 мг, 0,86 ммоль) в
ОСМ (20 мл) додавали ОМР (474 мг, 1,1 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Додавали насичений водний розчин МансСоОз (50 мл).
Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним Мабох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5(Е5ЗІ) обчислено для (СівНівБ2МО»5) (Ма-Н-аНгО|: 366,1, знайдено: 366,1.
Зо Стадія 2: етил-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-7- карбоксилат о Е о ще ПАТ ще й ппнннннннненненноня ре
КЕ Е с в
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-форміл-3,4-дигідро-2Н-пірано2,3-б|піридин-7- карбоксилату (380 мг, 1,1 ммоль) в ОСМ (20 мл) і ЕЮН (0,01 мл) додавали СА5Т (0,289 мл, 2,2 ммоль) при 0 С. Після додавання, суміш перемішували при 24 "С протягом 2 год. До реакційної суміші повільно додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (20 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:2 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СівНієБаМО»з) М-АНІ": 370,2, знайдено: 370,0.
Стадія З: 2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7- карбоксамід
Е о Е о о мМ Д в
Е зує . шо Мн» чнимеон Її я винна еще. я й на й по Я ше.
Розчин етил-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|-піридин-7- карбоксилату (81 мг, 0,22 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (15 мл) перемішували при 25 "б протягом З год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Ств6НізіБаМ2гОг) (М--НІ": 341,1, знайдено: 341,0.
Стадія 4: (НА)-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-7- карбоксамід і (5)-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7- карбоксамід
Е (з) Е Мо: Я | ї вррярнн шк рн теру мо. я » пвх у май;
ШК 7 ; Е о з. С
Г Ї
Рацемічний етил-2-(дифторметил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин- 7-карбоксамід (64 мг, 0,19 ммоль) розділяли за допомогою НРХ (колонка: СпігаІрак А, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 20 95 - 20 96 Меон (що містить 0,05 956 ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Перший енантіомер: М5(Е5І) обчислено для (СівНізЕ«М2гОг) (МАНІ: 341,1, знайдено: 341,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 7,63 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,22-5,94 (м, 1Н), 4,87-4,54 (м, 1Н), 3,30-2,81 (м, 1Н), 2,67-2,63 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 1,90-1,84 (м, 1Н).
Другий енантіомер: М5(Е5І) обчислено для (СівєНізЕаМ2О») ІМ--НІ": 341,1, знайдено: 341,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,63 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,22-5,94 (м, 1Н), 4,62-4,54 (м, 1Н), 3,30-2,81 (м, 1Н), 2,67-2,63 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 1,90-1,84 (м, 1Н).
ПРИКЛАДИ 3-8А і 3-88 о о
Е ом Е ли й ги МН гр хи МН. - -
Е Е
(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-7- карбоксамід і (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
ВІпіридин-7-карбоксамід
Зо Стадія 1: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат і 5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-(триметилсиліл)- оксо)етил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат
КЕ зі о ч І ва о в б у 2 стурлтов ТМ. дини и ов они М тов рий Тис» | А ру
З й З Е Е
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-форміл-3,4-дигідро-2Н-пірано2,3-б|піридин-7- карбоксилату (проміжна сполука 3-1, 700 мг, 2,0 ммоль), фториду цезію (918 мг, 6,1 ммоль) у
ТГФ (15 мл) додавали триметил(трифторметил)силан (860 мг, 6,1 ммоль) при 0 "С в атмосфері
М». Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 год. в атмосфері М». Суміш гасили НгО (15 мл) і екстрагували ЕЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг5О., фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Очищення хроматографією на силікагелі з елюююванням сумішшю 20:1-2:1 петролейний ефір:етилацетат давало продукти. М5(Е5І) обчислено для (С22Наг5Е5МО45і) (М--НІ": 490,5, знайдено: 490,4. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 7,48 (с, 1Н), 6,97-7,07 (м, 1Н), 6,72-6,88 (м, 2Н), 4,21-4,38 (м, ЗН), 2,59 (уш.с, 1Н), 2,47 (уш.с, 1Н), 1,83-2,04 (м, 1Н), 1,62-1,83 (м, 1Н), 1,23 (т, 9-7,04 Гц, ЗН), 0,01 (д, у11,35 Гу, 9Н).
Стадія 2: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат еЩ, о ее тм. (о, М т. г.
І вро со они вилов - 7 її я і і К
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-(триметилсиліл)оксо)етил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (300 мг, 0,61 ммоль) в етанолі (15 мл) додавали
К»СОз (102 мг, 0,74 ммоль) при 18 "С. Суміш перемішували при 18 "С протягом 40 хв. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі і залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 2:1 петролейний ефір:'етилацетат) з одержанням продукту.
М5(Е5І) обчислено для (С19Ні7Р5МО»4) МАНІ": 418,0, знайдено: 417,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,68 (д, 9У-10,17 Гц, 1Н), 7,22 (уш.с, 1Н), 6,86-7,06 (м, 2Н), 4,53-4,66 (м, 1Н), 4,43 (кв, 9У-7,24 Гу, 2Н), 4,11 (кв, У-7,30 Гу, 1Н), 2,81 (уш.с, 1Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 2,04-2,19 (м, 2Н), 1,40 (кв, 9У-7,43
Гц, ЗН).
Стадія 3: 5-(24-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-((метилтіо)карбонотіоїл)оксо)етил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбонова кислота
Е й Е й Е, й Е о 5 о ве зво ооо Н що менове сн щ г ТЕ Е я -
Ще; -
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (280 мг, 0,67 ммоль) у ТГФф (2 мл) додавали Ман (40,3 мг,
Зо 1,0 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Після перемішування протягом 30 хв. додавали дисульфід вуглецю (0,10 мл, 1,68 ммоль) і йодметан (0,31 мл, 5,00 ммоль), і суміш перемішували при 0 20 в атмосфері М2 протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли 15 мл води і 5 краплями НСІ (концентрована, 12М), екстрагували ЕІЮАс (Зх15 мл), об'єднані органічні речовини сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5(Е5І) обчислено для (С19НіБЕ5МО452) МАНІ": 480,1, знайдено: 480,2.
Стадія 4: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-((метилтіо)карбонотіоїл)оксо)етил)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат е й Е Е й Е 8 о во о зви 9 М, Н «во -9 й ри й | вОСІ; | ї ре І - Е дит в) З
До розчину 5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1-((метилтіо)карбонотіоїл)оксо)етил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбонової кислоти (430 мг, 0,90 ммоль) у сухому ЕЮН (10 мл) додавали тіонілхлорид (320 мг, 2,69 ммоль) в атмосфері Ме». Суміш перемішували при 85 С в атмосфері Ме протягом 2,5 год. Суміш гасили НгО (15 мл), потім суміш доводили до рнН-8 твердим МансСоОз. Суміш екстрагували ЕІЮАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія на силікагелі з елююванням сумішшю 10:1-5:1 петролейний ефір:'етилацетат давала продукт.
М5(ЕБ5І) обчислено для (С2г1іНіоР5МО452) МАНІ: 508,4, знайдено: 508,3. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б 7,65 (д, 9-2,74 Гц, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 6,87-7,04 (м, 2Н), 4,68-4,82 (м, 1Н), 4,42 (дкв, 9-2,35, 7,04 Гц, 2Н), 2,70-2,89 (м, 1Н), 2,66 (уш.с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,07-2,25 (м, 1Н), 1,80-2,00 (м, 1Н), 1,39 (дт, У-1,96, 7,04 Гц, ЗН).
Стадія 5: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано!|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат
Е в Е, Е о о хво би й й ! тот ке ваапн АВМ я
Е Свонуєн об г Е
До розчину етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифтор-1- ((метилтіо)карбонотіоїл)оксо)етил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (230 мг, 0,45 ммоль) і трибутилстанану (1,18 г, 4,05 ммоль) у толуолі (10 мл) додавали азобісізобутиронітрил (20 мг, 0,12 ммоль) в атмосфері М». Реакційну суміш нагрівали до 100 2С і перемішували в атмосфері М протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли 20 мл води, екстрагували ЕАс (3х20 мл), об'єднані органічні шари сушили над Ма5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 10:1 до 5:1 петролейний ефір:етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С19НІ7Е5МОз) МАНІ": 402,1, знайдено: 402,1. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,65 (с, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,87-7,04 (м, 2Н), 4,58 (тд, 9У-5,23, 10,27
Гц, 1Н), 4,42 (кв, 9У-7,04 Гц, 2Н), 2,71-2,94 (м, 2Н), 2,42-2,65 (м, 2Н), 2,12-2,24 (м, 1Н), 1,69-1,86 (м, 1Н), 1,39 (т, У-7,04 Гц, ЗН).
Стадія 6: етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-
Зо пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат т З ї к. ман Ми й Ба я від «Ат й сксктх, пи ж вен
ОД ях що
Н є сеттттеттіви Н - жк І ; ЖЕ й бий с-ще щи?
Н Її ї
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-7-карбоксилат (120 мг, 0,3 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпігаІрак
ІС, 250х30 мм, 10 мкм; рухома фаза: 30 95 - 30 95 ІРА (що містить 0,05 95 ОЕА в СО»; швидкість потоку: 6 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів, які використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 7: (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-піраної2,3-б|Іпіридин- 7-карбоксамід і (88)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-7-карбоксамід
ХК ХК ій і е один Торти ни диня й и вв Торчниом, чув
Ов 7 гг о 7 мн. МОМ «ке Що гг С
Н Е Н Е пивний Ка і Е
ФІ ФІ С ФІ
Розчин першого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро- 2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилату (45 мг, 0,11 ммоль) в аміаку (10М в Меон) (20 мл) перемішували при 10 "С протягом 20 год. Суміш концентрували, очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегаі С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 43 95 - 63 95 вода (що містить 0,05 95 НСЇ)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (С17Н14Е5МгОг) ІМ.--НІ": 373,1, знайдено: 372,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,59 (уш.с, 1Н), 7,38 (д, 9-6,26 Гц, 1Н), 7,01-7,18 (м, 2Н), 4,65 (уш.с, 1Н), 2,49-2,89 (м, 4Н), 2,05-2,24 (м, 1Н), 1,79 (уш.с, 1Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. МЗ(Е5І) обчислено для (С17Ні4Е5М2Ог) (МАНІ: 373,1, знайдено: 372,9. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,60 (с, 1Н), 7,35-7,45 (м, 1Н), 7,08-7,18 (м, 2Н), 4,67 (уш.с, 1Н), 2,54- 2,90 (м, 4Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 1,73-1,88 (м, 1Н).
ПРИКЛАДИ 3-9А, 3-98, 3-92 і 3-90
Е о Е о а о а: Мне ща о г» мно ще - р.
Е Е
Е (в; Е о кох тк ль Мн. кох тк 7» Мн. я ще --
Е Е
(25, 38)-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
В|Іпіридин-7-карбоксамід, (25, 35)-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід, (2к, ЗК)-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4- дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід і (28, 35)-2- ((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-7- карбоксамід
Стадія 1: етил-(25, 3В)-, (25, 35)-, (28, ЗЕ) або (28, 35)-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4- дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7-карбоксилат о Е ів: ї во но о ре -е | н ев дл | ЗЕ с | бе Й с ! птн ж І
С й І
До розчину першого ізомеру етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (проміжні сполуки 2-5А, 2-58, 2-5С або 2-50) 140 мг, 0,39 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) додавали йодид міді(І) (14,7 мг, 0,077 ммоль) і суміш нагрівали до 45 "С в атмосфері М». Додавали по краплях 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)оцтову
Зо кислоту (0,2 мл, 1,9 ммоль), суміш перемішували при 45 С протягом 2 год. Суміш охолоджували на льодяній бані і додавали насичений водний МанНсСоОз (15 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (насич. 20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 2:1 петролейний ефір'етилацетат) з одержанням першого ізомеру продукту. М5(Е5І) обчислено для (СгоНгобаМОх4) ІМ--НІ": 414,1, знайдено: 414,3. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІз) б 7,59 (д, 9-6,26 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 6,85-7,01 (м, 2Н), 5,99-6,48 (м, 1Н), 4,37 (кв, У-7,04 Гц, 2Н), 3,93-4,26 (м, ЗН), 2,01-2,61 (м, ЗН), 1,24-1,41 (м, ЗН), 0,77-1,06 (м, ЗН).
Аналогічна обробка інших ізомерів етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(гідроксиметил)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату забезпечувала інші ізомери продукту.
Стадія 2: (25, 3В8)-, (25, 35)-, (28, ЗА) або (28 35)-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4- дифторфеніл)-3-метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-7-карбоксамід
Е о Е о коти а и ог перу с МнНуимеон З
Е пиши - и; і Е
Розчин першого ізомеру етил-2-«((дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (13 мг, 0,03 ммоль) в аміаку (10М в меон) (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год. Суміш концентрували і залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех 5упегоі С18, 150х30 мм, 4 мкм; рухома фаза: 40 95 - 60 95 вода (що містить 0,1 95 ТЕА)-АСМ); швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого ізомеру зазначеної в заголовку сполуки. МО(Е5І) обчислено для (СівНі7РаМ2гОз) ІМ--НІ": 385,1, знайдено: 385,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,59 (с, 1Н), 7,28-7,45 (м, 1Н), 6,99-7,21 (м, 2Н), 6,23-6,71 (м, 1Н), 4,58 (уш.с, 1Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 1Н), 2,23-2,44 (м, 2Н), 0,90 (д, 9-6,26 Гц, ЗН).
Аналогічна обробка інших ізомерів етил-2-«(дифторметокси)метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3- метил-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату забезпечувала інші ізомери зазначеної в заголовку сполуки.
Ізомер 2: М5(ЕЗІ) обчислено для (СтівНі7РаМ2гОз) (М--НІ": 385,1, знайдено: 385,0. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОб) б 7,59 (уш.с, 1Н), 7,29-7,44 (м, 1Н), 7,04-7,19 (м, 2Н), 6,24-6,73 (м, 1Н), 4,59 (уш.с, 1Н), 4,10 «уш.с, 2Н), 2,97 (уш.с, 1Н), 2,32 (уш.с, 2Н), 0,90 (д, 9-5,87 Гц, ЗН).
Ізомер 3: М5(ЕЗІ) обчислено для (СтівНі7РаМ2гОз) (М--НІ": 385,1, знайдено: 385,0. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,57 (уш.с, 1Н), 7,38 (д, 9-5,09 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-7,43 Гц, 2Н), 6,22-6,71 (м, 1Н), 4,07-4,32 (м, ЗН), 2,40-2,69 (м, 2Н), 2,06 (уш.с, 1Н), 1,04 (д, 9-4,30 Гц, ЗН).
Ізомер 4: М5(Е5І) обчислено для (СтівНі7РаМ2гОз) (М-А-НІ": 385,1, знайдено: 385,0. "Н-ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,58 (с, 1Н), 7,29-7,46 (м, 1Н), 7,04-7,20 (м, 2Н), 6,25-6,68 (м, 1Н), 4,10-4,31 (м,
ЗН), 2,41-2,69 (м, 2Н), 2,07 (уш.с, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,65 Гц, ЗН).
Зо Схема 4 ех М ак Б а ЩА ше Й зло к -ї В г ке сеї я двоє мою и ет «б дм, ни ще шк т те ре й оси "вк ша й
Б и их вчу «4 5; а б в ї А я ів, зз і В) па Кк ад вч 1 тв їв в ї чпнисвлання НЕ чн я ще Мур о Мн
Щі а Мас я й т Ж й очний зе закІлування ден я ! СЕ 4-й ! в ві» введання Б ій ні
Моди? закисної Я ге пт Ед 1. групи а со васдррюь в б. .Мо со согре з т т з ря і КА кт м: з щи і щу, пЕК-ХКІральне
МН, и ут т т-ва нон Счпь- потім видалання Св вл пи захисної групи "п якому втзпі у випадку іВ'Б за необхідності) пгацамату
Вино я ци ВОМ»
Я с: ПИ ШЕ: М ж (ка
Сполуки формули І (де на схемі 4, ЕК являє собою -(С1-4)галогеналкіл, КЕ" являє собою Н або метил, кільце В, п і кожний К!' є такими, як описано у формулі І або альтернативних варіантах здійснення, описаних у даному документі) можуть бути одержані згідно зі схемою 4 за допомогою циклізації сполуки 4-1 з утворенням кислоти 4-2. Потім іде утворення аміду і відновлення до аміну. Наступне алкілування (або захист вторинних амінів) з наступним карбонілюванням і обробкою аміаком дає третинні аміни (остаточне видалення захисної групи дає вторинні аміни).
ПРИКЛАДИ 4-1А і 4-18 о о
Е ДИ Е ом і
Бо і Ж Мн. р вх МН, р ше р
МЕ Е й й г х. 10 . й . . (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно)-метил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід і (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2- трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-М-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
Б|Іпіридин-2-карбоксамід о о ож а Е. а ре а не Ше: в о. І йо НАТІОІРЕА о
Ж б з і
Розчин 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 3-2, 0,8 г, 2,5 ммоль) і НАТИ (1,2 г, 3,7 ммоль) у ДМФА (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 10 хв. в атмосфері М». Потім додавали ОІРЕА (0,68 г, 4,9 ммоль) з наступним повільним додаванням 2,2,2-трифторетанаміну (0,37 г, 3,7 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Суміш виливали в Н2гО (100 мл) і екстрагували ЕАсС (3х30 мл). Об'єднані органічні шари очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ:: 4 г, колонка зераБіаєпй з елююванням сумішшю 0-20 905 етилацетат/петролейний ефір| з одержанням продукту. МО(ЕЗІ) обчислено для (С17НізСІЕ5М2гОг) (М-А-НІ": 407,0, знайдено: 407,0.
Стадія 2: М-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)метил)- 2,2,2-трифторетанамін о
Е м Е | о че се ев рай г» С з; | Те ще - ВнаВСнь " еееккккеєєєк кет фне Ї и
Розчин 7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-М-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-2-карбоксаміду (0,45 г, 1,1 ммоль) і ВНае5(СНз)» (44 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували при 0 "С протягом 10 хв., потім при 45 "С протягом ще 2 год. Суміш гасили
СНЗОН (40 мл) і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЗСОФ: 4 г, колонка БЗераБіазп з елююванням сумішшю 0-20 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (С17Ні5СІЕ5М2О)
ІМ-АНІ": 392,9 знайдено: 392,9.
Стадія 3: 0 М-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)метил)- 2,2,2-трифтор-М-метилетанамін
Ко оо м с й па и: й м і, ї ше мавнеомвоа " 2 с в юЮ » с Е
Розчин М-((7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)- 2,2,2-трифторетанаміну (0,1 г, 0,26 ммоль) і СН2гО (0,016 г, 0,51 ммоль) в ОСЕ (10 мл) перемішували при 25 "б. До розчину додавали Мавн(Одс)з (0,11 г, 0,51 ммоль), потім краплю
АсОН. Суміш перемішували при 25 "С протягом 8 год. Суміш виливали в НгО (20 мл), рн доводили до «9 додаванням МанНсоз і суміш екстрагували ЕЇОАс (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О».:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ: 4 г, колонка зераНіазп з елююванням сумішшю 0-20 Фо етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СтівНіеСІЕ5М2О)
ІМ-АНІ": 407,0, знайдено: 407,0.
Стадія 4: етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро- 2Н-пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксилат
Е по. і е
МО Тс
І --иЕ Ракірвйєть і І ши
Е поснж пакьжижь жа ффня ; ОН р Я й
До перемішуваного розчину /-М-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-2-іл)метил)-2,2,2-трифтор-М-метилетанаміну (0,13 г, 0,32 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали Ра(аррі)Сі» (0,023 г, 0,032 ммоль) і КОАс (0,064 г, 0,64 ммоль). Суміш нагрівали до 60 б і перемішували протягом 18 год. в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па). Суміш концентрували при зниженому тиску, і одержаний розчин розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 4:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту.
М5(Е5І) обчислено для (СгіНггЕ5МгОз) (М--НІ": 445,1, знайдено: 445,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,56 (с, 1Н), 7,24-7,11 (м, 1Н), 6,99-6,79 (м, 2Н), 4,36 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,28 (тд, 9У-4,9, 9,8 Гу, 1Н), 3,10 (кв, 9У-9,0 Гц, 2Н), 3,04-2,91 (м, 1Н), 2,78 (дд, 9У-6,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,16-2,02 (м, 1Н), 1,74-1,56 (м, 1Н), 1,33 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 5: етил-(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-((метил(2,2,2-трифторетил)аміно)метил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат і етил-(Н)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2- трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат о в о Е ї
Е з в ї Н ле нн, Че МИДАЕ, Я Ж - Криту ОМ, й - Е тк, він, - ее й іч с ГТ ІМ 2 Ккй КЕ і -я
Б СХ р! ЕРХ Ї ! СХ 1 ! Ж ою ли ви в. в. ;
Н Н Е
Рацемічний етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно)метил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат (100 мг, 0,28 ммоль) розщеплювали хіральною
НРХ (колонка: СпігаІрак АО, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 20 9о - 20 95 ІРА (що містить 0,05 Фо
РЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів. МЕ(Е5І) обчислено для (СгіНггЕ5М2Оз) (МАНІ: 445,1, знайдено: 445,0. М5(Е5І) обчислено для (Сг2гіНггЕ5Мг2Оз)
ІМ-АНІ, 445,1, знайдено, 445,0.
Стадія 6: (5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід і (8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2- трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід й Гени Хв вофчцих ши Ї а кі п а їн щі ме и
ТО т пе ТО ОО
Ж і ву су пу у Ї Ї ї
Розчин першого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-((метил(2,2,2- трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н-пірано-(2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилату (40 мг, 0,09
Зо ммоль) в аміаку (10М в Меон) (40 мл) перемішували при 20 "С протягом 16 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗІ) обчислено для (С1іоНізЕ5МзОг)
ІМ-АНІ": 416 1, знайдено: 416,3.
Аналогічна обробка другого енантіомера етил-5-(2,4-дифторфеніл)-2-(метил(2,2,2- трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-Б|Іпіридин-7-карбоксилату давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (Счті9НіоЕ5МзОг) МАНІ": 416,1, знайдено: 416,3.
ПРИКЛАДИ 4-2А і 4-28 о о
Е еф; Ее ях р «пи ана д-- -
М. У р : Е со ;
Е
(5)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-метил)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
Б|Іпіридин-7-карбоксамід і /0/(Н8)-5-(2,4-дифторфеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)метил)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід
Стадія 1: трет-бутил-((7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|(2,3-В|піридин-2- ілуметил)(2,2,2-трифторетил)-карбамат
Е. О.М с т те во ЩІ
Й й й ; С Вена Кт | т зриви ще
СУ ам Шк І в й
До перемішуваного розчину /-М-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-2-іл)метил)-2,2,2-трифторетанаміну (150 мг, 0,38 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (194 мг, 3,3 ммоль), ЕЇзМ (820 мг, 3,8 ммоль) і М, М-диметилпіридин-4- амін (4,7 мг, 0,04 ммоль). Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (елюювання сумішшю 1:0-20:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (Сг2НазСІЕ5М2гОз) (М--НІ": 493,12, знайдено: 493.
Стадія 2: етил-2-((трет-бутоксикарбоніл)(2,2,2-трифторетил)аміно)метил)-5-(2,4- дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат о
ЕЕ й : : ге сих кедитенитчнио. мо ов
Ще хе Рефівепст БОобос Ї - - - т л шх ь є ОН Е й: | й ще і : Е
До перемішуваного розчину /-М-(7-хлор-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-
БІпіридин-2-іл)метил)-2,2,2-трифторетанаміну (71 мг, 0,14 ммоль) в ЕЮН (15 мл) додавали
Ра(аррі)Сі» (10,6 мг, 0,014 ммоль) і КОАс (28 мг, 0,29 ммоль). Потім розчин нагрівали до 60 2С і перемішували протягом 18 год. в атмосфері СО при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (344737,86 Па). Розчин концентрували при зниженому тиску. Одержаний розчин розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (Зх20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 3:1 петролейний ефір:'етилацетат) з одержанням продукту.
М5(Е5І) обчислено для (С2г5Нгв5М2гО5) (М--НІ": 531,18, знайдено: 531,3.
Стадія 3: трет-бутил-((7-карбамоїл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної2,3-б|Іпіридин- 2-іл)уметил)(2,2,2-трифторетил)-карбамат о з ШЕ ; , в ом Хе ва ши АХ ць
М В М зитечія у ї 7 йо | Мнумеон Воє і
Ь хе с Кк. з й за А й її
Е
Зо Етил-2-((трет-бутоксикарбоніл)(2,2,2-трифторетил)аміно)-метил)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксилат (53 мг, 0,1 ммоль) в МНз/Меон (10М, 15 мл) перемішували при 25 "С протягом 16 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням продукту, який використовували на наступних стадіях без додаткового очищення.
М5(ЕЗ5І) обчислено для (СгзНа5Е5МзО4) (М--НІ": 502,17, знайдено: 502,2.
Стадія 4: трет-бутил-(5)-(7-карбамоїл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-
БІпіридин-2-іл)метил)(2,2,2-трифторетил)карбамат і трет-бутил-(Н)-(7-карбамоїл-5-(2,4- дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)метил)-(2,2,2-трифторетил)карбамат
Е 9 ; в
Ко дитдетнчий но нм, в я вок ї ке ек Х
Е с - і | Ух Ж І а на м ак шк Й 4 тк Мне що Тяжко це) Ес й : і Кк
Ї ре Що
Я ві її
Моя й ї ї Ї
Трет-бутил-((7-карбамоїл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2- іл)метил)(2,2,2-трифторетил)укарбамат (40 мг, 0,08 ммоль) розділяли за допомогою НРХ (колонка: СпігаІрак А5, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 10 95 - 10 95 Меон (що містить 0,05 95
ОЕА) в СО»; швидкість потоку: 60 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 05: (5)-5-(24-дифторфеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)-аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-7-карбоксамід і (8)-5-(24-дифторфеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-7-карбоксамід с й й те І н о
Кон во й а и кі с води тні кВ и
Т зе хв. чт о мно тек ССО Не на: СГ Мн, вк: що. А чи
З Е Е Кк
Перший енантіомер трет-бутил-((7-карбамоїл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н- пірано|2,3-б|піридин-2-іл)метил)-(2,2,2-трифторетил)карбамату (20 МГ, 0,04 ммоль) перемішували в ЮОСМ (3 мл) і ТРА (0,5 мл) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(ЕЗІ) обчислено для (Ств8Н17Е5МзОг) (М--НІ": 4021, знайдено: 402,1.
Аналогічна обробка іншого енантіомера трет-бутил-(7-карбамоїл-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-ілуметил)(2,2,2-трифторетил)карбамату давала інший енантіомер зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СтівНі7Е5МзОг) МАНІ": 402.1, знайдено: 4021.
ПРИКЛАДИ 5А і 5В о в) й МН тери МН і й: и го! і й: а чи или т ; Е Е -- (55, 88)-4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбоксамід і (5, 85)-4- (2,4-дифторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2г-карбоксамід
Стадія 1: З-"-триметилсиліл)піридин-2-ол
ІРАМА й зе вч зрив щ- -з 00 ТМ ме чон
Зо До розчину діїзопропіламіну (31,0 мл, 218 ммоль) у ТГФф (200 мл) додавали н-бутиллітій (95 мл, 238 ммоль) при -78 "С. Після перемішування протягом 1 год., додавали розчин піридин-2- олу (9 г, 95 ммоль) у ТГФ (100 мл) при -78 "С. Суміш поступово нагрівали до 0 "С протягом 1 год. До суміші при 0 "С додавали хлортриметилсилан (13,20 мл, 104 ммоль). Одержану суміш поступово нагрівали до 25 "С протягом 14 год. Реакцію гасили Н2гО (300 мл) і екстрагували
Ес (Зх100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 40 г, колонка зераНБіазпФ, елюювання сумішшю 0-30 Фо етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СвНі«МОбБІ)
ІМ-АНІ": 168,1, знайдено: 168,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 12,07 (уш.с, 1Н), 7,54 (дд, У-1,8, 6,5
Гц, 1ТН), 7,33 (дд, у-2,0, 6,3 Гц, 1Н), 6,23 (т, У-6,5 Гц, 1Н), 0,28 (с, 9Н).
Стадія 2: 3--триметилсиліл)піридин-2-ілтрифторметансульфонат ше МВ тво реч щи В ваша
М ОМ Мо
До розчину 3-(«триметилсиліл)піридин-2-олу (13 г, 78 ммоль) у піридині (100 мл) додавали трифторметансульфоновий ангідрид (16 мл, 95 ммоль) при 0 "С в атмосфері М2 протягом 20 хв.
Суміш поступово нагрівали до 25 "С і перемішували протягом ще 14 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 120 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-10 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СеНізЕзМОзев5і) ІМ--НІ": 300,0, знайдено: 300,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,33 (дд, 9У-2,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-1,6, 7,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 9-51, 7,0 Гу, 1Н), 0,38 (с, 9Н).
Стадія 3: 5,68-дигідро-5,8-епоксихінолін
МБ о с с- "ЩЕ оте -яМх М
До розчину фурану (1,21 мл, 16,74 ммоль) і фториду цезію (1,015 г, 6,68 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додавали 3-(триметилсиліл)/піридин-2-ілтрифторметансульфонат (1 г, 3,34 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) повільно при 0 "С. Суміш перемішували при 28 "С протягом 15 год. Суміш концентрували. Додавали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 12 к, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-40 95 метилтетрабутиловий ефір/петролейний ефір) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») 6 8,03 (д, 9-51 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,19-7,07 (м, 2Н), 6,90-6,79 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н).
Стадія 4: 5,6,7,6-тетрагідро-5,8-епоксихінолін хе МН зе
С - (0
М МУ
До розчину 5,8-дигідро-5,8-епоксихіноліну (500 мг, 3,44 ммоль) в ЕЮН (14 мл) додавали гідразингідрат (0,683 мл, 13,78 ммоль) в атмосфері О2г при тиску 10 фунтів на квадратний дюйм
Зо (-68947,57 Па). Суміш перемішували при 30 "С протягом 15 год. Суміш концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ); 12 г, колонка зераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-30 95 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,32- 8,23 (м, 1Н), 7,49 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,05 (дд, У-5,1, 7,4 Гц, 1Н), 5,50-5,34 (м, 2Н), 2,17-2,08 (м, 2Н), 1,56-1,37 (м, 2Н).
Стадія 5: 5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихіноліну 1-окКсид
С) т ОРВА С чо о во тс м й
До розчину 5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихіноліну (200 мг, 1,359 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали т-СРВА (630 мг, 3,10 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 год. Суміш гасили насиченим водним розчином Ма»5Оз і екстрагували ОСМ (З3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Маг»50Ох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ІЗСОФ; 20 г, колонка ЗераБіазпФ, елюювання сумішшю 0-5 95 ОСМ/Меон) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,99 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,18-7,04 (м, 2Н), 5,85 (уш.с, 1Н), 5,50 (уш.с, 1Н), 2,19 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 1,67 (т, 9-8,7 Гц, 1Н), 1,51-1,40 (м, 1Н).
Стадія 6: 4-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-5,6-епоксихінолін
: сі
С Рос
Ме : Ше | й і
В ша
До суміші 5,6,7,8-тетрагідро-5,6-епоксихіноліну 1-оксиду (230 мг, 1,410 ммоль) і хлориду літію (72 мг, 1,698 ммоль) в ацетонітрилі (б мл) додавали фосфорилтрихлорид (1,08 г, 7,04 ммоль) при 25 б. Одержану суміш перемішували при 100 С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливали в 50 г льоду і підлуговували твердим МаНСОз до рН-8. Суміш екстрагували ЕТАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма25О»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 4:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СеНеСІМО) |М-А-НІ": 182,0, знайдено: 181,8. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,15 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,56 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 5,38 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 2,14 (дд, 9-2,7, 9,8 Гц, 2Н), 1,47 (д, 9-9,0 Гц, 2Н).
Стадія 7: 4-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихіноліну 1-оКксид сі | с т сеРБА я
Св ть СВ мая й
Суміш 4-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-5,в-епоксихіноліну (150 мг, 0,826 ммоль) і т-СРВА (335 мг, 1,652 ммоль) в ОСМ (5 мл) перемішували при 40 "С протягом 14 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Ма5Оз (20 мл) і екстрагували ОСМ (З3х15 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма250»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 10:11 ОСМ/МеонН) з одержанням продукту. М(Е5І) обчислено для (СеНеСІМО») (М-А-НІ": 198,0, знайдено: 197,8. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 7,88 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,683 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,57 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 2,28-2,14 (м, 2Н), 1,66 (т, 9-8,7 Гц, 1Н), 1,57-1,43 (м, 1Н).
Стадія 8: 4-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбонітрил а с і : о тМмасм см ан
Ми і ще ЧІ з А Мом те
До суміші 4-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихіноліну 1-оксиду (44 мг, 0,223 ммоль) і триметилсиланкарбонітрилу (66 мг, 0,665 ммоль) в СНСіІз (2 мл) додавали диметилкарбамінхлорид (72 мг, 0,670 ммоль) при 25 "б. Одержану суміш перемішували при 60 об протягом 14 год. Суміш концентрували і очищали препаративною ТШХ (силікагель,
Зо елюювання сумішшю 4:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту. МО(Е5І) обчислено для (СтіоНвСіІМгО) (МАНІ: 207,0, знайдено: 206,8. "Н-ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 7,42 (с, 1Н), 5,55 (д, 9-4,3 Гу, 1Н), 5,38 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 2,16 (дд, 9У-3,1, 10,6 Гц, 2Н), 1,53-1,36 (м, 2Н).
Стадія 9: 4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбонітрил
Я но дооН т ве , ше рашерусьсо маш ї г бе І "нь
Е
Суміш 4-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбонітрилу (80 мг, 0,387 ммоль), (2,4- дифторфеніл)боронової кислоти (183 мг, 1,162 ммоль), КзРО. (250 мг, 1,178 ммоль) і
Расіг(афрі) (40 мг, 0,061 ммоль) у ТГФ (4 мл) дегазували і заповнювали М» (три рази). Суміш нагрівали до 85 "С протягом 2,5 год. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (3х10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над безводним Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (силікагель, елюювання сумішшю 1:4 етилацетат/лпетролейний ефір) з одержанням продукту. М5(Е5І) обчислено для (СтівНиБ2гМ2гО) (МАНІ: 285,1, знайдено: 284,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,53 (с, 1Н), 7,39-7,29 (м, 1Н), 7,12-6,96 (м, 2Н), 5,47-5,37 (м, 2Н), 2,23 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 1,63 (д, 9-11,7
Гц, 2Н).
Стадія 10: (55, 88)-4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбонітрил і (58, 85)-4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбонітрил
М. М Мо М М. СМ сшаЯ т "ВИЙ аа Сея їж
Ед нн ой еЕ КЕ 8 с 8
ІН Е Я
Рацемічний 4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбонітрил (90 мг, 0,317 ммоль) розщеплювали хіральною НРХ (колонка: СпПігаІрак А, 250х30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 2095 - 10095 ЕН (що містить 0,0595 ЮОЕА) в СО»; швидкість потоку: 65 мл/хв.) з одержанням двох енантіомерів.
Стадія 11: (55, 88)-4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбоксамід і (58, 85)-4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін-2-карбоксамід
ІК Га
Мо М я й. сх м їй я н. А, й в 2 І ав сви у о мн
Ст Го Ї Й тр ще ше
До розчину першого енантіомера 4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-5,8-епоксихінолін- 2-карбонітрилу (40 мг, 0,141 ммоль) у ДМСО (2 мл) додавали пероксид водню (65 мг, 0,573 ммоль) і К»бОз (10 мг, 0,072 ммоль) при 25 "С. Одержану суміш перемішували при 25 26 протягом 2 год. Реакцію гасили насиченим водним розчином Маг5Оз (0,2 мл) і суміш безпосередньо очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хргідде Ргер ОВО С18, 150Хх30 мм, 5 мкм; рухома фаза: 24 95 - 54 95 вода (що містить 0,05 95 гідроксид амонію об./06.)-АСМ; швидкість потоку: 25 мл/хв.) з одержанням першого енантіомера зазначеної в заголовку сполуки. М5(Е5І) обчислено для (СчівНізЕ2/М2Ог) МАНІ": 303,1, знайдено: 303,1. "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІіз) б 8,08 (с, 1Н), 7,79 (уш.с, 1Н), 7,50-7,37 (м, 1Н), 7,13-6,93 (м, 2Н), 5,63 (уш.с, 1Н), 5,42 (уш.с, 2Н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 1,66 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н).
Аналогічна обробка другого енантіомера 4-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-5,8- епоксихінолін-2-карбонітрилу давала другий енантіомер зазначеної в заголовку сполуки.
М5(ЕЗІ) обчислено для (СтвНіз2М2Ог) МАНІ": 303 1, знайдено: 303,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,08 (с, 1Н), 7,79 (уш.с, 1Н), 7,51-7,37 (м, 1Н), 7,15-6,93 (м, 2Н), 5,61 (уш.с, 1Н), 5,41 (д, 9У-3,9
Гц, 2Н), 2,30-2,19 (м, ЗН), 1,66 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н).
БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Застосовність сполук за даним винаходом як |інгібітору активності метаботропних глутаматних рецепторів, зокрема активності тоШК2, може бути продемонстрована відомими в
Ко) даній галузі техніки методами і описаним нижче способом. Константи інгібування (ІСбво; концентрація сполуки, необхідна для забезпечення 50 95 максимальної активності) визначали наступним чином. Сполуки за даним винаходом досліджували методом аналізу на основі флуоресцентного спектрофотометра для зчитування планшетів з лазерним експонуванням. Це дослідження є звичайним функціональним аналізом для контролю мобілізації Сає- у цільних клітинах, експресуючих рекомбінантний рецептор сполучений з нерегулярним С-білюом. СНО
ДГФР-клітини (яєчника китайського хом'ячка), стабільно експресуючі рекомбінантні тоїшнК2 людини і са16, навантажені РІйо-4 АМ (Іпмігодеп, Сагієрайд Саїйотіа, ОБА), обробляли різними концентраціями кожної з досліджуваних сполук за винаходом, і контролювали Са?" -відгук на приладі ЕГІРКЗ384 (МоїІесшаг Оемісе5, ЗиппудаІе Саїйогпіа, О5А). Максимальну активність агоніста вимірювали в присутності 2500 НМ глутамату, і інгібування, забезпечуване сполукою у діапазоні концентрацій, достатніх для мінімального і максимального інгібування глутаматзалежного відгуку, контролювали в динаміці за часом. Будували графік залежності максимального відгуку на кальцій при кожній концентрації сполуки для агоніста або антагоніста від дози, і криві наближали до четирипараметричного логістичного рівняння, одержуючи ІСбо і коефіцієнт Хілла, використовуючи програмне забезпечення АБА для ітераційного методу підгонки нелінійної кривої (МегскК 4. Со., Іпс.). У наступній таблиці перераховані дані активності кожної сполуки для інгібування глутаматзалежної активності тоЧК2 у цьому клітинному аналізі.
248 | щК 68 ЩД ККВЄ | щЩД(К( 6 М( ( ши: ж ши ши 828 | м 86 Дщ 8578 | щ 90 БжБСс Фщ «КЗ 890 | 5 щЩщЗВО8 г Щ
Значення ІСво (НМ)
Хоча винахід описаний і ілюструється з посиланням на деякі конкретні варіанти здійснення, фахівцю в даній галузі зрозуміло, що різні адаптації, зміни, модифікації, заміни, виключення або додавання процедур і протоколів можуть бути здійснені без відхилення від суті і обсягу даного винаходу. Таким чином, передбачається, що винахід визначається обсягом прикладених пунктів формули, і такі пункти тлумачаться настільки широко, наскільки це розумно.

Claims (37)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) ЕВ) - ОМ й де о ї Е її КК) 7 () або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки або вказаного стереоізомера, де: кільце А являє собою фрагмент, вибраний з: ІА з 1,0 зх ч ! й т /Ф о у тро А | о | ша я де: В? вибраний з Н, циклопропілу, -(Сі-Са)алкілу, -(Сі-Са)алкіл-ОН, -(С1-Са)алкіл-ОСНз, -(С1- Са4)галогеналкілу, -(С1-С4)алкіл-О-(С1-Сл4)галогеналкілу, -СН(СНЗз)»2, -«СН»-О-(С1-Са)галогеналкілу, - СН(СНз)-0О-(С1-Са4)галогеналкілу, -Сно-МН-(С1-Са)галогеналкілу і -Сно-М(СнНз)-(С1- Са4)галогеналкілу, В2А вибраний з Н і метилу; ВЗ вибраний з Н і метилу; ВЗА вибраний з Н і метилу; кільце В являє собою фрагмент, вибраний із групи, яка складається з фенілу, гетероарилу, 250 -(С5-Св)циклоалкілу і -«(С5-Св)циклоалкенілу; п дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що значення п не перевищує максимальну кількість заміщуваних атомів водню в кільці В; і кожний К' (якщо є присутнім) незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -СМ, - ОН, -(С1-Св)алкілу, -0-(С1-Св)алкілу, -(С1-Св)галогеналкілу, -0-(С1-Св)галогеналкілу, циклопропілу, циклобутилу, -МН»г, -МН(С1-Св)алкілу, -М(Сі-Свалкіл)», -С(О)О(Сі1-Св)алкілу і фенілу.
2. Сполука за п. 1 формули (ІА): о вах : який Чек у чи вд де В, п, В", В2, В2А, Із і ВЗА такі, як визначено в п. 1.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що:
В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, - СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сно.-МН-СНСЕ: і -«СН»А-М(СНз)-СНеСЕ:; В2А вибраний з Н і метилу; ВЗ вибраний з Н і метилу; і ВЗА вибраний з Н і метилу.
4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що: В2 ії Е2А обидва являють собою метил; і ВЗ ї ЕЗА обидва являють собою Н.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль формули (ІВ):
о м. А о ше Мне в ; 1 Сб , (В) де В, п і В! такі, як визначено в п. 1.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль формули (ІС): 9) - М о сю Що В й г Кр ; (ІС) де В, п і В! такі, як визначено в п. 1.
7. Сполука за п. й або її фармацевтично прийнятна сіль формули (10): М о | хе МН. і дк і в В ше ; (ІВ) де В, п і В! такі, як визначено в п. 1.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце В являє собою фрагмент, вибраний із групи, яка складається з: фенілу, циклопентилу, циклогексилу, піридинілу, піримідинілу, піразолілу, тієнілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу і оксазолілу; п дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що значення п не перевищує максимальну кількість заміщуваних атомів водню в кільці В; і кожний К', якщо є присутнім, незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -СМ, - ОН, -(С1-Св)алкілу, -0-(Сі-Св)алкілу, -(С1-Св)галогеналкілу, -0-(С1-Св)галогеналкілу, циклопропілу, циклобутилу, -МН»г, -МН(С1-Св)алкілу, -М(Сі-Свалкіл)», -С(О)О(Сі1-Св)алкілу і фенілу.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Зо кільце В являє собою фрагмент, вибраний із групи, яка складається з: фенілу, піразолілу, піридинілу, тієнілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу і оксазолілу; п дорівнює 0, 1 або 2; і кожний К"', якщо є присутнім, незалежно вибраний із групи, яка складається з фтору, хлору, -СНз і-СНСЕ».
10. Сполука, яка має формулу (ІА-1): 8) 2А й ' о ме Е т Мне взА і Е ШО Ї зо Е ; (ІА-1) або її стереоїзомер або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки або вказаного стереоізомера, де: В? вибраний з Н, циклопропілу, -СНз, -СН(СНз)2, -СН»-ОН, -СН»-ОСН», -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, - СНеСНеЕ, -СНгСНЕ», -«СНоСЕ», -«СН»-О-СНеЕ, -СНг-О-СНЕ», -СН(СНз)-О-СНеЕ, -СН(СНз)-О-СНЕ», -
Сн.-МН-СНСЕ: і -СН»А-М(СНз)-СНоС з; В2А вибраний з Н і СН; ВЗ вибраний з Н і СНз; і ВЗА вибраний з Н і СН».
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, причому вказана сполука вибрана із групи, яка складається з: о о о мМ А мМ. М З В ше Мн. мА; МНь о Ї ве "МН, ! - щи? | Шен і о. ца і Е Е і Е ! ! й о о н М М М Га: о 2 и МН о зи "МН м ви ра ще | р се | З МН. Е | Е що -Ж і Ох Ф Х М ; з ! з х з о б о м 4 м. А м "а ша Не (Фо че МН. ЩА ше ! с-ще що Х й
Х. х ке: - -М й У я х з з з о о о М М | М і 7 75 МНа с | Б МН. о 7 | х мн, «ЖК я а «А я чм- й МА Ї й М- Р с ше с - , , Е! , о о о хи и МН, ом і ре, ! но з МН. НО зи МН; ; жо | р р о, ее в що с ! | ! о о о ом но о | М мно но | Ї хе МН. но а | М МН. АХ ях ши - г й Фй а о 9 кою. м 2 ом ноти и УМО ши ром З и МН; шу ще АК м - як" : І ЕЕ Тур Ф бу Фф в й з і з о о 9 о. мМ ре ОМ й АКОТ Е Е я
2 о о М , о М орто ша Ов щи о " 2 нний ше М Мо чия Е Е сі і ки М І : вно | з но во - : М Мне що ке М Мн. пит ще. я сг ог г з Е о з з Е о ! о Ж 0 ОМ Е о ! щи. Е г | мн; сг сг - : ЕЕ р Її з з з Я Е о Е о вити Мн, І вчу очи, во тм ун Я Е во Я 2 - ще шк о - ОМ Е а в 9 вка г Мн ето пон» а зерня | А у, дО зе - Е Як їх я - Е з КЕ з і з о о о ех. ! ох: ; М | Е те чн р. сх мн поли и мн, ту | й ші 2 я чех ж в р, ж Ф
Е о Е о теля, МА а й Ше» ше - й р
: . -Е і Е а з з з Е з Е ЕВ Е я Ми : 4 С ше Кия Е 8 Фі 8 ший Е о з Е о з з о й, ек) М. , - З вит ко, і М Но ко Г т зас Мн, в; о . М Мн;
Я і. о щ- К - Е Ї То | р Е Е КЕ г Ф Ф : с сс о з о з з з ї метки Ми нн мини мину Р птн ом, ММ Е | ( І Ен І еї Н | 2 а - я - 4 її Кк - / Е СЕ х с 2 з з з х з ОМ М. Гу з МН, ої и МН Е і Е Б ,
12. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: о ом і ще Е 7 а
13. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: о сом д ! Ї й Мн; ря ЕЕ ОО я де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
14. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: д Ї мило. ВХ те ще МН» і ще! Е са Ї хо Н Б
15. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: д Ї ре я т ще МН» й Е до Ї с Н де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
16. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: о ря Ше: МН» ро Е а Ї по Н
10 .
17. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру:
о о, и Шо Й "МА З ще Е с Ї -- де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
18. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: Е о Ул) М еКолчуво а, -й 7 Мк й .
19. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: Е о чн в; - г чн. - і ЖЕ Е з де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
20. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: КЕ о : М ко що ж "МН. і Е - б с Е
21. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: Е о 0 М во т зе МН.
а. Е о і де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
22. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру:
в о ко; М І. ви т. г Мне я Е
23. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: Е о пре; д-ТЬ, й р й Мн,
б . Е ай Ї ж Н де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
24. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: Е (Ф) о Е | хе МН. и Е се
25. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана сполука має структуру: Е о ех: ше | Зх А нн, - Е де вказана сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі.
26. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-12, 14, 16, 18, 20, 22 або 24 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
27. Комбінація, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-12, 14, 16, 18, 20, 22 або 24 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і один, два, три або більше інших терапевтичних засобів.
28. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера, легких когнітивних порушень, депресії, шизофренії, розладу настрою або розладу сну, причому вказаний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12, 14, 16, 18, 20, 22 або 24 або її фармацевтично прийнятної солі людині, що потребує такого лікування.
29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12, 14, 16, 18, 20, 22 або 24 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного носія для лікування хвороби Альцгеймера, легких когнітивних порушень, депресії, шизофренії, розладу настрою або розладу сну.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, 14, 16, 18, 20, 22 або 24 для застосування у терапії.
31. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що лікування проводиться від хвороби Альцгеймера.
32. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що лікування проводиться від депресії.
33. Застосування за п. 31, яке додатково включає введення донепезилу.
34. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що лікування проводиться від хвороби Альцгеймера.
35. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що лікування проводиться від депресії.
36. Спосіб за п. 34, який додатково включає введення донепезилу.
37. Комбінація за п. 27, яка відрізняється тим, що один, два, три або більше інших терапевтичних засобів містять донепезил.
UAA201904545A 2016-09-27 2017-09-25 ПОХІДНІ ХРОМАНУ, ІЗОХРОМАНУ І ДИГІДРОІЗОБЕНЗОФУРАНУ ЯК НЕГАТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ mGluR2, ЇX КОМПОЗИЦІЇ І ЗАСТОСУВАННЯ UA123687C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662400150P 2016-09-27 2016-09-27
PCT/US2017/053155 WO2018063955A1 (en) 2016-09-27 2017-09-25 CHROMANE, ISOCHROMANE AND DIHYDROISOBENZOFURAN DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123687C2 true UA123687C2 (uk) 2021-05-12

Family

ID=60043302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904545A UA123687C2 (uk) 2016-09-27 2017-09-25 ПОХІДНІ ХРОМАНУ, ІЗОХРОМАНУ І ДИГІДРОІЗОБЕНЗОФУРАНУ ЯК НЕГАТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ mGluR2, ЇX КОМПОЗИЦІЇ І ЗАСТОСУВАННЯ

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10335399B2 (uk)
EP (1) EP3519416B1 (uk)
JP (3) JP6681517B2 (uk)
KR (1) KR102296043B1 (uk)
CN (1) CN109983022B (uk)
AR (1) AR109714A1 (uk)
AU (2) AU2017334870C1 (uk)
CA (1) CA3037537C (uk)
CL (1) CL2019000778A1 (uk)
CO (1) CO2019002673A2 (uk)
CR (1) CR20190147A (uk)
CY (1) CY1124346T1 (uk)
DK (1) DK3519416T3 (uk)
DO (1) DOP2019000076A (uk)
EA (1) EA038627B1 (uk)
EC (1) ECSP19020742A (uk)
ES (1) ES2868973T3 (uk)
GE (2) GEP20217266B (uk)
HR (1) HRP20210793T1 (uk)
HU (1) HUE054898T2 (uk)
IL (1) IL265366B (uk)
JO (1) JOP20190058B1 (uk)
LT (1) LT3519416T (uk)
MA (1) MA46342B1 (uk)
MD (1) MD3519416T2 (uk)
MX (1) MX2019003492A (uk)
MY (1) MY196807A (uk)
NI (1) NI201900025A (uk)
PE (1) PE20190609A1 (uk)
PH (1) PH12019500597A1 (uk)
PL (1) PL3519416T3 (uk)
PT (1) PT3519416T (uk)
RS (1) RS61890B1 (uk)
SI (1) SI3519416T1 (uk)
TN (2) TN2020000161A1 (uk)
TW (1) TWI764934B (uk)
UA (1) UA123687C2 (uk)
WO (1) WO2018063955A1 (uk)
ZA (1) ZA201901701B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3519416T (lt) * 2016-09-27 2021-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromano, izochromano ir dihidroizobenzofurano dariniai, kaip mglur2 neigiami alosteriniai moduliatoriai, kompozicijos ir jų panaudojimas
SG11202006296YA (en) 2018-01-19 2020-08-28 Cytokinetics Inc Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
EP3814342B1 (en) 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7291426B2 (ja) * 2019-03-01 2023-06-15 山東亨利醫藥科技有限責任公司 縮合三環式化合物を調製するための方法、及びその中間体
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
WO2023278729A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 The General Hospital Corporation Chromane imaging ligands

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552437A (en) 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
AU2006299671A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Merck Frosst Canada Ltd Substituted quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
PE20110368A1 (es) 2008-08-18 2011-06-13 Univ Yale Moduladores de mif
KR101753826B1 (ko) * 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
KR20140088887A (ko) * 2011-11-03 2014-07-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 mGluR2-음성 알로스테릭 조절제로서의 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 유도체, 조성물, 및 그의 용도
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
WO2016029454A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
US9382208B1 (en) 2015-01-26 2016-07-05 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
US10538491B2 (en) 2015-03-16 2020-01-21 Vanderbilt University 4,5-substituted picolinamide and picolinonitrile metabotropic glutamate receptor 2 negative allosteric modulators
JP6471614B2 (ja) 2015-05-29 2019-02-20 株式会社リコー 通信端末、通信システム、通信制御方法、及びプログラム
JP2018154554A (ja) 2015-07-29 2018-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
LT3519416T (lt) * 2016-09-27 2021-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromano, izochromano ir dihidroizobenzofurano dariniai, kaip mglur2 neigiami alosteriniai moduliatoriai, kompozicijos ir jų panaudojimas

Also Published As

Publication number Publication date
CN109983022B (zh) 2022-06-07
US10335399B2 (en) 2019-07-02
JP2019529468A (ja) 2019-10-17
IL265366B (en) 2021-12-01
PL3519416T3 (pl) 2021-09-06
AU2017334870C1 (en) 2020-12-17
CY1124346T1 (el) 2022-07-22
ES2868973T3 (es) 2021-10-22
RS61890B1 (sr) 2021-06-30
DOP2019000076A (es) 2019-07-15
US20190247374A1 (en) 2019-08-15
SI3519416T1 (sl) 2021-08-31
CO2019002673A2 (es) 2019-03-29
US20220218676A1 (en) 2022-07-14
MA46342B1 (fr) 2021-05-31
AU2017334870B2 (en) 2020-08-20
WO2018063955A1 (en) 2018-04-05
MA46342A (fr) 2019-08-07
NI201900025A (es) 2019-05-27
JP2020111596A (ja) 2020-07-27
IL265366A (en) 2019-05-30
PT3519416T (pt) 2021-05-13
GEP20217266B (en) 2021-06-25
US20210015800A1 (en) 2021-01-21
BR112019005869A2 (pt) 2019-06-11
TN2020000160A1 (en) 2022-04-04
BR112019005869A8 (pt) 2023-05-02
TW201815794A (zh) 2018-05-01
CA3037537C (en) 2021-06-15
JP2020011989A (ja) 2020-01-23
JOP20190058B1 (ar) 2023-09-17
TWI764934B (zh) 2022-05-21
US10806724B2 (en) 2020-10-20
MD3519416T2 (ro) 2021-09-30
ZA201901701B (en) 2023-03-29
JP6681517B2 (ja) 2020-04-15
KR102296043B1 (ko) 2021-08-30
JP6992109B2 (ja) 2022-02-15
MY196807A (en) 2023-05-03
LT3519416T (lt) 2021-06-10
MX2019003492A (es) 2019-09-19
EA201990818A1 (ru) 2019-08-30
AU2020270468B2 (en) 2022-02-17
HRP20210793T1 (hr) 2021-09-03
CN109983022A (zh) 2019-07-05
TN2020000161A1 (en) 2022-04-04
CR20190147A (es) 2019-05-17
EP3519416A1 (en) 2019-08-07
KR20190056418A (ko) 2019-05-24
JOP20190058A1 (ar) 2019-03-24
US20180085358A1 (en) 2018-03-29
PH12019500597A1 (en) 2019-07-24
CL2019000778A1 (es) 2019-05-31
JP6945605B2 (ja) 2021-10-06
AU2017334870A1 (en) 2019-03-28
DK3519416T3 (da) 2021-05-25
CA3037537A1 (en) 2018-04-05
EA038627B1 (ru) 2021-09-24
AR109714A1 (es) 2019-01-16
ECSP19020742A (es) 2019-04-30
EP3519416B1 (en) 2021-03-31
AU2020270468A1 (en) 2020-12-10
PE20190609A1 (es) 2019-04-23
HUE054898T2 (hu) 2021-10-28
GEP20217279B (en) 2021-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123687C2 (uk) ПОХІДНІ ХРОМАНУ, ІЗОХРОМАНУ І ДИГІДРОІЗОБЕНЗОФУРАНУ ЯК НЕГАТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ mGluR2, ЇX КОМПОЗИЦІЇ І ЗАСТОСУВАННЯ
TWI843712B (zh) Ｋ他命的前藥及其組成物及用途
EP2387575B1 (en) Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
EP2846803B1 (en) Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
EA024940B1 (ru) Гетероарилзамещённые пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ
MX2014004254A (es) Derivados de carbamato / urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor h3.
US8765767B2 (en) Positive allosteric modulators of mGluR2
WO2014013469A1 (en) Carbamate/urea derivatives
EP2976338A1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
BR112019005869B1 (pt) Compostos derivados de cromano , isocromano e dihidroisobenzofurano como moduladores alostéricos negativos de mglur2, composição farmacêutica, combinação e seu uso
TW202404969A (zh) 用於治療疼痛之雜芳基化合物
NZ724378A (en) Muscarinic receptor agonists
NZ724378B2 (en) Muscarinic receptor agonists