ES2897988T3 - Derivados de meclozina para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula general (I) siguiente: **(Ver fórmula)** o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: - Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno; - X es un enlace sencillo, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alcoxi (C1-C6), en particular un enlace sencillo, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C3); - Y es un grupo seleccionado de entre -R10C(O)NHR11; alquilo (C1-C6) o alquil(C1-C6)-arilo con alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con =O, =S o un fenilo y con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)OR15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR18R19, -S(O)2R20, -NHS(O)2R21, -NH C(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)- heterociclo, siendo dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos químicamente un heterociclo; - R1 a R4 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -NO2, -CN, -OR25, -NR26R27, -C(O)OR28, -S(O)2R29, o un grupo alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo o -OR30; - R10 a R30 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)-arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)-heterociclo, siendo dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), CF3 o -OR31; - R31 es un átomo de hidrógeno, halo o un grupo alquilo (C1-C6); para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de meclozina para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de meclozina para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes, en particular en la prevención y/o el tratamiento del acné. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes, en particular en la prevención y/o el tratamiento del acné.
Información de antecedentes
El género Propionibacterium pertenece al filum Actinobacteria y contiene especies cutáneas que se observan predominantemente sobre la superficie de la piel. Las especies comensales cutáneas más importantes son P. acnes, P. granulosum, P. lymphophilum, P. propionicum y P. avidum.
Propionibacterium acnes (P. acnes), clasificado anteriormente como Corynebacterium parvum, es una bacteria aerotolerante-anaeróbica Gram-positiva, esporulante y descrita como difteroide o corineforme. Varias características únicas de la pared celular y cubierta externa de P. acnes lo distinguen adicionalmente de otras bacterias Gram-positivas. P. acnes sintetiza fosfatidilinositol, que habitualmente es una característica de las células eucarióticas. Además, el peptidoglicano de P. acnes es diferente de la mayoría de bacterias Gram-positivas, que contiene una zona de enlace cruzado de las cadenas peptídicas con ácido L,L-diaminopimélico y D-alanina en la que se combinan dos residuos de glicina con grupos amino y carboxilo de dos residuos de ácido L,L-diaminopimélico (Kamisango, 1982).
P. acnes pertenece a la microbiota de la piel normal y se encuentra especialmente en los folículos sebáceos y zonas en las que la producción de sebo es importante (cara, pecho y espalda). La densidad bacteriana varía entre individuos y zonas exploradas, aunque puede alcanzar hasta 107 bacterias por cm2 de piel. P. acnes está adaptado a dicho nicho ecológico en su capacidad de catabolizar ácidos grasos del sebo que proporcionan la energía necesaria para el crecimiento (Bojar y Holland 2004). La abundante presencia de P. acnes en la flora comensal humana sugiere un reflejo de una larga coevolución en la que el huésped y la bacteria derivan, cada uno, su ventaja. Sin embargo, en el caso de que las cepas de P. acnes se consideren comensales, varios estudios proporcionan datos que permiten clasificar las bacterias como patógenos oportunistas, ya que aparentemente se encuentran presentes en la cavidad oral, el tracto respiratorio, la mucosa ocular y el tracto gastrointestinal. Aparentemente asimismo participan en infecciones y condiciones clínicas más invasivas (ver la revisión de Achermann et al., 2014). En efecto, P. acnes se aísla comúnmente en el acné inflamatorio en la piel (Dessinioti, 2010), aunque asimismo ha sido encontrado en infecciones articulares prostéticas de estadio tardío, endocarditis, endoftalmitis, osteomielitis, infecciones del sistema nervioso central asociadas al drenaje (Brook y Frazier 1991; Funke 1997; Tunney 1999). Más inesperadamente, se sospecha un papel en la etiología de la sarcoidosis (Eishi, 2002), así como en el cáncer de próstata (Fehri, 2011). Asimismo se ha aislado frecuentemente de especímenes procedentes de la infección de biofilm de un implante médico (Zedtwitz-Liebenstein 2003).
El genoma de P. acnes ha sido completamente secuenciado, con un tamaño de 2.5 Mpb. Presenta genes codificantes de enzimas metabólicos que le permiten sobrevivir bajo condiciones microaerófilas, aunque asimismo lipasas que degradan los lípidos contenidos en el folículo pilosebáceo, proporcionando la energía necesaria a las bacterias. Además, P. acnes presenta genes codificantes de proteínas de superficie que contienen la secuencia de anclaje LPXTG, que potencialmente participa en la activación de la inmunidad innata, así como en la adhesión (Brüggemann 2004; Brzuszkiewicz 2011). En primer lugar, las cepas de P. acnes se dividieron en los serotipos I y II correspondientes a la presencia de residuos galactosilo en la superficie de las bacterias (Johnson y Cummins, 1972). Basándose en la secuenciación de nucleótidos y el análisis MLST, se han identificado seis fenotipos de P. acnes (IA1, IA2, IB, IC, II y III) (McDowell, 2013) y están relacionados con su capacidad de inducir la producción de moléculas proinflamatorias, su asociación con infecciones, sus características bioquímicas y morfológicas, así como su capacidad de agregarse (McDowell, 2012).
La patogenicidad de P. acnes se caracteriza por su capacidad de secretar muchos componentes al medio que son capaces de interactuar con el sistema inmunitario. La colonización de la glándula pilosebácea por P. acnes es el primer suceso que puede resultar en una respuesta inflamatoria, en la que la bacteria 1) secreta enzimas líticos y lipasas que contribuyen al ataque al epitelio folicular, 2) produce factores quimiotácticos que atraen neutrófilos a través de la membrana epitelial (Jappe, 2002), y 3) activan los receptores TLR de la inmunidad innata. En efecto, P. acnes es capaz de inducir la producción in vitro de moléculas proinflamatorias (interleucinas IL-1a/p, IL-8, IL-12, TNF-a y p-defensinas) por los queratinocitos, sebocitos y monocitos, aunque asimismo in vivo en las lesiones del acné. Dicha producción es, de esta manera, mediante el receptor TLR-2 y la activación de las rutas de señalización de NF-kB y MAPK, así como mediante la ruta del inflamasoma NLRP3. P. acnes induce además una producción
masiva de especie de oxígeno reactivo (EOR) por queratinocitos, contribuyendo al inicio y amplificación de la reacción inflamatoria (Graham 2004; Grange 2009a; Grange 2009b; Kang 2005; Nagy 2005; Trivedi 2006; Qin 2014; Kistowska 2014, Jugeau 2005).
Hace 25-30 años, el tratamiento del acné actuaba sobre la cantidad de sebo secretado y/o sobre la reducción de la densidad bacteriana en la glándula pilosebácea. El acné responde muy lentamente a tratamientos antibióticos que deben durar varios meses. Además, la utilización generalizada de antibióticos en el tratamiento del acné ha causado una presión selectiva considerable, conduciendo a la aparición de resistencia de P. acnes a los antibióticos macrólidos y a las tetraciclinas, y actualmente el 40% de las cepas son resistentes. La resistencia bacteriana, particularmente de P. acnes, a los antibióticos se ha convertido en un problema global importante y varias líneas de investigación están dirigidas a desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Por lo tanto, actualmente existe una necesidad de prevención y/o tratamiento de los trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes.
En el presente estudio, se cribó fenotípicamente una biblioteca química con el fin de identificar nuevas moléculas capaces de reducir la inflamación inducida por P. acnes.
Breve sumario de la invención
Los inventores de la presente invención han descubierto, de esta manera, una familia de compuestos, los derivados de meclozina, en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes, en particular en la prevención y/o el tratamiento del acné.
De esta manera, un primer objeto de la invención es un compuesto que presenta la fórmula general (I) siguiente:
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,
en el que:
- Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno,
- X es un enlace sencillo, un grupo alquilo (Ci-C6) o un grupo alcoxi (Ci-C6), en particular un enlace sencillo, un grupo alquilo (C1-C3)o un grupo alcoxi (C1-C3),
- Y es un grupo seleccionado de entre -R10C(O)NHR11; alquilo (C1-C6) o alquil(C1-C6)-arilo con alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con =O, =S o un fenilo y con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)OR15, -C(O)NR^R17, -S(O)2NR18R19, -S(O)2R20, -NHS(O)2R21, -NH C(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)-arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos químicamente, un heterociclo, - R1 a R4 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -NO2, -CN, -OR25, -NR26R27, -C(O)OR28, -S(O)2R29, o un grupo alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de halo o -OR30,
- Río a R30 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo o un grupo seleccionado de
alquilo (Ci -Ca), arilo, alquil(Ci -C6)-arilo, heterociclo, alquil(Ci -C6)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), CF3 o -OR31,
- R31 es un átomo de hidrógeno, halo o un grupo alquilo (C1-C6),
para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné.
Un segundo objeto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I) y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné.
Definición
Para el objetivo de la invención, la expresión "farmacéuticamente aceptable" está destinado a significar que resulta útil en la preparación de una composición farmacéutica, y que resulta generalmente seguro y no tóxico, para un uso farmacéutico.
La expresión "sal o solvato farmacéuticamente aceptable" está destinado a significar, en el contexto de la presente invención, una sal o un solvato de un compuesto que resulta farmacéuticamente aceptable, tal como se ha definido anteriormente, y que presenta la actividad farmacológica del compuesto correspondiente.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden:
(1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, y similares, o formados con ácidos orgánicos, tales como los ácidos acético, bencenosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroxinaftoico, 2-hidroxietanosulfónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mucónico, 2-naftalenosulfónico, propiónico, succínico, dibenzoil-L-tartárico, tartárico, p-toluenosulfónico, trimetilacético y trifluoroacético, y similares, y
(2) sales de adición de base formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto se sustituye por un ion metal, tal como un ion metal alcalino, un ion metal alcalinotérreo o un ion aluminio, o coordinado con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables comprenden hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Entre los solvatos aceptables para la utilización terapéutica de los compuestos de la presente invención se incluyen solvatos convencionales, tales como los formados durante la última etapa de la preparación de los compuestos de la invención debido a la presencia de solventes. A título de ejemplo, pueden mencionarse solvatos debido a la presencia de agua (estos solvatos asimismo se denominan hidratos) o etanol.
A título de ejemplo, el término "alquilo (C1-C6)", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, terc-hexilo y similares.
De manera similar, el término "alquilo (C1-C3)", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene 1 a 3 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y similares.
El término "arilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que comprende preferentemente 6 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o más, particularmente 1 o 2, anillos fusionados, tales como, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, es un grupo fenilo.
El término "alquil(C1-C6)-arilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, unido a la molécula mediante un grupo alquilo (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente. En particular, el grupo alquil(C1-C6)-arilo es un grupo bencilo o un grupo propilbencilo.
El término "alcoxi (C1-C6)", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente, unido a la molécula mediante un átomo de oxígeno, incluyendo, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares. De manera similar, el término "alcoxi (C1-C6)", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo (C1-C3) tal como se ha definido anteriormente, unido a la molécula mediante un átomo de oxígeno, incluyendo, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. En particular, el grupo alcoxi (C1-C6) es un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El término "cicloalquilo C3-C6', tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo hidrocarburo que presenta 3 a 6 átomos de carbono, particularmente ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferentemente, el grupo cicloalquilo C3-C6 es un grupo ciclopropilo.
El término "heterociclo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un monociclo o policiclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos fusionados, puenteados o espiro), tales como un biciclo, en el que uno o más, ventajosamente 1 a 4 y más ventajosamente, 1 o 2, átomos de carbono se sustituyen, cada uno, por un heteroátomo seleccionado de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y particularmente es un átomo de nitrógeno. Ventajosamente, el heterociclo comprende 5 a 15, particularmente 5 a 10 átomos en el anillo o anillos. Cada anillo del heterociclo presenta ventajosamente 5 o 6 elementos.
Según una forma de realización particular, el heterociclo es un monociclo o biciclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos fusionados, puenteados o espiro, particularmente anillos fusionados), en el que cada ciclo presenta 5 o 6 elementos, y 1 a 4, particularmente 1 o 2, átomos de carbono, en el que cada uno ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno u oxígeno, particularmente un átomo de nitrógeno.
Un heterociclo puede ser particularmente tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, isotiazolidina, triazoles (1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol), benzofurano, indol, benzotiofeno, bencimidazol, indazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, piperidina, piperazina, triazinano, morfolina, pirrolidina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina), dihidropiridazinas, dihidropirazinas, dihidrotriazinas, tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas, tetrahidropirazinas, tetrahidrotriazinas, tetrahidrofurano, dioxano, dioxalano, etc. En particular, el heterociclo es piperidina o piperazina.
La expresión "heterociclo que contiene nitrógeno" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un heterociclo tal como se ha definido anteriormente que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno.
De esta manera, dicho heterociclo que contiene nitrógeno es un monociclo o policiclo hidrocarburo saturado, insaturado o aromático (que comprende anillos fusionados, puenteados o espiro), tales como un biciclo, en el que uno o más, ventajosamente 1 a 4 y más ventajosamente 1 o 2 átomos de carbono se han sustituido, cada uno, por un heteroátomo seleccionado de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que por lo menos uno de los heteroátomos es un átomo de nitrógeno, y particularmente la totalidad de los heteroátomos son nitrógenos. Ventajosamente, el heterociclo comprende 5 a 15, particularmente 5 a 10 átomos en el anillo o anillos. Cada anillo del heterociclo presenta ventajosamente 5 o 6 elementos.
Un heterociclo que contiene nitrógeno puede ser particularmente pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, isotiazolidina, triazoles (1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol), indol, bencimidazol, indazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, piperidina, piperazina, triazinano, morfolina, pirrolidina, dihidropiridinas, dihidropirimidinas (particularmente 1,2-dihidropirimidina), dihidropiridazinas, dihidropirazinas, dihidrotriazinas, tetrahidropiridinas, tetrahidropirimidinas, tetrahidropiridazinas, tetrahidropirazinas, tetrahidrotriazinas, etc. En particular, el heterociclo es piperidina o piperazina.
El término "alquil(C1-C6)-heterociclo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo heterociclo tal como se ha definido anteriormente, unido a la molécula mediante un grupo alquilo (C-i-Ca) tal como se ha definido anteriormente. En particular, el grupo alquil(Cr Ca)-heterociclo es un grupo metil-heterociclo.
El término "halógeno" o "halo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo.
Descripción detallada de la invención
Derivados de meclozina
Según una forma de realización particular del primer objeto de la presente invención, en el compuesto de fórmula general (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné, X es un enlace sencillo, un grupo alquilo (Cr Ca) o un grupo alcoxi (Cr Ca), en particular un enlace sencillo, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C3). Más particularmente, X es un enlace sencillo o un grupo alcoxi (C1-C3), particularmente un enlace sencillo o un propoxi, preferentemente un grupo n-propoxi. Ventajosamente, X es un enlace sencillo.
En una forma de realización preferida, en el compuesto de fórmula general (I), Y es un grupo seleccionado de entre -R1oC(O)NHRn ; alquilo (C-rCa) o alquil(Cr Ca)-arilo con alquilo (Cr Ca) sustituido opcionalmente con =O, =S o un fenilo y con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo,-CN, - NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)OR15, -C(O)NR1aRr , -S(O)2NR18R19, -S(O)2R2o, - NHS(O)2R21, -NHC(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Cr Ca), arilo, alquil(Cr Ca)-arilo, heterociclo,
alquil(Ci -C6)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (Ci -Ca), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos químicamente, un heterociclo,
En particular, Y es un grupo seleccionado de entre -R ioC(O)NHRn o alquil(Ci -Ca)-arilo con alquilo (Ci -Ca) sustituido opcionalmente con =O, =S o un fenilo y con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)ORi 5, -C(O)NRiaRi 7, -S(O)2NR-8Ri 9, -S(O)2R2o, - NHS(O)2R2 i, -NHC(O)R 22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -Ca), arilo, alquil(Ci -Ca)-arilo, heterociclo, alquil(Ci -Ca)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (Ci -Ca), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos químicamente, un heterociclo,
Más particularmente, Y es un alquil(Ci -Ca)-arilo con alquilo (Ci -Ca) sustituido opcionalmente con =O, =S o un fenilo y con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo,-CN, - NO2, -ORi2 , -NR«R i 4, -C(O)ORi 5, -C(O)NRiaRi 7, -S(O)2NRi 8Ri 9, -S(O)2R2o, -NHS(O)2R2 i, -NHC(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -Ca), arilo, alquil(Ci -Ca)-arilo, heterociclo, alquil(Ci -Ca)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (Ci -Ca), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos químicamente, un heterociclo,
Ventajosamente, Y es un alquil(Ci -Ca)-arilo con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, preferentemente uno a cuatro sustituyentes, particularmente uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre átomo
de -hidrógeno,- halo,-CN, - NO2, -ORi2 , -NRi3Ri4, -C(O)ORi5 , -C(O)NRiaRi 7, -S(O)2NRi 8Ri 9, -S(O)2R2o, -NHS(O)2 R2 i, -NHC(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -Ca), arilo, alquil(Ci -Ca)-arilo, heterociclo, alquil(Ci -Ca)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (Ci -Ca), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos químicamente, un heterociclo.
Más ventajosamente, Y es un alquil(Ci -Ca)-arilo con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, preferentemente uno a cuatro sustituyentes, particularmente uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -ORi2 , -NRi3Ri4, -C(O)NRiaRi7 , -S(O)2NRi8Ri9, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -Ca), arilo, alquil(Ci -Ca)-arilo, heterociclo o alquil(Ci -Ca)-heterociclo; preferentemente dichos sustituyentes son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo, -OR i2 , -NRi3Ri4 o un grupo alquilo (Ci -Ca). Ventajosamente, dichos sustituyentes son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo o un alquilo (Ci -Ca), particularmente un grupo alquilo (Ci -C3).
En las definiciones anteriores de Y, el alquil(Ci -Ca)-arilo es preferentemente un alquil(Ci -Ca)-fenilo, más preferentemente un alquil(Ci -C3)-fenilo.
En una forma de realización particular del primer objeto de la presente invención, X es un enlace sencillo, un grupo alquilo (Ci -C3) o alcoxi (Ci -C3), particularmente un enlace sencillo, un propilo o un etoxi, preferentemente un grupo n-propilo o etoxi, e Y es un alquil(Ci -Ca)-arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados de entre alquilo (Ci -Ca), particularmente metilo y alcoxi (Ci -Ca), particularmente metoxi, preferentemente alquil(Ci -Ca)-fenilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados de entre alquilo (Ci -Ca), particularmente metilo y alcoxi (Ci -Ca), particularmente metoxi. En dicha forma de realización, X es preferentemente un grupo alcoxi (Ci -C3), particularmente un etoxi, e Y es preferentemente un alquil(Ci -Ca)-fenilo.
Según otra forma de realización particular del primer objeto de la presente invención, X es un enlace sencillo e Y es alquil(Ci -Ca)-fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, preferentemente uno a cuatro sustituyentes, particularmente uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -ORi2 , -NRi3Ri4, -C(O)NRiaRi7 , -S(O)2NRi8Ri9, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -Ca), arilo, alquil(Ci -Ca)-arilo, heterociclo o alquil(Ci -Ca)-heterociclo; preferentemente dichos sustituyentes son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -ORi2 , -NRi3Ri4, -C(O)NRiaRi7 , -S(O)2NRi8Ri9, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -Ca), heterociclo o alquil(Ci -Ca)-heterociclo; más particularmente, dichos sustituyentes son, unos independientemente de otros, átomo de hidrógeno, halo, -ORi2 , -NRi3Ri4 o un grupo alquilo (Ci -Ca). Ventajosamente, dichos sustituyentes son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo o un alquilo (Ci -Ca), particularmente un grupo alquilo (Ci -C3).
En el compuesto de fórmula general (I), Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno o una fracción de fórmula (I'), en particular, Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que presenta cinco o seis elementos, incluyendo particularmente uno o dos átomos de nitrógeno, más particularmente Het es un piperazinilo o un piperidinilo, preferentemente Het es un piperazinilo.
a
Ventajosamente, el compuesto del primer objeto de la invención es de la fórmula general (la) siguiente:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, en particular que presenta cinco o seis elementos, incluyendo particularmente uno o dos átomos de nitrógeno, más particularmente Het es un piperazinilo o un piperidinilo, preferentemente Het es un piperazinilo. Ventajosamente, el compuesto del primer objeto de la invención es de la fórmula general (Ib) siguiente:
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el compuesto de fórmula general (I), (Ia) o (Ib), Ri a R4 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -NO2, -CN, -OR25, - NR26R27, -C(O)OR28, -S(O)2R29, o un grupo alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo o -o R3o. En particular, R1 a R4 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -NO2, -CN, -Or 25, - NR26R27 o un grupo alquilo (C1-C6), más particularmente R1 a R4 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -OR25, -NR26R27 o un grupo alquilo (C1-C6). Preferentemente, R1 a R4 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o halo, particularmente H, Cl o F.
En el compuesto de fórmula general (Ia) o (Ib), R5 a R9 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)OR15, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR18R19, -S(O)2R20, -NHS(O)2R21, -NHC(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), -OR23 o -OC(O)R24, o la pareja R5-R6, R6-R7, R8-R8 o R8-R9 forma, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos químicamente, un heterociclo, mientras que los demás son átomos de hidrógeno.
En una forma de realización particular, la pareja R5-R6 , R6-R7, R8-R8 o R8-R9 forma, junto con los átomos de carbono a los que se encuentra unido químicamente, un heterociclo, mientras que los demás son átomos de hidrógeno; dicho heterociclo preferentemente comprende 5 o 6 elementos, incluyendo particularmente uno o dos átomos de oxígeno o nitrógeno.
En otra forma de realización particular, R5 a R9 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno,
halo,-CN, -NO2, -OR i 2, -NR i 3Ri 4, -C(O)NRi 6Ri 7, -S(O)2NRi 8Ri 9, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -C6), arilo, alquil(Ci -C6)-arilo, heterociclo o alquil(Ci -C6)-heterociclo; preferentemente R5 a R9 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, halo,-CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR18R19, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), heterociclo o alquil(C1-C6)-heterociclo; más particularmente, R5 a R9 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, halo, -OR12, -NR13R14 o un grupo alquilo (C1-C6). Ventajosamente, R5 a R9 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, halo o un alquilo (C1-C6), particularmente un grupo alquilo (C1-C3).
En una forma de realización particular del primer objeto de la presente invención:
- X es un enlace sencillo, un alquilo (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C3), particularmente un enlace sencillo, un propilo, preferentemente n-propilo, o un grupo etoxi,
- Y es un alquil(C1-C6)-arilo, preferentemente alquil(C1-C6)-fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre alquilo (C1-C6), particularmente metilo o alcoxi (C1-C6), particularmente metoxi, y
- R1 a R4 son, independientemente unos de otros, H o un grupo seleccionado de entre halo, -OR13, -NR14R15 o un alquilo (C1-C6), preferentemente H o halo, particularmente H, Cl o F.
Según otra forma de realización particular del primer objeto de la presente invención, en la fórmula (la) o (Ib): - Ri a R4 son, independientemente unos de otros, H o un grupo seleccionado de entre halo, -OR13, -NR14R15 o un alquilo (C1-C6), preferentemente H o halo, particularmente H, Cl o F, y
- R5 a R9 son, independientemente unos de otros, H, halo, -OR19, -NR20R21 o un grupo alquilo (C1-C6), en particular H, halo, o un alquilo (C1-C6), particularmente un grupo alquilo (C1-C3).
En la definición anterior de Y y R1 a R9, R10 a R30 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, halo, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)-heterociclo, en el que dicho grupo se sustituye opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), c F3 o -OR31, en el que R31 es un átomo de hidrógeno, halo o un grupo alquilo (C1-C6); en particular, R10 a R30 son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, halo o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6).
En una forma de realización particular del primer objetivo de la invención, el compuesto de fórmula general (I), (la) o (Ib) se encuentra en forma de una sal, particularmente una sal de ácido clorhídrico, en particular la sal dihidrocloruro.
En una forma de realización particular del primer objeto de la invención, el compuesto de fórmula general (I) puede ser un compuesto de la fórmula (Ic) siguiente, comúnmente denominado meclozina:
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente es la sal dihidrocloruro del compuesto (Ic), es decir, el compuesto comúnmente denominado dihidrocloruro de meclozina.
El compuesto de fórmula general (I) asimismo puede seleccionarse de entre lidoflazina (fórmula Id), GBR12909 (fórmula Ie), clorciclizina (fórmula If) y lomerizina (fórmula Ig), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como una sal hidrocloruro o dihidrocloruro:
Según una forma de realización particular, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para la utilización en la prevención y/o tratamiento del acné.
Entre los trastornos asociados a la inflamación inducida por P. acnes se incluyen acné, soriasis, urticaria crónica, urticaria pigmentosa, enfermedades autoinflamatorias cutáneas, hidradenitis o dermatitis atópica.
Composición farmacéutica
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse particularmente para la administración tópica, la administración oral o para inyección, en las que dichas composiciones están destinadas a mamíferos, incluyendo seres humanos. La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral mediante comprimidos y cápsulas de gelatina.
En el caso de que se prepare una composición sólida en la forma de comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga y similar. Los comprimidos pueden recubrirse con sacarosa o con otros materiales adecuados, o pueden tratarse de manera que presenten una actividad prolongada o retardada y liberen continuamente una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas de gelatina mediante la mezcla del principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en el interior de cápsulas de gelatina blanda o dura.
Para la administración mediante inyección, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles.
Las composiciones farmacéuticas según la invención asimismo pueden administrarse por vía tópica mediante una crema, gel, barra o suero.
El principio activo puede administrarse en formas de administración de dosis unitaria, en mezcla con portadores farmacéuticos estándares, en animales o en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender además por lo menos otro principio activo, utilizado para el tratamiento y/o la prevención del acné, tal como un antibiótico tópico (eritromicina o dalacina), un antiinflamatorio tópico (derivados peróxidos de benzoílo), un antiseborreico tópico (isotretinoína, tretinoína o adapaleno), derivados de cinc (gluconato de cinc), ciclinas o isotretinoína.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende:
(i) por lo menos un compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente, y
(ii) por lo menos otro principio activo, tal como uno utilizado para el tratamiento y/o la prevención del acné, tal como un antibiótico tópico (eritromicina o dalacina), un antiinflamatorio tópico (derivados peróxidos de benzoílo), un antiseborreico tópico (isotretinoína, tretinoína o adapaleno), derivados de cinc (gluconato de cinc), ciclinas o isotretinoína,
como producto de combinación para la utilización simultánea, separada o secuencial.
Según una forma de realización particular, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente para la utilización en la prevención y/o tratamiento del acné.
Los ejemplos, posteriormente, ilustran la invención sin limitar el alcance de la misma en modo alguno.
Descripción de las figuras
Figura 1: inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 y evaluación de la viabilidad celular por queratinocitos pretratados con diclaruzilo y meclozina. Se incubaron células HaCaT durante 24 h con (A, C) diclazurilo y (B, D) meclozina sola a concentraciones de entre 0.39 y 50 pM (columnas grises) y estimuladas con P. acnes (columnas negras). Se llevaron a cabo experimentos de control con células HaCaT no tratadas y no estimuladas (columnas rayadas) y con células HaCaT estimuladas con P. acnes solo (columna con líneas horizontales). La medición de la producción de IL-8 se llevó a cabo mediante ELISA y se determinó la citotoxicidad mediante el ensayo de MTT, tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes. La significancia estadística se indica como *(P<0.05),** (P< 0.01), *** (P<0.001) y **** (P < 0.0001), respectivamente.
Figura 2: inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p y evaluación de la viabilidad celular por monocitos pretratados con diclaruzilo y meclozina. Se incubaron células ThP-1 durante 24 h con (A, C) diclazurilo y (B, D) meclozina sola a concentraciones de entre 0.39 y 50 pM (columnas grises) y estimuladas con P. acnes (columnas negras). Se llevaron a cabo experimentos de control con células ThP-1 no tratadas y no estimuladas (columnas rayadas) y con células ThP-1 estimuladas con P. acnes solo (columna con líneas horizontales). La medición de la producción de IL-1p se llevó a cabo mediante ELISA y se determinó la citotoxicidad mediante el ensayo de MTT, tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes. La significancia estadística se indica como *(P<0.05),** (P< 0.01), *** (P<0.001) y **** (P < 0.0001), respectivamente.
Figura 3: el diclazurilo y la meclozina inhiben las producciones de ARNm de IL-8 e IL-1p inducidas por P. acnes. Se pretrataron (A) células HaCaT y (B) células ThP-1 durante 24 h con diclazurilo (columnas gris claro) y meclozina (columnas gris oscuro) a 10 pM y después se estimularon durante 5 h con una suspensión de P. acnes (DO600 nm=0.3). Los experimentos de control se llevaron a cabo con células no pretratadas y no estimuladas (células solamente) y con células estimuladas con solo P. acnes (columnas blancas). Se extrajo el ARN total y se determinaron los niveles de ARNm de IL-8/IL-1p mediante RT-PCR en tiempo real. Se compararon los niveles de ARNm de IL-8 e IL-1p con el nivel de ARNm de GAPDH (utilizado como control) y se expresa como factor de cambio (“fold-change”). Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes. La significancia estadística se indica como *(P<0.05), ** (P< 0.01), *** (P<0.001) y **** (P < 0.0001), respectivamente.
Figura 4: el diclazurilo y la meclozina inhibieron las rutas de señalización inflamatoria. Se pretrataron células
HaCaT durante 24 h con diclazurilo y meclozina a una concentración de 10 pM y después se estimularon con P. acnes durante 15, 30, 60, 120 y 180 min. En cada tiempo se midió la producción de IL-8 mediante ELISA; se prepararon sobrenadantes (A) y lisados de células completas y se utilizaron para IkB (B), (C) p-ERK, análisis de transferencia Western, utilizando los anticuerpos apropiados.
Figura 5: inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 por queratinocitos pretratados con diclazurilo y meclozina y estimulada con PGN. Se incubaron células HaCaT durante 24 h con (A) diclazurilo y (B) meclozina a concentraciones de entre 0.39 y 25 pM y después estimuladas con PGN a una concentración de 5 (curva gris claro), 10 (curva gris intermedia) y 20 pg/ml (curva gris oscuro). Se llevaron a cabo experimentos de control con células HaCaT no tratadas. La medición de la producción de IL-8 se llevó a cabo mediante ELISA tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes.
Figura 6: inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p por monocitos pretratados con diclazurilo y meclozina y estimulada con PGN y LTA. Se incubaron células ThP-1 durante 24 h con (A, C) diclazurilo y (B, C) meclozina a concentraciones de entre 0.39 y 25 pM y después estimuladas con PGN (A, B) y LTA (C, D) a una concentración de 5 (curva gris claro), 10 (curva gris intermedia) y 20 pg/ml (curva gris oscuro). Se llevaron a cabo experimentos de control con células ThP-1 no tratadas. La medición de la producción de IL-1p se llevó a cabo mediante ELISA tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes.
Figura 7: efecto dependiente del tiempo del pretratamiento con diclazurilo y meclozina. Las células HaCaT se pretrataron con diclazurilo (A, C) y meclozina (B, D) a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM durante 1 h (curva gris claro), 6 h (curva gris intermedio), 24 h (curva gris oscuro) y 48 h (curva negra), y después se estimularon con P. acnes durante 18 h. La medición de la producción de IL-8 se llevó a cabo mediante ELISA y la citotoxicidad se determinó con el ensayo de MTT tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes.
Figura 8: efecto comparativo sobre la producción de IL-8 de diclaruzilo y meclozina con moléculas comerciales utilizadas en el tratamiento del acné. Se pretrataron células HaCaT con diclazurilo, meclozina, eritromicina, clindamicina, Luperox (peróxido de benzoílo), isotretinoína, adapaleno y ácido retinoico a concentraciones de 6 pM (A) y 12.5 pM (B) durante 24 h y después estimuladas con P. acnes durante 18 h. Los experimentos de control correspondían a células HaCaT no pretratadas, aunque estimuladas con P. acnes (PA solo). La medición de la producción de IL-8 (columnas grises) se llevó a cabo mediante ELISA y se determinó la citotoxicidad (columnas negras) mediante el ensayo de MTT tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos independientes. La significancia estadística se indica como *(P<0.05),** (P< 0.01), *** (P<0.001) y **** (P < 0.0001), respectivamente.
Figura 12: efecto de la meclozina sobre la inflamación inducida por P. acnes in vivo. Se inyectaron por vía intradérmica en las orejas de ratones P. acnes (DO620nm=1.0 correspondiente a 2.107 UFC/20 pl en PBS) para inducir inflamación. A continuación, se aplicó gel de meclozina al 1% sobre la superficie de la piel de las orejas de los ratones cada día durante 3 días. Se midió la puntuación correspondiente al grosor de las orejas, la descamación y el enrojecimiento cada día durante un periodo de 96 h. Los datos son de medias ± S.D. de 8 experimentos individuales. PBS corresponde al grupo no tratado inyectado con PBS. PA Vehículo corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratado con vaselina que contiene DMSO (150 pl), Solutol HS153070/agua (30:70, p/p) (300 pl). PA meclozina corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratado con meclozina al 1% mezclado con vaselina que contiene DMSO (150 pl), Soluto1HS153070/agua (30:70, p/p) (300 pl). La significancia estadística se indica mediante * (P<0.05), ** (P< 0.01).
Figura 13: efecto de la aplicación tópica de meclozina sobre la inflamación inducida por P. acnes in vivo. Se inyectaron por vía intradérmica en las orejas de ratones P. acnes (DO620nm=10 correspondiente a 2.107 UFC/20 pl en PBS) para inducir inflamación. A continuación, se aplicó gel de meclozina al 1% sobre la superficie de la piel de las orejas de los ratones cada día durante 3 días. PBS corresponde al grupo no tratado inyectado con PBS. PA Vehículo corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratado con vaselina que contiene DMSO (150 pl), Solutol HS153070/agua (30:70, p/p) (300 pl). PA meclozina corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratado con meclozina al 1% mezclado con vaselina que contiene DMSO (150 pl), Solutol HS153070/agua (30:70, p/p) (300 pl).
Figura 14: análisis histopatológico de las orejas de ratón. Se inyectaron por vía intradérmica en las orejas de ratones P. acnes (DO620nm=10 correspondiente a 2.107 UFC/20 pl en PBS) para inducir inflamación. A continuación, se aplicó gel de meclozina al 1% sobre la superficie de la piel de las orejas de los ratones cada día durante 3 días. Las orejas se fijaron con formalina y se incluyeron en parafina. La detección de las células se llevó a cabo con tinción de hematoxilina y eosina. p Bs corresponde al grupo no tratado inyectado con PBS. PA Vehículo corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratadas con vaselina que contenía DMSO (150 pl), Solutol HS153070/agua (30:70, p/p) (300 pl). PA meclozina corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratadas con meclozina al 1% mezclado con vaselina que contiene DMSO (150 pl), Soluto1HS153070/agua
(30:70, p/p) (300 pl).
Figura 15: el diclazurilo y la meclozina inhibieron las rutas de señalización inflamatoria. Se trataron células HaCaT durante 24 h con diclazurilo y meclozina a una concentración de 25 pM y después se estimularon con P. acnes durante 30, 60, 120, 180 min y 18 y 24 h. En cada tiempo, se prepararon lisados de células completas y se utilizaron para el análisis de transferencia Western de p-IkB/IkB, p-ERK/ERK, p-p38/p38, p-JNK/jNK, p-PKC/PKC, p-Akt/Akt, p-mTOR/mTOR mediante la utilización de los anticuerpos apropiados. Se evaluó la carga de proteínas (25 pg de proteína por carril) mediante la utilización de p-actina.
16: Figura 16: el diclazurilo y la meclozina inhibieron las rutas de señalización inflamatoria. Se pretrataron células HaCaT durante 24 h con diclazurilo y meclozina a una concentración de 25 pM y después se estimularon con P. acnes durante 30, 60, 120, 180 min y 18 y 24 h. En cada tiempo, se prepararon lisados de células completas y se utilizaron para el análisis de transferencia Western de p-PI3K / PI3K, ICAM-1, Cox2, PPAR alfa, PPAR beta, PPAR gamma mediante la utilización de anticuerpos apropiados. Se evaluó la carga de proteínas (25 pg de proteína por carril) mediante la utilización de p-actina.
Figura 17: evaluación de la viabilidad de los queratinocitos después del tratamiento con meclozina y diclazurilo en el modelo de tipo soriasis in vitro. Los queratinocitos primarios cutáneos humanos (NHDK) se estimularon mediante la solución M5 mediante una combinación de IL-17A, OSM, TNF-a, IL-22, IL-1a (10 ng/ml) y se trataron durante 48 h con inhibidor de JAK a una concentración de 6.25 pM (control positivo) o meclozina y diclazurilo a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM. Se llevaron a cabo experimentos de control con células NHDK no estimuladas y no tratadas (NDh K solas) y NHDK no tratadas y estimuladas con M5 (NHDK M5). La medida de citotoxicidad se determinó mediante el ensayo de MTT, tal como se indica en los Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos individuales. La significancia estadística (frente a NHDK solo) se indica mediante * (P<0.05), ** (P< 0.01) y *** (P<0.001), respectivamente.
Figura 18: producción de IL-8 por queratinocitos tratados con meclozina en el modelo de tipo soriasis in vitro. Los queratinocitos primarios cutáneos humanos (NHDK) se estimularon mediante la solución M5 mediante una combinación de IL-17A, OSM, TNF-a, IL-22, IL-1a (10 ng/ml) y se trataron durante 48 h con inhibidor de JAK a una concentración de 6.25 pM (control positivo) o meclozina y diclazurilo a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM. Se llevaron a cabo experimentos de control con células NHDK no estimuladas y no tratadas (NDHK solas) y NHDK no tratadas y estimuladas con M5 (NHDK M5). La medición de la producción de IL-8 se llevó a cabo mediante ELISA tal como se indica en Materiales y métodos. Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos individuales. La significancia estadística (frente a NHDK M5) se indica mediante **** (P<0.0001).
Figura 19: inhibición de la producción de IL-8 por diclazurilo en el modelo de tipo soriasis in vitro. Los queratinocitos primarios cutáneos humanos (NHDK) se estimularon con solución M5 que consistía en una combinación de IL-17A, OSM, TNF-a, IL-22, lL-1a (10 ng/ml) y se trataron durante 48 h con inhibidor de JAK a una concentración de 6.25 pM (control positivo) o meclozina y diclazurilo a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM. Se llevaron a cabo experimentos de control con células NHDK no estimuladas y no tratadas (NDHK solas) y NHDK no tratadas y estimuladas con M5 (NHDK M5). Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos individuales. La significancia estadística (frente a NHDK M5) se indica mediante **** (P<0.0001).
Figura 20: producción de hBD-2 por queratinocitos tratados con meclozina en el modelo de tipo soriasis in vitro. Los queratinocitos primarios cutáneos humanos (NHDK) se estimularon con una solución M5 que consistía en una combinación de IL-17A, OSM, TNF-a, IL-22, IL-1a (10 ng/ml) y se trataron durante 48 h con inhibidor de JAK a una concentración de 6.25 pM (control positivo) y meclozina a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM. Se llevaron a cabo experimentos de control con células NHDK no estimuladas y no tratadas (NDHK solas) y NHDK no tratadas y estimuladas con M5 (NHDK M5). Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos individuales. La significancia estadística se indica como ** (P< 0.01), *** (P<0.001) y **** (p < 0.0001), respectivamente.
Figura 21: inhibición de la producción de hBD-2 por diclazurilo en el modelo de tipo soriasis in vitro. Los queratinocitos primarios cutáneos humanos (NHDK) se estimularon con una solución M5 que consistía en una combinación de IL-17A, OSM, TNF-a, IL-22, IL-1a (10 ng/ml) y se trataron durante 48 h con inhibidor de JAK a una concentración de 6.25 pM (control positivo) y diclazurilo a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM. Se llevaron a cabo experimentos de control con células NHDK no estimuladas y no tratadas (NDHK solas) y NHDK no tratadas y estimuladas con M5 (NHDK M5). Los datos son de medias±S.D. de tres experimentos individuales. La significancia estadística se indica como ** (P< 0.01) y **** (P < 0.0001), respectivamente.
Ejemplos
Ejemplo 1: actividades biológicas de los compuestos según la invención
Materiales y métodos
Cepa bacteriana y condiciones de crecimiento. Se obtuvo P. acnes cepa 6919 de la American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se aisló P. acnes cepas RON y PIE a partir de pacientes con infección articular. Todas las cepas se cultivaron bajo condiciones anaeróbicas en medio líquido y sólido clostridial reforzado (RCM) (Difco Laboratories, Detroit, MI). Se transfirió P. acnes a partir de las cepas bacterianas a placas de agar RCM y se incubó durante 5 días bajo condiciones anaeróbicas mediante la utilización de un sistema de recipientes anaeróbicos GasPak™ EZ (Becton Dickinson & Co, Sparks MD, EE.UU.). Se transfirió una colonia individual en 100 ml de RCM y se cultivó tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, la suspensión bacteriana se almacenó congelada a -80°C en presencia de glicerol al 10% concentración final. Dicha preparación se denominó "cepa inicial" y se utilizó para todos los experimentos. Para el cultivo rutinario, se utilizaron 100 ml de RCM y las bacterias se recolectaron tras 5 días a 37°C mediante centrifugación a 7,000 x g durante 10 min a 4°C. Los sedimentos se agruparon y se lavaron en aproximadamente 30 ml de PBS estéril frío [KH2PO41.5 mM, Na2HPO4-7H2O 2.7 mM, NaCl 0.15 M (pH 7.4)] y se centrifugaron nuevamente tal como se ha indicado anteriormente. Finalmente, el sedimento bacteriano se suspendió en PBS estéril (1:10 a partir del cultivo en volumen).
Cultivo celular, pretratamiento y estimulación. La línea celular de queratinocitos humanos inmortalizados HaCaT, fibroblastos MRC5 se cultivó en medio de Eagle modificado por Dulbecco-Glutamax I (DMEM) con piruvato sódico 1 mM. La línea celular monocítica humana inmortalizada ThP-1 se cultivó en medio 1640 Roswell Park Memorial Institute-Glutamax-I (RPMI). Se complementaron DMEM y RPMI con suero fetal bovino inactivado por calor al 0.1% y al 10% (Invitrogen) y una solución de antibiótico/antimicótico (10 U/ml de penicilina, 10 pg/ml de estreptomicina y 0.25 pg/ml de anfoterina) a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO2 tal como se ha indicado (Life Technologies). Se cultivaron queratinocitos humanos primarios (NHDK) y fibroblastos (HDF) en el kit KGM-Gold y FGM-2 Bullet, respectivamente, tal como indica el fabricante (Lonza). Las líneas celulares inmortalizadas se sometieron a ensayo rutinario para evaluar la ausencia de infección por Mycoplasma. Las células, cultivadas en placas de poliestireno de 6 o 96 pocillos, se pretrataron con solución de la molécula apropiada durante 1 a 48 h a 37°C en la oscuridad a la concentración apropiada. A continuación, para la estimulación, las células se incubaron durante 15 min a 24 h con la suspensión de P. acnes ajustada a la concentración apropiada a 37°C en 5% de CO2. Para las experiencias que utilizan un modelo in vitro de soriasis, se cultivaron queratinocitos humanos primarios (NHDK) en medio de cultivo durante 24 horas. Se eliminó el medio y se sustituyó por medio de cultivo que contenía meclozina, diclazurilo e inhibidor de JAK (utilizado como control positivo) a las concentraciones de 0.39, 0.78, 1.56, 3.12, 6.25 y 12.5 pM y se añadió la mezcla proinflamatoria M5 (combinación de IL-17A, OSM, TNF-a, IL-22, IL-1a a una concentración de 10 ng/ml) a las células, seguido de una incubación durante 48 o 72 horas.
Ensayos de viabilidad celular. La viabilidad de las células se estimó mediante la utilización del ensayo de MTT, en el que se incubaron células con una solución de MTT al 0.2% en medio de cultivo celular durante 4 h a 37°C. A continuación, la solución de MTT se descartó y se añadió DMSO para solubilizar los cristales de MTT-formazán producidos en células vivas. Tras la mezcla a fondo, se midió la absorbancia a 540 nm.
ELISA. Se midieron las concentraciones de IL-1p humana, IL-8, hBD-2 y proteína TNF-a en los sobrenadantes de células estimuladas mediante la utilización de diversos kits de ELISA (todos de Ready-Set-Go, de eBioscience, excepto las mediciones de hBD-2: kit ELISA de DEFB4A/BD-2 humano de LSBio) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los presentes inventores utilizaron diluciones en serie de IL-1p, IL-8, hBD-2 y TNF-a humanos recombinantes para las curvas patrón. Se determinó la densidad óptica a 450 nm con corrección de longitud de onda de 540 nm.
Ensayo de RT-qPCR. Las células se cultivaron en placas de poliestireno de 6 pocillos y se pretrataron durante 24 h con diclazurilo y meclozina a una concentración de 10 pM y fueron estimuladas durante 5 h con P. acnes tal como se ha indicado anteriormente. Se aisló el ARN total mediante la utilización de ARN NucleoSpin y se trató con ADNasa I, siguiendo las instrucciones del fabricante (Macherey-Nagel, Hoerdt, Francia). Se determinó la concentración de ARN a 260 nm en un Nanodrop (Labtech, Francia) y las proporciones para todas las muestras estaban comprendidas entre 1.6 y 1.9. Se generó ADN complementario a partir de 100 ng de ARN total a 50°C durante 10 min, seguido del análisis de PCR cuantitativo, realizado en el LightCycler Nano (Roche) y se llevó a cabo con el kit iTaq Universal SYBR Green One-Step (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EE.UU.) con un conjunto de condiciones de ciclos de 2 etapas a 95°C de 60 s seguido de 40 ciclos de 95°C de 15 s, 68°C de 60 s y finalizando con una curva de fusión de 65-95°C a 60°C con 0.1°C/s. A partir de las curvas de amplificación, se determinaron los ciclos umbral (Ct) para los genes estudiados. La cantidad de ARN relativo en células estimuladas respecto a la cantidad en células de control se calculó según el método de 2Act y se expresó en forma de una expresión de factor de cambio relativo respecto a la expresión génica del control interno (GAPDH). Se utilizaron cebadores de IL-8: de sentido 5'-TCTTGGCAGCCTTCCTGATT-3' y antisentido 5'-TTTCGTGTTGGCGCAGTGT-3' y cebadores de GAPDH: de sentido 5'-GCCACATCGCTCAGACAC-3' y GADPH antisentido 5'-GCCCAATACGACCAAATCC-3'. La cuantificación de las muestras se llevó a cabo por triplicado.
Análisis de transferencia western. Se separaron extractos de proteínas de células completas (25 |jg) mediante electroforesis (LDS-PAGE) bajo condiciones desnaturalizantes con un gel NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris (1 mm, 12 pocillos, Invitrogen, Reino Unido) y las proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa y se saturaron en 20 ml de tampón de saturación que consistía en TBS IX (solución tamponada con Tris) que contenía Tris 200 mM, NaCl 1.4 M (pH 7.6), leche desnatada al 5%, Tween 20 al 0.1% durante 1 h. Tras el lavado tres veces durante 15 min con 15 ml de tampón de TBS/T buffer [1X TBS, Tween-20 al 0.1%], las membranas se incubaron durante la noche bajo agitación suave a 4°C con 10 ml de anticuerpos primarios policlonales de conejo contra ICAM-1 humana (SC-7891, 1:500), PPARa (SC-398394, 1 :250), PPAPp (SC-74517, 1 :200), PPAPy (SC-7196, 1:500), IkB (SC-371, 1:500), p-kB (SC-7977, 1:500), Cox-2 (SC-7951, 1:250), p-mTOR(CS, Ref2974, 1:1000), mTOR(CS, Ref 2972, 1:1000), p-p38 (SC-17852, 1:500), p38 (SC-535, 1:250), ERK (SC-94, 1:500), JNK (SC-571, 1:500), y anticuerpos primarios monoclonales de ratón contra p-PI3 cinasa humana (CS, Ref 4228, 1:250), cinasa PI3 (CS, Ref 4257, 1 :250), p-Akt1/2/3 (SC-81433, 1 :500), p-ERK (SC-7383, 1:500), p-JNK (SC-6254, 1:500), pactina utilizada para el control de carga, (SC-47778, 1:1000) diluida en TBS/T complementado con BSA al 5% (los anticuerpos se adquirieron de Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, Calif., EE.UU., abreviadamente SC, y de Cell Signaling Technology, Inc. Leiden, Países Bajos, abreviadamente CS, anteriormente). Tras el lavado para eliminar los anticuerpos no unidos, se detectaron los anticuerpos primarios unidos mediante incubación durante 1 h utilizando anticuerpo secundario contra IgG de conejo y de ratón (Santa Cruz Biotechnology, SC-2357, 1 :5000 y SC-2005, 1:5000, respectivamente). El material no unido se eliminó mediante lavado y se detectó la actividad de peroxidasa en un ensayo de quimioluminiscencia (WesternBright ECL Advansta, Menlo Park, EE.UU.).
Análisis estadístico. La significancia estadística de las diferencias entre los datos de los grupos experimentales se analizó mediante pruebas de Student apareadas. Se aceptó un nivel de P < 0.05 como significativo. La significancia estadística se indica como * (P< 0.05), ** (P<0.01) y *** (p < 0.001), respectivamente.
Resultados:
1. El diclazurilo y la meclozina inhiben de manera dependiente de la dosis la producción de IL-8 inducida por P. acnes en queratinocitos.
Ambas moléculas, diclazurilo y meclozina, se adquirieron por separado de Sigma y se sometieron a ensayo independientemente en células queratinocitos HaCaT inmortalizadas para su capacidad de inhibir la producción de iL-8 de una manera dependiente de la dosis. El diclazurilo corresponde a otra familia de compuestos que no forman parte de la presente invención.
Se pretrataron células HaCaT con diclazurilo y meclozina, a concentraciones de entre 0.39 y 50 jM durante 24 h y después se estimularon con suspensión de P. acnes, tales como se indica en Materiales y métodos. Se midió la producción de IL-8 en el sobrenadante de cultivo mediante ELISA y se estimó la viabilidad de las células mediante ensayo de MTT (figura 1). Para ambas moléculas, diclazurilo y meclozina, se confirmó su capacidad de inhibir la producción de IL-8 de una manera dependiente de la dosis con una IC50 de aproximadamente 6 jM (P=0.011) y 3 jM (P=0.0024), respectivamente (figura 1A, B), mientras que no se observó ningún cambio en células pretratadas sin ser estimuladas. Además, no se observó citotoxicidad a las concentraciones de IC50 (figura 1C, D).
Se obtuvieron los mismos resultados con las otras cepas de P. acnes (RON, PIE) en queratinocitos primarios NHDK y líneas celulares de fibroblasto (HDF).
2. El diclazurilo y la meclozina inhiben de manera dependiente de la dosis la producción de IL-1p inducida por P. acnes en monocitos.
Se sometieron a ensayo ambas moléculas para la inhibición de la producción de IL-1p por la línea celular monocítica. Se pretrataron células ThP-1 con diclazurilo y meclozina, a concentraciones de entre 0.39 y 50 jM durante 24 h y después se estimularon con suspensión de P. acnes, tales como se indica en Materiales y métodos. Se midió la producción de IL-1p en el sobrenadante de cultivo mediante ELISA y se estimó la viabilidad de las células mediante ensayo de MTT (figura 2). Se ha mostrado que el diclazurilo y la meclozina son capaces de inhibir la producción de IL-1p de una manera dependiente de la dosis, con una IC50 de aproximadamente 3 jM para el diclazurilo (P=5.8x10‘6) y de 6 jM para la meclozina (P=6.9x10's) (figura 2A, B), sin citotoxicidad para el diclazurilo (figura 2C) y citotoxicidad moderada, de 64%, para la meclozina (figura 2D). En paralelo, los presentes inventores sometieron a ensayo la capacidad de ambas moléculas, diclazurilo y meclozina, de inhibir la producción de TNF-a por la línea celular monocítica y no mostraron ningún efecto (datos no representados).
3. El diclazurilo y la meclozina inhiben la producción de ARNm de IL-8 e IL-1p inducida por P. acnes.
Debido a que se ha mostrado que la producción de proteína IL-8 e IL-1p inducida por P. acnes resulta inhibida por el diclazurilo y la meclozina, se investigó si la traducción de IL-8 e IL-1p asimismo se encontraba regulada al nivel del ARNm. Se utilizó el análisis de RT-qPCR para evaluar el efecto del diclazurilo y la meclozina sobre el nivel de producción de ARNm de IL-8 e IL-1p en células queratinocitos HaCaT y líneas celulares de monocitos ThP-1
estimuladas por P. acnes (figura 3A). Ambas líneas celulares fueron pretratadas durante 24 h con diclazurilo y meclozina a una concentración de 10 pM y estimuladas durante 5 h con P. acnes. Se llevaron a cabo experimentos de control con células no pretratadas/no estimuladas y con células estimuladas con P. acnes únicamente. Los presentes inventores mostraron que P. acnes indujo fuertemente la producción de ARNm de IL-8 e IL-1p. Sin embargo, al pretratar las células con diclazurilo y meclozina, la producción de ARNm de IL-8 e IL-1p resultó inhibida hasta en 97% en células HaCaT (P=0.002, P=0.002) (figura 3A) y hasta en 91% y 38% en células ThP-1 (P=0.002, P=0.047) (figura 3B).
4. Inhibición por diclazurilo y meclozina de las rutas de MAPK.
Se investigó la base molecular de la inhibición de la producción de Il-8 por diclazurilo y meclozina, en particular se evaluó si interferían con las rutas de señalización que es conocido que resultan activadas al estimular los queratinocitos con P. acnes. Se confirmó por primera vez la activación de la producción de IL-8 al estimular las células con P. acnes, mientras que el pretratamiento con ambas, diclazurilo y meclozina, inhibió dicha producción (figura 4A). Asimismo se ha confirmado que la activación de TLR-2 por P. acnes conduce a la degradación de IkB y a la estimulación de las rutas de MPAK en células HaCaT ya que se ha observado un retardo temporal en la respuesta de las células HaCaT tanto en la ruta de IkB como en la ruta de ERK (figura 4B, C, paneles de P. acnes solo). Se ha mostrado que el pretratamiento de las células queratinocitos HaCaT con diclazurilo antes de la estimulación con P. acnes no bloqueó la degradación de IkB (figura 4B). Sin embargo, ambas moléculas evitaron la fosforilación de las ERK inducida por P. acnes (figura 4C, paneles de diclazurilo o meclozina 10 pM). El lavado y posterior resondeo de la membrana con anticuerpos contra las ERK totales no mostró ningún cambio en los niveles de proteínas totales tras la estimulación con P. acnes, sugiriendo que P. acnes activa las ERK preexistentes. Estos datos sugieren que la inhibición por diclazurilo y meclozina de la producción de IL-8 inducida por P. acnes en queratinocitos implica la regulación negativa de las rutas de MAPK.
5. El diclazurilo y la meclozina inhiben la producción de ARNm de IL-8 e IL-1p inducida por PGN y LTA.
Anteriormente se ha mostrado que el diclazurilo y la meclozina son capaces de inhibir la producción de IL-8 e IL-1p a los niveles transcripcional y de traducción en células pretratadas que han sido estimuladas con P. acnes. En la presente memoria se investigó si la naturaleza de los estímulos celulares presentaría un impacto sobre los efectos del diclazurilo y la meclozina sobre la producción de IL-8 e IL-1p. Ambas líneas celulares, HaCaT y ThP-1, fueron pretratadas con varias concentraciones de diclazurilo y meclozina de entre 0.39 y 25 pM durante 24 h y después se estimularon con 3 concentraciones diferentes de peptidoglicano (PGN) y ácido lipoteicoico (LTA) a 5, 10 y 20 pg/ml durante 18 h a 37°C. Se midieron los niveles de producción de IL-8 e IL-1p mediante ELISA en sobrenadantes de cultivo y se muestran en las figuras 5 y 6. Se mostró que la producción de IL-8 se incrementa de manera dependiente de la dosis en el caso de que las células únicamente resulten estimuladas con diversas concentraciones de PGN (5, 10 o 20 pg/ml) partiendo de aproximadamente 70 pg/ml, incrementándose a 130 y 180 pg/ml. El pretratamiento de queratinocitos con diclazurilo redujo la producción de IL-8 una media de 65% a una concentración de 6.25 pM con independencia de la dosis de PGN inicial utilizada (figura 5A). Se obtuvieron los mismos resultados con meclozina y a 6.25 pM se redujo la producción de IL-8 en 60% (figura 5B).
Con el fin de evaluar el efecto del diclazurilo y de la meclozina sobre la producción de IL-1p, se utilizó la línea celular ThP-1 monocítica estimulada con PGN y LTA. Se ha mostrado que la producción de IL-1p resultó inducida entre 170 y 210 pg/ml con PGN (figura 6A, B) y de 9 a 12 pg/ml con lTa (figura 6C, D). El pretratamiento de las células con diclazurilo y meclozina, inhibió de manera dependiente de la dosis la producción de IL-1p. El pretratamiento a una concentración de 6.25 pM con diclazurilo redujo la producción de IL-1p una media de 64% (figura 6A, C) y con meclozina una media de 36% (figura 6B, D).
6. Efecto dependiente del tiempo del pretratamiento de los queratinocitos sobre la producción de IL-8.
En el presente experimento, se evaluó el efecto de diversos tiempos de pretratamiento de los queratinocitos con diclazurilo y meclozina sobre la producción de IL-8. La línea celular de queratinocitos HaCaT se pretrató durante 1, 6, 24 y 48 h con diclazurilo y meclozina a concentraciones de entre 0.39 y 12.5 pM y después se estimularon con P. acnes (figura 7). En el pretratamiento de 1 y 6 h, ambas moléculas no redujeron significativamente la producción de IL-8 (figura 7A, B). Tras el pretratamiento de 24 h, los presentes inventores confirmaron el efecto del diclazurilo y la meclozina mediante la reducción de la producción de IL-8 en 36% (P=0.03) y de 63% (P=0.00004) a 6.25 pM, respectivamente. Resulta interesante que, al incrementar el pretratamiento de las células a 48 h, la producción de Il-8 se redujo en 65% (P=0.0004) con diclazurilo y en 78% (P=0.0002) con meclozina (figura 7A, B) sin ningún impacto importante sobre la viabilidad celular (figura 7C, D). En la presente memoria se muestra que el incremento del tiempo de pretratamiento de las células contribuye a potenciar la producción de IL-8.
7. Comparación entre diclaruzilo y meclozina con moléculas utilizadas en el tratamiento del acné.
En el presente experimento, los presentes inventores compararon el efecto del diclazurilo y de la meclozina con el de las moléculas más comunes (antibióticos, peróxido de benzoílo y retinoides) utilizadas en el tratamiento del
acné sobre la producción de IL-8. Las células queratinocitos HaCaT se pretrataron durante 24 h con todas las moléculas a concentraciones de entre 6.25 y 12.5 pM y después se estimularon con P. acnes (figura 8). Tal como han mostrado anteriormente los presentes inventores, el diclazurilo y la meclozina pudieron reducir la producción de IL-8 en >60% sin toxicidad. En paralelo, los antibióticos eritromicina y clindamicina, así como peróxido de benzoílo, presentan un efecto muy bajo, no significativo o ningún efecto sobre la producción de IL-8, sin toxicidad. Sin embargo, los presentes inventores muestran que los retinoides son capaces de reducir moderadamente la producción de IL-8. La isotretinoína y el ácido retinoico son capaces de reducir la producción de IL-8 en 5% y el adapaleno, significativamente en 20%. Todos los retinoides mostraban citotoxicidad de aproximadamente 20%, para la isotretinoína y el ácido retinoico, y de aproximadamente 60% para el adapaleno (figura 8A). Además, en el caso de que la concentración de todas las moléculas sometidas a ensayo se incrementase a 12.5 pM (figura 8B), los presentes inventores confirmaron el fuerte efecto del diclazurilo y la meclozina sobre la producción de IL-8 sin citotoxicidad. Sin embargo, las demás moléculas no presentaban ningún efecto además del adapaleno, que mostró una reducción de IL-8 de 90%, aunque asociada a 75% de citotoxicidad.
8. Datos complementarios de los ensayos de análogo químico de la meclozina.
La lidoflazina, el dihidrocloruro de GBR 12909, el hidrocloruro de clorciclizina y lomerizina se adquirieron de Prestwick y se sometieron a ensayo independientemente en células queratinocitos inmortalizados HaCaT para su capacidad de inhibir la producción de IL-8. Se pretrataron las células HaCaT con lidoflazina, dihidrocloruro de GBR 12909, hidrocloruro de clorciclizina y lomerizina a una concentración de 10 pM durante 24 h y después se estimularon con suspensión de P. acnes, tal como se indica en Materiales y métodos. Se midió la producción de IL-8 en el sobrenadante de cultivo mediante ELISA y se estimó la viabilidad de las células mediante ensayo de MTT. Se muestran los resultados en la tabla 1, a continuación.
Tabla 1.
Los presentes inventores mostraron que los análogos de meclozina, lidoflazina, dihidrocloruro de GBR 12909, hidrocloruro de clorciclizina y lomerizina fueron capaces de inhibir la producción de IL-8 en 54% a 78% (tabla 1). En paralelo, los presentes inventores sometieron a ensayo la viabilidad celular y mostraron una citotoxicidad nula (95, 107%) o muy débil (78, 81%) a una concentración de 10 pM (tabla 1).
9. Datos complementarios para los ensayos de modelo in vivo de inflamación
Según los resultados anteriores que muestra la eficacia in vitro de ambas moléculas sobre la respuesta antiinflamatoria, los presentes inventores sometieron a ensayo su capacidad de inhibir la reacción inflamatoria inducida por P. acnes en un modelo in vivo de inflamación.
Dicho modelo se basaba en la capacidad de las orejas de los ratones de reaccionar tras la inyección intradérmica de P. acnes. La reacción inflamatoria se evaluó cada día durante un periodo de 4 días tras la inyección de P. acnes mediante la medición del grosor de las orejas, el enrojecimiento, así como la presencia de descamación y/o pequeñas pústulas. Al final del experimento, se realizó la medición final de la inflamación y se obtuvieron fotografías de las orejas. A continuación, los ratones se eutanasiaron y las orejas se fijaron inmediatamente en un tampón que contenía formalina para un futuro análisis histológico.
El diseño experimental consistía en 3 grupos que contenían 8 ratones cada uno. 1) PBS corresponde al grupo no tratado inyectado con PBS. 2) PA Vehículo corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratadas con vehículo solo. 3) PA meclozina corresponde a P. acnes inyectado en orejas tratadas por vía tópica con meclozina al 1% mezclada con vehículo. La preparación del gel de meclozina al 1% consistía en solubilizar extemporáneamente 5 mg de meclozina en 150 pl de DMSO y en 300 pl de Solutol HS153070/agua (30:70, p/p) finalmente incorporando suavemente 1.5 g de vaselina durante 1 min a temperatura ambiente (21°C), aplicándolo después directamente en las orejas de los ratones.
Los presentes inventores han mostrado que la meclozina es capaz de reducir la inflamación de las orejas en la aplicación tópica en 29.5% (figura 12), tal como se muestra en las fotografías de las orejas (figura 13). El análisis histológico reveló un incremento del grosor de las orejas y una importante infiltración de leucocitos en las orejas
inyectadas con P. acnes (figura 14, panel PA vehículo) en comparación con el control negativo (figura 14, panel p Bs ). Al tratar las orejas con meclozina, se redujo el grosor de las mismas, así como la infiltración de leucocitos (figura 14, panel PA meclozina).
10. Datos complementarios para el análisis de rutas de señalización
Modulación con diclazurilo y meclozina de las rutas de tipo inflamatorio. Los presentes inventores investigaron la base molecular de la inhibición de la producción de IL-8 por diclazurilo y meclozina, en particular evaluaron si ambas moléculas interferían con rutas de señalización de tipo inflamatorio, así como rutas relacionadas con la adhesión celular y con lípidos que es conocido que están activadas al ser estimulados los queratinocitos por P. acnes.
Los presentes inventores mostraron que la activación de los queratinocitos HaCaT por P. acnes condujo a la degradación transitoria de p-kB, mientras que el nivel de IkB se mantuvo constante. El pretratamiento de los queratinocitos HaCaT con diclazurilo y meclozina antes de la estimulación con P. acnes no alteró la degradación de p-IkB.
Los presentes inventores mostraron además que la activación de los queratinocitos HaCaT por P. acnes condujo a la activación de p-ERK, p-p38, p-JNK, p-PKC, p-Akt, p-mTOR (figura 15, panel de P. acnes solo) y p-PI3K (figura 16, panel de P. acnes solo). Sin embargo, ambas moléculas impidieron la fosforilación de ERK, p38, PKC, Akt y PI3K inducida por P. acnes, aunque no causaron ningún cambio en la fosforilación de JNK y mTOR inducida por P. acnes (figuras 15 y 16, paneles diclazurilo y meclozina). Resulta interesante que diclazurilo era capaz de inhibir la fosforilación de p Kc y Pl3K de manera más fuerte que la meclozina, mientras que la meclozina presentaba un efecto más fuerte sobre la inhibición de la fosforilación de Akt. El lavado y posterior resondeo de la membrana con anticuerpos contra IkB, ERK, p38, JNK, PKC, Akt, mTOR y PI3K totales no mostró ningún cambio en los niveles de proteínas totales tras la estimulación con P. acnes, sugiriendo que P. acnes había activado la totalidad de dichas proteínas preexistentes (figuras 15 y 16).
Estos datos sugieren que la inhibición por diclazurilo y meclozina de la producción de IL-8 inducida por P. acnes en queratinocitos implica la regulación negativa de las rutas de las cinasas MAPK, PKC, Akt y PI3.
Modulación con diclazurilo y meclozina de las rutas relacionadas con moléculas de adhesión y con lípidos. Los presentes inventores investigaron la regulación positiva de las moléculas de adhesión sobre los queratinocitos, que posteriormente desempeñan un papel importante en la infiltración de los leucocitos en la piel durante la reacción de inflamación. La estimulación de los queratinocitos HaCaT por P. acnes incrementó la expresión de la molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) El pretratamiento de las células HaCaT con diclazurilo no presentó ningún efecto sobre la expresión de ICAM-1 inducida por P. acnes, mientras que la meclozina redujo su expresión (figura 16). El acné inflamatorio es una enfermedad multifactorial de la unidad pilosebácea en la que los lípidos y ácidos grasos presentes en el sebo inducen asimismo una reacción inflamatoria. La producción incrementada de sebo resulta esencial para el desarrollo del acné y sirve como fuente de nutrientes para P. acnes. Se ha mostrado que los receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR) influye sobre el catabolismo de los lípidos mediante el incremento de la producción de sebo y son importantes mediadores de las respuestas inflamatorias, así como prostaglandinas (PG) inducidas por la activación de la expresión génica de la ciclooxigenasa (Cox-2) (Tsai, 2013; Gupta, 2015). A continuación, los presentes inventores analizaron la expresión de dichos marcadores (PPAR y Cox-2) y mostraron que los queratinocitos inducidos por P. acnes incrementan la expresión de Cox-2, PPARa y PPAPp, y no presentan ningún cambio significativo en la expresión de PPARy. El pretratamiento de las células HaCaT con diclazurilo reduce la expresión de Cox-2 y no se observan cambios en la expresión de los PPAR. Por otra parte, el tratamiento con meclozina reduce fuertemente la expresión de Cox-2, así como de PPARa y PPAPp (figura 7)
Estos datos sugieren que el diclazurilo inhibe débilmente la expresión de ICAM-1 y Cox-2/PPAR, mientras que la meclozina presenta una capacidad inhibidora más fuerte.
11. Datos complementarios de ensayo de la soriasis, ejemplo de referencia.
Con el fin de evaluar las actividades antiinflamatorias de la meclozina y el diclazurilo sobre la soriasis, los presentes inventores utilizaron un modelo in vitro de queratinocitos epidérmicos humanos normales (NHDK) estimulados por una mezcla proinflamatoria M5 que imita un fenotipo de tipo soriático. A continuación, los presentes inventores evaluaron las capacidades de la meclozina y del diclazurilo para inhibir la liberación de IL-8 y de la proteína p-defensina-2 (hBD-2) por los queratinocitos estimulados bajo dicha condición (Rabeony, 2014).
La estimulación por M5 de los queratinocitos primarios no presentó ningún efecto perjudicial sobre la viabilidad celular. Al pretratar las células con el inhibidor de JAK, los presentes inventores observaron una reducción de 24.4% de la viabilidad celular. El pretratamiento de las células con meclozina redujo la viabilidad celular en 0.14% a 15%, mientras que el pretratamiento con diclazurilo redujo la viabilidad celular en 20% a 62% (figura 17).
Actividad de la meclozina y el diclazurilo sobre la producción de IL-8. Bajo condiciones basales, los queratinocitos epidérmicos humanos normales (NHDK) produjeron una cantidad reducida de IL-8. La producción de IL-8 resultó muy incrementada por la estimulación con la combinación de 5 citocinas. El inhibidor I de Jak de referencia (control positivo) inhibió moderadamente el efecto estimulante de dicha asociación (49% de inhibición) (figuras 18 y 19). Bajo las condiciones experimentales del presente estudio, la meclozina no presentó ningún efecto sobre la producción de IL-8 (figura 18), mientras que el diclazurilo redujo la producción de IL-8 de una manera dependiente de la dosis, con una IC50 de aproximadamente 2-3 j M, con una reducción de 66% a 3.125 j M (figura 19).
Actividades de la meclozina y el diclazurilo sobre la producción de hBD-2. Bajo condiciones basales, los queratinocitos epidérmicos humanos normales liberaron una cantidad muy reducida de proteína p-defensina-2 (hBD-2). La producción de hBD-2 resultó muy incrementada por el tratamiento con la combinación de 11-17, TNF-a y OSM. El inhibidor I de Jak de referencia (control positivo) inhibió el efecto estimulante de dicha asociación (38% de inhibición) (figuras 20 y 21). Bajo las condiciones experimentales del presente estudio, la meclozina no presentó ningún efecto sobre la producción de hBD-2 (figura 20), mientras que el diclazurilo redujo la producción de hBD-2 de una manera dependiente de la dosis, con una reducción de 68% a una concentración de 12.5 j M (figura 21).
Referencias
Achermann, Y., E. J. C. Goldstein, T. Coenye, M. E. Shirtliff. 2014. Propionibacterium acnes : from commensal to opportunistic biofilm-associated implant pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 27:419-440.
Brüggemann, H., A. Henne, F. Hoster, H. Liesegang, A. Wiezer, A. Strittmatter, S. Hujer, P. Dürre, G.
Gottschalk. 2004. The complete genome sequence of Propionibacterium acnes, a commensal of human skin. Science. 305:671-673.
Graham G. M., M. D. Farrar, J. E. Cruse-Sawyer, K. T. Holland, E. Ingham. 2004. Proinflammatory cytokine production by human keratinocytes stimulated with Propionibacterium acnes and P. acnes GroEL. Br. J. Dermatol. 150:421-428.
Grange, P. A., C. Chéreau, J. Raingeaud, C. Nicco, B. Weill, N. Dupin, F. Batteux. 2009a. Production of superoxide anions by keratinocytes initiates P. acnes-induced inflammation of the skin. PLoS Pathog. 5(7): e1000527. doi: 10.1371/journal.ppat.1000527
Grange, P. A., J. Raingeaud, V. Calvez, N. Dupin. 2009b . Nicotinamide inhibits Propionibacterium acnesinduced IL-8 production in keratinocytes through the NF-kappaB and MAPK pathways. J. Dermatol. Sci. 56:106-112.
Gupta M, Mahajan VK, Mehta KS, Chauhan PS, Rawat R. 2015 Peroxisome proliferator-activated receptors (p Pa Rs) and PPAR agonists: the 'futur' in dermatology therapeutics ? Arch. Dermatol. Res. 307:767-780.
Jugeau, S., I. Tenaud, A. C. Knol, V. Jarrousse, G. Quereux, A. Khammari, B. Dreno. 2005. Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br. J. Dermatol. 153:1105-1113.
Kistowska, M., S. Gehrke, D. Jankovic, K. Kerl, A. Fettelschoss, L. Feldmeyer, G. Fenini, A. Kolios, A.
Navarini, R. Ganceviciene, J. Schauber, E. Contassot, L. E. French. 2014. IL-1p drives inflammatory responses to Propionibacterium acnes in vitro and in vivo. J. Invest. Dermatol. 134:677-685.
McDowell, A., I. Nagy, M. Magyari, E. Barnard, S. Patrick. 2013. The opportunistic pathogen Propionibacterium acnes: Insights into typing, human disease, clonal diversification and CAMP factor evolution. PloS ONE 8(9): e70897. Doi: 10.1371/journal.pone.0070897.
Nagy, I., A. Pivarcsi, A. Koreck, M. Szell, E. Urban, and L. Kemény. 2005. Distinct strains of Propionibacterium acnes induce selective human p-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through Toll-like receptors. J. Invest. Dermatol. 124:931-938.
Rabeony H, Petit-Paris I, Garnier J, Barrault C, Pedretti N, Guilloteau K, Jegou JF, Guillet G, Huguier V, Lecron JC, Bernard FX, Morel F. 2014. Inhibition of keratinocyte differentiation by the synergistic effect of IL-17A, IL-22, IL-1a, TNFa and oncostatin M. PLoS ONE 9(7): e101937.doi: 10.1371/journal.pone.0101937
Trivedi, N. R., K. L. Gilliland, W. Zhao, W. Liu, D. M. Thiboutot. 2006. Gene array expression profiling in acne lesions reveals marked upregulation of genes involved in inflammation and matrix remodeling. J. Invest. Dermatol. 126:1071-1079.
Tsai HH, Lee WR, Wang PH, Cheng KT, Chen YC, Shen SC. 2013. (2013) Propionibacterium acnes-induced iNOS and COX-2 protein expression via ROS-dependent NF-kB and AP-1 activation in macrophages. J Dermatol Sci 69: 122-131.
Claims (11)
1. Compuesto de la fórmula general (I) siguiente:
o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
• Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno;
• X es un enlace sencillo, un grupo alquilo (Ci -C6) o un grupo alcoxi (Ci -C6), en particular un enlace sencillo, un grupo alquilo (Ci -C3)o un grupo alcoxi (C1-C3);
• Y es un grupo seleccionado de entre -R10C(O)NHR11; alquilo (C1-C6) o alquil(C1-C6)-arilo con alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con =O, =S o un fenilo y con arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)OR15, -C(O)NR^R17, -S(O)2NR^R19, -S(O)2R20, -NHS(O)2R21, -NH C(O)R22, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)-heterociclo, siendo dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), -OR23 o -OC(O)R24, o con dos sustituyentes adyacentes que forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos químicamente un heterociclo;
• R1 a R4 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -NO2, -CN, -Or 25, -NR26R27, -C(O)OR28, -S(O)2R29, o un grupo alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo o -OR30;
• R10 a R30 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)-arilo, heterociclo, alquil(C1-C6)-heterociclo, siendo dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados de entre halo, alquilo (C1-C6), CF3 o -OR31;
• R31 es un átomo de hidrógeno, halo o un grupo alquilo (C1-C6);
para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné.
2. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el que Y es alquil(C1-C6)-fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, preferentemente uno a cuatro sustituyentes, particularmente uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -ORi 2, -NR i 3Ri 4 , -C(O)NRi 6Ri 7, -S(O)2NRi 8Ri 9, o un grupo seleccionado de entre alquilo (Ci -C6), arilo, alquil(C1-C6)-arilo, heterociclo o alquil(C1-C6)-heterociclo.
3. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en el que es un compuesto de la fórmula general (Ia) siguiente:
o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
• Het es un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno; y
• Ri a R9 son como se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Het es un piperazinilo o un piperidinilo.
5. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que es un compuesto de la fórmula general (Ib) siguiente:
o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, siendo R1 a R9 como se define en la reivindicación 1.
6. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 a R4 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -NO2, -CN, -OR25, -NR26R27 o un grupo alquilo (C1-C6), en particular R1 a R4 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre halo, -OR25, -NR26R27 o un grupo alquilo (C1-C6), más particularmente R1 a R4 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno o halo; siendo R25 a R27 como se define en la reivindicación 1.
7. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 , en el que R5 a R9 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR18R19 o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), arilo, alquil(C1-C6)arilo, heterociclo o alquil(C1-C6)-heterociclo; preferentemente R5 a R9 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo,-CN, -NO2, -OR12, -NR13R14, -C(O)NR16R17, - S(O)2NR18R19 o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6), heterociclo o alquil(C1-C6)-heterociclo; más particularmente, R5 a R9 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo, -OR12, -NR13R14 o un grupo alquilo (C1-C6); siendo R13 a R19 como se define en la reivindicación 1.
8. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R10 a R30 son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, halo, o un grupo seleccionado de entre alquilo (C1-C6).
9. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que es un compuesto de la
fórmula (Ic) siguiente:
o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente es la sal dihidrodoruro del compuesto (Ic).
10. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la utilización en la prevención y/o el tratamiento del acné.
11. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 10, que comprende además otro principio activo, tal como antibiótico tópico (eritromicina, dalacina), antiinflamatorio tópico (derivados peróxidos de benzoílo), antiseborreico tópico (isotretinoína, tretinoína, adapaleno), derivados de cinc (gluconato de cinc), ciclinas o isotretinoína,
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|---|---|---|---|---|
| CN115414360A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-12-02 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 全反式维甲酸联合抗生素在治疗假体周围感染中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200000153T2 (tr) * | 1997-07-10 | 2000-07-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | İl-5 inhibite eden 6-azaurasil türevleri. |
| CN1189175C (zh) * | 1998-10-08 | 2005-02-16 | 高新研究公司 | 用于预防和治疗原虫病的组合物和方法 |
| US8211916B2 (en) * | 2000-06-20 | 2012-07-03 | Wayne State University | N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith |
| WO2004062673A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-protozoal compositions comprising diclazuril |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| CA2684604A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Puretech Ventures | Methods and compositions for treating skin conditions |
| US8784852B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-07-22 | Audrey Kunin | Topical skin care composition |
| JP5720009B2 (ja) | 2009-05-18 | 2015-05-20 | アダミス ファーマシューティカルズ コーポレーション | ドライパウダー吸入器 |
| KR101708538B1 (ko) * | 2011-08-26 | 2017-02-20 | 욱크하르트 리미티드 | 심혈관 질환의 치료 방법 |
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