BR112021014043A2

BR112021014043A2 - Métodos para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase

Info

Publication number: BR112021014043A2
Application number: BR112021014043-3A
Authority: BR
Inventors: Alan S. Verkman
Original assignee: The Regents Of The University Of California
Priority date: 2019-01-16
Filing date: 2020-01-16
Publication date: 2021-09-21
Also published as: EP3911308A2; WO2020150517A2; CA3126401A1; MX2021008560A; JP2022518428A; IL284857A; WO2020150517A3; KR20210119425A; AU2020208452A1; US20220088026A1; TW202042799A; CN113301921A

Abstract

métodos para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. a divulgação é dirigida a métodos para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase por administração de um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto cftr, ou uma combinação dos mesmos.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR DIARREIA INDUZIDA POR INIBIDOR DA TIROSINA CINASE REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório US 62/793.291, depositado em 16 de janeiro de 2019, a totalidade do qual é incorporada neste documento por referência.

DECLARAÇÃO DE INTERESSE DO GOVERNO

[002] Esta invenção foi realizada com o apoio do governo de acordo com as concessões nº DK072517, DK099803, DK101373, EB000415 e EY013574 concedidas pelo National Institutes of Health. O governo tem certos direitos sobre a invenção.

CAMPO TÉCNICO

[003] A presente invenção é dirigida a métodos para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase administrando um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR ou uma combinação dos mesmos.

ANTECEDENTES

[004] Diarreia é um efeito colateral comum e, às vezes, limitante de terapia causado por quimioterapia do câncer. Inibidores de tirosina cinase ErbB de moléculas pequenas (TKIs) são usados para o tratamento de uma variedade de cânceres que superexpressam receptores ErbB, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e cânceres de cabeça e pescoço. Diarreia associada a TKIs ErbB ocorre em aproximadamente 40-60% dos pacientes, com diarreia severa (graus 3-4) em

10-20% dos pacientes. Com alguns TKIs ErbB, diarreia ocorre em >90% dos pacientes.

[005] O gerenciamento atual da diarreia associada a TKI inclui reposição de fluido, agentes antimotilidade, tal como a loperamida e, em alguns casos, redução ou descontinuação da dose de TKI. Dada a morbidade e efetividade clínica reduzida associada à diarreia severa em seguida a terapia com TKI, permanece uma necessidade não atendida de terapias antidiarreicas eficazes, dirigidas e seguras.

SUMÁRIO

[006] Aspectos da presente invenção são dirigidos a métodos para tratar um sujeito com diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase.

[007] Além disso, aspectos da presente invenção também são dirigidos a métodos para reduzir secreção de fluido intestinal resultante da ativação de canais de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou ativação induzida por inibidor de tirosina cinase de canais de cloreto CFTR no epitélio intestinal em um sujeito em necessidade dos métodos compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR ou uma quantidade da combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, eficaz para reduzir a referida secreção de fluido intestinal.

[008] Aspectos adicionais da presente invenção são dirigidos a métodos para reduzir corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou corrente do canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal de um sujeito em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR eficaz para reduzir a referida corrente de canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou a referida corrente do canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase.

[009] Outros aspectos da presente invenção são dirigidos a uma melhoria no método para tratar câncer em um sujeito administrando ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito. A melhoria compreende administrar um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito.

[0010] Alguns aspectos da presente invenção são dirigidos a um método para tratar câncer em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito; e um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito.

[0011] Finalmente, aspectos da presente invenção são dirigidos a métodos para tratar diarreia em um sujeito sendo administrado com um inibidor da tirosina cinase compreendendo determinar se a diarreia é diarreia induzida por inibidor de tirosina cinase; e se a referida determinação for que a diarreia é diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase, administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma quantidade de uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, eficaz para tratar a diarreia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0012] Fig. 1 mostra que inibidores da tirosina cinase amplificam corrente induzida por carbacol em células T84. (A) (esquerda) Corrente de curto-circuito (Isc) em células T84 mostrando respostas a lapatinibe 40 µM, gefitinibe 20 µM e afatinibe 20 µM, adicionados 25 min. antes de carbacol 100 µM. (direita) Sumário de pico de corrente induzida por carbacol (média ± S.E.M.). (B) (esquerda) Corrente de curto-circuito no íleo de camundongo mostrando respostas a afatinibe 20 µM adicionado 25 min. antes de carbacol 200 µM. (direita) Sumário de corrente de pico (∆Isc, média ± S.E.M.). (C) (esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 mostrando respostas a 100 ng/ml de EGF e afatinibe 20 µM, sozinhos e juntos, adicionados 25 min. antes de carbacol 100 µM. (direita) Sumário de corrente de pico (média ± S.E.M.). ** p < 0,01, ns não significativo.

[0013] Fig. 2 mostra a cinética e a dependência de concentração da amplificação de afatinibe de resposta de carbacol. (A) (esquerda) Curso de tempo do efeito de afatinibe em corrente de curto-circuito induzida por carbacol em células T84. Células tratadas com afatinibe 20 µM por tempos diferentes antes de carbacol 100 µM. (direita) Sumário de corrente induzida por carbacol de pico (média ± S.E.M.). (B) (esquerda) Dependência de concentração de efeito de afatinibe. (direita) Sumário de corrente de pico (média ± S.E.M.). * p <0,05, ** p <0,01. Fig. 3A mostra o efeito de BPO-27 na corrente induzida por carbacol em células T84 (esquerda) e sumariza a resposta de carbacol como o aumento máximo em corrente de curto-circuito (∆Isc) (direita).

[0014] Fig. 3 mostra que aumento induzido por afatinibe em carbacol é dependente de CFTR. (A) (à esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 mostrando efeitos de afatinibe 20 µM, carbacol 100 µM, BPO-27 10 µM e CFTRinh-172 10 µM, com ou sem BAPTA-AM 30 µM, como indicado. (direita) Sumário de pico de corrente induzida por carbacol (média ± S.E.M) (B) Meio- tempo (t1/2) da fase decrescente da curva de resposta de carbacol (média ± S.E.M.). ** p < 0,01.

[0015] Fig. 4 mostra que afatinibe não afeta a sinalização de cálcio ou cAMP. (A) (esquerda) Concentração citoplasmática de Ca2+ medida por fluorescência Fluo-4. Afatinibe (20 µM) é adicionado 20 min. antes da adição de ATP 100 µM ou carbacol 100 µM. (direita) Aumento de pico em fluorescência Fluo-4 após ATP ou carbacol (média ± S.E.M.). (B) cAMP em células T84 medido 30 min. após incubação com afatinibe (20 µM) ou forscolina (20 nM, 90 nM, 20 µM), com ou sem afatinibe (20 µM) (média ± S.E.M.). ns, não significativo.

[0016] Fig. 5 mostra que afatinibe amplifica corrente induzida por forscolina em células T84. (A) (esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 em resposta a afatinibe 20 µM (ou controle de veículo) seguida por concentrações indicadas de forscolina, então, BPO-27 10 µM. (direita) Dependência de concentração de forscolina de corrente de curto-circuito (média ± S.E.M.). (B) (esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 em resposta a adições de EBIO (500 µM) e/ou afatinibe (20 µM) adicionado 25 min. antes de carbacol 100 µM seguido por forscolina 10 µM. (direita) Sumário de correntes induzidas por carbacol e forscolina de pico. p < 0,05, **p < 0,01.

[0017] Fig. 6 mostra que inibidores do canal de K+ bloqueiam o aumento induzido por afatinibe em corrente de carbacol. (esquerda) Corrente de curto- circuito em células T84 tratadas com de afatinibe 20 µM, clotrimazol 30 µM e/ou senicapoc 10 µM, conforme indicado, 30 min. antes da adição de carbacol 100 µM seguido por forscolina 10 µM (direita) Sumário de corrente de pico induzida por carbacol e foscolina de pico (média ± S.E.M. * p < 0,05).

[0018] Fig. 7 mostra que afatinibe amplifica ativação induzida por carbacol de condutância K+ basolateral e condutância CFTR Cl- apical. (A) (esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 em seguida a permeabilização de membrana apical com anfotericina B 20 µM na presença de um gradiente de K+ de solução apical para basolateral (apical [K +] 142 mM, basolateral [K+] 5 mM). Afatinibe (20 µM) e carbacol (100 µM) adicionados conforme indicado. (direita) Sumário de corrente induzida por carbacol de pico

(média ± S.E.M.). (B) (esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 em seguida a permeabilização de membrana basolateral com 250 µg/ml de anfotericina B na presença de um gradiente de Cl- de solução basolateral para apical (basolateral [Cl-] 120 mM, apical [Cl-] 5 mM). Afatinibe (20 µM), BPO-27 (10 µM) e carbacol (100 µM) adicionados como indicado. (direita) Sumário de corrente induzida por carbacol de pico (média ± S.E.M.). ** p < 0,01.

[0019] Fig. 8 mostra envolvimento de sinalização ERK e PKC em amplificação de afatinibe de secreção. (A) Esquemático de mecanismo proposto de ação TKI. Ligação de EGF a seu receptor (EGFr) inibe ativação de canais K+ basolaterais e canais Cl- apicais via sinalização PKC e ERK. TKI abole essa inibição. (B) (esquerda) Corrente de curto-circuito em células T84 mostrando respostas a afatinibe (20 µM), inibidor PKC (Ro 31-8220, 10 µM), inibidor ERK (GDC-0994, 10 µM), sozinho ou em conjunto, adicionado 25 min. antes de carbacol 100 µM. (direita) Sumário de corrente induzida por carbacol de pico (média ± S.E.M, * p < 0,05, ** p < 0,01).

[0020] Fig. 9 mostra que os inibidores dos canais K+ e dos canais CFTR Cl- reduzem diarreia induzida por afatinibe em ratos. (A) Modelo de diarreia de afatinibe em ratos Sprague-Dawley administrados com afatinibe oralmente (60 mg/kg, diariamente). (esquerda) Conteúdo de água nas fezes (porcentagem de água) medido diariamente. (direita) Aumento no conteúdo de água nas fezes em ratos individuais (água nas fezes em dados indicados menos água nas fezes no dia 0 nos mesmos ratos). (B) Ratos foram administrados com afatinibe começando no dia 1 e tratados começando no dia 2 com BPO-27 (10 mg/kg, duas vezes ao dia, ip) ou veículo. (C) Protocolo semelhante a B, exceto para tratamento com clotrimazol (100 mg/kg, oral em duas doses divididas) ou veículo. (D) Protocolo semelhante a B, exceto para tratamento com senicapoc (30 mg/kg, oral, duas vezes ao dia) ou veículo. (E) Protocolo semelhante, exceto para tratamento começando no dia 1 com clotrimazol e BPO-27 (mesmas doses que em B e C) ou veículo Todos os dados relatados como média ± S.E.M. * p < 0,05, ** p < 0,01, em comparação com o dia 0 em A. e com vs. sem tratamento de droga em B.-E.

[0021] Fig. 10 mostra que afatinibe amplifica corrente de curto-circuito induzida por ATP e tapsigargina em células T84. Respostas mostradas para afatinibe 20 µM adicionado 25 min. antes de ATP 100 µM (esquerda) ou tapsigargina 2 µM (direita). Representativo de 3 conjuntos de experimentos.

[0022] Fig. 11 mostra inibição de canais de K+ ativados por Ca2+- e cAMP em células T84 por clotrimazol e senicapoc. A. (esquerda) Corrente de curto-circuito em resposta a tapsigargina 2 µM (após 25 min. de pré-tratamento com afatinibe 20 µM), seguida por concentrações indicadas de clotrimazol ou senicapoc. (direita) Dependência da concentração de inibição (média ± S.E.M.). (B) (esquerda) Corrente de curto-circuito em resposta a forscolina 10 µM seguido por clotrimazol ou senicapoc. (direita) Dependência da concentração de inibição (média ± S.E.M.).

[0023] Fig. 12 mostra o efeito de inibidores ERK e PKC em corrente de curto-circuito em células T84 após tratamentos com EGF ou BAPTA-AM. (A) Respostas mostradas a 100 ng/ml de EGF seguido por afatinibe 20 µM, inibidor de PKC (Ro 31-8220) 10 µM, inibidor de ERK (GDC-0994) 10 µM, sozinhos e juntos, adicionados 25 min. antes de carbacol 100 µM. (B) Após 30 min. de incubação com BAPTA-AM 30 µM, corrente de curto-circuito mostrando afatinibe 20 µM, inibidor de PKC 10 µM, inibidor de ERK 10 µM, BPO-27 10 µM, seguido por carbacol 100 µM, conforme indicado. Representativo de 2 conjuntos de experimentos.

[0024] Fig. 13 mostra histologia intestinal de ratos tratados com afatinibe. Ratos Sprague-Dawley são tratados oralmente com afatinibe (60 mg/kg) por 6 dias. Coloração H&E mostrando lesão leve até dia 4 com embotamento de volosidades em íleo. No dia 6, ruptura epitelial espalhada é observada no jejuno (pontas de flechas pretas) e atrofia de vilosidades no íleo.

[0025] Fig. 14 mostra a mudança percentual em peso corporal de rato em diarreia induzida por afatinibe correspondente a dados na Figura 9B-E (média ± S.E.M., * P < 0,05).

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS

[0026] A presente invenção pode ser entendida por referência à seguinte descrição detalhada que faz parte desta divulgação. A invenção não está limitada aos métodos, condições ou parâmetros específicos descritos e/ou mostrados aqui, e a terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever modalidades particulares por meio de exemplo apenas e não se destina a ser limitante da invenção reivindicada.

[0027] Termos científicos e técnicos usados em conexão com o presente pedido terão os significados que são comumente entendidos por aqueles versados na técnica, a menos que definido de outra forma neste documento.

[0028] Conforme usado neste documento, os termos "composição", "composto", "droga", "agente farmacologicamente ativo", "agente ativo" ou "medicamento" são usados intercambiavelmente neste documento para se referir a um composto ou a compostos ou uma composição de matéria que, quando administrada a um sujeito (humano ou mamífero) induz um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado por ação local e/ou sistêmica.

[0029] Conforme usado neste documento, os termos "tratamento" ou "terapia" (bem como diferentes formas dos mesmos) incluem tratamento preventivo (por exemplo, profilático), curativo ou paliativo. Conforme usado neste documento, o termo "tratar" inclui aliviar ou reduzir pelo menos um efeito adverso ou negativo ou sintoma de uma condição, doença ou um distúrbio.

[0030] O termo "administrar" significa qualquer de administrar diretamente um composto ou uma composição da presente invenção, ou administrar uma pró-droga, um derivado ou análogo que formarão uma quantidade equivalente do composto ou da substância ativa dentro do corpo.

[0031] Os termos "sujeito", "indivíduo" e "paciente" são usados intercambiavelmente neste documento e se referem a um humano, a quem é fornecido tratamento, incluindo tratamento profilático, com os compostos de acordo com a presente invenção.

[0032] "Farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para contato com os tecidos de seres humanos sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outras complicações de problema proporcionais a uma razão benefício/risco razoável.

[0033] Dentro da presente invenção, os compostos divulgados podem ser preparados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a derivados dos compostos divulgados, em que o composto original é modificado fazendo sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tal como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tal como ácidos carboxílicos; e similar. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tal como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tal como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico e semelhantes. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, dissolvendo as bases de amina livre com um excesso do ácido em álcool aquoso, ou neutralizando um ácido carboxílico livre com uma base de metal alcalino, tal como um hidróxido, ou com uma amina.

[0034] A presente invenção é dirigido a métodos para tratar um sujeito com diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor de canal de cloreto CFTR ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase.

[0035] Em alguns aspectos, a presente invenção é dirigida a métodos para tratar um sujeito com diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. Como aqui utilizado, diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase se refere à diarreia experimentada por um sujeito sendo administrado com quimioterapia de tirosina cinase, em que a diarreia é causada, pelo menos em parte, pela administração de inibidor da tirosina cinase. Em algumas modalidades, o sujeito está sendo administrado com quimioterapia da tirosina cinase como um tratamento para câncer.

[0036] De acordo com a presente invenção, um sujeito com quimioterapia induzida por inibidor da tirosina cinase está sendo administrado com um inibidor da tirosina cinase. Como aqui utilizado, um inibidor da tirosina cinase se refere a um composto que inibe tirosina cinase. Tirosina cinases são enzimas que modificam proteínas envolvidas em cascatas de transdução de sinal. Inibidores da tirosina cinase exemplares são afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutent, vandetanibe, e vatalanibe, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.

[0037] Em algumas modalidades dos métodos divulgados neste documento, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe,

canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Em algumas modalidades, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Em outras modalidades, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é axitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é bosutinibe, Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é canertinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é crizotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é cabozantinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é dasatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é EKB-569, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é entrectinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é erlotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é fostamatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é gefitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é ibrutinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é imatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é leflunomida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é neratinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é nilotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é pazopanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é ruxolitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é semaxinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sorafenibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sunitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é SU6656, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sutent, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é vandetanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038] Em alguns aspectos dos métodos aqui divulgados, o sujeito é administrado com uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase.

[0039] Em algumas modalidades, ao sujeito é administrada uma quantidade de um inibidor do canal de potássio. Em outras modalidades, ao sujeito é administrada uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR. Em ainda outras modalidades, ao sujeito é administrada uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR.

[0040] Como aqui utilizado, um inibidor do canal de potássio se refere a um composto que inibe a passagem de potássio através de um canal de potássio. Canais de potássio são proteínas que abrangem a membrana de célula e controlam o fluxo de potássio para dentro ou para fora da célula.

[0041] Existem vários tipos de canais de potássio, incluindo canais de potássio ativados por cálcio (Ca2+) e ativados por cAMP, que abrem ou fecham em resposta à presença ou ausência de cálcio ou cAMP, respectivamente. Em algumas modalidades dos métodos aqui divulgados, o canal de potássio é um canal de potássio dependente de Ca2+ ou um canal de potássio dependente de cAMP. Em algumas modalidades dos métodos aqui divulgados, o canal de potássio é um canal de potássio dependente de Ca2+. Em outras modalidades, o canal de potássio é um canal de potássio dependente de cAMP.

[0042] Inibidores de canal de potássio exemplares são clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)- ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina e metil 4-[4- cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5- carboxilato.

[0043] Em algumas modalidades dos métodos divulgados aqui, ao sujeito é administrado um inibidor do canal de potássio que é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)- ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4- [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5- carboxilato; ou uma combinação dos mesmos.

[0044] Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é senicapoc. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é nitrendipina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 4-[[3-

(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é paxilina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é penitrem A. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é UCL 1684. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é n-tritil-3- piridinametanamina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato. Outros canais de potássio são conhecidos na técnica e também poderiam ser usados nessas modalidades.

[0045] A quantidade do inibidor do canal de potássio administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0046] Em alguns aspectos dos métodos aqui divulgados, ao sujeito é administrada uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR. Como aqui utilizado, um canal de cloreto CFTR se refere ao Regulador de Condutância Transmembrana de Fibrose Cística (CFTR), um canal de cloreto ativado por cAMP expresso em epitélios no pulmão, intestino, pâncreas, testículos e outros tecidos. Um inibidor do canal de cloreto CFTR é um composto que inibe a passagem de cloreto através do canal de cloreto CFTR.

[0047] Inibidores do canal de cloreto CFTR exemplares incluem (R)- BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5- nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato e ácido niflúmico.

[0048] Em algumas modalidades dos métodos aqui divulgados, ao sujeito é administrado (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico; ou uma combinação dos mesmos.

[0049] Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, um composto tendo a estrutura:

.

[0050] Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR éCFTRinh-172. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR éGlyH-101. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é glibenclamida. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR édifenilamina-2-carboxilato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é ácido niflúmico.

[0051] Em algumas modalidades, ao sujeito é administrada uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmacêutico e uma quantidade de um inibidor do canal de potássio. Em outras modalidades, ao sujeito é administrada uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmacêutico e uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR. Em ainda outras modalidades, ao sujeito é administrada uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmacêutico, um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal CFTR.

[0052] Nessas modalidades em que ao sujeito é administrada uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor do canal de cloreto CFTR que é (R)-BPO-27, a composição farmacêutica também pode incluir (S)- BPO-27. Nessas modalidades, a quantidade de (R)-BPO-27 na composição farmacêutica será substancialmente igual ou superior à quantidade de (S)- BPO-27 presente na composição farmacêutica. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir uma mistura racêmica de (R/S)-BPO-27. Em alguns aspectos, o (R)-BPO-27 estará presente em um excesso enantiomérico (ee), em comparação com o (S)-BPO-27. Por exemplo, o (R)-BPO-27 pode estar presente em cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99% ee. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica incluirá (R)-BPO-27 em que a %ee é maior que 99%.

[0053] A quantidade de inibidor do canal de cloreto CFTR administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0054] Em alguns aspectos dos métodos aqui divulgados, ao sujeito é administrada uma combinação de uma quantidade de um inibidor do canal de potássio e uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR. Em algumas modalidades nas quais ao sujeito é administrada uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1- [(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6- metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato; e o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico.

[0055] Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc e o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc e o inibidor do canal de cloreto CFTR é CFTRinh-172. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc e o inibidor do canal de cloreto CFTR é GlyH-101. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc, e o inibidor do canal de cloreto CFTR é glibenclamida. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc, e o inibidor do canal de cloreto CFTR é difenilamina-2-carboxilato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc, e o inibidor do canal de cloreto CFTR é 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc, e o inibidor do canal de cloreto CFTR é ácido niflúmico.

[0056] Em alguns aspectos, a presente invenção é dirigida a métodos para reduzir secreção de fluido intestinal resultante da ativação de canais de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou ativação induzida por inibidor de tirosina cinase de canais de cloreto CFTR no epitélio intestinal em um sujeito em necessidade dos métodos compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR ou uma quantidade da combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, eficaz para reduzir a referida secreção de fluido intestinal.

[0057] Como aqui utilizado, a secreção de fluido intestinal se refere à secreção de fluido dos epitélios intestinais para o lúmen intestinal.

[0058] Em algumas modalidades, a secreção de fluido intestinal resulta de ativação induzida por tirosina cinase de canais de potássio no epitélio intestinal. Em algumas modalidades, os canais de potássio são canais de potássio basolaterais. Os canais de potássio basolaterais são canais de potássio na membrana celular basolateral (isto é, a membrana celular voltada para o fluido extracelular).

[0059] Em algumas modalidades, a secreção de fluido intestinal resulta de ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de cloreto CFTR no epitélio intestinal. Em outras modalidades, os canais de cloreto CFTR são canais de cloreto CFTR apicais no epitélio intestinal. Canais de cloreto CFTR apicais são canais de cloreto CFTR localizados na membrana celular apical (isto é, a membrana celular voltada para o lúmen intestinal).

[0060] Em algumas modalidades, a ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de potássio ou a ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de cloreto CFTR no epitélio intestinal é induzida por um inibidor da tirosina cinase, tal como, por exemplo, afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutent, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0061] Em algumas modalidades, a ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de potássio ou a ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de cloreto CFTR no epitélio intestinal é induzido por um inibidor da tirosina cinase que é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é axitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é bosutinibe, Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é canertinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é crizotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é cabozantinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é EKB-569, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é dasatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é entrectinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é erlotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é fostamatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é gefitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é ibrutinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é imatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é leflunomida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é neratinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é nilotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é pazopanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é ruxolitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é semaxinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sorafenibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sunitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é SU6656, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sutent, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é vandetanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0062] Em alguns aspectos, a secreção de fluido intestinal é reduzida administrando uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR; ou uma quantidade de combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR,

eficaz para reduzir a referida secreção de fluido intestinal. Como aqui utilizado, redução de secreção de fluido intestinal se refere a uma diminuição na quantidade de fluido que é secretado para o lúmen intestinal em relação à quantidade de fluido que é secretado para o lúmen intestinal na ausência de administração de um inibidor do canal de potássio e/ou um inibidor de canal de cloreto CFTR. Métodos para medir diminuição em secreção de fluido são conhecidos pelos versados na técnica e incluem medir teor de água do conteúdo luminal intestinal e da saída de diarreia.

[0063] Em algumas modalidades, a secreção de fluido intestinal é reduzida administrando um inibidor do canal de potássio que é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)- ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4- [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5- carboxilato, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é senicapoc. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é nitrendipina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4- benzotiazin-3(4h)-ona. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é paxilina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é penitrem A. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]- 1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é UCL 1684. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é n-tritil-3-piridinametanamina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3- oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato. Outros canais de potássio são conhecidos na técnica e podem ser usados em certas modalidades.

[0064] Em algumas modalidades, a secreção de fluido intestinal é reduzida administrando um inibidor do canal de cloreto CFTR que é (R)-BPO- 27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2- (3-fenilpropilamino) benzoato ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)- BPO-27. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é CFTRinh-172. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é GlyH-101. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é glibenclamida. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR édifenilamina-2-carboxilato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é ácido niflúmico.

[0065] Em alguns aspectos, a presente invenção é dirigida a métodos para reduzir corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou corrente do canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal de um sujeito em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR , ou uma quantidade de combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de CFTR, eficaz para reduzir a referida corrente de canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou a corrente do canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase.

[0066] Em algumas modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos para reduzir corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal. Em outras modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos para reduzir corrente de canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal. Em outras modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos para reduzir corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase e corrente de canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal.

[0067] Conforme usado aqui, “corrente” se refere à passagem de íons através do canal. Assim, corrente do canal de potássio se refere à passagem de íons de potássio através do canal de potássio, e corrente de cana de cloreto de CFTR se refere à passagem de íons de cloreto através do cana de cloreto de CFTR .

[0068] Em algumas modalidades, a corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou corrente de canal de cloreto de CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal é induzida por um inibidor da tirosina cinase que é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutent, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é axitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é bosutinibe, Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é canertinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é crizotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é cabozantinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é EKB-569, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é dasatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é entrectinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é erlotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é fostamatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é gefitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é ibrutinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é imatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é leflunomida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é neratinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é nilotinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é pazopanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é ruxolitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é semaxinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sorafenibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sunitinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é SU6656, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é sutent, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é vandetanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos, o inibidor da tirosina cinase é vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0069] Em algumas modalidades, a corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal é reduzida administrando um inibidor do canal de potássio, tal como, por exemplo,

clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4- benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h- pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3- piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é senicapoc. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é nitrendipina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é paxilina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é penitrem A. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é UCL 1684. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é n-tritil-3- piridinametanamina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato.

[0070] Em algumas modalidades, a corrente do canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal é reduzida administrando um inibidor do canal de cloreto CFTR que é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)- BPO-27. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é CFTRinh-172. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é GlyH-101. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é glibenclamida. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR édifenilamina-2-carboxilato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é ácido niflúmico.

[0071] Em alguns aspectos, a presente invenção é dirigida a métodos para tratar câncer em um sujeito administrando ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito; e um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito. Como tal, a presente invenção em um método para tratar câncer em um sujeito consistindo essencialmente em administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito, fornece uma melhoria em tal tratamento que compreende administrar um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito.

[0072] Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma cístico adenoide, tumor da glândula adrenal, câncer anal, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor do cérebro, câncer de mama, câncer de mama em homem, tumor carcinoide, câncer cervical, câncer colorretal, carcinoma ductal, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal - GIST, câncer de mama HER2-positivo, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia , câncer de fígado, carcinoma lobular, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), cânceres de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin , linfoma não Hodgkin , glioma maligno, melanoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla tipo 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngico, tumor neuroendócrino, síndrome de carcinoma de célula basal nevoide, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer peritoneal, tumor da glândula pituitária, câncer de próstata, câncer de célula renal, retinoblastoma , câncer da glândula salivar, sarcoma, câncer de pele (não- melanoma), câncer do intestino delgado, câncer do estômago, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer uterino (endometrial), ou câncer vaginal.

[0073] Em algumas modalidades, o câncer é de tumores estromais gastrointestinais, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia eosinofílica crônica, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer heptocelular, câncer pancreático, câncer renal, câncer de mama, câncer colorretal, câncer ovariano, melanoma, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas ou câncer de rim.

[0074] Em algumas modalidades, o sujeito tem uma mutação em um gene codificando um membro da família ErbB. O gene ErbB pode codificar receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Em algumas modalidades, o EGFR compreende uma mutação no éxon 18 (ver Kobayashi et al. Clin. Cancer Res. 21:5305-5313, 2015, que é aqui incorporado por referência na íntegra). Em certas modalidades, a mutação está no códon codificando os aminoácidos na posição E709, G719 ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, a mutação pode estar no códon codificando E709K, E709A, E709G, E709V, E709H, G719A, G719S, G719C, G719D, G719V ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a mutação é uma deleção no éxon 18. Por exemplo, a deleção no éxon 18 pode ser DelE709_T710insD.

[0075] Em alguns aspectos dos métodos aqui divulgados, ao sujeito é administrada uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito. A quantidade de inibidor da tirosina cinase que é eficaz a este respeito variará dependendo do inibidor da tirosina cinase, bem como das características e da condição do sujeito.

[0076] Em algumas modalidades dos métodos para tratar câncer, o inibidor da tirosina cinase administrado ao sujeito é afatinibe, axitinibe,

bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutent, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades dos métodos para tratar câncer, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades dos métodos para tratar câncer, o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0077] Em alguns aspectos dos métodos para tratar câncer, ao sujeito é administrado um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito.

[0078] Em algumas modalidades, ao sujeito é administrado um inibidor do canal de potássio tal como, por exemplo, clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5- carboxilato, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é senicapoc. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é nitrendipina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4- benzotiazin-3(4h)-ona. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é paxilina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é penitrem A. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]- 1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é UCL 1684. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é n-tritil-3-piridinametanamina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3- oxo-4,7-di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato.

[0079] A quantidade do inibidor do canal de potássio administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0080] Em algumas modalidades, ao sujeito é administrado um inibidor do canal de cloreto CFTR tal como, por exemplo, (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)- BPO-27. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é CFTRinh-172. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é GlyH-101. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é glibenclamida. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR édifenilamina-2-carboxilato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é ácido niflúmico.

[0081] A quantidade do inibidor do canal de cloreto CFTR administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0082] Em algumas modalidades, ao sujeito é administrada uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR. A quantidade da combinação de um inibidor do canal de potássio e de um inibidor do canal de cloreto CFTR administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0083] Em alguns aspectos, a presente invenção é dirigida a métodos para tratar diarreia em um sujeito sendo administrado com um inibidor da tirosina cinase compreendendo (1) determinar se a diarreia é diarreia induzida por inibidor de tirosina cinase; e (2) se a referida determinação for que a diarreia é diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase, administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma quantidade de ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, eficaz para tratar a diarreia.

[0084] Neste aspecto, os métodos compreendem determinar se a diarreia é diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. Métodos para determinar se a diarreia é diarreia induzida por tirosina cinase são conhecidos por pessoas versadas na técnica e incluem, por exemplo, avaliar se ou não o sujeito está sofrendo terapia de inibidor da tirosina cinase, tal como, por exemplo, questionando o sujeito. Em outros aspectos, a avaliação requer avaliar o histórico médico do sujeito, avaliar a dieta do sujeito e avaliar se o sujeito contraiu uma infecção bacteriana ou viral. Métodos para determinar se a diarreia é induzida por inibidor da tirosina cinase também incluem a exclusão de qualquer outra causa para a diarreia.

[0085] Nos métodos deste aspecto, se a diarreia do sujeito for determinada ser diarreia induzida por tirosina cinase, então, ao sujeito é administrada uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma quantidade de ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, eficaz para tratar a diarreia.

[0086] Em algumas modalidades deste aspecto, ao sujeito é administrado um inibidor do canal de potássio tal como, por exemplo, clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4- benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h- pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3- piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol ou senicapoc. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é clotrimazol. Em outras modalidades, o inibidor do canal de potássio é senicapoc. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é nitrendipina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é paxilina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é penitrem A. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é UCL 1684. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é n-tritil-3- piridinametanamina. Em alguns aspectos, o inibidor do canal de potássio é metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato.

[0087] A quantidade do inibidor do canal de potássio administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0088] Em outras modalidades deste aspecto, ao sujeito é administrado um inibidor do canal de cloreto CFTR tal como, por exemplo, (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)- BPO-27. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é CFTRinh-172. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é GlyH-101. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é glibenclamida. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR édifenilamina-2-carboxilato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato. Em algumas modalidades, o inibidor do canal de cloreto CFTR é ácido niflúmico.

[0089] A quantidade do inibidor do canal de cloreto CFTR administrada é uma quantidade que é eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará dependendo das características e da condição do sujeito.

[0090] Em algumas modalidades deste aspecto, ao sujeito é administrada uma quantidade de ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase. A quantidade que é eficaz a esse respeito variará de acordo com as características e a condição do sujeito.

Exemplos

[0091] Os exemplos a seguir são fornecidos para fornecer uma melhor compreensão da matéria aqui descrita. Esses exemplos não devem ser considerados para limitar a matéria descrita. É entendido que os exemplos e as modalidades aqui descritas são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão aparentes para os versados na técnica e serão incluídas no, e podem ser feitas sem afastamento do, escopo da presente invenção.

Abreviações BAPTA - ácido 1,2-bis(o-aminofenoxi)etano-N,N,N′,N′-tetra-acético EGF -Fator de crescimento epidérmico ERK -cinase regulada por sinal extracelular PKC -Proteína cinase C Produtos químicos

[0092] Lapatinibe e gefitinibe são adquiridos de Synkinase (San Diego, CA) e afatinibe de Abcam (Cambridge, MA). BAPTA-AM é adquirido de EMD Millipore (Billerica, MA). Clotrimazol é adquirido de Spectrum Chemicals (Gardena, CA) e senicapoc de MedChem Express (Monmouth Junction, NJ). Inibidor de PKC Ro 31-8220 é adquirido de TOCRIS Bioscience (Bristol, Reino Unido) e inibidor ERK GDC-0994 de APExBIO (Boston, MA). EGF e tapsigargina são adquiridos de Abcam (Cambridge, MA). Forscolina, carbacol e outros produtos químicos são adquiridos de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). CFTRinh-172 e (R)-BPO-27 (aqui denominado BPO-27) são sintetizados e purificados conforme descrito em Snyder DS, Tradtrantip L, Yao C, Kurth MJ e Verkman AS. Inibidores de CFTR de benzopirimido-pirrolo-oxazino-diona (BPO) potentes e metabolicamente estáveis para doença renal policística. J

Med Chem. 2011;54(15):5468-77; Snyder DS, Tradtrantip L, Battula S, Yao C, Phuan PW, Fettinger JC, et al. Absolute configuration and biological properties of enantiomers of CFTR inhibitor BPO-27. ACS Med Chem Lett. 2013;4(5):456- 9; Ma T, Thiagarajah JR, Yang H, Sonawane ND, Folli C, Galietta LJ, et al. Thiazolidinone CFTR inhibitor identified by high-throughput screening blocks cholera toxin-induced intestinal fluid secretion. J Clin Invest. 2002;110(11):1651-8. Cultura de células

[0093] Células T84 (ATCC CCL-248) são cultivadas em uma mistura 1:1 de meio DMEM/Ham's F-12 suplementado com 10% FBS, 100 U/mL de penicilina e 100 µg/mL estreptomicina. Células são cultivadas em insertos Snapwell (Costar Corning, Horseheads, NY) a 37oC em 5% de CO2/95% de ar e usadas 7 a 10 dias após plaqueamento. Medição de corrente de curto-circuito

[0094] Células T84 são montadas em câmaras Ussing e banhadas em solução tamponada com HCO3 simétrica contendo (em mM): 120 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 D-glicose, 5 HEPES e 25 NaHCO3 (pH 7,4). As soluções são aeradas com 95% O2/5% CO2 e mantidas a 37oC. Para medição da condutância de K+ basolateral, um gradiente de K+ mucosa-serosa é estabelecido usando soluções contendo K+ como o principal íon transportador de carga. A solução apical continha (em mM): 142,5 K-gluconato, 1,25 CaCl2, 0,40 MgSO4, 0,43 KH2PO4, 0,35 Na2HPO4, 10 HEPES, 5,6 D-glicose, pH 7,4. Em solução basolateral 142,5 mM de K-gluconato são substituídos por K- gluconato 5,4 mM e N-metilglucamina 136,9 mM e a membrana apical é permeabilizada com 20 µM anfotericina B (Rufo PA, Merlin D, Riegler M, Ferguson-Maltzman MH, Dickinson BL, Brugnara C, et al. The antifungal antibiotic, clotrimazole, inhibits chloride secretion by human intestinal T84 cells via blockade of distinct basolateral K+ conductances. Demonstration of efficacy in intact rabbit colon and in an in vivo mouse model of cholera. J Clin Invest. 1997;100(12):3111-20). Para medição de Cl- apical condutância, um gradiente

Cl- basolateral para apical é aplicado. A solução basolateral continha (em mM): 120 NaCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 D-glicose, 5 HEPES e 25 NaHCO3 (pH 7.4). Na solução apical, NaCl 120 mM é substituído por NaCl 5 mM e Na-gluconato 115 mM, e a membrana basolateral é permeabilizada com anfotericina B 250 μg/ml (Pongkorpsakol P, Pathomthongtaweechai N, Srimanote P, Soodvilai S, Chatsudthipong V, e Muanprasat C. Inhibition of cAMP-activated intestinal chloride secretion by diclofenac: cellular mechanism and potential application in cholera. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8(9):e3119). A corrente de curto-circuito é medida usando um grampo de voltagem de múltiplos canais EVC4000 (World Precision Instruments, Sarasota, FL). Para medição de corrente de curto- circuito intestinal, camundongos CD1 são anestesiados com isoflurano. O íleo é removido, lavado com tampão Krebs gelado, aberto ao longo da borda mesentérica e a camada de espessura total é montada em uma câmara micro- Ussing (área de 0,7 cm2, World Precision Instruments, Sarasota, FL). As hemicâmaras são preenchidas com solução oxigenada de Krebs-bicarbonato. Medições de cálcio e cAMP intracelulares

[0095] Células T84 são plaqueadas em microplacas de 96 poços de parede preta. Células confluentes são carregadas com Fluo-4 NW (Invitrogen, Carlsbad, CA) 72 h após plaqueamento. Em alguns estudos, células são pré- tratadas com afatinibe por 30 min. Fluorescência de Fluo-4 é medida com um leitor de placa Tecan Infinite M1000 (Tecan Groups Ltd, Mannedorf, Suíça) em comprimentos de onda de excitação/emissão de 495/516 nm. Para ensaio de cAMP, células T84 são cultivadas em placas de 24 poços, tratadas por 30 min. com afatinibe e/ou forscolina , lisadas por congelamento/descongelamento repetidos, centrifugadas para remover resíduos de células e o sobrenadante é ensaiado para cAMP usando o kit de imunoensaio Parameter cAMP de acordo com as instruções do fabricante (R&D Systems, Minneapolis, NM). Estatísticas

[0096] Dados são apresentados como média ± S.E.M. A análise estatística é realizada usando pacote de Software Prism 5 GraphPad (San

Diego, CA). Comparações estatísticas são feitas usando o teste de Student ou ANOVA. Um valor de p < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. Inibidores da tirosina cinase ErbB amplificam corrente induzida por carbacol em células intestinais

[0097] O efeito de TKIs ErbB lapatinibe, gefitinibe e afatinibe em respostas secretoras de Cl- em células epiteliais colônicas humanas T84 é testado. Corrente de curto-circuito é medida em monocamadas de células T84 com soluções idênticas banhando as superfícies apical e basolateral. Figura 1A mostra que administração de TKIs ErbB sozinha não aumenta corrente de curto-circuito, sugerindo que eles não ativam diretamente canais Cl - de membrana apical, tal como CFTR ou CaCCs, ou outros transportadores envolvidos em gerar uma corrente secretora, tal como canais de K+ basolaterais. Contudo, a adição do TKI ErbB antes do agonista muscarínico carbacol amplifica significativamente a subsequente resposta secretora de Cl - por 2-3 vezes. TKIs ErbB também amplificam secreção de Cl- induzida pelo agonista purinérgico ATP e pelo inibidor de Ca2+ ATPase tapsigargina, indicando que o efeito de TKI não é específico para agonistas colinérgicos.

[0098] Figura 1B mostra que, como em células T84, afatinibe por si só não aumenta a corrente de curto-circuito no íleo de camundongo, mas amplifica a resposta de corrente a carbacol.

[0099] Para testar se o efeito de afatinibe envolve sinalização de EGF, a corrente de curto-circuito é medida em células pré-tratadas com EGF sozinho, afatinibe sozinho e EGF junto com afatinibe (Figura 1C). A administração de EGF reduz grandemente secreção de Cl- em resposta a carbacol. Afatinibe supera a supressão mediada por EGF de corrente induzida por carbacol, com respostas de corrente semelhantes vistas para células pré-tratadas com afatinibe sozinho vs. EGF + afatinibe. O bloqueio da supressão de EGF de corrente induzida por carbacol por afatinibe sugere que sua amplificação da resposta secretora de Cl- ocorre via inibição de ativação de receptor ErbB.

[00100] A cinética e dependência de concentração da amplificação induzida por afatinibe da resposta de carbacol em células T84. Figura 2A mostra o efeito amplificador de afatinibe em corrente de curto-circuito induzida por carbacol aumentada com o tempo entre adições de afatinibe e carbacol, com metade do efeito máximo em 10-15 min. e efeito máximo visto por ~25 min.. Quando adicionado 25 min. antes do carbacol, o efeito do afatinibe é dependente da concentração, com EC50 ~ 5 µM (Figura 2B). Amplificação mediada por afatinibe de secreção de Cl- induzida por carbacol é dependente de CFTR

[00101] Como carbacol induz a secreção de Cl- através de ativação de sinalização de Ca2+ intracelular e ativação de membrana apical CaCC, se a amplificação induzida por afatinibe da resposta de carbacol envolve elevação de Ca2+ e ativação de CaCC é investigada. Figura 3A (esquerda) mostra que o inibidor seletivo de CFTR BPO-27 tem pouco efeito na corrente induzida por carbacol em células T84. No entanto, BPO-27 bloqueia o aumento de afatinibe da corrente induzida por carbacol. Tratamento com BAPTA-AM para bloquear elevação de Ca2+ intracelular evita grandemente a resposta de carbacol. No entanto, nas células tratadas com BAPTA, afatinibe produz uma resposta substancial de carbacol residual, que é bloqueado pelos dois inibidores de CFTR quimicamente não relacionados BPO-27 e CFTRinh-172. As curvas de resposta de carbacol são mais amplas (retorno mais lento à linha de base) na presença vs. a ausência de afatinibe.

[00102] Figura 3A (direita) mostra que a resposta de carbacol como o aumento máximo na corrente de curto-circuito (∆Isc). Os dados sugerem que aumento de afatinibe da secreção de Cl- induzida por carbacol é dependente de CFTR e não requer sinalização de Ca2+. A corrente amplificada é bloqueada por inibidores de CFTR, não evitada por tratamento de BAPTA e tem um caráter diferente da resposta de carbacol dependente de Ca 2+ em termos de sua forma de curva, conforme quantificado por análise de t1/2 (Figura 3B). Afatinibe não afeta sinalização de cálcio ou cAMP

[00103] A corrente de carbacol amplificada por afatinibe residual em células tratadas com BAPTA e sua supressão por inibidores de CFTR sugere que o efeito de afatinibe não é mediado por sinalização de Ca 2+ intracelular, mas talvez poderia envolver sinalização de cAMP. Consistente com isso, afatinibe por si só não aumenta concentração citoplasmática de Ca 2+, nem ele tem efeito significativo nas elevações transientes em concentração de Ca2+ em seguida a ATP ou carbacol, como mostrado na Figura 4A. Além disso, afatinibe por si só não aumenta cAMP celular total, nem isso afeta o aumento em cAMP em seguida a forscolina, conforme mostrado na Figura 4B. Afatinibe amplifica ativação induzida por carbacol de canais basolaterais de K+ e canais de CFTR Cl- apicais

[00104] Embora afatinibe não afete níveis de cAMP, a possibilidade é investigada de que afatinibe possa influenciar corrente de curto-circuito induzida por forscolina (cAMP). Afatinibe amplifica a resposta de corrente induzida por forscolina como mostrado na Figura 5A, embora em menor extensão do que é visto com carbacol. Este resultado, junto com a falta de efeito de afatinibe em Ca2+ intracelular e cAMP, e a descoberta de que afatinibe em si não induz uma resposta de corrente, sugere que a amplificação de afatinibe da resposta secretora de Cl- pode, em parte, envolver ativação de canal(is) de K+ da membrana basolateral. A resposta de afatinibe é imitada por EBIO, um agonista do canal de K+ que aumenta a condutância de ambos os canais de CA2+ e K+ ativados por cAMP. Figura 5B mostra que o pré-tratamento de EBIO amplifica as respostas de corrente de carbacol e forscolina. O pré- tratamento com EBIO e afatinibe juntos mostrou um efeito semelhante ao pré- tratamento com EBIO sozinho.

[00105] A droga antifúgica aprovada pela FDA clotrimazol é um inibidor bem caracterizado da condutância intermediária de canal de K + ativado por Ca2+ (Kca3.1) e do canal epitelial de K+ ativado por cAMP, e a droga de investigação quimicamente relacionada senicapoc é um inibidor de Kca3.1. Em células T84, clotrimazol ou senicapoc evita grandemente as respostas de corrente induzidas por carbacol e forscolina, tanto sem quanto com pré- tratamento com afatinibe, conforme mostrado na Figura 6. A pequena corrente residual provavelmente é derivada à presença de outro(s) canal(is) de K+, ao invés de inibição incompleta por clotrimazol ou senicapoc, porque concentrações mais altas desses compostos não inibem a corrente residual (dados não mostrados); em estudos de patch-clamp, clotrimazol foi relatado para inibir totalmente canais de K+ ativados por Ca2+ epiteliais. Fig 11 mostra IC50 micromolar baixa para inibição de condutâncias de Ca 2+- e K+ basolateral dependente de cAMP por clotrimazol e senicapoc.

[00106] Para medir condutância de K+ da membrana basolateral diretamente, corrente de curto-circuito é medida em células T84 em seguida à permeabilização da membrana apical com anfotericina B em soluções livres de Cl- e Na+ e um gradiente de K+ apical para basolateral (Figura 7A). Pré- tratamento de afatinibe produziu um aumento de ~ 2 vezes na resposta de carbacol, que é amplamente bloqueada por clotrimazol. Afatinibe, portanto, amplifica a abertura de canal(is) de K+ de membrana basolateral em resposta a carbacol em células T84.

[00107] Além da ação de afatinibe na amplificação da ativação de canal de K+ basolateral, os dados da Fig. 2 indicam que afatinibe também amplifica ativação de canal de Cl- de CFTR apical. Corrente de curto-circuito é medida em seguida a permeabilização da membrana basolateral e com um gradiente de Cl- basolateral para apical (Figura 7B). Pré-tratamento de afatinibe produz um aumento >4 vezes na resposta de carbacol, que é bloqueada por BPO-27. A resposta de carbacol amplificada com afatinibe, portanto, também envolve elevada ativação de canais de Cl- de CFTR de membrana apical. Diarreia induzida por afatinibe em ratos é reduzida por inibidores de canais de K+ e canais de Cl- CFTR

[00108] Modelo de diarreia de afatinibe em rato

[00109] Ratos Fêmeas Sprague-Dawley (idade 8-10 semanas) receberam afatinibe oral (60 mg/kg oral) diariamente por 6 dias. BPO-27 (10 mg/kg, ip), clotrimazol (100 mg/kg, oral) ou senicapoc (30 mg/kg, oral), ou (R)- BPO-27 + clotrimazol, é administrado duas vezes ao dia a ratos tratados com afatinibe. (R)-BPO-27 e senicapoc são dissolvidos em salina contendo 5% de DMSO e 10% de Kolliphor HS. Clotrimazol é disperso em óleo de amendoim e sonicado por 30 min. Os ratos são colocados individualmente em gaiolas metabólicas e têm acesso a água e comida. As amostras de fezes são coletadas por 5 horas. Para medir o teor de água de fezes, as amostras de fezes são secas a 70°C por 24 horas e o teor de água é calculado como (peso úmido - peso seco) / peso úmido.

[00110] Em seguida a estudos iniciais de determinação de dose em camundongos e ratos com vários TKIs, usando o teor de água nas fezes (da medição de peso úmido e seco) como ponto extremo, um modelo animal experimental robusto de curto prazo de diarreia de afatinibe é estabelecido envolvendo a administração oral diária de 60 mg/kg de afatinibe em ratos. Nos dias 4-5, o teor de água nas fezes, determinado pela razão de peso úmido para peso seco das fezes, aumentou para >80% acima da linha de base de ~60% (Figura 9A). O exame da histologia intestinal mostrou patologia relativamente menor até o dia 4, mas maior ruptura epitelial depois disso. Um modelo de afatinibe de 5 dias é, então, usado para testar o efeito antidiarreico potencial dos bloqueadores do canal de K+ clotrimazol e senicapoc, e do inibidor de CFTR BPO-27.

[00111] O tratamento de ratos com BPO-27 a 10 mg/kg intraperitonealmente duas vezes ao dia, começando 1 dia após a primeira dose de afatinibe, produziu uma redução significativa no elevado teor de água nas fezes com afatinibe (Figura 9B). A dosagem de BPO é selecionada de dados farmacocinéticos anteriores em camundongos (Cil O, Phuan PW, Gillespie AM, Lee S, Tradtrantip L, Yin J, et al. Benzopyrimido-pyrrolo- oxazine-dione CFTR inhibitor (R)-BPO-27 for antisecretory therapy of diarrheas caused by bacterial enterotoxins. FASEB J. 2017; 31(2):751-60) e estudos preliminares em ratos para produzir concentrações terapêuticas preditas no soro. O aumento no teor de água nas fezes é inibido em ~50% nos dias 3 e 4. O efeito inibidor reduzido no dia 5 pode estar relacionado à lesão epitelial induzida por afatinibe neste modelo e a um aumento no componente não secretor da diarreia.

[00112] Tratamento oral de ratos com clotrimazol a 100 mg/kg (oral em duas doses divididas), uma dose e regime de administração escolhidos de dados publicados (Takei S, Iseda T, and Yokoyama M. Inhibitory effect of clotrimazole on angiogenesis associated with bladder epithelium proliferation in rats. Int J Urol. 2003;10(2):78-85; Khalid MH, Tokunaga Y, Caputy AJ, and Walters E. Inhibition of tumor growth and prolonged survival of rats with intracranial gliomas following administration of clotrimazole. J Neurosurg. 2005;103(1):79-86; Rufo PA, Merlin D, Riegler M, Ferguson-Maltzman MH, Dickinson BL, Brugnara C, et al. The antifungal antibiotic, clotrimazole, inhibits chloride secretion by human intestinal T84 cells via blockade of distinct basolateral K+ conductances. Demonstration of efficacy in intact rabbit colon and in an in vivo mouse model of cholera. J Clin Invest. 1997;100(12):3111- 20)), também reduziu significativamente o aumento no teor de água nas fezes em ratos tratados com afatinibe, com ~75% de inibição nos dias 3 e 4 (Figura 9D). Redução significativa, embora menor, no aumento do teor de água nas fezes seja encontrada para senicapoc em 30 mg/kg duas vezes ao dia, uma dose escolhida de dados publicados (Staal RGW, Khayrullina T, Zhang H, Davis S, Fallon SM, Cajina M, et al. Inhibition of the potassium channel KCa3.1 by senicapoc reverses tactile allodynia in rats with peripheral nerve injury. Eur J Pharmacol. 2017;795:1-7; Paka L, Smith DE, Jung D, McCormack S, Zhou P, Duan B, et al. Anti-steatotic and anti-fibrotic effects of the KCa3.1 channel inhibitor, Senicapoc, in non-alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2017;23(23):4181-90).

[00113] Sem estar limitado pela teoria, os dados aqui sugerem que TKIs ErbB induzem secreção de Cl- evitando atividade ERK mediada por EGF, que normalmente agem para limitar tanto a atividade do canal de K + basolateral e Cl- apical. Perda de inibição mediada por ERK, portanto, resulta em atividade de canal amplificada e secreção excessiva de fluido. Os dados aqui suportam um mecanismo pró-secretor para diarreia ErbB TKI envolvendo atividade amplificada de canais de K+ na membrana basolateral de células epiteliais intestinais e canais CFTR Cl- na membrana apical.

[00114] A presente divulgação também é dirigida aos seguintes aspectos: Aspecto 1. Um método para tratar um sujeito com diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor de canal de cloreto CFTR ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidores do canal de cloreto CFTR, eficaz para tratar a diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase.

Aspecto 2. O método do aspecto 1 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Aspeto 3. O método do aspecto 2, em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto4. O método do aspecto 3 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspecto 5. O método de qualquer um dos aspectos anteriores, em que o canal de potássio é um canal de potássio ativado por Ca 2+.

Aspecto 6. O método de qualquer um dos aspectos anteriores em que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4- [[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 7. O método de qualquer um dos aspectos anteriores, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 8. O método de qualquer um dos aspectos anteriores, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27.

Aspecto 9. Um método para reduzir secreção de fluido intestinal resultante da ativação de canais de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou ativação induzida por inibidor de tirosina cinase de canais de cloreto de CFTR no epitélio intestinal em um sujeito em necessidade dos métodos compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR ou uma quantidade da combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, eficaz para reduzir a referida secreção de fluido intestinal.

Aspecto 10. O método do aspecto 9 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Aspeto 11. O método do aspecto 10, em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto12. O método do aspecto 11 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspecto 13. O método de qualquer um dos aspectos 9-12 em que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 14. O método de qualquer um dos aspectos 9-13, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH- 101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto15. O método do aspecto 14, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27.

Aspecto 16. Um método para reduzir corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou corrente do canal de cloreto de CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase no epitélio intestinal de um sujeito em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR , ou uma quantidade de combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de CFTR, eficaz para reduzir a referida corrente de canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou a referida corrente do canal de cloreto CFTR induzida por inibidor da tirosina cinase.

Aspecto 17. O método do aspecto 16 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Aspeto 18. O método do aspecto 17, em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto19. O método do aspecto 18 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspecto 20. O método de qualquer um dos aspectos 16-19 em que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 21. O método de qualquer um dos aspectos 16-20, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH- 101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 22. O método do aspecto 21, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27.

Aspecto 23. Uma melhoria em um método para tratar câncer em um sujeito consistindo essencialmente em administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito, a melhoria compreendendo: administrar um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito.

Aspecto 24. A melhoria do aspecto 23 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida,

lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Aspeto 25. A melhoria do aspecto 24, em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto26. A melhoria do aspecto 25 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspecto 27. A melhoria de qualquer um dos aspectos 23-26 em que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 28. A melhoria de qualquer um dos aspectos 23-27, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH- 101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 29. A melhoria do aspecto 28, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27.

Aspecto 30. Um método para tratar diarreia em um sujeito sendo administrado com um inibidor de tirosina cinase compreendendo determinar se a diarreia é diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase; e se a referida determinação for que a diarreia é diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase, administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor do canal de potássio, ou uma quantidade de um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma quantidade de uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, eficaz para tratar a diarreia.

Aspecto 31. O método do aspecto 30 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Aspeto 32. O método do aspecto 31, em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto33. O método do aspecto 32 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspecto 34. O método de qualquer um dos aspectos 30-33 em que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3-

(trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 35. O método de qualquer um dos aspectos 30-34, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH- 101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 36. O método do aspecto 35, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27.

Aspecto 37. Um método para tratar câncer em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito; e um inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, em uma quantidade eficaz para tratar diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase no sujeito.

Aspecto 38. O método do aspecto 37 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

Aspeto 39. O método do aspecto 38, em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto40. O método do aspecto 39 em que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Aspecto 41. O método de qualquer um dos aspectos 37-40 em que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxillina, penitrem A, 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α- difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7-di-hidro-1h-2- benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 42. O método de qualquer um dos aspectos 37-41, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH- 101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3- fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 43. O método do aspecto 42, em que o inibidor do canal de cloreto de CFTR é (R)-BPO-27.

Aspecto 44. O método de qualquer um dos aspectos 37-43 em que o câncer é carcinoma adenoide cístico, tumor da glândula adrenal, câncer anal, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, câncer de mama em homens, tumor carcinoide, câncer cervical, câncer colorretal, carcinoma ductal, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal - GIST, câncer de mama HER2-positivo, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, carcinoma lobular, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), cânceres de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, glioma maligno, melanoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla tipo 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, tumor neuroendócrino, síndrome do carcinoma de célula basal nevoide, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer peritoneal, tumor de glândula pituitária, câncer de próstata, câncer de células renais, retinoblastoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, câncer de pele (não melanoma), câncer de intestino delgado, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer uterino (endometrial) ou câncer vaginal.

Aspecto 45. O método do aspecto 44, em que o câncer é câncer de mama, câncer de mama HER2-positivo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de cabeça e pescoço.

Aspecto 46. O método de qualquer um dos aspectos 37-45, em que o inibidor da tirosina cinase é administrado simultaneamente com o inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto de CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto de CFTR.

Aspecto 47. O método de qualquer um dos aspectos 37-45, em que o inibidor da tirosina cinase é administrado antes do inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto de CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto de CFTR.

Aspecto 48. O método de qualquer um dos aspectos 37-45, em que o inibidor da tirosina cinase é administrado após o inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto de CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto de CFTR.

Aspecto 49. O método de qualquer um dos aspectos 37-48, em que o sujeito tem uma mutação em um gene codificando um membro da família ErbB.

Aspecto 50. O método do aspecto 49, em que o gene ErbB é receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

Aspecto 51. O método do aspecto 50, em que a mutação está no éxon

18.

Aspecto 52. O método do aspecto 50 ou 51, em que a mutação está no códon codificando o aminoácido na posição E709, G719 ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 53. O método do aspecto 52, em que a mutação codifica E709K, E709A, E709G, E709V, E709H, G719A, G719S, G719C, G719D, G719V ou uma combinação dos mesmos.

Aspecto 54. O método de qualquer um dos aspectos 50-51, em que a mutação compreende uma deleção do éxon 18.

Aspecto 55. O método do aspecto 54, em que a deleção do éxon 18 é DelE709_T710insD.

Aspecto 56. O método de qualquer um dos aspectos 7, 8, 14, 15, 21, 22, 28, 29, 35, 36, 42, 43 ou 44-55, em que o referido (R)-BPO-27 é administrado como uma mistura racêmica com (S)-BPO-27.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1 Inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar um sujeito com diarreia induzida por inibidor de tirosina cinase.
2. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
3. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
4. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o canal de potássio é um canal de potássio ativado por Ca 2+.
6. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxilina, penitrem A, 1-[(2- clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n- tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.
7. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.
8. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27.
9. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, para uso em um método para reduzir secreção de fluido intestinal resultante de ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de potássio ou ativação induzida por inibidor da tirosina cinase de canais de cloreto CFTR no epitélio intestinal em um sujeito em necessidade do mesmo.
10. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
11. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
12. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxilina, penitrem A, 1-[(2- clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n- tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.
14. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.
15. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal cloreto CFTR é (R)-BPO-27.
16. Inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, para uso em um método para reduzir corrente do canal de potássio induzida por inibidor da tirosina cinase ou corrente do canal de cloreto CFTR no epitélio intestinal de um sujeito com necessidade do mesmo.
17. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR , ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
18. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
19. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxilina, penitrem A, 1-[(2- clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n- tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.
21. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR , ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.
22. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal cloreto CFTR é (R)-BPO-27.
23. Inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar câncer em um sujeito consistindo essencialmente em administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor de tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito.
24. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
25. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
26. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxilina, penitrem A, 1-[(2- clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n- tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.
28. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de controle CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.
29. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal cloreto CFTR é (R)-BPO-27.
30. Inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar diarreia em um sujeito sendo administrado com um inibidor da tirosina cinase, em que o método compreende determinar se a diarreia é diarreia induzida por inibidor da tirosina cinase.
31. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe,

ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
32. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
33. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxilina, penitrem A, 1-[(2- clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n- tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.
35. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 34, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.
36. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal cloreto CFTR é (R)-BPO-27.
37. Inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar câncer em um sujeito, em que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade de um inibidor da tirosina cinase eficaz para tratar o câncer do sujeito.
38. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, axitinibe, bosutinibe, canertinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, EKB-569, entrectinibe, erlotinibe, fostamatinibe, gefitinibe, ibrutinibe, imatinibe, lapatinibe, leflunomida, lenvatinibe, neratinibe, nilotinibe, pazopanibe, ruxolitinibe, semaxinibe, sorafenibe, sunitinibe, SU6656, sutente, vandetanibe, ou vatalanibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
39. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, canertinibe, cetuximabe, erlotinibe, gefitinibe ou lapatinibe; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
40. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é afatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio é clotrimazol, senicapoc, nitrendipina, 4-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]-2h-1,4-benzotiazin-3(4h)-ona, paxilina, penitrem A, 1-[(2- clorofenil)difenilmetil]-1h-pirazol, 2-cloro-α,α-difenilbenzenoacetonitrila, UCL 1684, n-

tritil-3-piridinametanamina, ou metil 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-6-metil-3-oxo-4,7- di-hidro-1h-2-benzofuran-5-carboxilato, ou uma combinação dos mesmos.
42. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 41, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de cloreto CFTR é (R)-BPO-27, CFTRinh-172, GlyH-101, glibenclamida, difenilamina-2-carboxilato, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino) benzoato, ou ácido niflúmico, ou uma combinação dos mesmos.
43. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal cloreto CFTR é (R)-BPO-27.
44. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-43, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma adenoide cístico, tumor da glândula adrenal, câncer anal, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, câncer de mama em homens, tumor carcinoide, câncer cervical, câncer colorretal, carcinoma ductal, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal - GIST, câncer de mama HER2-positivo, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, carcinoma lobular, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, glioma maligno, melanoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla tipo 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, tumor neuroendócrino, síndrome do carcinoma de célula basal nevoide, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer peritoneal, tumor de glândula pituitária, câncer de próstata, câncer de células renais, retinoblastoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, câncer de pele

(não melanoma), câncer de intestino delgado, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer uterino (endometrial) ou câncer vaginal.
45. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, câncer de mama HER2-positivo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de cabeça e pescoço.
46. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é administrado simultaneamente com o inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR.
47. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é administrado antes do inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR.
48. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor da tirosina cinase é administrado após o inibidor do canal de potássio, ou um inibidor do canal de cloreto CFTR, ou uma combinação de um inibidor do canal de potássio e um inibidor do canal de cloreto CFTR.
49. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 48, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem uma mutação em um gene codificando um membro da família ErbB.
50. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal CFTR, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o gene Erb é receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
51. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a mutação é um éxon 18.
52. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que a mutação está no códon codificando o aminoácido na posição E709, G719 ou uma combinação dos mesmos.
53. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que a mutação codifica E709K, E709A, E709G, E709V, E709H, G719A, G719S, G719C, G719D, G719V ou uma combinação dos mesmos.
54. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 51, caracterizado pelo fato de que a mutação compreende uma deleção do éxon 18.
55. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a deleção do éxon 18 é DelE709_T710insD.
56. Inibidor do canal de potássio, ou inibidor do canal de cloreto CFTR, ou combinação de um inibidor do canal de potássio e inibidor do canal de cloreto CFTR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 8, 14, 15, 21, 22, 28, 29, 35, 36,

42, 43 ou 44 a 55, caracterizado pelo fato de que o referido (R)-BPO-27 é administrado como uma mistura racêmica com (S)-BPO-27.