TW202042799A - 治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的方法 - Google Patents

治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於藉由投與鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或其組合來治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的方法。

Description

治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的方法
本發明係關於藉由投與鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或其組合來治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的方法。
腹瀉為一種常見，且有時為由癌症化學療法引起之限制療法的副作用。小分子ErbB酪胺酸激酶抑制劑(TKI)用於治療多種過度表現ErbB受體之癌症，其包括乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及頭頸癌。大約40-60%之患者出現與ErbB TKI相關之腹瀉，10-20%之患者具有嚴重(3-4級)腹瀉。在一些ErbB TKI之情況下，＞90%之患者出現腹瀉。
目前TKI相關之腹瀉的處理包括補液、諸如洛哌丁胺之抗運動劑及在一些情況下，減少或停止TKI劑量。考慮到TKI療法後與嚴重腹瀉相關之罹病率及臨床效果降低，對有效、靶向及安全止瀉療法之需求仍未滿足。
本發明之態樣係關於治療患有酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉之個體的方法，其包含向該個體投與有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
另外，本發明之態樣亦係關於減少有需要之個體之腸液分泌的方法，該腸液分泌由腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道的活化或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道的活化所引起，該方法包含向該個體投與有效減少該腸液分泌之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
本發明之其他態樣係關於減少有需要之個體之腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的方法，其包含向該個體投與有效減少該酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或該酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑。
本發明之其他態樣係關於藉由向個體投與有效治療個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑來改良治療該個體中之癌症的方法。該改良包含投與呈有效治療個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
本發明之一些態樣係關於一種治療個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與有效治療該個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑；及呈有效治療個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
最後，本發明之態樣係關於治療正投與酪胺酸激酶抑制劑之個體中之腹瀉的方法，其包含判定腹瀉是否為酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉；及若該判定為腹瀉係酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉，則向該個體投與有效治療該腹瀉之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年1月16日申請之美國臨時申請案第62/793,291號的優先權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。 政府權益聲明
本發明係根據美國國家衛生研究院(the National Institutes of Health)所授與之授權號DK072517、DK099803、DK101373、EB000415及EY013574在政府支持之情況下作出。政府在本發明中具有某些權利。
參考形成本發明之一部分的以下詳細描述，可理解本發明。本發明不限於本文所描述及/或展示之具體方法、條件或參數，且本文所使用之術語出於僅借助於實例描述特定實施例之目的，且不意欲限制所主張之本發明。
除非本文中另外定義，否則結合本申請案使用之科學與技術術語應具有由一般熟習此項技術者通常理解之含義。
如本文所使用，術語「組合物」、「化合物」、「藥物」、「藥理活性劑」、「活性劑」、或「藥劑」在本文中可互換地使用以指當向個體(人類或哺乳動物)投與時藉由局部及/或系統性作用引起所需藥理及/或生理作用的一或多種化合物或物質之組合物。
如本文所使用，術語「治療(treatment)」或「療法」(以及其不同形式)包括預防性(例如防治性)、治癒性或緩解性治療。如本文所使用，術語「治療(treating)」包括緩解或減少病況、疾病或病症之至少一種不良或負面作用或症狀。
術語「投與」意謂直接投與本發明之化合物或組合物，或投與將在體內形成當量之活性化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。
術語「個體(subject/individual)」及「患者」在本文中可互換地使用且係指用根據本發明之化合物對其提供治療，包括防治性治療之人類。
術語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題併發症，與合理的利益/風險比相稱。
在本發明內，本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式製備。「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而經改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括彼等衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；及由有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸(pamoic)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其類似物。此等醫藥學上可接受之鹽藉由此項技術中已知之方法製備，例如藉由將游離胺鹼與過量酸溶解於含水醇中，或將游離羧酸與諸如氫氧化物之鹼金屬鹼或與胺中和。
本發明係關於治療患有酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉之個體的方法，其包含向個體投與有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
在一些態樣中，本發明係關於治療患有酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉之個體的方法。如本文所使用，酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉係指正投與酪胺酸激酶化學療法之個體所經歷之腹瀉，其中腹瀉至少部分地藉由投與酪胺酸激酶抑制劑引起。在一些實施例中，個體正投與酪胺酸激酶化學療法作為癌症之治療。
根據本發明，具有酪胺酸激酶抑制劑引起之化學療法的個體正投與酪胺酸激酶抑制劑。如本文所使用，酪胺酸激酶抑制劑係指抑制酪胺酸激酶之化合物。酪胺酸激酶為改質參與信號轉導級聯之蛋白質的酶類。例示性酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、卡奈替尼(canertinib)、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、達沙替尼(dasatinib)、EKB-569、恩曲替尼(entrectinib)、埃羅替尼(erlotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼、來氟米特(leflunomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、司馬西尼(semaxinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、紓癌特(sutent)、凡德他尼(vandetanib)及凡塔藍尼(vatalanib)以及其醫藥學上可接受之鹽及其組合。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼，或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗(cetuximab)、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼，或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。在其他實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為阿西替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伯舒替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡奈替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為克卓替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為達沙替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為EKB-569或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為恩曲替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為埃羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為福他替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為依魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伊馬替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為拉帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來氟米特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為樂伐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為尼羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為帕佐泮尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為盧佐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為司馬西尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為SU6656或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為紓癌特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡德他尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡塔藍尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所揭示之方法之一些態樣中，向個體投與有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
在一些實施例中，向個體投與一定量鉀通道抑制劑。在其他實施例中，向個體投與一定量CFTR氯通道抑制劑。在另外其他實施例中，向個體投與鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
如本文所使用，鉀通道抑制劑係指抑制鉀通過鉀通道之化合物。鉀通道為跨越細胞膜且控制鉀流入或流出細胞之蛋白質。
存在若干類型之鉀通道，其包括鈣(Ca2+ )活化及cAMP活化之鉀通道，該等鉀通道分別回應於鈣或cAMP之存在或不存在而打開或閉合。在本文所揭示之方法之一些實施例中，鉀通道為Ca2+ -依賴性鉀通道或cAMP-依賴性鉀通道。在本文所揭示之方法之一些實施例中，鉀通道為Ca2+ -依賴性鉀通道。在其他實施例中，鉀通道為cAMP-依賴性鉀通道。
例示性鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平(nitrendipine)、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素(paxilline)、青黴震顫素A (penitrem A)、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺及4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向個體投與鉀通道抑制劑，該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯；或其組合。
在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為塞尼卡泊。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為尼群地平。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為蕈青黴素。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為青黴震顫素A。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為UCL 1684。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為正三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。其他鉀通道為此項技術中已知的且亦可用於此等實施例中。
投與之鉀通道抑制劑的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在本文所揭示之方法之一些態樣中，向個體投與一定量CFTR氯通道抑制劑。如本文所使用，CFTR氯通道係指囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)，一種在肺、腸、胰臟、睪丸及其他組織中之上皮細胞中表現的cAMP活化之氯通道。CFTR氯通道抑制劑為抑制氯離子通過CFTR氯通道之化合物。
例示性CFTR氯通道抑制劑包括(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯及氟尼酸。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向個體投與(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸；或其組合。
在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27，一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image001
。
在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為CFTRinh -172。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為GlyH-101。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為格列本脲。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為二苯胺-2-羧酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為氟尼酸。
在一些實施例中，向個體投與包含醫藥賦形劑及一定量鉀通道抑制劑之醫藥組合物。在其他實施例中，向個體投與包含醫藥賦形劑及一定量CFTR氯通道抑制劑之醫藥組合物。在另外其他實施例中，向個體投與包含醫藥賦形劑、鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之醫藥組合物。
在其中向個體投與包含CFTR氯通道抑制劑(即(R)-BPO-27)之醫藥組合物之彼等實施例中，醫藥組合物亦可包括(S)-BPO-27。在此等實施例中，醫藥組合物中之(R)-BPO-27的量將實質上等於或大於存在於醫藥組合物中之(S)-BPO-27的量。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物可包括(R/S)-BPO-27之外消旋混合物。在一些態樣中，與(S)-BPO-27相比，(R)-BPO-27將以對映異構過量(ee)存在。舉例而言，(R)-BPO-27可以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99% ee存在。在一些實施例中，醫藥組合物將包括(R)-BPO-27，其中% ee大於99%。
投與之CFTR氯通道抑制劑的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在本文所揭示之方法之一些態樣中，向個體投與一定量鉀通道抑制劑及一定量CFTR氯通道抑制劑之組合。在一些實施例中，其中向個體投與鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合，鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯；及CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸。
在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為CFTRinh -172。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為GlyH-101。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為格列本脲。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為二苯胺-2-羧酸酯。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊，及CFTR氯通道抑制劑為氟尼酸。
在一些態樣中，本發明係關於減少有需要之個體之腸液分泌的方法，該腸液分泌由腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道的活化或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道的活化所引起，該方法包含向個體投與有效減少該腸液分泌之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑；或一定量鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
如本文所使用，腸液分泌係指液體自腸上皮分泌至腸腔中。
在一些實施例中，腸液分泌由腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道的活化產生。在一些實施例中，鉀通道為基側鉀通道。基側鉀通道為基側細胞膜(亦即，面對細胞外液之細胞膜)上之鉀通道。
在一些實施例中，腸液分泌由腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道的活化產生。在其他實施例中，CFTR氯通道為腸上皮中之頂端CFTR氯通道。頂端CFTR氯通道為位於頂端細胞膜(亦即，面對腸腔之細胞膜)中之CFTR氯通道。
在一些實施例中，腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道活化或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道活化藉由以下酪胺酸激酶抑制劑引起，諸如阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道活化或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道活化藉由酪胺酸激酶抑制劑引起，該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為阿西替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伯舒替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡奈替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為克卓替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為EKB-569或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為達沙替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為恩曲替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為埃羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為福他替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為依魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伊馬替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為拉帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來氟米特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為樂伐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為尼羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為帕佐泮尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為盧佐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為司馬西尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為SU6656或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為紓癌特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡德他尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡塔藍尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，腸液分泌藉由投與有效減少該腸液分泌之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑；或一定量鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合來減少。如本文所使用，腸液分泌之減少係指相對於在未投與鉀通道抑制劑及/或CFTR氯通道抑制劑之情況下分泌至腸腔中之液體量，分泌至腸腔中之液體量減少。量測液體分泌減少之方法為熟習此項技術者已知的，且包括量測腸腔內容物之含水量及腹瀉輸出物。
在一些實施例中，腸液分泌藉由投與鉀通道抑制劑來減少，該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為塞尼卡泊。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為尼群地平。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為蕈青黴素。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為青黴震顫素A。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為UCL 1684。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為正三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。其他鉀通道為此項技術中已知的且可用於某些實施例中。
在一些實施例中，腸液分泌藉由投與CFTR氯通道抑制劑來減少，該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為CFTRinh -172。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為GlyH-101。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為格列本脲。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為二苯胺-2-羧酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為氟尼酸。
在一些態樣中，本發明係關於減少有需要之個體之腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的方法，其包含向個體投與有效減少該酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
在一些實施例中，本發明係關於減少腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流的方法。在其他實施例中，本發明係關於減少腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的方法。在其他實施例中，本發明係關於減少腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流及酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的方法。
如此處所使用，「電流」係指離子通過通道。因此，鉀通道電流係指鉀離子通過鉀通道，及CFTR氯通道電流係指氯離子通過CFTR氯通道。
在一些實施例中，腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流藉由酪胺酸激酶抑制劑引起，該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為阿西替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伯舒替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡奈替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為克卓替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為EKB-569或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為達沙替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為恩曲替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為埃羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為福他替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為依魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伊馬替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為拉帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來氟米特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為樂伐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為尼羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為帕佐泮尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為盧佐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為司馬西尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為SU6656或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為紓癌特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡德他尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡塔藍尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流藉由投與鉀通道抑制劑來減少，該鉀通道抑制劑諸如克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為塞尼卡泊。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為尼群地平。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為蕈青黴素。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為青黴震顫素A。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為UCL 1684。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為正三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。
在一些實施例中，腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流藉由投與CFTR氯通道抑制劑來減少，該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為CFTRinh -172。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為GlyH-101。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為格列本脲。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為二苯胺-2-羧酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為氟尼酸。
在一些態樣中，本發明係關於藉由向個體投與有效治療個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑；及呈有效治療個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合來治療個體中之癌症的方法。因此，在基本上由向個體投與有效治療個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑組成的治療個體中之癌症之方法中，本發明提供此類治療之改良，其包含投與呈有效治療個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
在一些實施例中，癌症為腺樣囊性癌症、腎上腺腫瘤、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、乳癌、男性乳癌、類癌瘤、宮頸癌、結腸直腸癌、乳管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、胃腸基質瘤-GIST、HER2-陽性乳癌、腎癌、喉癌、白血病、肝癌、小葉癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性神經膠質瘤、黑素瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤1型、多發性內分泌瘤2型、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經內分泌腫瘤、痣樣基底細胞癌症候群、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、腹膜癌、腦下腺腫瘤、前列腺癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌(非黑素瘤)、小腸癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮(子宮內膜)癌或陰道癌。
在一些實施例中，癌症為胃腸道基質瘤、慢性骨髓白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、慢性嗜伊紅血球白血病、非小細胞肺癌、肝細胞癌、胰臟癌、腎癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、鱗狀細胞癌或腎癌。
在一些實施例中，個體在編碼ErbB家族成員之基因中具有突變。ErbB基因可編碼表皮生長因子受體(EGFR)。在一些實施例中，EGFR包含在外顯子18中之突變(參見Kobayashi等人Clin. Cancer Res. 21:5305-5313, 2015, 其特此以全部引用之方式併入)。在某些實施例中，突變在編碼位置E709、G719或其組合處之胺基酸的密碼子中。舉例而言，突變可在編碼E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、G719A、G719S、G719C、G719D、G719V或其組合之密碼子中。在某些實施例中，突變為外顯子18缺失。舉例而言，外顯子18缺失可為DelE709_T710insD。
在本文所揭示之方法之一些態樣中，向個體投與有效治療個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑。在此方面有效之酪胺酸激酶抑制劑的量將視酪胺酸激酶抑制劑以及個體之特徵及病況而變化。
在治療癌症之方法的一些實施例中，向個體投與之酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽。在治療癌症之方法的一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽。在治療癌症之方法的一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為阿西替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伯舒替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡奈替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為克卓替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為EKB-569或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為達沙替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為恩曲替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為埃羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為福他替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為依魯替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為伊馬替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為拉帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來氟米特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為樂伐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為來那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為尼羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為帕佐泮尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為盧佐替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為司馬西尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為SU6656或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為紓癌特或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡德他尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，酪胺酸激酶抑制劑為凡塔藍尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療癌症之方法的一些態樣中，向個體投與呈有效治療個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
在一些實施例中，向個體投與鉀通道抑制劑，諸如克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為塞尼卡泊。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為尼群地平。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為蕈青黴素。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為青黴震顫素A。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為UCL 1684。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為正三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。
投與之鉀通道抑制劑的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在一些實施例中，向個體投與CFTR氯通道抑制劑，諸如(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為CFTRinh -172。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為GlyH-101。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為格列本脲。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為二苯胺-2-羧酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為氟尼酸。
投與之CFTR氯通道抑制劑的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在一些實施例中，向個體投與鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。投與之鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在一些態樣中，本發明係關於治療正投與酪胺酸激酶抑制劑之個體中之腹瀉的方法，其包含(1)判定腹瀉是否為酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉；及(2)若該判定為腹瀉係酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉，則向個體投與有效治療腹瀉之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
在此態樣中，方法包含判定腹瀉是否為酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉。用於判定腹瀉是否為酪胺酸激酶引起之腹瀉的方法為熟習此項技術者已知，且包括例如評估個體是否正進行酪胺酸激酶抑制劑療法，諸如藉由詢問個體。在其他態樣中，評估需要評估個體之病史、評估個體之飲食及評估個體是否感染細菌或病毒感染。判定腹瀉是否為酪胺酸激酶抑制劑引起之方法亦包括排除任何其他腹瀉之病因。
在此態樣之方法中，若個體之腹瀉經判定為酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉，則向個體投與有效治療腹瀉之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑，或一定量鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
在此態樣之一些實施例中，向個體投與鉀通道抑制劑，諸如克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或其組合。在一些實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑或塞尼卡泊。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為克黴唑。在其他實施例中，鉀通道抑制劑為塞尼卡泊。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為尼群地平。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為蕈青黴素。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為青黴震顫素A。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為UCL 1684。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為正三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些態樣中，鉀通道抑制劑為4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。
投與之鉀通道抑制劑的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在此態樣之其他實施例中，向個體投與CFTR氯通道抑制劑，諸如(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為CFTRinh -172。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為GlyH-101。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為格列本脲。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為二苯胺-2-羧酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯。在一些實施例中，CFTR氯通道抑制劑為氟尼酸。
投與之CFTR氯通道抑制劑的量為有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。
在此態樣之一些實施例中，向個體投與有效治療酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的一定量鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑組合。在此方面有效之量將視個體之特徵及病況而變化。實例
提供以下實例以提供對本文所描述之主題的較佳理解。此等實例不應視為限制所描述之主題。應理解本文所描述之實例及實施例僅出於說明之目的且根據其各種修改或改變將對熟習此項技術者為顯而易見的，且待包括於本發明之範疇內且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行。縮寫 BAPTA - 1,2-雙(鄰胺基苯氧基)乙烷-N,N,N',N' -四乙酸 EGF -表皮生長因子 ERK -胞外信號調節激酶 PKC -蛋白激酶C化學物質
拉帕替尼及吉非替尼購自Synkinase (San Diego，CA)及阿法替尼購自Abcam (Cambridge，MA)。BAPTA-AM購自EMD Millipore (Billerica，MA)。克黴唑購自Spectrum Chemicals (Gardena，CA)及塞尼卡泊購自MedChem Express (Monmouth Junction，NJ)。PKC抑制劑Ro 31-8220購自TOCRIS Bioscience (Bristol，UK)及ERK抑制劑GDC-0994購自APExBIO (Boston，MA)。EGF及毒胡蘿蔔素購自Abcam (Cambridge，MA)。弗斯可林、碳醯膽鹼及其他化學物質購自Sigma-Aldrich (St. Louis，MO)。合成及純化CFTRinh-172及(R)-BPO-27 (本文中稱為BPO-27)，如Snyder DS, Tradtrantip L, Yao C, Kurth MJ及Verkman AS. Potent, metabolically stable benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione (BPO) CFTR inhibitors for polycystic kidney disease.J Med Chem. 2011；54(15):5468-77；Snyder DS, Tradtrantip L, Battula S, Yao C, Phuan PW, Fettinger JC等人, Absolute configuration and biological properties of enantiomers of CFTR inhibitor BPO-27.ACS Med Chem Lett. 2013；4(5):456-9；Ma T, Thiagarajah JR, Yang H, Sonawane ND, Folli C, Galietta LJ等人, Thiazolidinone CFTR inhibitor identified by high-throughput screening blocks cholera toxin-induced intestinal fluid secretion.J Clin Invest. 2002；110(11):1651-8中所描述。細胞培養
T84細胞(ATCC CCL-248)在補充有10% FBS、100 U/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素之DMEM/哈姆氏F-12培養基之1:1混合物中培養。細胞在37℃下在5% CO2 /95%空氣中於Snapwell插入物(Costar Corning，Horseheads，NY)上生長且在接種後7-10天使用。短路電流量測
T84細胞安裝於尤斯(Ussing)腔室中且浸泡於含有(以mM為單位)：120 NaCl、5 KCl、1 MgCl2 、1 CaCl2 、10 D-葡萄糖、5 HEPES及25 NaHCO3 (pH 7.4)之對稱HCO3 --緩衝溶液中。溶液用95% O2 /5% CO2 充氣且保持在37℃。為量測基側K+ 傳導，使用含有K+ 作為主要電荷攜載離子之溶液建立黏膜至漿膜K+ 梯度。頂端溶液含有(以mM為單位)：142.5 K-葡糖酸鹽、1.25 CaCl2 、0.40 MgSO4 、0.43 KH2 PO4 、0.35 Na2 HPO4 、10 HEPES、5.6 D-葡萄糖；pH 7.4。在基側溶液中，142.5 mM K-葡糖酸鹽經5.4 mM K-葡糖酸鹽及136.9 mM N-甲基葡糖胺置換，且頂端膜經20 μM兩性黴素B滲透(Rufo PA, Merlin D, Riegler M, Ferguson-Maltzman MH, Dickinson BL, Brugnara C等人, The antifungal antibiotic, clotrimazole, inhibits chloride secretion by human intestinal T84 cells via blockade of distinct basolateral K+ conductances. Demonstration of efficacy in intact rabbit colon and in an in vivo mouse model of cholera.J Clin Invest. 1997；100(12):3111-20)。為量測頂端Cl- 傳導，應用基側至頂端Cl- 梯度。基側溶液含有(以mM為單位)：120 NaCl、1 MgCl2 、1 CaCl2 、10 D-葡萄糖、5 HEPES及25 NaHCO3 (pH 7.4)。在頂端溶液中，120 mM NaCl經5 mM NaCl及115 mM Na-葡糖酸鹽置換，且基側膜經250 μg/ml兩性黴素B滲透(Pongkorpsakol P, Pathomthongtaweechai N, Srimanote P, Soodvilai S, Chatsudthipong V及Muanprasat C. Inhibition of cAMP-activated intestinal chloride secretion by diclofenac: cellular mechanism and potential application in cholera.PLoS Negl Trop Dis. 2014；8(9):e3119)。短路電流使用EVC4000多通道電壓鉗來量測(World Precision Instruments，Sarasota，FL)。對於腸道短路電流量測，CD1小鼠用異氟醚麻醉。將回腸移除，用冰冷之克雷布斯(Krebs)緩衝液洗滌，沿腸系膜邊緣打開，且將全厚度層安裝於微尤斯腔室(面積0.7 cm2，World Precision Instruments，Sarasota，FL)中。半腔室填充有含氧之克雷布斯-碳酸氫鹽溶液。胞內鈣及 cAMP 量測
將T84細胞接種於96孔黑色壁微量培養盤中。在接種後72 h，用Fluo-4 NW (Invitrogen，Carlsbad，CA)負載匯合之細胞。在一些研究中，細胞用阿法替尼預處理30 min。Fluo-4螢光用Tecan Infinite M1000盤讀取器(Tecan Groups Ltd，Mannedorf，Switzerland)在495/516 nm之激發/發射波長下量測。對於cAMP分析，T84細胞在24孔盤中生長，用阿法替尼及/或弗斯可林處理30 min，藉由重複冷凍/解凍裂解，離心以移除細胞碎片，且根據製造商之說明(R&D Systems，Minneapolis，NM)使用參數cAMP免疫分析套組來分析上清液之cAMP。統計資料
資料係以平均值± S.E.M.呈現。統計分析使用Prism 5 GraphPad軟體包(San Diego，CA)進行。統計比較使用學生測試或ANOVA進行。將p ＜ 0.05之值視為統計顯著。ErbB 酪胺酸激酶抑制劑擴增腸細胞中碳醯膽鹼引起之電流
測試ErbB TKI拉帕替尼、吉非替尼及阿法替尼對T84人類結腸上皮細胞中Cl- 分泌反應之影響。在用相同溶液浸泡頂端及基側表面之T84細胞單層中量測短路電流。圖1A展示單獨投與ErbB TKI並不增加短路電流，進而表明其並不直接活化頂端膜Cl- 通道，諸如CFTR或CaCC，或其他參與產生分泌電流之轉運蛋白，諸如基側K+ 通道。然而，在蕈毒鹼激動劑碳醯膽鹼之前添加ErbB TKI顯著地將隨後之Cl- 分泌反應擴增2-3倍。ErbB TKI亦擴增藉由嘌呤型激動劑ATP及Ca2+ ATP酶抑制劑毒胡蘿蔔素引起之Cl- 分泌，進而表明TKI效應對膽鹼激導性激動劑不具有特異性。
圖1B展示如同T84細胞，阿法替尼本身並不增加小鼠回腸中之短路電流，但擴增對碳醯膽鹼之電流反應。
為測試阿法替尼之作用是否涉及EGF信號傳導，在用單獨EGF、單獨阿法替尼及EGF與阿法替尼一起預處理之細胞中量測短路電流(圖1C)。投與EGF大大地減少對碳醯膽鹼反應之Cl- 分泌。阿法替尼克服EGF介導之碳醯膽鹼引起之電流的抑制，用單獨阿法替尼與EGF +阿法替尼預處理之細胞發現具有類似電流反應。藉由阿法替尼阻斷EGF對碳醯膽鹼引起之電流的抑制表明其經由抑制ErbB受體活化來擴增發生之Cl- 分泌反應。
在T84細胞中阿法替尼引起之碳醯膽鹼反應之擴增的動力學及濃度相關性。圖2A展示阿法替尼對碳醯膽鹼引起之短路電流之擴增效應，該效應隨著在阿法替尼與碳醯膽鹼添加之間的時間增加，在10-15 min具有最大效應之一半且在約25 min發現最大效應。當在碳醯膽鹼之前25 min添加時，阿法替尼效應與濃度相關，其中EC50約5 µM (圖2B)。阿法替尼介導之碳醯膽鹼引起之 Cl- 分泌的擴增與 CFTR 相關
因為碳醯膽鹼經由胞內Ca2+ 信號傳導之活化及頂端膜CaCC之活化來引起Cl- 分泌，所以研究阿法替尼引起之碳醯膽鹼反應的擴增是否涉及Ca2+ 升高及CaCC活化。圖3A (左)展示CFTR選擇性抑制劑BPO-27對T84細胞中碳醯膽鹼引起之電流幾乎無影響。然而，BPO-27阻斷阿法替尼增加碳醯膽鹼引起之電流。用BAPTA-AM阻斷胞內Ca2+ 升高之處理很大程度上防止碳醯膽鹼反應。然而，在BAPTA處理之細胞中，阿法替尼產生實質性殘留之碳醯膽鹼反應，其藉由兩種化學上不相關之CFTR抑制劑BPO-27及CFTRinh -172阻斷。在存在與不存在阿法替尼之情況下，碳醯膽鹼反應曲線較寬(較慢返回至基線)。
圖3A (右)展示作為短路電流中之最大增量(∆Isc)的碳醯膽鹼反應。資料表明阿法替尼增加碳醯膽鹼引起之Cl- 分泌與CFTR相關且並不需要Ca2+ 信號傳導。擴增電流藉由CFTR抑制劑阻斷，而非藉由BAPTA處理防止，且就其藉由t1/2 分析量化之曲線形狀而言，具有與Ca2+ 相關性碳醯膽鹼反應相比不同之特徵(圖3B)。阿法替尼並不影響鈣或 cAMP 信號傳導
在BAPTA處理之細胞中殘留的阿法替尼擴增之碳醯膽鹼電流及其藉由CFTR抑制劑抑制表明阿法替尼效應並不藉由胞內Ca2+ 信號傳導來介導，但可能涉及cAMP信號傳導。與此一致，阿法替尼本身並不增加細胞質Ca2+ 濃度，其亦不對ATP或碳醯膽鹼後Ca2+ 濃度之暫時升高具有顯著影響，如圖4A中所展示。此外，阿法替尼本身並不增加總細胞cAMP，其亦不影響弗斯可林後cAMP之增加，如圖4B中所展示。阿法替尼擴增碳醯膽鹼引起之基側 K+ 通道及頂端 CFTR Cl- 通道之活化
儘管阿法替尼並不影響cAMP含量，但研究阿法替尼可影響弗斯可林(cAMP)引起之短路電流的可能性。如圖5A中所展示，阿法替尼擴增弗斯可林引起之電流反應，儘管程度比碳醯膽鹼所發現之較小。此結果連同缺乏阿法替尼對胞內Ca2+ 及cAMP之作用，及阿法替尼本身並不引起電流反應的發現表明阿法替尼對Cl- 分泌反應之擴增可部分涉及基側膜K+ 通道之活化。阿法替尼反應藉由EBIO，一種K+ 通道激動劑模擬，該激動劑增加上皮細胞Ca2+ 及cAMP兩者活化之K+ 通道之傳導。圖5B展示EBIO預處理擴增碳醯膽鹼及弗斯可林電流反應。用EBIO及阿法替尼一起之預處理展示與用EBIO單獨預處理類似之效果。
FDA批准之抗真菌藥物克黴唑為充分表徵之中間傳導Ca2+ 活化之K+ 通道(Kca3.1)及上皮cAMP活化之K+ 通道的抑制劑，且化學相關之研究性藥物塞尼卡泊為Kca3.1之抑制劑。在T84細胞中，克黴唑或塞尼卡泊在如圖6中所展示之不用及用阿法替尼預處理之情況下，皆在很大程度上防止碳醯膽鹼及弗斯可林引起之電流反應。小殘餘電流可能係由於存在其他K+ 通道，而非藉由克黴唑或塞尼卡泊之不完全抑制，因為此等化合物之較高濃度並不抑制殘餘電流(資料未展示)；在膜片鉗研究中，已報導克黴唑完全抑制上皮Ca2+ 活化之K+ 通道。圖11展示藉由克黴唑及塞尼卡泊抑制Ca2+ 及cAMP相關性基側K+ 傳導的低微莫耳IC50 。
為直接量測基側膜K+ 傳導，在用含兩性黴素B之無Cl- 及Na+ 溶液及頂端至基側K+ 梯度滲透頂端膜後，在T84細胞中量測短路電流(圖7A)。阿法替尼預處理使碳醯膽鹼反應增加約2倍，其很大程度上藉由克黴唑阻斷。因此，阿法替尼擴增T84細胞中回應於碳醯膽鹼之基側膜K+ 通道之開口。
除阿法替尼對擴增基側K+ 通道活化之作用外，圖2中之資料指示阿法替尼亦擴增頂端CFTR Cl- 通道活化。在基側膜滲透後且用基側至頂端Cl- 梯度量測短路電流(圖7B)。阿法替尼預處理使碳醯膽鹼反應增加＞4倍，其藉由BPO-27阻斷。因此，用阿法替尼擴增之碳醯膽鹼反應亦涉及增加頂端膜CFTR Cl- 通道之活化。大鼠中阿法替尼引起之腹瀉藉由 K+ 通道及 CFTR Cl- 通道之抑制劑減少
阿法替尼腹瀉之大鼠模型
雌性史泊格-多利大鼠(年齡8-10週)每日接受口服阿法替尼(60 mg/kg口服)持續6天。每日兩次向阿法替尼治療之大鼠投與BPO-27 (10 mg/kg，腹膜內)、克黴唑(100 mg/kg，口服)或塞尼卡泊(30 mg/kg，口服)或(R)-BPO-27 +克黴唑。將(R)-BPO-27及塞尼卡泊溶解於含有5% DMSO及10% Kolliphor HS之鹽水中。將克黴唑分散於花生油中且音波處理30 min。將大鼠單獨地置放於代謝籠中且提供水及食物。收集大便樣品5小時。為量測大便含水量，大便樣品在70℃下乾燥24小時且含水量如下計算：(濕重-乾重)/濕重。
在對具有若干TKI之小鼠及大鼠進行初始劑量發現研究後，使用大便含水量(由濕重及乾重量測)作為終點，建立阿法替尼腹瀉之穩定、短期實驗動物模型，其涉及對大鼠每日經口投與60 mg/kg阿法替尼。截至第4-5天，藉由大便乾濕重量比測定之大便含水量，相對於約60%之基線增加至＞80% (圖9A)。腸組織學之檢查展示至多第4天之病變相對較小，但此後上皮細胞破壞較大。接著使用5天阿法替尼模型測試K+ 通道阻斷劑克黴唑及塞尼卡泊及CFTR抑制劑BPO-27之潛在止瀉作用。
在第一次阿法替尼給藥之後的第1天開始，每日兩次腹膜內用10 mg/kg之BPO-27治療大鼠，顯著降低用阿法替尼增加之大便含水量(圖9B)。BPO給藥選自小鼠中之先前藥代動力學資料(Cil O, Phuan PW, Gillespie AM, Lee S, Tradtrantip L, Yin J等人, Benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione CFTR inhibitor (R)-BPO-27 for antisecretory therapy of diarrheas caused by bacterial enterotoxins.FASEB J. 2017；31(2):751-60)及大鼠中之初步研究以產生血清中之預測治療性濃度。在第3天及第4天，大便含水量之增加經抑制約50%。第5天抑制劑作用之降低可與此模型中阿法替尼引起之上皮損傷及非分泌腹瀉組分之增加有關。
用克黴唑以100 mg/kg (分兩次劑量口服)對大鼠口服治療，劑量及投與療程選自公開資料(Takei S, Iseda T及Yokoyama M. Inhibitory effect of clotrimazole on angiogenesis associated with bladder epithelium proliferation in rats.Int J Urol. 2003；10(2):78-85；Khalid MH, Tokunaga Y, Caputy AJ及Walters E. Inhibition of tumor growth and prolonged survival of rats with intracranial gliomas following administration of clotrimazole.J Neurosurg. 2005；103(1):79-86；Rufo PA, Merlin D, Riegler M, Ferguson-Maltzman MH, Dickinson BL, Brugnara C等人, The antifungal antibiotic, clotrimazole, inhibits chloride secretion by human intestinal T84 cells via blockade of distinct basolateral K+ conductances. Demonstration of efficacy in intact rabbit colon and in an in vivo mouse model of cholera.J Clin Invest. 1997；100(12):3111-20))，亦顯著降低阿法替尼治療之大鼠中大便含水量的增加，其中在第3天及第4天抑制約75% (圖9D)。顯著的，但發現對於塞尼卡泊每日兩次30 mg/kg，大便含水量之增加減少的較少，劑量選自公開資料(Staal RGW, Khayrullina T, Zhang H, Davis S, Fallon SM, Cajina M等人, Inhibition of the potassium channel KCa3.1 by senicapoc reverses tactile allodynia in rats with peripheral nerve injury.Eur J Pharmacol. 2017；795:1-7；Paka L, Smith DE, Jung D, McCormack S, Zhou P, Duan B等人, Anti-steatotic and anti-fibrotic effects of the KCa3.1 channel inhibitor, Senicapoc, in non-alcoholic liver disease.World J Gastroenterol. 2017；23(23):4181-90)。
不受理論束縛，此處資料表明ErbB TKI藉由防止EGF介導之ERK活性來誘導Cl- 分泌，該ERK活性通常用來限制基側K+ 及頂端Cl- 通道活性兩者。因此，ERK介導之抑制的缺失導致擴增之通道活性及過量的液體分泌。此處資料支援ErbB TKI腹瀉之前分泌機制，其涉及在腸上皮細胞之基側膜處之K+ 通道及在頂端膜處之CFTR Cl- 通道的擴增活性。
圖1展示酪胺酸激酶抑制劑擴增T84細胞中碳醯膽鹼引起之電流。(A) (左) T84細胞中之短路電流(Isc )展示對在100 µM碳醯膽鹼之前25 min添加40 µM拉帕替尼(lapatinib)、20 µM吉非替尼(gefitinib)及20 µM阿法替尼(afatinib)之反應。(右)峰值碳醯膽鹼引起之電流的概述(平均值± S.E.M.)。(B) (左)小鼠回腸中之短路電流展示對在200 µM碳醯膽鹼之前25 min添加20 µM阿法替尼之反應。(右)峰值電流之概述(∆Isc ，平均值±S.E.M.)。(C) (左) T84細胞中之短路電流展示對在100 µM碳醯膽鹼之前25 min單獨及一起添加100 ng/ml EGF及20 µM阿法替尼之反應。(右)峰值電流之概述(平均值± S.E.M.)。** p ＜ 0.01，ns，不顯著。
圖2展示阿法替尼擴增碳醯膽鹼反應之動力學及濃度相關性。(A) (左)阿法替尼對T84細胞中碳醯膽鹼引起之短路電流之影響的時程。在100 µM碳醯膽鹼之前，細胞用20 µM阿法替尼處理不同的時間。(右)峰值碳醯膽鹼引起之電流的概述(平均值± S.E.M.)。(B) (左)阿法替尼影響之濃度相關性。(右)峰值電流之概述(平均值± S.E.M.)。* p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01。圖3A展示BPO-27對T84細胞中碳醯膽鹼引起之電流的影響(左)，且將碳醯膽鹼反應概述為短路電流中之最大增量(∆Isc) (右)。
圖3展示阿法替尼引起之碳醯膽鹼電流增強與CFTR相關。(A) (左) T84細胞中之短路電流展示在含或不含如所指示之30 µM BAPTA-AM的情況下，20 µM阿法替尼、100 µM碳醯膽鹼、10 µM BPO-27及10 µM CFTRinh -172之影響。(右)峰值碳醯膽鹼引起之電流的概述(平均值±S.E.M.)。(B)碳醯膽鹼反應曲線之下降階段之半衰期(t1/2 ) (平均值± S.E.M.)。** p ＜ 0.01。
圖4展示阿法替尼並不影響鈣或cAMP信號傳導。(A) (左)細胞質Ca2+ 濃度藉由Fluo-4螢光來量測。在添加100 µM ATP或100 µM碳醯膽鹼之前20 min添加阿法替尼(20 µM)。(右)在ATP或碳醯膽鹼之後，Fluo-4螢光中之峰值增加(平均值± S.E.M.)。(B)在用阿法替尼(20 µM)或弗斯可林(forskolin) (20 nM，90 nM，20 µM)培育之後30 min量測的T84細胞中之cAMP，在含或不含阿法替尼(20 µM)之情況下(平均值± S.E.M.)。ns，不顯著。
圖5展示阿法替尼擴增了T84細胞中弗斯可林引起之電流。(A) (左)回應於20 µM阿法替尼(或媒劑對照)，隨後指示濃度之弗斯可林，接著10 µM BPO-27的T84細胞中之短路電流。(右)短路電流之弗斯可林濃度相關性(平均值± S.E.M.)。(B) (左)回應於在100 µM碳醯膽鹼，隨後10 µM弗斯可林之前25 min添加EBIO (500 µM)及/或添加阿法替尼(20 µM)的T84細胞中之短路電流。(右)峰值碳醯膽鹼及弗斯可林引起之電流的概述。p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01。
圖6展示K+ 通道抑制劑阻斷阿法替尼引起之碳醯膽鹼電流增強。(左)在添加100 µM碳醯膽鹼，隨後10 µM弗斯可林之前30 min，用如所指示之20 µM阿法替尼、30 µM克黴唑(clotrimazole)及/或10 µM塞尼卡泊(senicapoc)處理之T84細胞中之短路電流；(右)峰值碳醯膽鹼電流及弗斯可林引起之峰值電流之概述(平均值± S.E.M.，* p ＜ 0.05)。
圖7展示阿法替尼擴增了碳醯膽鹼引起之基側K+ 傳導及頂端CFTR Cl- 傳導之活化。(A) (左)在存在頂端至基側溶液K+ 梯度(頂端[K+ ] 142 mM，基側[K+ ] 5 mM)之情況下，用20 µM兩性黴素B滲透頂端膜後T84細胞中之短路電流。如所指示添加阿法替尼(20 µM)及碳醯膽鹼(100 µM)。(右)峰值碳醯膽鹼引起之電流的概述(平均值± S.E.M.)。(B) (左)在存在基側至頂端溶液Cl- 梯度(基側[Cl- ] 120 mM，頂端[Cl- ] 5 mM)之情況下，用250 µg/ml兩性黴素B滲透基側膜後T84細胞中之短路電流。如所指示添加阿法替尼(20 µM)、BPO-27 (10 µM)及碳醯膽鹼(100 µM)。(右)峰值碳醯膽鹼引起之電流的概述(平均值± S.E.M.)。** p ＜ 0.01。
圖8展示ERK及PKC信號傳導參與阿法替尼擴增分泌。(A)提議之TKI操作機制之示意圖。結合其受體之EGF (EGFr)經由PKC及ERK信號傳導抑制基側K+ 通道及頂端Cl- 通道之活化。TKI破壞此抑制。(B) (左) T84細胞中之短路電流展示對在100 µM碳醯膽鹼之前25 min單獨或一起添加阿法替尼(20 µM)、PKC抑制劑(Ro 31-8220，10 µM)、ERK抑制劑(GDC-0994，10 µM)之反應。(右)峰值碳醯膽鹼引起之電流的概述(平均值± S.E.M.，* p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01)。
圖9展示K+ 通道及CFTR Cl- 通道之抑制劑減少大鼠中阿法替尼引起之腹瀉。(A)經口投與阿法替尼之史泊格-多利(Sprague-Dawley)大鼠中之阿法替尼腹瀉模型(60 mg/kg，每日)。(左)每日量測之大便含水量(水百分比)。(右)個別大鼠中大便含水量增加(同一大鼠在指示資料下之大便水減去第0天之大便水)。(B)大鼠在第1天開始投與阿法替尼，且在第2天開始用BPO-27 (10 mg/kg，每日兩次，腹膜內)或媒劑治療。(C)除用克黴唑(100 mg/kg，分兩次劑量口服)或媒劑治療外，方案與B中類似。(D)除用塞尼卡泊(30 mg/kg，口服，每日兩次)或媒劑治療外，方案與B中類似。(E)除在第1天開始用克黴唑及BPO-27 (劑量與B及C中相同)或媒劑治療外之類似方案，所有資料報導為平均值± S.E.M.，* p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01，與A中第0天，及與B-E中用與不用藥物治療進行比較。
圖10展示阿法替尼擴增了T84細胞中ATP及毒胡蘿蔔素引起之短路電流。展示對在100 µM ATP (左)或2 µM毒胡蘿蔔素(右)之前25 min添加20 µM阿法替尼之反應。表示3組實驗。
圖11展示克黴唑及塞尼卡泊對T84細胞中Ca2+ 及cAMP活化之K+ 通道之抑制。A. (左)回應於2 µM毒胡蘿蔔素(用20 µM阿法替尼預處理25 min後)，隨後指示濃度之克黴唑或塞尼卡泊的短路電流。(右)抑制濃度相關性(平均值± S.E.M.)。(B) (左)回應於10 µM弗斯可林，隨後克黴唑或塞尼卡泊的短路電流。(右)抑制濃度相關性(平均值± S.E.M.)。
圖12展示在用EGF或BAPTA-AM處理之後，ERK及PKC抑制劑對T84細胞中之短路電流的影響。(A)展示對在100 µM碳醯膽鹼之前25 min單獨及一起添加100 ng/ml EGF，隨後20 µM阿法替尼、10 µM PKC抑制劑(Ro 31-8220)、10 µM ERK抑制劑(GDC-0994)之反應。(B)在用30 µM BAPTA-AM培育30 min後，展示以下如所指示之20 µM阿法替尼、10 µM PKC抑制劑、10 µM ERK抑制劑、10 µM BPO-27，隨後100 µM碳醯膽鹼的短路電流。表示2組實驗。
圖13展示阿法替尼治療之大鼠之腸組織學。用阿法替尼(60 mg/kg)經口治療史泊格-多利大鼠6天。H&E染色展示至多第4天有輕微損傷，回腸絨毛鈍化。截至第6天，空腸中可見分散之上皮破壞(黑色箭頭)及回腸中可見絨毛萎縮。
圖14A至14D展示與圖9B至9E中之資料對應的大鼠體重在阿法替尼引起之腹瀉中百分比變化(平均值± S.E.M.，* P ＜ 0.05)。

Claims (55)

  1. 一種治療患有酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉之個體的方法，其包含向該個體投與有效治療該酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、卡奈替尼(canertinib)、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、達沙替尼(dasatinib)、EKB-569、恩曲替尼(entrectinib)、埃羅替尼(erlotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來氟米特(leflunomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、司馬西尼(semaxinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、紓癌特(sutent)、凡德他尼(vandetanib)或凡塔藍尼(vatalanib)；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  3. 如請求項2之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗(cetuximab)、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  4. 如請求項3之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該鉀通道為Ca2+ 活化之鉀通道。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該鉀通道抑制劑為克黴唑(clotrimazole)、塞尼卡泊(senicapoc)、尼群地平(nitrendipine)、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素(paxilline)、青黴震顫素A (penitrem A)、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸(niflumic acid)，或其組合。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。
  9. 一種減少有需要之個體之腸液分泌的方法，該腸液分泌由腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道的活化或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道的活化所引起，該方法包含向該個體投與有效減少該腸液分泌之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
  10. 如請求項9之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  11. 如請求項10之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  12. 如請求項11之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項9至12中任一項之方法，其中該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。
  14. 如請求項9至13中任一項之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。
  15. 如請求項14之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。
  16. 一種減少有需要之個體之腸上皮中酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的方法，其包含向該個體投與有效減少該酪胺酸激酶抑制劑引起之鉀通道電流或該酪胺酸激酶抑制劑引起之CFTR氯通道電流的一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR通道抑制劑之組合。
  17. 如請求項16之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  18. 如請求項17之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  19. 如請求項18之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項16至19中任一項之方法，其中該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。
  21. 如請求項16至20中任一項之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。
  22. 如請求項21之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。
  23. 一種對治療個體中之癌症之方法的改良，該方法基本上由向該個體投與有效治療該個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑組成，該改良包含：投與呈有效治療該個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
  24. 如請求項23之改良，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  25. 如請求項24之改良，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  26. 如請求項25之改良，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項23至26中任一項之改良，其中該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。
  28. 如請求項23至27中任一項之改良，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。
  29. 如請求項28之改良，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。
  30. 一種治療正投與酪胺酸激酶抑制劑之個體中之腹瀉的方法，其包含判定該腹瀉是否為酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉；及 若該判定為該腹瀉為酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉，則向該個體投與有效治療該腹瀉之一定量鉀通道抑制劑或一定量CFTR氯通道抑制劑或一定量鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
  31. 如請求項30之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  32. 如請求項31之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  33. 如請求項32之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項30至33中任一項之方法，其中該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。
  35. 如請求項30至34中任一項之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。
  36. 如請求項35之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。
  37. 一種治療個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與有效治療該個體之癌症的一定量酪胺酸激酶抑制劑；及呈有效治療該個體中酪胺酸激酶抑制劑引起之腹瀉的量之鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合。
  38. 如請求項37之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、卡奈替尼、克卓替尼、卡博替尼、達沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來氟米特、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、帕佐泮尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、紓癌特、凡德他尼或凡塔藍尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  39. 如請求項38之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其醫藥學上可接受之鹽，或其組合。
  40. 如請求項39之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項37至40中任一項之方法，其中該鉀通道抑制劑為克黴唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h -1,4-苯并噻嗪-3(4h )-酮、蕈青黴素、青黴震顫素A、1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h -吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、正三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-4,7-二氫-1h-2-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，或其組合。
  42. 如請求項37至41中任一項之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27、CFTRinh -172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯丙基胺基)苯甲酸酯或氟尼酸，或其組合。
  43. 如請求項42之方法，其中該CFTR氯通道抑制劑為(R)-BPO-27。
  44. 如請求項37至43中任一項之方法，其中該癌症為腺樣囊性癌症、腎上腺腫瘤、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、乳癌、男性乳癌、類癌瘤、宮頸癌、結腸直腸癌、乳管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、胃腸基質瘤-GIST、HER2-陽性乳癌、腎癌、喉癌、白血病、肝癌、小葉癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性神經膠質瘤、黑素瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤1型、多發性內分泌瘤2型、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經內分泌腫瘤、痣樣基底細胞癌症候群、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、腹膜癌、腦下腺腫瘤、前列腺癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌(非黑素瘤)、小腸癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮(子宮內膜)癌或陰道癌。
  45. 如請求項44之方法，其中該癌症為乳癌、HER2-陽性乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)或頭頸癌。
  46. 如請求項37至45中任一項之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑與該鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合同時投與。
  47. 如請求項37至45中任一項之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑在該鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合之前投與。
  48. 如請求項37至45中任一項之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑在該鉀通道抑制劑或CFTR氯通道抑制劑或鉀通道抑制劑及CFTR氯通道抑制劑之組合之後投與。
  49. 如請求項37至48中任一項之方法，其中該個體在編碼ErbB家族成員之基因中具有突變。
  50. 如請求項49之方法，其中該ErbB基因為表皮生長因子受體(EGFR)。
  51. 如請求項50之方法，其中該突變在外顯子18中。
  52. 如請求項50或51之方法，其中該突變在編碼位置E709、G719或其組合處之胺基酸的密碼子中。
  53. 如請求項52之方法，其中該突變編碼E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、G719A、G719S、G719C、G719D、G719V或其組合。
  54. 如請求項50至51中任一項之方法，其中該突變包含外顯子18缺失。
  55. 如請求項54之方法，其中該外顯子18缺失為DelE709_T710insD。
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