CN109963563A - 用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以下通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
Description
技术领域
本发明涉及两种家族的化合物,美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
背景技术
丙酸杆菌属属于放线菌门,且含有主要存在于皮肤表面的皮肤物种。最重要的皮肤共生物种是痤疮丙酸杆菌、颗粒丙酸杆菌、嗜淋巴丙酸杆菌、丙酸丙酸杆菌和贪婪丙酸杆菌。
痤疮丙酸杆菌(P.acnes),以前被分类为短小棒状杆菌,是革兰氏阳性、耐氧-厌氧细菌(aerotolerant-anaerobic bacterium),不产芽孢并描述为类白喉菌或棒状杆菌。痤疮丙酸杆菌细胞壁和外包膜的许多独特特征进一步区别于其他革兰氏阳性细菌。痤疮丙酸杆菌合成磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇通常是真核细胞的特征。此外,痤疮丙酸杆菌的肽聚糖不同于大多数革兰氏阳性细菌,其含有肽链与L,L-二氨基庚二酸和D-丙氨酸的交联区域,其中两个甘氨酸残基与两个L,L-二氨基庚二酸残基的氨基和羧基结合(Kamisango 1982)。
痤疮丙酸杆菌属于正常皮肤微生物群,特别是存在于皮脂腺毛囊和皮脂产生对其很重要的区域(面部,胸部,背部)。细菌密度在个体和探索区域之间变化,但每平方厘米皮肤可达到107个细菌。痤疮丙酸杆菌适应这种生态位,因为它能够分解皮脂的脂肪酸,从而提供生长所需的能量(Bojar和Holland 2004)。人类共生菌群中痤疮丙酸杆菌的大量存在反映了长期共同进化,其中宿主和细菌各自获益。然而,如果痤疮丙酸杆菌菌株被认为是共生菌,一些研究带来了将细菌转换为条件致病菌的见解,因为它存在于口腔、呼吸道、眼粘膜和胃肠道中。它似乎也涉及更多侵入性感染和临床病症(参见Achermann等,2014)。事实上,痤疮丙酸杆菌通常从皮肤上的炎症性痤疮中分离(Dessinioti 2010),但也发现在晚期假关节感染、心内膜炎、眼内炎、骨髓炎、分流相关的中枢神经系统感染中(Brook和Frazier1991;Funke 1997;Tunney 1999)。更令人惊讶的是,怀疑它是肉样瘤病(Eishi 2002)以及前列腺癌的病因(Fehri 2011)。它也经常从来自医学植入物生物膜感染的样本分离(Zedtwitz-Liebenstein2003)。
痤疮丙酸杆菌的基因组已被完全测序,大小为2.5Mbp。它不仅具有编码代谢酶的基因,使其能够在微需氧条件下存活,还具有编码脂肪酶的基因,该脂肪酶降解包含在毛皮脂腺囊中的脂质,为细菌提供必要的能量。此外,痤疮丙酸杆菌具有编码含有锚定序列LPXTG的表面蛋白的基因,该序列可参与先天免疫的激活以及粘附(Brüggemann 2004;Brzuszkiewicz 2011)。首先,将痤疮丙酸杆菌菌株分成血清I型和II型,对应于细菌表面存在的半乳糖残基(Johnson和Cummins 1972)。基于核苷酸测序和MLST分析,已鉴定出六种痤疮丙酸杆菌种系型(IA1、IA2、IB、IC、II和III)(McDowell,2013),并且与它们诱导产生促炎分子的能力、它们与感染的关联、它们的生化和形态特征以及它们的聚集能力有关(McDowell 2012)。
痤疮丙酸杆菌的致病性的特征在于其能够在环境中分泌能够与免疫系统相互作用的许多组分。痤疮丙酸杆菌对毛囊皮脂腺的定殖是第一个可以导致炎症反应的事件,其中细菌:1)分泌裂解酶和脂肪酶,其有助于攻击滤泡上皮;2)产生趋化因子,其吸引中性粒细胞穿过上皮膜(Jappe 2002);和3)激活先天免疫的TLR受体。实际上,痤疮丙酸杆菌能够通过角质形成细胞、皮脂腺细胞和单核细胞体外诱导促炎分子(白介素IL-1α/β,IL-8,IL-12,TNF-α,β-防御素)的生成,也能诱导其在痤疮病变中的体内生成。因此,该产生是通过TLR-2受体和NF-κB和MAPK信号传导途径的激活以及通过NLRP3炎性小体途径进行的。痤疮丙酸杆菌还诱导角质形成细胞大量产生活性氧物质(ROS),促进炎症反应的起始和扩增(Graham 2004;Grange 2009a;Grange 2009b;Kang 2005;Nagy 2005;Trivedi 2006;Qin2014;Kistowska2014,Jugeau 2005)。
从25-30岁开始,痤疮的治疗是针对分泌的皮脂量和/或毛囊皮脂腺中细菌密度的降低来起作用。痤疮对抗生素治疗的反应非常缓慢,会持续数月。此外,抗生素在治疗痤疮中的广泛使用已经引起相当大的选择压力,导致痤疮丙酸杆菌对大环内酯类抗生素和四环素发生抗性,现在有40%的抗性菌株。细菌耐药性,尤其是痤疮丙酸杆菌对抗生素的耐药性已经成为一个主要的全球性问题,并且几个研究领域均涉及开发新治疗方法。
因此,迄今为止,需要预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的病症。
在这项研究中,我们对化学库进行表型筛选,以鉴定能够减少痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的新分子。
发明内容
因此本发明的发明者已发现两种家族的化合物,美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
因此,本发明第一目的为以下通式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·Het为含氮杂环烷基;
·X为单键、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基,特别是单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基;
·Y为选自以下的基团:–R10C(O)NHR11;–R10C(O)NR11;(C1-C6)烷基;或(C1-C6)烷基-芳基,其中(C1-C6)烷基任选取代有=O、=S或苯基,且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基:氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24,或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环;
·R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27、-C(O)OR28、-S(O)2R29或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR30;
·R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素、或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR31;
·R31为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;
该化合物用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
本发明第二目的为以下通式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·X’、Y’和Z’彼此独立地为CH、CH2、NH或N;
·W’为CH或SH;
·R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR’7、-NR’8R’9或(C1-C6)烷基;
·R’3为H、-CN、=O、OR’10或(C1-C6)烷基;
·R’4和R’5,彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;
·R’7至R’16彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR’17;
·R’17为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;
所述化合物用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
本发明第三目的涉及药物组合物,其包含至少一种通式(I)的化合物和/或一种通式(II)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
定义
出于本发明的目的,术语“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物,并且对于药物用途通常是安全且无毒的。
在本发明的框架内,术语“药学上可接受的盐或溶剂化物”是指化合物的盐或溶剂化物,其是如上面所定义的药学上可接受的,并且其具有相应化合物的药理活性。
药学上可接受的盐包含:
(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等形成的酸加成盐;或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸(muconic)、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等形成的酸加成盐,和
(2)当化合物中存在的酸质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的碱加成盐,或者与有机碱或无机碱配位时形成的碱加成盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
用于本发明化合物的治疗用途的可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物,如由于溶剂的存在,而在制备本发明化合物的最后步骤期间形成的那些。作为示例,可以提及由于水(这些溶剂化物也被称作水合物)或乙醇的存在而形成的溶剂化物。
术语“(C1-C6)烷基”,如本发明所用,是指包含1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链,其包括但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基等。
类似的,术语“(C1-C3)烷基”,如本发明所用,是指包含1至3个碳原子的直链或支链的饱和烃链,包括但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“芳基”,如本发明所用,是指包含优选6至10个碳原子且包含一个或多个(尤其是1或2个)稠合的环的芳香烃基,例如,苯基或萘基。优选为苯基。
术语“(C1-C6)烷基-芳基”,如本发明所用,是指如上定义的芳基通过如上定义的(C1-C6)烷基结合至分子。特别是,(C1-C6)烷基-芳基为苄基或丙基苄基。
术语“(C1-C6)烷氧基”,如本发明所用,是指通过氧原子结合至分子的如上定义的(C1-C6)烷基,包括但不限于,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。类似的,术语“(C1-C3)烷氧基”,如本发明所用,是指通过氧原子结合至分子的如上定义的(C1-C3)烷基,包括但不限于,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。特别地,(C1-C6)烷氧基为甲氧基或乙氧基。
术语“(C3-C6)环烷基”,如本发明所用,是指具有3至6个碳原子的烃环,尤其是环丙基、环戊基和环己基。优选地,(C3-C6)环烷基为环丙基。
本发明所用的术语“杂环”是指饱和、不饱和或芳香烃单环或多环(包括稠合、桥接或螺环),如双环,其中一个或多个,有利地1至4,且更有利地1或2个碳原子各自被选自氮、氧和硫原子(尤其是氮原子)的杂原子代替。有利地,杂环在环中包含5至15个、尤其是5至10个原子。杂环的各环有利地具有5或6个成员。
根据一个具体实施方案,杂环为饱和、不饱和或芳香的烃单环或双环(包括稠合、桥接或螺环,尤其是稠合的环),各环具有5或6个成员,且1至4个、尤其是1或2个碳原子各自被氮或氧原子、尤其是氮原子代替。
杂环可尤其为噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、异噻唑烷、三唑(1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、苯并呋喃、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、三嗪烷(triazinane)、吗啉、吡咯烷、二氢吡啶、二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二氢三嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、四氢吡嗪、四氢三嗪、四氢呋喃、二噁烷、二氧杂环戊烷等。特别地,杂环为哌啶或哌嗪。
本发明所用的术语“含氮杂环”是指包含至少一个氮原子的如上定义的杂环。
因此这种含氮杂环为饱和、不饱和或芳香的烃单环或多环(包括稠合、桥接或螺环),如双环,其中一个或多个、有利地1至4个、且更有利地1或2个碳原子各自被选自氮、氧和硫原子的杂原子代替,至少一个杂原子是氮原子,尤其是所有杂原子为氮。有利地,杂环在环中包含5至15个、尤其是5至10个原子。杂环的各环有利地具有5或6个成员。
含氮杂环可尤其为吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、异噻唑烷、三唑(1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、三嗪烷、吗啉、吡咯烷、二氢吡啶、二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二氢三嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、四氢吡嗪、四氢三嗪等。特别是,杂环为哌啶或哌嗪。
术语“(C1-C6)烷基-杂环”,如本发明所用,是指通过如上定义的(C1-C6)烷基结合至分子的如上定义的杂环基团。特别是,(C1-C6)烷基-杂环基为甲基-杂环基。
术语“卤素”或“卤”,如本发明所用,是指氟、溴、氯或碘原子。
发明详述
美克洛嗪衍生物
根据本发明的第一目的的一个具体实施方案,在用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物中,X为单键、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基,特别是单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。更具体地,X为单键或(C1-C3)烷氧基,尤其是单键或丙氧基,优选正丙氧基。有利地,X为单键。
在一个优选实施方案中,在通式(I)的化合物中,Y为选自以下的基团:–R10C(O)NHR11;–R10C(O)NR11;(C1-C6)烷基;或(C1-C6)烷基-芳基,其中(C1-C6)烷基任选取代有=O、=S或苯基,且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基:氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24,或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环。
特别是,Y为选自以下的基团:–R10C(O)NHR11、-R10C(O)NR11或(C1-C6)烷基-芳基,其中(C1-C6)烷基任选取代有=O、=S或苯基,且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基:氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24,或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环。
更具体地,Y为(C1-C6)烷基-芳基,其中(C1-C6)烷基任选取代有=O、=S或苯基,且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基:氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24,或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环。
有利地,Y为(C1-C6)烷基-芳基,其中芳基任选取代有一个或多个取代基,优选1至4个取代基,尤其是1或2个取代基,所述取代基选自氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24,或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环。
更有利地,Y为(C1-C6)烷基-芳基,其中芳基任选取代有一个或多个取代基,优选1至4个取代基,尤其是1或2个取代基,所述取代基选自氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;优选所述取代基彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;更具体地所述取代基彼此独立地为氢原子、卤素、-OR12、-NR13R14或(C1-C6)烷基。有利地,所述取代基彼此独立地为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基,尤其是(C1-C3)烷基。
在上述Y的定义中,该(C1-C6)烷基-芳基优选为(C1-C6)烷基-苯基,更优选为(C1-C3)烷基-苯基。
在本发明的第一目的的一个具体实施方案中,X为单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基,尤其是单键、丙基或乙氧基,优选正丙基或乙氧基,且Y为任选取代有1至4个选自以下的基团的(C1-C6)烷基-芳基:(C1-C6)烷基尤其是甲基、和(C1-C6)烷氧基尤其是甲氧基,优选任选取代有1至4个选自以下的基团的(C1-C6)烷基-苯基:(C1-C6)烷基尤其是甲基、和(C1-C6)烷氧基尤其是甲氧基。在该实施方案中,X优选为(C1-C3)烷氧基,尤其是乙氧基且Y优选为(C1-C6)烷基-苯基。
根据本发明的第一目的的另一具体实施方案,X为单键,且Y为(C1-C6)烷基-苯基,其任选取代有一个或多个取代基,优选1至4个取代基,尤其是1或2个取代基,所述取代基选自氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19,或者所述取代基为选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;优选所述取代基彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19,或为选自以下的基团:(C1-C6)烷基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;更具体地所述取代基彼此独立地为氢原子、卤素、-OR12、-NR13R14或(C1-C6)烷基。有利地所述取代基彼此独立地为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基,尤其是(C1-C3)烷基。
在通式(I)的化合物中,Het为含氮杂环烷基或式(I’)的部分,特别是,Het为具有5或6个成员(尤其包括1或2个氮原子)的含氮杂环烷基,更具体地Het为哌嗪基或哌啶基,优选Het为哌嗪基。
有利地,本发明的第一目的的化合物为以下通式(Ia):
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中Het为含氮杂环烷基,特别是具有5或6个成员,尤其包括1或2个氮原子,更具体地Het为哌嗪基或哌啶基,优选Het为哌嗪基。
有利地,本发明的第一目的的化合物为以下通式(Ib):
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物中,R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27、-C(O)OR28、-S(O)2R29或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR30。特别是,R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27或(C1-C6)烷基,更具体R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-OR25、-NR26R27或(C1-C6)烷基。优选地,R1至R4彼此独立地为氢原子或卤素,尤其是H、Cl或F。
在通式(Ia)或(Ib)的化合物中,R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24;或配对R5-R6、R6-R7、R8-R8或R8-R9与它们化学连接的碳原子一起形成杂环,而其他为氢原子。
在一个具体实施方案中,所述配对R5-R6、R6-R7、R8-R8或R8-R9与它们化学连接的碳原子一起形成杂环,而其他为氢原子;所述杂环优选包含5或6个成员,尤其包括1或2个氧或氮原子。
在另一具体实施方案中,R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19,或为选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;优选R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19,或为选自以下的基团:(C1-C6)烷基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;更具体地R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-OR12、-NR13R14或(C1-C6)烷基。有利地R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基,尤其是(C1-C3)烷基。
在本发明的第一目的的一个具体实施方案中:
-X为单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基,尤其是单键、丙基(优选正丙基)或乙氧基;
-Y为(C1-C6)烷基-芳基,优选(C1-C6)烷基-苯基,其任选取代有一个或多个选自以下的基团:(C1-C6)烷基尤其是甲基、或(C1-C6)烷氧基尤其是甲氧基;且
-R1至R4彼此独立地为H或选自以下的基团:卤素、-OR13、-NR14R15或(C1-C6)烷基,优选H或卤素,尤其是H、Cl或F。
根据本发明的第一目的的另一具体实施方案,在式(Ia)或(Ib)中:
-R1至R4彼此独立地为H或选自以下的基团:卤素、-OR13、-NR14R15或(C1-C6)烷基,优选H或卤素,尤其是H、Cl或F;且
-R5至R9彼此独立地为H、卤素、-OR19、-NR20R21或(C1-C6)烷基,特别是H、卤素或(C1-C6)烷基,尤其是(C1-C3)烷基。
在Y和R1至R9的上述定义中,R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素,或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR31,R31为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;特别是,R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素或选自以下的基团:(C1-C6)烷基。
在本发明第一目的的一个具体实施方案中,通式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物为盐形式,尤其是盐酸盐,特别是二盐酸盐。
在本发明第一目的的一个具体实施方案中,通式(I)的化合物可为下式(Ic)的化合物,通常称为美克洛嗪:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,优选其为化合物(Ic)的二盐酸盐,即该化合物通常称为美克洛嗪二盐酸盐。
通式(I)的化合物也可选自利多氟嗪(式Id),GBR12909(式Ie),氯环力嗪(式If)和洛美利嗪(式Ig),或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物如盐酸盐或二盐酸盐:
根据一个具体实施方案,本发明涉及如上定义的通式(I)的化合物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病。
本发明还涉及预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的方法,包括向需要的人给药有效剂量的如上定义的式(I)的化合物。
本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物在制备用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的药物中的用途。
与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病可具体为痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
地克珠利衍生物
立体异构体或任何比例的立体异构体混合物,包括对映异构体混合物,尤其是外消旋混合物,也是本发明第二目的的一部分。
在本发明的含义内,“立体异构体”旨在表示非对映异构体或对映异构体。因此它们是旋光异构体。因此,彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”,并且作为不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。两种对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋混合物。
特别地,本发明第二目的为以下通式(IIa)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·X’、Y’和Z’彼此独立地为CH、CH2,NH或N;
·R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR’7、-NR’8R’9或(C1-C6)烷基;
·R’3为H、-CN、=O、OR’10或(C1-C6)烷基;
·R’4和R’5,彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;
·R’7至R’16彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR’17;
·R’17为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;
所述化合物用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
根据本发明第二目的的一个具体实施方案,在用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的通式(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物中,X’、Y’和Z’中至少两个为N且另一个为CH或CH2,更具体地X’、Y’和Z’为N。
在本发明的式(II)或(IIa)的化合物中,R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR’7、-NR’8R’9或(C1-C6)烷基;特别是氢原子、卤素、-CF3、-OR’7或(C1-C6)烷基;更具体地氢原子、卤素、-CF3、-OH或(C1-C6)烷基。优选R’1和R’2彼此独立地为氢原子或卤素,尤其是Cl。
在本发明的式(II)或(IIa)的化合物中,R’3为H、-CN、=O、OR’10或(C1-C6)烷基;特别是–CN、=O或OR’10;更具体地–CN、=O或OH。优选R’3为-CN。
在本发明的式(II)或(IIa)的化合物中,R’4和R’5彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;特别地,R’5为氢原子且R’4为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;更具体地,R’5为氢原子且R’4选自氢原子、卤素、-OR’11或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;还更具体地,R’5为氢原子且R’4选自氢原子、卤素、-CF3、-OH和(C1-C6)烷基。优选R’5为氢原子且R’4为氢原子或卤素;更优选R’5为氢原子且R’4为氢原子或Cl。
在R’1至R’5的上述定义中,R’7至R’16彼此独立地为氢原子,或为选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR’17,R’17为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基。
在本发明第二目的的一个具体实施方案中,在通式(II)或(IIa)的化合物中:
-X’、Y’和Z’为N;且
-R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CF3、-OH或(C1-C6)烷基,优选氢原子或卤素,尤其是Cl。
在本发明第二目的的一个具体实施方案中,在通式(II)或(IIa)的化合物中:
-X’、Y’和Z’为N;
-R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CF3、-OH或(C1-C6)烷基,优选氢原子或卤素,尤其是Cl;且
-R’3为H、–CN、=O或OR’10;优选–CN、=O或OH,更优选–CN。
在本发明第二目的的一个具体实施方案中,在通式(II)或(IIa)的化合物中:
-X’、Y’和Z’为N;
-R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CF3、-OH或(C1-C6)烷基,优选氢原子或卤素,尤其是Cl;
-R’3为H、–CN、=O或OR’10;优选–CN、=O或OH,更优选–CN;
-R’5为氢原子;且
-R’4为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;特别地,R’4选自氢原子、卤素、-OR’11或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16。
在本发明第二目的的一个具体实施方案中,在通式(II)或(IIa)的化合物中:
-X’、Y’和Z’为N;
-R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CF3、-OH或(C1-C6)烷基,优选氢原子或卤素,尤其是Cl;
-R’3为H、–CN、=O或OR’10;优选–CN、=O或OH,更优选–CN;
-R’5为氢原子;且
-R’4选自氢原子、卤素、-CF3、-OH和(C1-C6)烷基;优选氢原子或卤素,尤其是Cl。
有利地,本发明的第一目的的化合物为以下通式(IIb)或(IIc):
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在本发明第二目的的一个具体实施方案中,通式(II)的化合物可为下式(IId)的化合物,通常称为地克珠利:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
通式(II)的化合物也可为下式(IIe)的化合物,通常称为PH000645-PH或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物:
根据一个具体实施方案,本发明涉及如上定义的通式(II)或(IIa)的化合物,其其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病。
本发明还涉及预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的方法,包括向需要的人给药有效剂量的如上定义的式(II)或(IIa)的化合物。
本发明还涉及如上定义的式(II)或(IIa)的化合物在制备用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的药物中的用途。
与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病可具体是痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
药物组合物
本发明还涉及包含至少一种如上定义的式(I)或式(II)或(IIa)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病。
根据本发明的药物组合物可以特别配制为用于局部给药、口服给药或注射,其中所述组合物用于哺乳动物,包括人。药物组合物可以通过片剂和明胶胶囊的方式口服给药。
当以片剂形式制备固体组合物时,将主要活性成分与药物载体混合,所述药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯树胶等。可以用蔗糖或用其它合适的材料将片剂包衣,或者可以以这样的方式处理它们,使得它们具有延长的或延迟的活性并使它们连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将获得的混合物倒入软或硬的明胶胶囊中,获得明胶胶囊中的制剂。
对于注射给药,使用含有药理学相容的分散剂和/或润湿剂的含水悬浮液、等渗盐溶液或无菌且可注射的溶液。
根据本发明的药物组合物还可以通过乳膏、凝胶、棒或浆液(serum)局部给药。
活性成分可以以单位给药剂型、与标准药物载体混合,向动物或人给药。
根据本发明的药物组合物还可包含用于治疗和/或预防痤疮的至少一种其它活性成分,如局部抗生素(红霉素、特丽仙(Dalacine))、局部抗炎剂(过氧化苯甲酰衍生物)、局部抗皮脂溢剂(异维甲酸、维甲酸、阿达帕林)、锌衍生物(葡萄糖酸锌)、细胞周期蛋白、或异维甲酸。
本发明还涉及药物组合物,其包含:
(i)至少一种如上定义的式(I)或式(II)或(IIa)的化合物,和
(ii)至少一种其它活性成分,如用于治疗和/或预防痤疮的活性成分,如局部抗生素(红霉素、特丽仙)、局部抗炎剂(过氧化苯甲酰衍生物)、局部抗皮脂溢剂(异维甲酸、维甲酸、阿达帕林)、锌衍生物(葡萄糖酸锌)、细胞周期蛋白、或异维甲酸,
其作为组合产品用于同时、分开或相继使用。
根据一个具体实施方案,本发明涉及如上定义的药物组合物,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病。
本发明还涉及预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的方法,包括向需要的人给药有效剂量的如上定义的药物组合物。
本发明还涉及如上定义的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病的药物中的用途。
与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病可具体是痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
以下实施例说明了本发明,但不以任何方式限制其范围。
附图说明
图1:用地克珠利和美克洛嗪预处理的角质形成细胞中IL-8产生和细胞活力的剂量依赖性抑制的评估。将HaCaT细胞用(A,C)地克珠利和(B,D)美克洛嗪单独孵育24小时,浓度范围为0.39至50μM(灰色条),并用痤疮丙酸杆菌刺激(黑色条)。用未处理和未刺激的HaCaT细胞(阴影条)和用仅通过痤疮丙酸杆菌刺激的HaCaT细胞(水平线条)进行对照实验。通过ELISA实现IL-8产生的测量,并且如材料和方法中所述通过MTT测定来确定细胞毒性。数据是三个独立的实验的平均值±S.D.。统计学显著性分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图2:用地克珠利和美克洛嗪预处理的单核细胞中IL-1β产生和细胞活力的剂量依赖性抑制的评估。将ThP-1细胞用(A,C)地克珠利和(B,D)美克洛嗪单独孵育24小时,浓度范围为0.39至50μM(灰色条),并用痤疮丙酸杆菌刺激(黑色条)。用未处理和未刺激的ThP-1细胞(阴影条)和用仅通过痤疮丙酸杆菌刺激的ThP-1细胞(水平线条)进行对照实验。通过ELISA实现IL-1β产生的测量,并且如材料和方法中所述通过MTT测定来确定细胞毒性。数据是三个独立的实验的平均值±S.D.。统计学显著性分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图3:地克珠利和美克洛嗪抑制痤疮丙酸杆菌诱导的IL-8和IL-1βmRNA产生。(A)HaCaT细胞和(B)ThP-1细胞用地克珠利(浅灰色条)和美克洛嗪(深灰色条)以10μM预处理24小时,然后用痤疮丙酸杆菌悬浮液(OD600nm=0.3)刺激5小时。用未预处理和未刺激的细胞(仅细胞)和仅由痤疮丙酸杆菌刺激的细胞(白色条)进行对照实验。提取总RNA并通过实时RT-PCR测定IL-8/IL-1β mRNA水平。将IL-8和IL-1β mRNA水平与GAPDH mRNA水平(用作对照)进行比较,并表示为倍数变化。数据是三个独立的实验的平均值±S.D.。统计学显著性分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图4:地克珠利和美克洛嗪抑制炎症信号传导途径。将HaCaT细胞用地克珠利和甲氯嗪以10μM预处理24小时,然后用痤疮丙酸杆菌刺激15、30、60、120和180分钟。每次通过ELISA上清液(A)实现IL-8产生的测量,且制备全细胞裂解物并用于IκB(B)、(C)p-ERK、蛋白质印迹分析,其中使用适当的抗体。
图5:用地克珠利和美克洛嗪预处理并用PGN刺激的角质形成细胞中IL-8产生的剂量依赖性抑制。将HaCaT细胞用(A)地克珠利和(B)美克洛嗪孵育24小时,浓度范围为0.39至25μM,然后用PGN以5μg/ml(浅灰色曲线)、10μg/ml(中灰色曲线)和20μg/ml(深灰色曲线)刺激。用未处理的HaCaT细胞进行对照实验。如材料和方法中所述,通过ELISA实现IL-8产生的测量。数据是三个独立的实验的平均值±S.D.。
图6:用地克珠利和美克洛嗪预处理并用PGN和LTA刺激的单核细胞中IL-1β产生的剂量依赖性抑制。将ThP-1细胞用(A,C)地克珠利和(B,D)美克洛嗪孵育24小时,浓度范围为0.39至25μM,然后用PGN(A,B)和LTA(C,D)以5μg/ml(浅灰色曲线)、10μg/ml(中灰色曲线)和20μg/ml(深灰色曲线)刺激。用未处理的ThP-1细胞进行对照实验。如材料和方法中所述,通过ELISA实现IL-1β产生的测量。数据是三个独立的实验的平均值±S.D.。
图7:地克珠利和美克洛嗪预处理的时间依赖性效应。用地克珠利(A,C)和美克洛嗪(B,D)预处理HaCaT细胞,浓度范围为0.39至12.5μM,持续1h(浅灰色曲线)、6h(中灰色曲线)、24h(深灰色曲线)和48小时(黑色曲线),然后由痤疮丙酸杆菌刺激18小时。通过ELISA实现IL-8产生的测量,并且如材料和方法中所述通过MTT测定确定细胞毒性。数据是三个独立的实验的平均值±S.D.。
图8:地克珠利和美克洛嗪与痤疮治疗中使用的常见商业分子之间IL-8产生的比较效果。HaCaT细胞用地克珠利、美克洛嗪、红霉素、克林霉素、Luperox(过氧化苯甲酰)、异维甲酸、阿达帕林和视黄酸以6μM(A)和12.5μM(B)预处理24小时,然后用痤疮丙酸杆菌刺激18小时。对照实验对应于未经预处理但用痤疮丙酸杆菌刺激的HaCaT细胞(仅PA)。通过ELISA实现IL-8产生的测量(灰色条),并且如材料和方法中所述通过MTT测定来确定细胞毒性(黑色条)。数据是三个独立实验的平均值±S.D.。统计学显著性分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图9:VNPA-A2凝胶局部施用在体内对痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的影响。用痤疮丙酸杆菌皮内注射小鼠的耳朵(OD620nm=1.0,相当于PBS中的2.107CFU/20μl)以诱导炎症。随后,每天在小鼠的耳部皮肤表面上施用1.3%地克珠利凝胶,持续3天。(A)每天测量对应于耳厚度、脱皮和发红的评分,持续96小时。数据是10次单独实验的平均值±S.D.。PBS对应于注射PBS的未处理组。PA+载体对应于仅用凡士林处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。PA+地克珠利对应于用1.3%地克珠利与凡士林混合处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。统计显著性分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图10:用RCL PH000645-PH类似物预处理的痤疮丙酸杆菌刺激的角质形成细胞中IL-8产生的剂量依赖性抑制。将HaCaT细胞与RCL PH000645-PH(A)和地克珠利(B)一起孵育24小时,浓度范围为2.5至6.25μM(灰色条),并用痤疮丙酸杆菌刺激(黑色条)。用未刺激的HaCaT细胞(阴影条)和用痤疮丙酸杆菌刺激的HaCaT(水平条)进行对照实验。如材料和方法中所述,通过ELISA实现对IL-8产生的测量。数据是三个独立实验的平均值±S.D.。统计显著性分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图11:在角质形成细胞上用RCL PH000645-PH类似物处理后对细胞活力的评估。将HaCaT细胞与RCL PH000645-PH(A)和地克珠利(B)一起孵育24小时,浓度范围为2.5至6.25μM(灰色条),并用痤疮丙酸杆菌刺激(黑色条)。用未刺激的HaCaT细胞(阴影条)和用痤疮丙酸杆菌刺激的HaCaT(水平条)进行对照实验。如材料和方法中所述,通过MTT测定实现对细胞活力的测量。数据是三个独立实验的平均值±S.D.。
图12:美克洛嗪在体内对痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的影响。用痤疮丙酸杆菌皮内注射小鼠的耳朵(OD620nm=1.0,相当于PBS中的2.107CFU/20μl)以诱导炎症。随后,每天在小鼠的耳部皮肤表面上施用1%美克洛嗪凝胶,持续3天。每天测量对应于耳厚度、脱皮和发红的评分,持续96小时。数据是8次单独实验的平均值±S.D.。PBS对应于注射PBS的未处理组。PA+载体对应于用包含DMSO(150μl)、Solutol HS153070/水(30:70,w/w)(300μl)的凡士林处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。PA+美克洛嗪对应于用1%美克洛嗪与包含DMSO(150μl)、Solutol HS153070/水(30:70,w/w)(300μl)的凡士林混合处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。统计显著性由*(P<0.05),**(P<0.01)表示。
图13:美克洛嗪局部施用在体内对痤疮丙酸杆菌诱导的炎症的影响。用痤疮丙酸杆菌皮内注射小鼠的耳朵(OD620nm=1.0,相当于PBS中的2.107CFU/20μl)以诱导炎症。随后,每天在小鼠的耳部皮肤表面上施用1%美克洛嗪凝胶,持续3天。PBS对应于注射PBS的未处理组。PA+载体对应于用包含DMSO(150μl)、Solutol HS153070/水(30:70,w/w)(300μl)的凡士林处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。PA+美克洛嗪对应于用1%美克洛嗪与包含DMSO(150μl)、Solutol HS153070/水(30:70,w/w)(300μl)的凡士林混合处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。
图14:小鼠耳的组织病理学分析。向小鼠的耳朵皮内注射痤疮丙酸杆菌(OD620nm=1.0,相当于PBS中的2.107CFU/20μl)以诱导炎症。随后,每天在小鼠的耳皮肤表面上施用1%的美克洛嗪凝胶,持续3天。耳朵被福尔马林固定并嵌入石蜡中。通过苏木精和曙红染色检测细胞。PBS对应于注射PBS的未处理组。PA+载体对应于用包含DMSO(150μl)、SolutolHS153070/水(30:70,w/w)(300μl)的凡士林处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。PA+美克洛嗪对应于用1%美克洛嗪与包含DMSO(150μl)、Solutol HS153070/水(30:70,w/w)(300μl)的凡士林混合处理的耳中注射的痤疮丙酸杆菌。
图15:地克珠利和美克洛嗪抑制炎症信号传导途径。将HaCaT细胞用地克珠利和美克洛嗪以25μM预处理24小时,然后用痤疮丙酸杆菌刺激30、60、120、180分钟和18、24小时。每次制备全细胞裂解物并用于p-IκB/IκB、p-ERK/ERK、p-p38/p38、p-JNK/JNK、p-PKC/PKC、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白质印迹分析,其中使用适当的抗体。通过使用β-肌动蛋白评估蛋白质负载(每泳道25μg蛋白质)。
图16:地克珠利和美克洛嗪抑制炎症信号传导途径。将HaCaT细胞用地克珠利和美克洛嗪以25μM预处理24小时,然后用痤疮丙酸杆菌刺激30、60、120、180分钟和18、24小时。每次制备全细胞裂解物并用于p-PI3K/PI3K、ICAM-1、Cox2、PPARα、PPARβ、PPArγ蛋白质印迹分析,使用适当的抗体。通过使用β-肌动蛋白评估蛋白质负载(每泳道25μg蛋白质)。
图17:在体外牛皮癣样模型中用美克洛嗪和地克珠利治疗后角质形成细胞活力的评估。通过由IL-17A、OSM、TNF-α、IL-22、IL-1α(10ng/ml)的组合组成的溶液M5刺激人皮肤原代角质形成细胞(NHDK),并用JAK抑制剂以6.25μM(阳性对照)或美克洛嗪和地克珠利以浓度范围为0.39至12.5μM处理48小时。用未处理的未刺激的NHDK细胞(单独的NHDK)和由M5刺激的未处理的NHDK(NHDK+M5)进行对照实验。细胞毒性的测量通过材料和方法中描述的MTT测定法测定。数据是三个单独的实验的平均值±S.D.。统计显著性(相对于单独的NHDK)分别由*(P<0.05)、**(P<0.01)和***(P<0.001)表示。
图18:体外牛皮癣样模型中美克洛嗪处理的角质形成细胞中的IL-8产生。通过由IL-17A、OSM、TNF-α、IL-22、IL-1α(10ng/ml)的组合组成的溶液M5刺激人皮肤原代角质形成细胞(NHDK),并用JAK抑制剂以6.25μM(阳性对照)或美克洛嗪和地克珠利以浓度范围为0.39至12.5μM处理48小时。用未处理的未刺激的NHDK细胞(单独的NHDK)和由M5刺激的未处理的NHDK(NHDK+M5)进行对照实验。IL-8的测量通过材料和方法中描述的ELISA实现。数据是三个单独的实验的平均值±S.D.。统计显著性(相对于NHDK+M5)由****(P<0.0001)表示。
图19:体外牛皮癣样模型中地克珠利对IL-8产生的抑制。通过由IL-17A、OSM、TNF-α、IL-22、IL-1α(10ng/ml)的组合组成的溶液M5刺激人皮肤原代角质形成细胞(NHDK),并用JAK抑制剂以6.25μM(阳性对照)或美克洛嗪和地克珠利以浓度范围为0.39至12.5μM处理48小时。用未处理的未刺激的NHDK细胞(单独的NHDK)和由M5刺激的未处理的NHDK(NHDK+M5)进行对照实验。数据是三个单独的实验的平均值±S.D.。统计显著性(相对于NHDK+M5)由****(P<0.0001)表示。
图20:体外牛皮癣样模型中美克洛嗪处理的角质形成细胞中的hBD-2产生。通过由IL-17A、OSM、TNF-α、IL-22、IL-1α(10ng/ml)的组合组成的溶液M5刺激人皮肤原代角质形成细胞(NHDK),并用JAK抑制剂以6.25μM(阳性对照)和美克洛嗪以浓度范围为0.39至12.5μM处理48小时。用未处理的未刺激的NHDK细胞(单独的NHDK)和由M5刺激的未处理的NHDK(NHDK+M5)进行对照实验。数据是三个单独的实验的平均值±S.D.。统计显著性分别由**(P<0.01)、***(P<0.001)和****(P<0.0001)表示。
图21:体外牛皮癣样模型中地克珠利对hBD-2产生的抑制。通过由IL-17A、OSM、TNF-α、IL-22、IL-1α(10ng/ml)的组合组成的溶液M5刺激人皮肤原代角质形成细胞(NHDK),并用JAK抑制剂以6.25μM(阳性对照)和地克珠利以浓度范围为0.39至12.5μM处理48小时。用未处理的未刺激的NHDK细胞(单独的NHDK)和由M5刺激的未处理的NHDK(NHDK+M5)进行对照实验。数据是三个单独的实验的平均值±S.D.。统计显著性分别由**(P<0.01)和****(P<0.0001)表示。
实施例
实施例1:根据本发明的化合物的生物活性
材料和方法
细菌菌株和生长条件。痤疮丙酸杆菌菌株6919获自American Type CultureCollection(Manassas,VA),并且从患有关节感染的患者中分离出痤疮丙酸杆菌菌株RON和PIE。所有菌株在增强的梭菌的液体和固体培养基(RCM)(Difco Laboratories,Detroit,MI)中在厌氧条件下生长。将痤疮丙酸杆菌从细菌储液转移到RCM琼脂平板上,并通过使用GasPakTMEZ厌氧容器系统(Becton Dickinson & Co,Sparks MD,USA)在厌氧条件下孵育5天。将单个菌落转移到100ml RCM中并如上所述生长。然后将细菌悬浮液在-80℃下在最终10%甘油存在下冷冻保存。该储备物被称为“起始储备物”,用于所有实验。对于常规培养,使用100ml RCM,并且在37℃下5天后通过在4℃下以7,000xg离心10分钟来收获细菌。合并沉淀并在约30ml冷的无菌PBS[1.5mM KH2PO4,2.7mM Na2HPO4.7H2O,0.15M NaCl(pH 7.4)]中洗涤,并如上所述再次离心。最后,将细菌沉淀物悬浮在无菌PBS(从体积培养物1:10)中。
细胞培养,预处理和刺激。永生化人角质形成细胞系HaCaT,成纤维细胞MRC5在含有1mM丙酮酸钠的达尔伯克改良伊格尔培养基-Glutamax-I(DMEM)中生长。永生化人单核细胞系ThP1在Roswell Park Memorial Institute1640Medium-Glutamax-I(RPMI)中生长。DMEM和RPMI补充有0.1%和10%热灭活的胎牛血清(Invitrogen)和抗生素/抗真菌溶液(10U/ml青霉素,10μg/ml链霉素,0.25μg/ml两性霉素),如所述(Life Technologie)在37℃在含有5%CO2的潮湿气氛中。如制造商(Lonza)所述,原代人角质形成细胞(NHDK)和成纤维细胞(HDF)分别在KGM-Gold和FGM-2Bullet试剂盒中生长。常规测试永生化细胞系以评估支原体感染的缺失。将培养在6孔或96孔聚苯乙烯板中的细胞用适当的分子溶液在37℃下以适当浓度在暗处预处理1至48小时。然后,为了刺激,用调节至适当浓度的痤疮丙酸杆菌悬浮液将细胞在37℃、5%CO2中培养15分钟至24小时。对于使用牛皮癣的体外模型的经历,原代人角质形成细胞(NHDK)在培养基中生长24小时。除去培养基并用含有美克洛嗪、地克珠利和JAK抑制剂(用作阳性对照)的培养基替换,浓度为0.39、0.78、1.56、3.12、6.25和12.5μM,且促炎混合物M5(10ng/ml的IL-17A、OSM、TNF-α、IL-22、IL-1a的组合)加入细胞中,然后孵育48或72小时。
细胞活力测定.通过使用MTT测定估计细胞的活力,其中将细胞与0.2%MTT溶液在细胞培养基中在37℃温育4小时。然后弃去MTT溶液并加入DMSO以溶解活细胞中产生的MTT-甲臜晶体。彻底混合后,在540nm处测量吸光度。
ELISA.根据制造商的说明,使用各种ELISA组(均来自eBioscience的Ready-Set-Go,除了hBD-2测量使用来自LSBio的人DEFB4A/BD-2ELISA试剂盒)测量被刺激细胞上清液中的人IL-1β、IL-8、hBD-2和TNF-α蛋白浓度。我们使用重组人IL-1β、IL-8、hBD-2和TNF-α的连续稀释液用于标准曲线。在450nm处在540nm的波长校正下测定光密度。
RT-qPCR测定.细胞在6孔聚苯乙烯板中生长,并用地克珠利和美克洛嗪以10μM预处理24小时,并如前所述用痤疮丙酸杆菌刺激5小时。根据制造商的说明(Macherey-Nagel,Hoerdt,France),使用NucleoSpin RNA分离总RNA并用DNAse I处理。在纳米微滴(Labtech,France)上在260nm处测定RNA浓度,并且所有样品的比率在1.6和1.9之间。从100ng总RNA在50℃生成互补DNA10分钟,然后进行定量PCR分析,在LightCycler Nano(Roche)中进行,并使用iTaq Universal SYBR Green One-Step试剂盒(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA,USA)进行,两步周期条件设定为95℃60秒,然后进行95℃15秒、68℃60秒、最后以65℃-95℃、60秒、0.1℃/秒的熔化曲线结束的40个周期。根据扩增曲线,确定研究基因的阈值循环(Ct)。根据2Δct的方法计算被刺激细胞中相对于对照细胞的相对RNA的量,并表示为归一化为内部对照(GAPDH)的基因表达的相对倍数变化表达。使用IL-8引物:正义5’-TCTTGGCAGCCTTCCTGATT-3’,反义5’-TTTCGTGTTGGCGCAGTGT-3’和GAPDH引物:正义5’-GCCACATCGCTCAGAC AC-3’,GADPH反义5’-GCCCAATACGACCAAATCC-3’。样品定量一式三份进行。
蛋白质印迹分析.在变性条件下用NuPAGE Novex 4-12%Bis-Tris凝胶(1mm,12孔,Invitrogen,UK)通过电泳(LDS-PAGE)分离全细胞蛋白质提取物(25μg),并将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上,在含有200mM Tris、1.4M NaCl(pH 7.6)、5%无脂乳、0.1%吐温20的TBS 1X(Tris缓冲盐水)组成的20ml饱和缓冲液中饱和1小时。用15ml TBS/T缓冲液[1XTBS,0.1%Tween-20]洗涤三次15分钟后,将膜在4℃孵育过夜,其与10ml针对以下的兔多克隆一抗温和混合:人ICAM-1(SC-7891,1:500)、PPARa(SC-398394,1:250)、PPARb(SC-74517,1:200)、PPARg(SC-7196,1:500)、IkB(SC-371,1:500)、p-IkB(SC-7977,1:500)、Cox-2(SC-7951,1:250)、p-mTOR(CS,Ref 2974,1:1000)、mTOR(CS,Ref 2972,1:1000)、p-p38(SC-17852,1:500)、p38(SC-535,1:250)、ERK(SC-94,1:500)、JNK(SC-571,1:500)、并与针对以下的小鼠单克隆一抗温和混合:人p-PI3激酶(CS,Ref 4228,1:250)、PI3激酶(CS,Ref4257,1:250)、p-Akt1/2/3(SC-81433,1:500)、p-ERK(SC-7383,1:500)、p-JNK(SC-6254,1:500),b-肌动蛋白用于对照加载(SC-47778,1:1000),其稀释于TBS/T,补充有5%BSA(抗体购自Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Santa Cruz,CA,USA。缩写SC;和Cell SignalingTechnology,Inc.Leiden,The Netherlands缩写为上文的CS)。洗涤去除未结合的抗体后,通过使用针对兔和小鼠IgG的二抗(分别为Santa Cruz Biotechnology,SC-2357,1:5000和SC-2005,1:5000)孵育1小时来检测结合的一抗。通过洗涤除去未结合的物质,并在化学发光测定(WesternBright ECL,Advansta,Menlo Park,USA)中检测过氧化物酶活性。
统计分析。通过配对Student检验分析来自实验组的数据之间差异的统计学显著性。P≤0.05的水平被认为是显著的。统计显著性分别由*(P≤0.05)、**(P≤0.01)和***(P≤0.001)表示。
结果
1.在角质形成细胞中地克珠利和美克洛嗪剂量依赖性地抑制痤疮丙酸杆菌-诱导的IL-8产生。
两种分子,地克珠利和美克洛嗪,分别从Sigma购买,并在永生化角质形成细胞HaCaT细胞上独立测试其以剂量依赖性方式抑制IL-8产生的能力。将HaCaT细胞用地克珠利和美克洛嗪预处理,浓度范围为0.39至50μM,持续24小时,然后如材料和方法中所述用痤疮丙酸杆菌悬浮液刺激。通过ELISA测量培养上清液中IL-8的产生,并通过MTT测定估计细胞的活力(图1)。对于两种分子,地克珠利和美克洛嗪,证实了它们以剂量依赖性方式抑制IL-8产生的能力,IC50分别为约6μM(P=0.011)和3μM(P=0.0024)(图1A,B),而未经刺激的预处理细胞未观察到变化。此外,在IC50浓度下未观察到细胞毒性(图1C,D)。
在原代角质形成细胞NHDK和成纤维细胞(HDF)细胞系上用另外两种痤疮丙酸杆菌菌株(RON,PIE)获得相同的结果。
2.在单核细胞中地克珠利和美克洛嗪剂量依赖性地抑制痤疮丙酸杆菌-诱导的IL-1β产生。
测试两种分子对单核细胞系产生IL-1β的抑制。将ThP-1细胞用地克珠利和美克洛嗪以0.39至50μM的浓度预处理24小时,然后如材料和方法中所述用痤疮丙酸杆菌悬浮液刺激。通过ELISA测量培养物上清液中IL-1β的产生,并通过MTT测定评估细胞的活力(图2)。已经证明,地克珠利和美克洛嗪能够以剂量依赖的方式抑制IL-1β的产生,其中对于地克珠利,IC50约为3μM(P=5.8.10-6),对于美克洛嗪为6μM(P=6.9.10-6)(图2A,B),地克珠利没有细胞毒性(图2C),美克洛嗪有64%的中度细胞毒性(图2D)。平行地,我们测试了两种分子,地克珠利和美克洛嗪,通过单核细胞系抑制TNF-α产生的能力,并且显示没有效果(数据未显示)。
3.地克珠利和美克洛嗪抑制痤疮丙酸杆菌-诱导的IL-8和IL-1βmRNA产生。
由于已经显示,地克珠利和美克洛嗪抑制了痤疮丙酸杆菌诱导的IL-8和IL-1β蛋白质产生,因此研究了IL-8和IL-1β转导是否也在mRNA水平受到调节。RT-qPCR分析被用于评估地克珠利和美克洛嗪对痤疮丙酸杆菌刺激的HaCaT角质形成细胞和ThP-1单核细胞系中IL-8和IL-1βmRNA产生水平的影响(图3A)。两种细胞系用地克珠利和美克洛嗪以10μM预处理24小时,并用痤疮丙酸杆菌刺激5小时。用未经预处理/未经刺激的细胞和仅用痤疮丙酸杆菌刺激的细胞进行对照实验。我们发现痤疮丙酸杆菌强烈诱导IL-8和IL-1βmRNA产生。然而,当用地克珠利和美克洛嗪预处理细胞时,HaCaT细胞中mRNA-IL-8和-IL-1β的产生被抑制高达97%(P=0.002,P=0.002)(图3A),并且ThP-1细胞中被抑制高达91%和38%(P=0.002,P=0.047)(图3B)。
4.地克珠利和美克洛嗪对MAPK途径的抑制。
已经研究了通过地克珠利和美克洛嗪抑制IL-8产生的分子基础,特别是已经评估了它们是否干扰了当用痤疮丙酸杆菌刺激角质形成细胞时已知被激活的信号传导途径。首先证实了当用痤疮丙酸杆菌刺激细胞时对IL-8产生的激活,而用地克珠利和美克洛嗪二者预处理则抑制了这种产生(图4A)。还已经证实,对于IkB和ERK途径,观察到,作为HaCaT细胞应答的时间滞后,痤疮丙酸杆菌对TLR-2的活化导致HaCaT细胞中IκB降解和MAPK途径的刺激(图4B、C,单独的痤疮丙酸杆菌的图)。已经表明,在痤疮丙酸杆菌刺激之前用地克珠利预处理HaCaT细胞角质形成细胞不能阻止IκB的降解(图4B)。然而,两种分子都阻止了由痤疮丙酸杆菌诱导的ERK的磷酸化(图4C,10μM地克珠利、美克洛嗪的图)。用针对总ERK的抗体剥离和随后重印的印迹证明痤疮丙酸杆菌刺激后总蛋白水平没有变化,表明痤疮丙酸杆菌激活了预先存在的ERK。这些数据表明地克珠利和美克洛嗪对角质形成细胞中痤疮丙酸杆菌诱导的IL-8产生的抑制涉及MAPK途径的下调。
5.地克珠利和美克洛嗪抑制PGN-和LTA-诱导的IL-8和IL-1β产生。
此前已经证明,在用痤疮丙酸杆菌刺激的预处理细胞中,地克珠利和美克洛嗪能够在转录和转导水平上抑制IL-8和IL-1β的产生。在此,研究了细胞刺激的性质是否会影响地克珠利和美克洛嗪对IL-8和IL-1β产生的作用。HaCaT和ThP-1细胞系均用几种浓度的地克珠利和美克洛嗪(0.39-25μM)预处理24小时,然后用3种不同浓度的肽聚糖(PGN)和脂磷壁酸(lipoteicoic acid,LTA)以5、10和20μg/ml在37℃下刺激18小时。通过ELISA对培养上清液测量IL-8和IL-1β产生的水平,并显示在图5和6中。显示当细胞仅用不同浓度的PGN(5、10、20μg/ml)刺激时IL-8产生剂量依赖性地增加,从约70pg/ml开始,升高至130和180pg/ml。无论使用的初始PGN剂量如何,用地克珠利预处理角质形成细胞使得IL-8的产生在6.25μM时平均降低65%(图5A)。用美克洛嗪获得相同的结果,并且在6.25μM下,IL-8产生减少60%(图5B)。
为了评估地克珠利和美克洛嗪对IL-1β产生的影响,使用由PGN或LTA刺激的单核细胞ThP-1细胞系。已经表明,用PGN诱导IL-1β的产生为170-210pg/ml(图6A,B),用LTA诱导IL-1β的产生为9-12pg/ml(图6C,D)。用地克珠利和美克洛嗪预处理细胞,剂量依赖性地抑制IL-1β的产生。使用地克珠利在6.25μM预处理使IL-1β产生平均降低64%(图6A,C),而用美克洛嗪平均降低36%(图6B,D)。
6.角质形成细胞预处理对IL-8产生的时间依赖性影响。在该实验中,评估了地克珠利和美克洛嗪预处理角质形成细胞达不同时间对IL-8产生的影响。角质形成细胞HaCaT细胞系用地克珠利和美克洛嗪预处理1、6、24和48小时,浓度范围为0.39-12.5μM,然后用痤疮丙酸杆菌刺激(图7)。对于1小时和6小时的预处理,两种分子均未显著降低IL-8的产生(图7A,B)。在预处理24小时后,我们通过在6.25μM下分别将IL-8产生减少36%(P=0.03)和63%(P=0.00004)证实了地克珠利和美克洛嗪的作用。有趣的是,当细胞预处理升至48小时后,地克珠利使IL-8产生下降了65%(P=0.0004),而美克洛嗪使IL-8产生下降了78%(P=0.0002)(图7A,B),而对细胞活力没有任何重大影响(图7C,D)。在这里,我们显示增加细胞的预处理时间有助于增强IL-8的产生。
7.地克珠利和美克洛嗪与痤疮治疗中使用的分子的比较。
在该实验中,我们比较了地克珠利和美克洛嗪与用于治疗痤疮的最常见分子(抗生素,过氧化苯甲酰,类维生素A)对IL-8产生的影响。将角质形成细胞HaCaT细胞用6.25和12.5μM的所有分子预处理24小时,然后用痤疮丙酸杆菌刺激(图8)。正如我们之前所示,地克珠利和美克洛嗪能够使IL-8的产生减少>60%而没有毒性。并行的,抗生素红霉素和克林霉素以及过氧化苯甲酰对IL-8的产生具有非常低的无显著性影响或没有影响,且没有毒性。然而,我们表明类维生素A能够适度降低IL-8的产生。异维甲酸和视黄酸能够使IL-8产生减少5%,阿达帕林显著减少IL-8产生达20%。所有类维生素A显示细胞毒性,异维甲酸和视黄酸的细胞毒性约为20%,阿达帕林的细胞毒性约为60%(图8A)。此外,当测试的所有分子的浓度升高至12.5μM时(图8B),我们证实了地克珠利和美克洛嗪对IL-8产生的强烈作用,同时没有细胞毒性。然而,除了阿达帕林之外,其他分子没有效果,而阿达帕林显示IL-8减少90%,但其具有75%的细胞毒性。
8.在炎症的体内模型中抑制由痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应的能力。
根据先前的显示两种分子对抗炎反应的体外功效的结果,我们测试了它们在体内炎症模型中抑制痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应的能力。
该模型基于小鼠耳朵在皮内注射痤疮丙酸杆菌时的反应能力。通过测量耳朵的厚度、发红以及脱皮和/或小脓疱的存在,在痤疮丙酸杆菌注射后4天的时间内评估炎症反应。在实验结束时,实现了炎症的最终测量并拍摄了耳朵的照片。然后,将小鼠安乐死并立即将耳朵固定在含福尔马林的缓冲液中用于将来的组织学分析。
实验设计由3组组成,每组包含10只小鼠。1)PBS对应于注射PBS的未处理组。2)PA+载体TOPIC对应于在仅用凡士林处理的耳中注射的痤疮丙酸杆菌。3)PA+地克珠利对应于用1.3%地克珠利与凡士林混合处理的耳中注射的痤疮丙酸杆菌。
1.3%地克珠利凝胶的制备由以下组成:在室温(21℃)下将6.5mg地克珠利与0.5mg凡士林现场温和混合1分钟,然后直接施用于小鼠耳朵。
结果显示在图9中。已显示地克珠利VNPA-A2能够在局部施用中使耳朵炎症减少37%(图9A)。
9-地克珠利化学类似物测试的补充数据
地克珠利-类似物RCL PH000645-PH剂量依赖性地抑制角质形成细胞中痤疮丙酸杆菌诱导的IL-8产生。
两种分子,地克珠利和RCL PH000645-PH均购自Sigma,并在永生化角质形成细胞HaCaT细胞上独立测试其抑制IL-8产生的能力。将HaCaT细胞用RCL PH000645-PH和地克珠利(用作参照)预处理,浓度范围为0.39至6.25μM,持续24小时,然后如材料和方法中所述用痤疮丙酸杆菌悬浮液刺激。通过ELISA测量培养上清液中IL-8的产生(图10),并通过MTT测定评估细胞的活力(图11)。我们证实了地克珠利对IL-8产生的抑制作用,并证明类似物RCLPH000645-PH能够以剂量依赖性方式抑制IL-8的产生,IC50约为3μM(P=0.000069)(图10A,B),而在未经刺激的预处理的细胞中没有观察到变化。同时,我们测试了细胞活力,并且显示在IC50浓度下没有细胞毒性(图11)。
10-美克洛嗪化学类似物测试的补充数据
利多氟嗪、GBR 12909二盐酸盐、氯环力嗪盐酸盐和洛美利嗪购自Prestwick,并在永生化角质形成细胞HaCaT细胞上独立测试其抑制IL-8产生的能力。将HaCaT细胞用利多氟嗪、GBR 12909二盐酸盐、氯环力嗪盐酸盐和洛美利嗪以10μM的浓度预处理24小时,然后如材料和方法中所述用痤疮丙酸杆菌悬浮液刺激。通过ELISA测量培养上清液中IL-8的产生,并通过MTT测定评估细胞的活力。结果如下表1所示。
表1.
我们显示,美克洛嗪类似物利多氟嗪、GBR 12909二盐酸盐、氯环力嗪盐酸盐和洛美利嗪能够抑制IL-8的产生,范围为54%至78%(表1)。同时,我们测试了细胞活力,并且显示在10μM浓度下无细胞毒性(95%,107%)或具有非常弱(78%,81%)的细胞毒性(表1)。
11-体内炎症模型试验的补充数据
根据先前的结果显示两种分子对抗炎反应的体外功效,我们测试了它们在体内炎症模型中抑制痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应的能力。
该模型基于当皮内注射痤疮丙酸杆菌时小鼠耳朵的反应能力。通过测量耳朵的厚度、发红以及脱皮和/或小脓疱的存在,在痤疮丙酸杆菌注射后4天的时间内评估炎症反应。在实验结束时,实现了炎症的最终测量并拍摄了耳朵的照片。然后,将小鼠安乐死并立即将耳朵固定在含福尔马林的缓冲液中用于将来的组织学分析。
实验设计由3组组成,每组包含8只小鼠。1)PBS对应于注射PBS的未处理组。2)PA+载体对应于仅用载体处理的耳中注射的痤疮丙酸杆菌。3)PA+美克洛嗪对应于用1%美克洛嗪与载体混合局部处理的耳朵中注射的痤疮丙酸杆菌。1%美克洛嗪凝胶的制备由以下组成:在室温(21℃)下将5mg美克洛嗪现场溶于150μl DMSO和300μl Solutol HS153070/水(30:70,w/w)以最终轻轻掺入1.5g凡士林达1分钟,然后直接施用于小鼠耳朵。
我们已经证明,美克洛嗪能够在局部应用中使耳部炎症减少29.5%(图12),如耳朵图片所示(图13)。组织学分析显示,与阴性对照相比(图14,PBS图),被注射痤疮丙酸杆菌的耳中的耳厚度增加且有重要的白细胞浸润(图14,PA+载体图)。当用美克洛嗪处理耳朵时,耳朵厚度以及白细胞浸润减少(图14,PA+美克洛嗪图)。
12-信号通路分析的互补数据
地克珠利和美克洛嗪调节炎症相关的途径。我们研究了地克珠利和美克洛嗪抑制IL-8产生的分子基础,特别是我们评估了这两种分子是否干扰了炎症相关的信号通路,以及细胞粘附和脂质相关的通路,这些通路已知在角质形成细胞被痤疮丙酸杆菌刺激时被激活。
我们显示痤疮丙酸杆菌激活HaCaT角质形成细胞导致瞬时的p-IκB降解,而IκB稳定。在痤疮丙酸杆菌刺激之前用地克珠利和美克洛嗪预处理HaCaT角质形成细胞不会改变p-IκB的降解。
我们还显示痤疮丙酸杆菌激活HaCaT角质形成细胞导致p-ERK、p-p38、p-JNK、p-PKC、p-Akt、p-mTOR(图15,单独痤疮丙酸杆菌的图)和p-PI3K(图16,单独的痤疮丙酸杆菌的图)的激活。然而,两种分子都阻止了痤疮丙酸杆菌诱导的ERK-、p38-、PKC-、Akt-和PI3K-的磷酸化,而它们没有引起痤疮丙酸杆菌诱导的JNK-和mTOR-磷酸化的任何变化(图15和16,地克珠利和美克洛嗪的图)。有趣的是,地克珠利能够比美克洛嗪更强地抑制PKC和PI3K的磷酸化,而美克洛嗪对抑制Akt的磷酸化具有更强的作用。用针对总IκB、ERK、p38、JNK、PKC、Akt、mTOR和PI3K的抗体剥离和随后重新印迹,证明痤疮丙酸杆菌刺激后总蛋白水平没有变化,表明痤疮丙酸杆菌激活现有的所有这些蛋白质(图15和16)。
这些数据表明,地克珠利和美克洛嗪对角质形成细胞中痤疮丙酸杆菌诱导的IL-8产生的抑制涉及MAPK、PKC、Akt和PI3激酶途径的下调。
地克珠利和美克洛嗪调节粘附分子和脂质相关的途径。我们研究了粘附分子在角质形成细胞上的上调,其随后在炎症反应期间在白细胞向皮肤中的浸润中起重要作用。通过痤疮丙酸杆菌刺激HaCaT角质形成细胞增加了细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达。用地克珠利预处理HaCaT细胞对痤疮丙酸杆菌诱导的ICAM-1表达没有影响,而美克洛嗪降低其表达(图16)。炎性痤疮是毛囊皮脂腺单位的多因素疾病,其中皮脂中存在的脂质和脂肪酸也引起炎症反应。增加皮脂产生对于痤疮的发展至关重要,它可以作为痤疮丙酸杆菌的营养来源。已经表明,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)通过增加皮脂产生影响脂质分解代谢,并且是炎症反应以及由环氧合酶(Cox-2)基因表达的激活诱导的前列腺素(PG)的重要介质(Tsai 2013,Gupta 2015)。然后我们分析了这些标记物(PPAR和Cox-2)的表达,并显示痤疮丙酸杆菌诱导的角质形成细胞增加Cox-2、PPARα和PPARβ的表达,并且PPARγ表达没有显著变化。用地克珠利预处理HaCaT细胞降低了Cox-2的表达,并且PPAR表达没有变化。另一方面,美克洛嗪处理强烈降低Cox-2以及PPARα和PPARβ的表达(图7)
这些数据表明,地克珠利较弱地抑制ICAM-1和Cox-2/PPAR的表达,而美克洛嗪具有更强的抑制能力。
13-牛皮癣测试的补充数据
为了评估美克洛嗪和地克珠利对牛皮癣的抗炎活性,我们使用由模拟牛皮癣样表型的促炎混合物M5刺激的正常人表皮角质形成细胞(NHDK)的体外模型。然后我们评估了美克洛嗪和地克珠利在这种条件下刺激的角质形成细胞中抑制IL-8和β-防御素-2蛋白(hBD-2)释放的能力(Rabeony等,2014)。
对原代角质形成细胞的M5刺激对细胞活力没有有害影响。当用JAK抑制剂预处理细胞时,我们观察到细胞活力降低了24.4%。用美克洛嗪预处理细胞使细胞活力降低0.14%至15%,而用地克珠利预处理使细胞活力降低20%至62%(图17)。
美克洛嗪和地克珠利对IL-8产生的活性。在基础条件下,正常人表皮角质形成细胞(NHDK)产生少量IL-8。通过5种细胞因子的组合刺激,IL-8的产生大大增加。参考的Jak抑制剂I(阳性对照)适度抑制该结合的刺激作用(49%抑制)(图18和19)。在本研究的实验条件下,美克洛嗪对IL-8的产生没有影响(图18),而地克珠利以剂量依赖的方式降低IL-8的产生,IC50约为2-3μM,在3,125μM降低了66%(图19)。
美克洛嗪和地克珠利对hBD-2产生的活性。在基础条件下,正常人表皮角质形成细胞释放出极少量的β-防御素-2蛋白(hBD-2)。用Il-17、TNF-α和OSM的组合治疗大大增加了hBD-2的产生。参考的Jak抑制剂I(阳性对照)抑制该结合的刺激作用(38%抑制)(图20和21)。在本研究的实验条件下,美克洛嗪对hBD-2的产生没有影响(图20),而地克珠利以剂量依赖的方式降低hBD-2的产生,在12.5μM时降低了68%(图21)。
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<223> IL-8正义引物
<400> 1
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<210> 2
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IL-8反义引物
<400> 2
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> GAPDH正义引物
<400> 3
gccacatcgc tcagacac 18
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> GADPH反义引物
<400> 4
gcccaatacg accaaatcc 19
Claims (19)
1.以下通式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·Het为含氮杂环烷基;
·X为单键、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基,特别是单键、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基;
·Y为选自以下的基团:–R10C(O)NHR11;–R10C(O)NR11;(C1-C6)烷基;或(C1-C6)烷基-芳基,其中(C1-C6)烷基任选取代有=O、=S或苯基,且其中芳基任选取代有一个或多个选自以下的取代基:氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)OR15、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、-S(O)2R20、-NHS(O)2R21、-NHC(O)R22,或该芳基任选取代有选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、-OR23或-OC(O)R24,或其中两个相邻的取代基与它们化学连接的碳原子一起形成杂环;
·R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27、-C(O)OR28、-S(O)2R29或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR30;
·R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR31;
·R31为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;
其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物,其中Y为(C1-C6)烷基-苯基,其任选取代有一个或多个取代基,优选1至4个取代基,尤其是1或2个取代基,所述取代基选自氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19、或为选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的化合物,其中所述化合物为以下通式(Ia)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·Het为含氮杂环烷基;且
·R1至R9如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3任一项的用于所述用途的化合物,其中Het为哌嗪基或哌啶基。
5.根据权利要求1至4任一项的用于所述用途的化合物,其中所述化合物为以下通式(Ib)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,R1至R9如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至5任一项的用于所述用途的化合物,其中R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR25、-NR26R27或(C1-C6)烷基,具体地R1至R4彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-OR25、-NR26R27或(C1-C6)烷基,更具体R1至R4彼此独立地为氢原子或卤素;R25至R27如权利要求1所定义。
7.根据权利要求3至6任一项的用于所述用途的化合物,其中R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;优选R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-OR12、-NR13R14、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR18R19或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、杂环或(C1-C6)烷基-杂环;更具体R5至R9彼此独立地为氢原子、卤素、-OR12、-NR13R14或(C1-C6)烷基;R13至R19如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1至7任一项的用于所述用途的化合物,其中R10至R30彼此独立地为氢原子、卤素、或选自(C1-C6)烷基的基团。
9.根据权利要求1至8任一项的用于所述用途的化合物,其中所述化合物为下式(Ic)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,优选其为化合物(Ic)的二盐酸盐。
10.以下通式(II)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·X’、Y’和Z’彼此独立地为CH、CH2、NH或N;
·W’为CH或SH;
·R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR’7、-NR’8R’9或(C1-C6)烷基;
·R’3为H、-CN、=O、OR’10或(C1-C6)烷基;
·R’4和R’5,彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;
·R’7至R’16彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR’17;
·R’17为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;
其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
11.根据权利要求10所述的用于所述用途的化合物,其中其为以下通式(IIa)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物,其中:
·X’、Y’和Z’彼此独立地为CH、CH2、NH或N;
·R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR’7、-NR’8R’9或(C1-C6)烷基;
·R’3为H、-CN、=O、OR’10或(C1-C6)烷基;
·R’4和R’5彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:卤素、-NO2、-CN、-OR’11、-NR’12R’13、-C(O)OR’14、-S(O)2R’15或任选取代有一个或多个选自以下的基团的(C1-C6)烷基:卤素或–OR’16;
·R’7至R’16彼此独立地为氢原子或选自以下的基团:(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基-芳基、杂环、(C1-C6)烷基-杂环,所述基团任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素、(C1-C6)烷基、CF3或–OR’17;
·R’17为氢原子、卤素或(C1-C6)烷基;
其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
12.根据权利要求10或11所述的用于所述用途的化合物,其中X’、Y’和Z’为氮原子。
13.根据权利要求10至12任一项的用于所述用途的化合物,其中R’3为–CN、=O或OH,优选R’3为-CN。
14.根据权利要求10至13任一项的用于所述用途的化合物,其中R’1和R’2彼此独立地为氢原子、卤素、-CF3、-OH或(C1-C6)烷基;优选R’1和R’2彼此独立地为氢原子或卤素;更优选R’1和R’2彼此独立地为氢原子或Cl。
15.根据权利要求10至14任一项的用于所述用途的化合物,其中R’5为氢原子且R’4选自氢原子、卤素、-CF3、-OH和(C1-C6)烷基;优选R’5为氢原子且R’4为氢原子或卤素;更优选R’5为氢原子且R’4为氢原子或Cl。
16.根据权利要求10至15任一项的用于所述用途的化合物,其中所述化合物为以下通式(IIb)或(IIc)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
17.根据权利要求10至16任一项的用于所述用途的化合物,其中所述化合物为下式(IId)的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
18.药物组合物,其包含根据权利要求1至9任一项的至少一种化合物和/或根据权利要求10至17任一项的一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂,其用于预防和/或治疗与痤疮丙酸杆菌诱导的炎症相关的疾病,特别是预防和/或治疗痤疮、牛皮癣、慢性荨麻疹、色素性荨麻疹、皮肤自身炎性疾病、汗腺炎或特应性皮炎。
19.根据权利要求18的用于所述用途的药物组合物,其中所述组合物进一步包含另一活性成分,如局部抗生素(红霉素、特丽仙)、局部抗炎剂(过氧化苯甲酰衍生物)、局部抗皮脂溢剂(异维甲酸、维甲酸、阿达帕林)、锌衍生物(葡萄糖酸锌)、细胞周期蛋白、或异维甲酸。
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