CN109970633B - 吡啶砜及其衍生物、制备方法与应用 - Google Patents

吡啶砜及其衍生物、制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)所示的吡啶砜及其衍生物及其制备方法与应用。
Figure DDA0001528452640000011
式中n、m、R、R1、R2、R3、R4和R5具有说明书中所给定义。本发明式(I)化合物具有杀菌和/或杀虫/螨等广谱生物活性，尤其是对水稻纹枯病和玉米锈病等病害具有活性。

Description

吡啶砜及其衍生物、制备方法与应用
技术领域
本发明涉及具有杀菌、杀虫/螨生物活性的吡啶砜及其衍生物以及其制备方法、含有所述化合物的杀菌、杀虫/螨剂组合物、以及用这些化合物控制有害病菌、害虫/螨的用途与方法。
背景技术
有害病菌、害虫/螨的防治在实现高效农业的过程中非常重要。同时有害病菌、害虫/螨的防治在林、牧、副、渔及公共卫生中也很重要。虽然市场上已有很多有害病菌、害虫/螨防治剂，但是由于市场的不断扩大以及外来的有害病菌、害虫/螨和它们的抗性、药物的使用寿命、药物的经济性等问题以及人们对环境、环境有益生物的日益重视，需要科学家们不断研究，进而开发出新的高效、安全、经济、环境相容和具有不同作用方式的杀菌、杀虫剂新品种。
砜及其衍生物在药物化学中是一类重要化合物，它们具有广谱的生物活性，具有生物活性的砜及其衍生物的报道有很多，但吡啶砜及其衍生物的报道却不多见，即使偶见吡啶砜及其衍生物的报道，也大多是关于其医药活性的。对有害病菌和/或害虫/螨具有活性的吡啶砜及其衍生物的报道不易找到。如文献报道的具有式(A)所示的砜类化合物就属医药领域。
Figure GDF0000019660290000011
为获得对有害病菌和/或害虫/螨具有活性的新颖结构化合物，砜类化合物，特别是吡啶砜及其衍生物一直是我们研究的方向之一。通过近几年的研究，申请人发现了一类新颖结构的吡啶砜及其衍生物具有广谱生物活性。为与式(A)所示的苯基砜类化合物相比较，申请人特合成式(B)、式(C)和式(D)所示的苯基砜及其衍生物并测试了其生物活性。本发明的化合物不仅具有显著不同的结构特点，而且这些结构上的差异使得本发明的化合物具有更广谱、更优异的生物活性，有些化合物如29、244等显示出较式(B)、式(C)和式(D)所示的苯基砜及其衍生物更广谱和更高效的生物活性。
Figure GDF0000019660290000012
发明内容
本发明提供了式(I)所示的具有病菌、害虫/螨等生物活性的吡啶砜及其衍生物：
Figure GDF0000019660290000013
其中：
I.R代表硝基；
II.R1代表氢、C1-C12烷基或C3-C6环烷基；
III.R2代表氢、卤素、C1-C12烷基或C3-C6环烷基；
IV.R3代表氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苯基；
V.R4代表氢、C1-C12烷基或C3-C6环烷基；
VI.R5代表氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、噻唑基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、呋喃基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻酚基、噻酚基甲基、噻酚基乙基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、吡啶基、卤代吡啶基、吡啶基甲基、卤代吡啶基甲基、吡啶基乙基、卤代吡啶基乙基；
VII.n代表0、1或2；m代表1或2；且
1)如在II.、III.、IV.、V.、VI.中所确定的含义，其中0个氢原子、部分氢原子或全部氢原子被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤代苯基、C1-C12烷基苯基、被卤素和C1-C6烷基取代苯基；
2)硝基为5-硝基时，n不代表0；
3)m＝1时，通式(I)化合物即通式(Ia)化合物；m＝2时，通式(I)化合物即通式(Ib)化合物；
Figure GDF0000019660290000021
4)通式(I)化合物不代表N-乙基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺和N-环丁基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺；
上面给出的化合物(I)的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴、碘；
烷基：指直链或支链烷基；
环烷基：指饱和或不饱和的环烷基；
杂环烷基：指饱和或不饱和的杂环烷基，式中至少有1个N，O和/或S；
链烯基；指直链或支链并可在任何位置上存在有双键；
链炔基；指直链或支链并可在任何位置上存在有三键。
本发明优选的化合物为：式(I)中：
I.R代表3-硝基；
II.R1代表氢或C1-C12烷基；
III.R2代表氢、卤素或C1-C12烷基；
IV.R3代表氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苯基；
V.R4代表氢或C1-C12烷基；
VI.R5代表氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、噻唑基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、呋喃基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻酚基、噻酚基甲基、噻酚基乙基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、吡啶基、卤代吡啶基、吡啶基甲基、卤代吡啶基甲基、吡啶基乙基、卤代吡啶基乙基；
VII.n代表0、1或2；m代表1或2；且
1)如在II.、III.、IV.、V.、VI.中所确定的含义，其中0个氢原子、部分氢原子或全部氢原子被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤代苯基、C1-C12烷基苯基、被卤素和C1-C6烷基取代苯基；
2)硝基为5-硝基时，n不代表0；
3)m＝1时，通式(I)化合物即通式(Ia)化合物；m＝2时，通式(I)化合物即通式(Ib)化合物；
Figure GDF0000019660290000031
4)通式(I)化合物不代表N-乙基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺和N-环丁基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺。
本发明进一步优选的化合物为：式(I)中：
I.R代表3-硝基；
II.R1代表氢或C1-C12烷基；
III.R2代表氢、卤素或C1-C12烷基；
IV.R3代表氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苯基；
V.R4代表氢或C1-C12烷基；
VI.R5代表氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、噻唑基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、呋喃基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻酚基、噻酚基甲基、噻酚基乙基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、吡啶基、卤代吡啶基、吡啶基甲基、卤代吡啶基甲基、吡啶基乙基、卤代吡啶基乙基；
VII.n代表1或2；m代表1；且
1)如在II.、III.、IV.、V.、或VI.中所确定的含义，其中0个氢原子、部分氢原子或全部氢原子被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤代苯基、C1-C12烷基苯基、被卤素和C1-C6烷基取代苯基。
本发明更进一步优选的化合物为：式(I)中：
I.R代表3-硝基；
II.R1代表氢或C1-C12烷基；
III.R2代表氢、卤素或C1-C12烷基；
IV.R3代表氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苯基；
V.R4代表氢或C1-C12烷基；
VI.R5代表氢、C1-C12烷基、环丙基、苯基、苯基甲基、噻唑基、噻唑基甲基、呋喃基、呋喃基甲基、噻酚基、噻酚基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、吡啶基、卤代吡啶基、吡啶基甲基、卤代吡啶基甲基；
VII.n代表1或2；m代表1；且
1)如在II.、III.、IV.、V.、或VI.中所确定的含义，其中苯基上氢原子的0个、部分或全部被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤代苯基、C1-C12烷基苯基、被卤素和C1-C6烷基取代苯基。
本发明优选的式(I)化合物是：
N-甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(03)；
N-乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(28)；
N-乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(29)；
N-乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(30)；
N-甲氧乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(32)；
N-甲氧乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(33)；
N-乙氧乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(35)；
N-乙氧乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(36)；
N-(3-甲氧基丙基)-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(38)；
N-(3-甲氧基丙基)-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(39)；
N-异丙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(45)；
N-丙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(46)；
N-丙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(48)；
N-正丁基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(54)；
N-(四氢呋喃-3-基)甲基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(83)；
N-(四氢呋喃-3-基)甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(85)；
N-(四氢呋喃-2-基)甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(91)；
N-苯基甲基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(96)；
N-苯基甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(97)；
N-(1-苯基乙基)-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(100)；
N-(2-氯噻唑-5-基)甲基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(165)；
N-(2-苯基-4-甲基噻唑-5-基)甲基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(171)；
N-(2-苯基-4-甲基噻唑-5-基)甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(172)；
N-苯基乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(243)；
N-苯基乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(244)；
N-(2-氯苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(246)；
N-(2-氯苯基)乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(247)；
N-(4-氯苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(252)；
N-(4-甲基苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(270)；
N-(4-甲氧基苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(279)；
N-乙基-6-乙砜基-3-硝基吡啶-2-胺(328)；
N-乙基-6-异丙亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(336)；
N-乙基-6-异丙砜基-3-硝基吡啶-2-胺(337)；
N-乙基-6-丁亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(339)；
N-乙基-6-丁砜基-3-硝基吡啶-2-胺(340)；
N-乙基-6-烯丙硫基-3-硝基吡啶-2-胺(341)；
N-乙基-6-烯丙亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(342)；
N-乙基-6-烯丙砜基-3-硝基吡啶-2-胺(343)；
N-乙基-6-炔丙硫基-3-硝基吡啶-2-胺(344)；
N-乙基-6-炔丙亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(345)；
N-乙基-6-苯基甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(495)；
N-乙基-6-((氯(苯基)甲基)亚砜基)-3-硝基吡啶-2-胺(510)；
N-环丙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(1096)；
N1,N2-双(6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(1114)。
本发明的化合物可以一种或多种异构体的形式存在。异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。如本发明的式(I)所示的化合物，由于其中的碳—碳双键连接不同的取代基而可以形成几何异构体(分别以Z和E来表示不同的构型)，本发明包括Z型异构体和E型异构体以及它们任何比例的混合物。本发明式(I)所示的化合物，由于其中的一个碳原子上连接四个不同的取代基而形成立体异构体(分别以R和S来表示不同的构型)，本发明包括R型异构体和S型异构体以及它们任何比例的混合物。
虽然本发明通式(I)化合物与现有技术中公开的某些化合物都属于吡啶砜及其衍生物，但与现有技术相比，它们具有显著不同的结构特征和合成方法。并且这些结构特征的不同使得本发明的化合物具有更广谱、更优异的生物活性。
通式(I)化合物对农业或其他领域中的多种病菌显示出优异的活性，部分化合物对杂草或害虫/螨也显示出好的活性。因此，本发明的技术方案还包括通式(I)化合物在农业或其他领域中用作制备杀菌剂、杀虫/螨剂的用途。
本发明还涉及一种防治有害病菌、害虫/螨的含有生物有效量的式(I)化合物和至少一种另外的选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的组合物。
本发明还涉及一种防治有害病菌、害虫/螨的含有生物有效量的式(I)化合物和有效量的至少一种另外的生物活性化合物或制剂的组合物。
本发明还涉及一种防治有害病菌、害虫/螨的方法，包括将生物有效量的式(I)化合物接触有害病菌、害虫/螨或其环境。同时也涉及这样一种有害病菌、害虫/螨防治方法，有害病菌、害虫/螨或其环境用生物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物和生物有效量的至少一种另外的化合物或制剂的混合物进行接触来防治有害病菌、害虫/螨。
本发明的式(I)化合物在15～5000克有效成分/公顷用量下具有广谱活性：有的化合物可用于防治有害病菌，还可用于防治有害虫/螨；而且有的化合物对某些靶标具有很高的生物活性，使得在很低的剂量下就可以获得很好的效果。
本发明优选的组合物是含有上述优选化合物的组合物。优选的方法是使用上述优选化合物的方法。
本发明提供的式(I)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性.特别是在农业、园艺、花卉和卫生有害病菌、害虫/螨的防治方面表现出活性。这里所述的有害生物包括，但不仅限于此，也绝不限定本发明。
有害病菌：
卵菌纲病害，如霜霉病、白锈菌、猝倒病、绵腐病、疫病、晚疫病等；
半知菌病害，如枯萎病、根腐病、立枯病、炭疽病、黄萎病、黑星病、灰霉病、褐斑病、黑斑病、斑枯病、早疫病、轮纹病、叶枯病、茎基腐病等；
担子菌病害，如锈病、黑穗病等；
子囊菌病害，如白粉病、菌核病(亚麻菌核病、油菜菌核病、大豆菌核病、花生菌核病、烟草菌核病、辣椒菌核病、茄子菌核病、菜豆菌核病、豌豆菌核病、黄瓜菌核病、苦瓜菌核病、冬瓜菌核病、西瓜菌核病、芹菜菌核病)、黑星病等。
有害昆虫：
直翅目如蜚蠊，缨翅目如棉蓟马、稻蓟马、瓜蓟马，同翅目如叶蝉、飞虱、蚜虫，鳞翅目如东方粘虫、斜纹夜蛾、小菜蛾、甜菜夜蛾、粉纹夜蛾，菜青虫，膜翅目如叶蜂幼虫，双翅目如伊蚊、库蚊、蝇；蜱螨目如桔全爪螨、棉叶螨、二点叶螨；
有害杂草：
单子叶杂草，如马唐、稗草、狗尾草、硬草、菵草、雀麦、看麦娘、节节麦、碱茅、星星草、野燕麦、黑麦草、匍匐翦股颖、早熟禾；
双子叶杂草，如苘麻、繁缕、龙葵、藜、凹头苋、反枝苋、洋甘菊等。
特别地，本发明式(I)化合物对水稻纹枯病、玉米锈病、黄瓜灰霉病等具有很好的活性，在较低剂量下仍具有很好的防治效果。
由于其积极的特性，上述化合物可有利地用于保护农业和园艺业重要的作物、家畜和种畜，以及人类常去的环境免于病菌、害虫/螨的伤害。
为获得理想效果，化合物的用量因各种因素而改变，例如所用化合物、预保护物、有害生物的类型、感染程度、气候条件、施药方法、采用的剂型。
本发明还包括以通式(I)化合物作为活性组分的杀菌、杀虫/螨组合物。该杀菌、杀虫/螨组合物中活性组分的重量百分含量在0.5-99％之间。该杀菌、杀虫/螨组合物中还包括农业、林业、卫生上可接受的载体。
单独使用本发明的式(I)化合物时，对控制病害、杂草、害虫/螨是有效的，它们也可以与其他生物化学物质一起使用，这些生物化学物质包括其它杀菌剂、杀虫/螨剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等，并由此可产生附加的优点和效果。
以本发明提供的式(I)化合物，作为有效成份的制剂，可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明的化合物。
本发明的组合物实例也可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明的化合物。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
下面用表1～表2中列出的部分化合物来进一步说明本发明，但并不限定本发明。本发明中所给熔点均未经校正，本发明所合成的式(I)化合物为粘性固体时，有些粘性固体冰箱放置后会固化为非粘性固体；本发明所合成的式(I)化合物为粘性液体时，有些粘性液体冰箱放置后会固化。表1中所有化合物在LC-Mass(Agilent 1260/6120)和/或GC-mass(7890-5975C)中均可观察到其分子离子峰。表1中所有化合物的1H NMR(Varian INOVA-300spectrometer)，以tetramethylsilane(TMS)作内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)作溶剂。
表1
Figure GDF0000019660290000071
Figure GDF0000019660290000081
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Figure GDF0000019660290000101
Figure GDF0000019660290000111
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Figure GDF0000019660290000151
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表2
Figure GDF0000019660290000352
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Figure GDF0000019660290000371
Figure GDF0000019660290000381
Figure GDF0000019660290000391
本发明式(I)所示的化合物可以通过下面所示的反应式得到。反应式中的(III)、(IV)和(V)可以通过购买或按相关参考文献方法制备得到；反应式中的L为离去基团，如氯、溴等，M为氢、钠或钾等，其它取代基除特别指明外均如前所限定。
反应式1
Figure GDF0000019660290000392
反应式2
Figure GDF0000019660290000401
式(I)的化合物可以这样来制备：在合适的溶剂如四氢呋喃、二氧六环、水、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，于-10℃～体系回流温度，式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物反应，得式(I n＝0)所示的化合物；在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、水、乙醇、甲醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，于-10℃～体系回流温度，式(I n＝0)所示的化合物经常规氧化剂如过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、次氯酸盐、草酸、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾或过硼酸钠等氧化，即可制得式(In＝1,2)所示的化合物。
式(II)的化合物可以这样来制备：在合适的溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在没有碱或合适碱如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，用式(IV)所示的化合物和式(V)所示的化合物反应，得式(II)所示的化合物。
具体合成方法在下面的实施例中有更详细的阐述。
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明绝非仅限于这些实施例，实施例中的收率均未经优化。
具体实施方式
合成实施例
实施例1本实施例说明表1中化合物28的制备方法
Figure GDF0000019660290000402
N-乙基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺2,6-二氯-3-硝基吡啶(10mmol)，碳酸钾(10mmol)、乙醇(20mL)与乙胺(10mmol)的乙醇溶液于0℃至50℃反应至完全。反应混合物倒入冰盐水中，乙酸乙酯萃取，有机层经水洗后，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得标题物粗产品1.85g，不经纯化，直接用于下一步合成。
N-乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物28)N-乙基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(9mmol)，25％甲硫醇钠溶液(5mL)和四氢呋喃(20mL)于0℃至50℃反应至完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物1.35g。
实施例2本实施例说明表1中化合物29的制备方法
Figure GDF0000019660290000403
N-乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物29)N-乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(4mmol)，间氯过氧化苯甲酸(4mmol)和二氯甲烷(10mL)，于0℃至35℃反应至完全后，加冰盐水，分液，水层经二氯甲烷萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.50g。
实施例3本实施例说明表1中化合物30的制备方法
Figure GDF0000019660290000411
N-乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物30)N-乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(4mmol)，间氯过氧苯甲酸(10mmol)和二氯甲烷(10mL)，于25℃至体系回流温度反应至完全，加冰盐水，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.62g。
实施例4本实施例说明表1中化合物98的制备方法
Figure GDF0000019660290000412
N-(1-苯基乙基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺2,6-二氯-3-硝基吡啶(10mmol)，碳酸钾(10mmol)、乙醇(20mL)与1-苯基乙胺(10mmol)的乙醇溶液于0℃至50℃反应至完全。反应混合物倒入冰盐水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得粗产品1.95g，不经纯化直接用于下一步合成。
N-(1-苯基乙基)-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物98)N-(1-苯基乙基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(8mmol)，25％甲硫醇钠溶液(5mL)和四氢呋喃(10mL)，于0℃至50℃反应至完全后，加入冰盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物1.15g。
实施例5本实施例说明表1中化合物100的制备方法
Figure GDF0000019660290000413
N-(1-苯基乙基)-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物100)N-(1-苯基乙基)-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(4mmol)，间氯过氧化苯甲酸(10mmol)和二氯甲烷(10mL)，于25℃至体系回流温度反应至完全后，加冰盐水，分液，二氯甲烷萃取水层，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.62g。
实施例6本实施例说明表1中化合物101的制备方法
Figure GDF0000019660290000414
(R)-N-(1-苯基乙基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺2,6-二氯-3-硝基吡啶(10mmol)，碳酸钾(10mmol)、乙醇(20mL)与(R)-1-苯基乙胺(10mmol)的乙醇溶液于0℃至50℃反应至完全。反应混合物倒入冰盐水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得粗产品1.65g，不经纯化直接用于下一步合成。
(R)-N-(1-苯基乙基)-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物101)(R)-2-N-(1-苯基乙基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(8mmol)，25％甲硫醇钠溶液(5mL)和四氢呋喃(10mL)于0℃至50℃反应至完全后，加入冰盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.86g。
实施例7本实施例说明表1中化合物103的制备方法
Figure GDF0000019660290000421
(R)-N-(1-苯基乙基)-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物103)(R)-N-(1-苯基乙基)-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(4mmol)，间氯过氧化苯甲酸(10mmol)和二氯甲烷(10mL)，于25℃至体系回流温度反应至完全后，加冰盐水，分液，二氯甲烷萃取水层，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.50g。
实施例8本实施例说明表1中化合物242的制备方法
Figure GDF0000019660290000422
N-苯基乙基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺2,6-二氯-3-硝基吡啶(10mmol)，碳酸钾(10mmol)、乙醇(20mL)与苯乙胺(10mmol)的乙醇溶液于0℃至50℃反应至完全。反应混合物倒入冰盐水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得标题化合物粗产品2.35克，不经纯化直接用于下一步合成。
N-苯基乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物242)N-苯基乙基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(8mmol)，25％甲硫醇钠溶液(5mL)和四氢呋喃(20mL)于0℃至50℃反应至完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物1.15g。
实施例9本实施例说明表1中化合物243的制备方法
Figure GDF0000019660290000423
N-苯基乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物243)N-苯基乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(4mmol)，间氯过氧苯甲酸(4mmol)和二氯甲烷(10mL)，于0℃至35℃反应至完全，加冰盐水，分出有机相，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.51g。
实施例10本实施例说明表1中化合物244的制备方法
Figure GDF0000019660290000431
N-苯基乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺(表1中化合物244)N-苯基乙基-6-甲硫基-3-硝基吡啶-2-胺(4mmol)，间氯过氧化苯甲酸(10mmol)和二氯甲烷(10mL)，于25℃至体系回流温度反应至完全后，加冰盐水，分液，二氯甲烷萃取水层，合并有机相并经水洗和无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚+乙酸乙酯为洗脱剂)提纯，得标题物0.58g。
生物活性测定实施例
对所合成化合物进行了杀菌、杀虫/螨试验，部分实验结果如下。
实施例11对小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)的杀菌活性
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；用移液管取3mL药液加入冷却至45℃的27mL马铃薯琼脂培养基(PDA)中并充分摇匀后倒入培养皿；冷却后用接种针从培养7天的病菌菌落边缘取6mm直径菌丝块，移至培养皿中央，菌丝面朝下；处理完毕后将培养皿置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌丝生长直径，采用EXCEL统计软件进行分析并计算菌丝生长抑制率(％)。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100≥抑制率(％)≥90为A级，90＞抑制率(％)≥70为B级，70＞抑制率(％)≥50为C级，50＞抑制率(％)≥0为D级。
采用上述对小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)杀菌活性的测定方法，分别测定了所合成化合物对辣椒疫霉病菌(phytophythora capsici)、黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)的杀菌活性。
结果表明本发明化合物对上述病菌具有活性，下面是部分结果：
25mg/L测试浓度下，化合物03、29、45、54、96、97、243、246、339、340、343、1096等对小麦赤霉病菌具有A级活性，化合物30、32、38、39、91、333等对小麦赤霉病菌具有B级活性，化合物01、04、06、28、33、35、36、43、100、103、165、166、247、270、279、280、328、334、336、342、345等对小麦赤霉病菌具有C级活性；10mg/L测试浓度下，化合物29等对小麦赤霉病菌具有B级活性；化合物30、35、38、246等对小麦赤霉病菌具有C级活性；2.5mg/L测试浓度下，化合物29等对小麦赤霉病菌具有C级活性。
25mg/L测试浓度下，化合物03、29、30、54、171、172、243等对辣椒疫霉病菌具有A级活性，化合物30、32、33、35、36、38、39、48、96、97、100、333、334、340等对辣椒疫霉病菌具有B级活性，化合物45、85、89、103、165、166、244、246、252、270、279、328、336、337、339、343、342、345、1094等对辣椒疫霉病菌具有C级活性；10mg/L测试浓度下，化合物29、30等对辣椒疫霉病菌具有B级活性；化合物32、33、35、36、38、39、54、96、97、243等对辣椒疫霉病菌具有C级活性；5mg/L测试浓度下，化合物96等对辣椒疫霉病菌具有C级活性。
25mg/L测试浓度下，化合物29、30、36、246、342、345等对黄瓜灰霉病菌具有A级活性，化合物01、28、29、32、35、38、45、48、54、89、96、100、171、243、252、270、279、328、343等对黄瓜灰霉病菌具有B级活性，化合物03、04、33、39、43、97、103、280、333、334、335、337、339、340、341、495、496、510、1096等对黄瓜灰霉病菌具有C级活性；10mg/L测试浓度下，化合物01、28、29、30、35、36、89等对黄瓜灰霉病菌具有B级活性；化合物32、38、45、96、243、246等对黄瓜灰霉病菌具有C级活性；5mg/L测试浓度下，化合物01、28、29、32、35、36、38等对黄瓜灰霉病菌具有C级活性。
25mg/L测试浓度下，化合物03、29、30、32、33、36、38、45、54、91、96、97、246、247、328、341、343、345、1096等对油菜菌核病菌具有A级活性，化合物29、35、39、48、89、100、103、243、270、333、342等对油菜菌核病菌具有B级活性，化合物01、04、101、166、171、242、244、252、271、279、280、334、337、339、340、344、496等对油菜菌核病菌具有C级活性；10mg/L测试浓度下，化合物30、33、328等对油菜菌核病菌具有A级活性，化合物29、30、36、45、333等对油菜菌核病菌具有B级活性，化合物35、38、39、54、89、100等对油菜菌核病菌具有C级活性；5mg/L测试浓度下，化合物29、30、33、328等对油菜菌核病菌具有B级活性，化合物30、36、38、39、45、89、333等对油菜菌核病菌具有C级活性；2.5mg/L测试浓度下，化合物29、30、33等对油菜菌核病菌具有C级活性。
实施例12对黄瓜灰霉病(Botrytis cinerea)的防治效果(盆栽法)
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；将黄瓜灰霉病原菌转至PDA平板活化培养后转至PD培养基中，恒温水浴培养4天；将培养好的菌丝球用匀浆机粉碎并用清水调配至一定浓度的菌悬液；待黄瓜长至展平两片真叶时，喷施上述待测化合物的药液，1天后喷施菌悬液至幼苗表面，保湿培养并观察幼苗发病情况，当对照处理发病明显，开始记载各处理的发病情况，计算药剂防效。结果表明本发明的化合物对黄瓜灰霉病具有防治效果。下面是部分结果：500mg/L剂量下，化合物343等对黄瓜灰霉病具有95％以上的防治活性，化合物244、243、270、337等对黄瓜灰霉病具有80％以上的防治活性，化合物48、328等对黄瓜灰霉病具有70％以上的防治活性。
实施例13对玉米锈病(Puccinia Polysora)的防治效果(盆栽法)
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；剪下发病玉米叶片，用0.05％Tween80或其它合适表面活性剂水溶液洗下孢子，并用2～4层纱布过滤，制成浓度为1×105个孢子/mL的悬浮液；待玉米长至2叶1心期，喷施上述待测化合物的药液，1天后孢子悬浮液喷雾接种，接种后移至保湿柜(相对湿度95％以上，温度20℃～22℃)，弱光条件下(光照强度5 000Lux～10000Lux)培养15～24hr；待空白对照病叶率达50％以上时，调查各处理的发病情况，计算药剂防效。结果表明本发明的化合物对玉米锈病具有防治效果。下面列出部分结果：
500mg/L剂量下，化合物29、48、100、243、244、336、337、339、340等对玉米锈病具有90％以上的防治活性；化合物30、46、98、253、280、334、346等对玉米锈病具有80％以上的防治活性；化合物274、510等对玉米锈病具有70％以上的防治活性。
100mg/L剂量下，化合物29、100、243、244等对玉米锈病具有90％以上的防治活性。
50mg/L剂量下，化合物243、244等对玉米锈病具有80％以上的防治活性。
25mg/L剂量下，化合物243、244等对玉米锈病具有70％以上的防治活性。
式(B)、式(C)和式(D)所示苯基砜或其衍生物在100mg/L剂量下，对玉米锈病的防效均不超过50％。
实施例14对水稻纹枯病(Rhizoctonia solani)的防治效果
方法：参照上述对黄瓜灰霉病的防治效果评价方法，测试了本发明化合物对水稻纹枯病(Rhizoctonia solani)的防治效果。结果表明本发明的化合物对水稻纹枯病具有防治效果，下面列出部分结果：
500mg/L剂量下，化合物29、30、85、97、100、244、252、337等对水稻纹枯病具有90％以上的防治活性；化合物83、97、171、243、246、270、328、339、343、344等对水稻纹枯病具有80％以上的防治活性；化合物247、333、334、340、342等对水稻纹枯病具有70％以上的防治活性。
100mg/L剂量下，化合物97、252、244等对水稻纹枯病具有90％以上的防治活性；83、85、243等对水稻纹枯病具有70％以上的防治活性。
50mg/L剂量下，化合物244等对水稻纹枯病具有90％以上的防治活性；化合物97等对水稻纹枯病具有80％以上的防治活性；化合物83、85、243、252等对水稻纹枯病具有70％以上的防治活性。
式(B)、式(C)和式(D)所示苯基砜或其衍生物在100mg/L剂量下，对水稻纹枯病的防效均不超过50％；式(B)、式(C)和式(D)所示苯基砜或其衍生物在50mg/L剂量下，对水稻纹枯病的防效均不超过30％。
实施例15对小麦白粉病菌(Erisiphe griminis)的杀菌活性(盆栽法)
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照；取直茎15cm左右的盆钵，每钵播种小麦饱满健壮的种子20粒，待长出二叶一心后供试验用；取准备好的小麦幼苗植株经一定浓度的药剂喷雾处理，一天后进行病菌接种。每处理3次重复，另设不含待测化合物的空白为对照，保湿适温培养至空白对照发病后，检查病斑面积，计算药剂防效。活性相对空白对照以百分比计。
结果表明本发明的化合物对小麦白粉病具有防治效果。下面列出部分结果：
500mg/L剂量下，化合物341、343等对小麦白粉病具有90％以上的防效；化合物168、246、344、510等对小麦白粉病具有80％以上的防效；化合物247、252等对小麦白粉病具有70％以上的防效。
式(B)、式(C)和式(D)所示的苯基砜或其衍生物在500mg/L浓度下，对小麦白粉病的防效均为0％。
实施例16对蚜虫(Aphi s spp.)的杀虫活性评价
为评价本发明化合物对同翅目害虫的活性，选择蚜虫为对象，采用浸渍法测定了本发明化合物对蚜虫的活性。
浸渍法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化剂的清水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理3次重复。将蚕豆蚜(Aphis fabae)接于刚出土的豆苗上，每株接20头以上，然后将豆苗连同试虫一起浸于本发明提供的式(I)药液中，5秒钟后取出，吸去多余药液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小时后检查存活和死亡虫数，结果取平均值。活性(死亡率)相对空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，100≥死亡率(％)≥90为A级，90＞死亡率(％)≥70为B级，70＞死亡率(％)≥50为C级，50＞死亡率(％)≥0为D级。结果表明本发明的化合物对蚕豆蚜具有活性，下面列出部分结果：
500mg/L浓度下，化合物165、172等对蚜虫具A级活性；化合物46、247、279、326、341、343、495等对蚜虫具B级活性；化合物52、54、166、246、332、344、345、494、524等对蚜虫具C级活性。
200mg/L浓度下，化合物172等对蚜虫具有B级活性；化合物165等对蚜虫具有C级活性。
式(B)、式(C)和式(D)所示的苯基砜或其衍生物在500mg/L浓度下，对蚜虫的死亡率均低于50％。
实施例17对棉红蜘蛛(Tetranychus urticae)的杀螨活性评价
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再用含0.2％Tween80乳化剂的清水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理3次重复。选择长势良好的豆苗接种红蜘蛛，待红蜘蛛定殖后，将带螨豆苗剪下于配制好的本发明提供的式(I)化合物的药液中浸渍10秒，取出用滤纸吸去多余的药液，插于盛水烧杯中，于观察室内培养，48小时后检查存活和死亡螨数，每株豆苗上有100-200个螨。实验重复3次。结果取平均值。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，分级标准同蚜虫实施例。结果表明本发明的化合物对棉红蜘蛛具有活性，下面列出部分结果：
500mg/L浓度下，化合物36、39等对棉红蜘蛛具A级活性；化合物33、345、495、1114等对棉红蜘蛛具B级活性；化合物168、1096等对棉红蜘蛛具C级活性。
200mg/L浓度下，化合物345等对棉红蜘蛛具C级活性。
式(B)、式(C)和式(D)所示的苯基砜或其衍生物在500mg/L浓度下，棉红蜘蛛的死亡率均低于15％。

Claims (6)

1.吡啶砜及其衍生物，其特征在于用通式(I)表示吡啶砜及其衍生物：
Figure FDA0003923302890000011
其中：
I.R代表3-硝基；
II.R1代表氢；
III.R2代表氢、卤素或C1-C12烷基；
IV.R3代表氢、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苯基；
V.R4代表氢或C1-C12烷基；
VI.R5代表氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯基甲基、苯基乙基；
VII.n代表1或2；m代表1；且
如在III、IV、V、或VI中所确定的含义，其中0个氢原子、部分氢原子或全部氢原子被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤代苯基、C1-C12烷基苯基、被卤素和C1-C6烷基取代苯基；
上面给出的化合物(I)的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴、碘；
烷基：指直链或支链烷基；
链烯基；指直链或支链并可在任何位置上存在有双键；
链炔基；指直链或支链并可在任何位置上存在有三键。
2.根据权利要求1所述的吡啶砜及其衍生物，其特征在于通式(I)所示化合物是：
N-甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-甲氧乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-甲氧乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙氧乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙氧乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(3-甲氧基丙基)-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(3-甲氧基丙基)-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-异丙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-丙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-正丁基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-苯基甲基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-苯基甲基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(1-苯基乙基)-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-苯基乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-苯基乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(2-氯苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(2-氯苯基)乙基-6-甲砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(4-氯苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(4-甲基苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-(4-甲氧基苯基)乙基-6-甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-乙砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-异丙亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-异丙砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-丁亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-丁砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-烯丙亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-烯丙砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-炔丙亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺；
N-乙基-6-苯基甲亚砜基-3-硝基吡啶-2-胺。
3.根据权利要求1所述的吡啶砜及其衍生物的制备方法，其特征在于式(I)所示的化合物通过下面所示的反应制备得到，
反应式1：
Figure FDA0003923302890000021
在溶剂乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在没有碱或在碱碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，用式(IV)所示的化合物和式(Va)所示的化合物反应，得式(IIa)所示的化合物；
在溶剂四氢呋喃、二氧六环、水、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，于-10℃～体系回流温度，式(IIa)所示的化合物和式(III)所示的化合物反应，得式(Ia)所示的化合物；在溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、水、乙醇、甲醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，于-10℃～体系回流温度，式(Ia)所示的化合物经氧化剂间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、次氯酸盐、草酸、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾或过硼酸钠氧化，即可制得式(I)所示的化合物；
式中n、m、R、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1中所给定义，L是离去基团氯或溴,M为氢、钠或钾。
4.根据权利要求1～2任一项所述的吡啶砜及其衍生物的用途，其特征在于在15～5000克有效成分/公顷用量下具有杀菌和/或杀虫、杀螨生物活性。
5.根据权利要求1～2任一项所述的吡啶砜及其衍生物用于制备具有杀菌和/或杀虫、杀螨活性的药物的用途。
6.一种杀菌、杀虫或杀螨组合物，其特征在于：含有作为活性组分的如权利要求1～2任一项所述的吡啶砜及其衍生物，组合物中活性组分的重量百分含量为0.5-99％。
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