CN109956973A - 一种放射性同位素碳-14标记毒氟磷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于放射化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳‑14标记毒氟磷（N‑[2‑(4‑甲基[苯基‑U‑14C6]苯并噻唑基)]‑2‑氨基‑2‑氟苯基‑O,O‑二乙基甲基膦酸酯）的合成方法，该法首次为毒死蜱分子里苯并噻唑片段中苯环的碳‑14标记合成提供可行、经济的方法，其特征在于：以放射同位素碳‑14均标记苯为放射性同位素原料，经苯羧基化和甲基化、胺化、环化、亲核取代等反应得到本发明的目标产物碳‑14标记毒氟磷。本发明所涉及的碳‑14标记毒氟磷可作为放射性示踪剂，主要用于毒氟磷在生物体（植物、哺乳动物和家禽）内的代谢、残留及其在土壤、水体中的环境行为等研究；同时，本发明建立了一些含碳‑14合成砌块的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳-14标记毒氟磷（N-[2-(4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑基)]-2-氨基-2-氟苯基-O,O-二乙基甲基膦酸酯）的合成方法。
背景技术
毒氟磷（Dufulin，N-[2-(4-甲基苯并噻唑基)]-2-氨基-2-氟代苯基-O,O-二乙基甲基膦酸酯）是贵州大学精细化工研究开发中心创制的具有知识产权的新型植物抗病毒剂品种，于2015年12月在中国获得正式登记，其属于含氟α-氨基膦酸酯类化合物，对烟草、水稻、黄瓜和番茄等植物的病毒病具有良好防效。当前，毒氟磷在植物中的吸收、分布、转移、残留及其在水体和土壤中环境行为等研究，目前仅限于色谱法或色谱-质谱联用法对母体化合物的检测，而极少涉及其代谢/降解物；而对毒氟磷的代谢过程和环境行为等仍缺乏深入的研究。在国际新农药的创制过程中，对新药的代谢途径、作用机理、环境行为与归宿等研究，大多借助了放射性同位素示踪技术，而放射性同位素碳-14标记毒氟磷是开展上述示踪研究所必需的示踪剂。
迄今，有关毒氟磷的放射性同位素碳-14标记仅有1篇文献报道（许亚军，张贵华，杨征敏等. 高比活度碳-14 标记毒氟磷的合成与分析. 农药学学报，2017, 19 (6): 672-678），文献中报道的标记物为N-[2-(4-甲基苯并[2-14C]噻唑基)]-2-氨基-2-氟代苯基-O,O-二乙基甲基膦酸酯，该标记物中仅有噻唑环中2位碳原子被碳-14标记。从化学稳定性、代谢稳定性和毒理学重要意义的角度出发，开展毒氟磷的代谢途径、作用机理、环境行为与归宿等研究还必须有毒氟磷分子中苯环碳-14的毒氟磷。
发明内容
本发明的旨在进一步拓展毒氟磷的放射性同位素碳-14标记合成，提供一种放射性同位素碳-14标记毒氟磷（N-[2-(4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑基)]-2-氨基-2-氟苯基-O,O-二乙基甲基膦酸酯，下文简称苯环碳-14标记毒氟磷；其结构如图1所示，图中用星号代表碳-14标记位置）的合成方法。该标记物选取毒氟磷分子里苯并噻唑片段中苯环作为标记位置，以碳-14均标记苯（[U-14C6]苯）为放射性同位素原料，经苯羧基化和甲基化、胺化、环化、亲核取代等反应和制备型高效液相色谱纯化制备了苯环碳-14标记毒氟磷。本发明制备的苯环碳-14标记毒氟磷，可作为示踪剂用于植物抗病毒剂毒氟磷在植物、动物、土壤和水体中的示踪及其他方面的研究。
本发明中苯环碳-14标记毒氟磷合成实现的技术方案（如图2所示，图中用星号代表碳-14标记位置）如下：
以[U-14C6]苯为放射性同位素原料，将其转化[苯基-U-14C6]苯甲酸；在用α, α-二甲基苄胺保护羧基，通过酰胺基对苯环锂化的导向作用，以锂试剂将实现羧基邻位锂化，进而利用甲基化试剂在羧基邻位引入甲基而得到4 N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺；脱去羧基保护基得到2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸，利用重氮化试剂将羧基重氮化，加热脱去氮气，水解得到2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺；再与苯甲酰基异硫氰酸酯反应、水解得到2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲，在氯化试剂中回流转化为2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑；最后在脱水剂作用下与2-氟苯甲醛、亚磷酸二乙酯反应得到粗产物，粗产物经制备型HPLC纯化得到本发明的目标产物苯环碳-14标记毒氟磷；标记物的其比活度范围为1.0~300 mCi/mmol；化学纯度和放化纯度均大于98%。
本发明为一种苯环碳-14标记毒氟磷的合成方法，其特征在于以下步骤：
在0~50 ℃和CO氛围下，将三氟乙酸、过硫酸钾、催化量醋酸钯和[U-14C6]苯（比活度：1.0~300 mCi/mmol）在剧烈搅拌下反应1~24 h。反应结束，浓缩反应液至干，加水，调混合液至碱性，水相用二氯甲烷萃取除杂，水相用浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产物[苯基-U-14C6]苯甲酸。
在惰性气体保护下，将[苯基-U-14C6]苯甲酸在氯化试剂（草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷等）中回流1~5 h，降至室温，减压蒸掉氯化试剂得[苯基-U-14C6]苯甲酰氯。
在惰性气体保护和0℃下，无水α, α-二甲基苄胺、无水有机碱（三乙胺、二异丙基乙基胺）与[苯基-U-14C6]苯甲酰氯在干燥二氯甲烷中反应。反应温度-10~50 ℃，反应时间1~5 h。反应结束后，向反应体系加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得N-(2-苯基-2-丙基)[苯基-U-14C6]苯甲酰胺。
在惰性气体保护下，将干燥四甲基乙二胺、N-(2-苯基-2-丙基)[苯基-U-14C6]苯甲酰胺溶于无水四氢呋喃溶液中，降温至-110~0 ℃，滴加水丁基锂制备苯基锂试剂。然后将甲基化试剂（碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等）反应体系，反应因放热，反应温度-70~0℃。反应结束后，将反应液转入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺。
在氩气保护下，N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺在三氟乙酸中搅拌，反应温度0~50 ℃，反应时间30 min~5 h。反应结束，浓缩得2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺粗品。
在惰性气体保护下，将2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺与亚硝酸钠在三氟乙酸中反应，反应温度为-30~40 ℃，反应时间30 min~5 h。反应结束，浓缩反应液至干，碱化反应液，用二氯甲烷萃取除杂，酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸。
在惰性气体保护下，叠氮磷酸二苯酯、2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸与无水三乙胺的无水醇溶液中反应；反应温度0~120 ℃，反应时间1~24 h。反应结束，反应降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得氨基甲酸酯中间体粗品。向得到粗品中加入醇和浓盐酸；反应温度0~100 ℃，反应时间30 min~10 h。反应结束，将用碱液中和反应液中盐酸，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺。
在惰性气体保护、避光条件下，苯甲酰基异硫氰酸酯、2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺在无水四氢呋喃溶液中反应；反应温度0~100 ℃，反应时间30min~10 h。反应结束，反应液浓缩至干，加入醇、水、碳酸钾反应，反应温度0~100 ℃，反应时间30 min~10 h。反应结束，浓缩除去反应液中大部分醇，倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，快速柱层析得2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲。
在惰性气体保护下，将脱水剂（二氯亚砜、三氯化磷、草酰氯等）与2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲混合反应；反应温度0~80 ℃，反应时间30 min~8 h。反应结束，将反应液倒入碱水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑。
在惰性保护下，将2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑、2-氟苯甲醛、催化剂无水对甲苯磺酸、亚磷酸二乙酯和脱水剂（优选无水硫酸钠、无水硫酸镁、氯化钙）在有机溶剂（优选乙腈、二氧六环、甲苯、N, N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜）中反应，反应温度20~150 ℃，反应时间30 min~48 h。反应结束，过滤，浓缩得本发明的目标物苯环碳-14标记毒氟磷粗品；粗品用制备型HPLC纯化得纯品(比活度：1.0~300 mCi/mmol；化学纯度和放化纯度均大于98%)。色谱条件：xBridge Prep C18柱 (10 μm, 150×19 mm; Waters Co., MA, USA),流速9.00 mL/min, 波长254 nm, 进样量600 uL; 梯度洗脱(min/%A)控制：0/60, 5/60,10/100, 15/100, 20/60, 25/60; A为乙腈，B为水；收集保留时间为11~14 min组分。
本发明具有如下优点：本发明所合成的苯环碳-14标记毒氟磷标记位点确定，放化纯度、化学纯度均较高，核素碳-14在毒氟磷分子中标记牢固，不易脱落，可满足生物体和环境中示踪实验的要求。
附图说明
图 1. 本发明中放射性同位素碳-14标记毒氟磷的结构图（星号代表标记位置）
图 2. 本发明中放射性同位素碳-14标记毒氟磷的合成技术路线（星号代表标记位置）
图 3：本发明中放射性同位素碳-14标记毒氟磷的放射性色谱图
图 4：文献中本发明中放射性同位素碳-14标记毒氟磷的高效液相色谱图
图 5：本发明中碳-14标记毒氟磷的质谱图
具体实施方式
以下列举实施实例对本发明进行说明。实施实例只用于对本发明进一步说明，不代表本发明的保护范围，其他人根据本发明做出的非本质的修改和调整，依然属于本发明的保护范围。
在室温和CO氛围下，将三氟乙酸 (10 mL)加入含过硫酸钾(1650 mg)和醋酸钯(261 mg)的混合物中，搅拌，然后加入[U-14C6]苯(65.6 mCi, 25.5 mCi/mmol)。在常压下继续剧烈搅拌10 h。反应结束，浓缩反应液至干，加水, 用NaOH水溶液调制pH至13，水相用甲基叔丁基醚萃取除杂，用浓盐酸调pH至1，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得[苯基-U-14C6]苯甲酸(57.1 mCi)。
在氩气保护下，将[苯基-U-14C6]苯甲酸(56.9 mCi)在二氯亚砜(8 mL)中，搅拌，回流1.5 h，降至室温，减压蒸掉溶剂得[苯基-U-14C6]苯甲酰氯，直接用于下一步反应。
在氩气保护下，将无水α, α-二甲基苄胺(308 mg)、无水三乙胺(518 mg)溶于干燥二氯甲烷(10 mL)中，冷却至0℃；将该溶液缓慢滴入搅拌的[苯基-U-14C6]苯甲酰氯干燥二氯甲烷溶液(5 mL)中，保持温度低于10 ℃。滴加完毕后，自然升温，搅拌4 h。反应结束，向反应体系加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得N-(2-苯基-2-丙基)[苯基-U-14C6]苯甲酰胺。
在氩气保护下，将干燥四甲基乙二胺(785 mg)加入N-(2-苯基-2-丙基)[苯基-U-14C6]苯甲酰胺(53.9 mCi)无水四氢呋喃溶液(7 mL)中，搅拌，降温至-78 ℃，缓慢滴加s-BuLi (6.8 mL, 1.0 M), 控制温度低于50 ℃。滴加完毕搅拌20 min后，在-50 ℃下搅拌1h。反应再次降温至-78 ℃，将碘甲烷 (660 mg)快速加入反应体系，搅拌0.5 h. HFPM监测显示(9)完全转化。将反应液转入冰-水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺。
在氩气保护下，将N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺(46.8 mCi)溶于TFA(8 mL)，升温至30 ℃，搅拌1.5 h. 反应结束，浓缩反应液得2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺粗品。在氩气保护下，将2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺粗品溶于TFA (8 mL)中，降温至-10 ℃,分4批加入亚硝酸钠(253 mg), 搅拌1 h；升温至20 ℃，搅拌2 h。反应液浓缩至干，用NaOH水溶液调制pH至13，水相用甲基叔丁基醚萃取除杂，用浓盐酸调水相pH至1，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸。
在氩气保护下，将叠氮磷酸二苯酯 (530 mg)滴入2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸(42.4 mCi)、无水三乙胺(185 mg, 1830 μmol)的无水叔丁醇(3 mL)溶液中，加热至85 ℃，搅拌8 h.反应降至室温，加水(80 mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得中间体叔丁基-N-(2-甲基[苯基-U-14C6]苯基)氨基甲酸酯粗品。向得到粗品中加入MeOH (7 mL)和浓盐酸(1 mL)，回流2 h。将反应液冷至0 ℃，用NaOH溶液（4 M）中和盐酸，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得无色2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺。
在氩气保护和避光条件下，将苯甲酰基异硫氰酸酯(268 mg)缓慢滴入搅拌的2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺(38.1 mCi)无水四氢呋喃溶液(8 mL)中，室温搅拌1.5 h。反应液浓缩至干，加入甲醇(8 mL)、水(4 mL)和碳酸钾(620 mg), 升温至80 ℃，搅拌12 h。浓缩除去反应液中大部分甲醇，倒入冰-水(80 mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，快速柱层析得2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲。
在氩气保护下，将二氯亚砜(5 mL)加入2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲(36.8 mCi)中，加热至50 ℃，搅拌1.5 h。反应降至室温，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(80 mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑。
在氩气保护下，将2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑(14, 160 mg , 24.8mCi)无水甲苯(8 mL)溶液、2-氟苯甲醛(124 mg , 992 μmol)和亚磷酸二乙酯(205 mg,1488 μmol)依次加入无水对甲苯磺酸(8 mg, 48.6 μmol), 无水硫酸钠(775 mg, 5456 μmol; 在350 ℃预干燥2 h后使用)和无水甲苯（8 mL）的混合物中，氩气置换5次，搅拌，回流8 h。反应降至室温，过滤，浓缩，制备型HPLC纯化得N-[2-(4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑基)]-2-氨基-2-氟苯基-O,O-二乙基甲基膦酸酯，简称苯环碳-14标记毒氟磷， 20.6 mCi)。色谱条件：xBridge Prep C18柱 (10 μm, 150×19 mm; Waters Co., MA, USA), 流速9.00 mL/min, 波长254 nm, 进样量600 uL; 梯度洗脱(min/%A)控制：0/60, 5/60, 10/100, 15/100, 20/60, 25/60; A为乙腈，B为水。收集保留时间为11.48~13.68 min组分。
Claims (3)
1.一种放射性同位素碳-14标记毒氟磷（N-[2-(4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑基)]-2-氨基-2-氟苯基-O,O-二乙基甲基膦酸酯，见图1）合成方法，其特征在于：放射同位素碳-14标记在毒氟磷分子里苯并噻唑片段中的苯环上。
2.一种如权利要求1所述的同位素碳-14标记毒氟磷合成方法，其特征在于以下步骤：
(1)在0~50 ℃和CO氛围下，将三氟乙酸、过硫酸钾、催化量醋酸钯和[U-14C6]苯（比活度：1.0~300 mCi/mmol）在剧烈搅拌下反应；反应时间为1~24 h；反应结束，浓缩反应液至干，加水，将水相调至碱性，用有机溶剂（二氯甲烷、乙酸乙酯等）萃取除杂；将残余水相酸化，有机溶剂（二氯甲烷、乙酸乙酯等）萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产物[苯基-U-14C6]苯甲酸；
(2)在惰性气体保护下，[苯基-U-14C6]苯甲酸与氯化试剂（优选草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷）中反应；反应时间回流1~5 h；反应温度0~50℃；减压蒸掉氯化试剂得[苯基-U-14C6]苯甲酰氯；在惰性气体保护下，无水α, α-二甲基苄胺、有机碱（三乙胺、二异丙基乙胺）与[苯基-U-14C6]苯甲酰氯在干燥二氯甲烷中反应；反应温度-10~50 ℃，反应时间1~5 h；反应结束后，向反应体系加水，有机溶剂（二氯甲烷、乙酸乙酯等）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得N-(2-苯基-2-丙基)[苯基-U-14C6]苯甲酰胺；
(3)在惰性气体保护下，干燥四甲基乙二胺、N-(2-苯基-2-丙基)[苯基-U-14C6]苯甲酰胺与锂试剂（优选叔丁基锂）在无水四氢呋喃中反应；反应温度-110~0 ℃，反应时间10 min~2 h；然后将甲基化试剂（碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等）反应体系；反应温度-70~0℃，反应时间10 min~2 h；反应结束后，将反应液转入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺；
(4)在氩气保护下，N-(2-苯基-2-丙基)-2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺在三氟乙酸中搅拌，反应温度0~50 ℃，反应时间30 min~5 h；反应结束，浓缩得2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺粗品；
在氩气保护下，将2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酰胺与亚硝酸钠在三氟乙酸中反应，反应温度为-30~40 ℃，反应时间30 min~5 h；反应结束，浓缩反应液至干，碱化反应液，用二氯甲烷萃取除杂，酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸；
(5)在氩气保护下，叠氮磷酸二苯酯、2-甲基[苯基-U-14C6]苯甲酸与无水三乙胺的无水醇（优选甲醇、乙醇、叔丁醇）溶液中反应；反应温度0~120 ℃，反应时间1~24 h；反应结束，反应降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得氨基甲酸酯中间体粗品；向得到粗品中加入醇和浓盐酸；反应温度0~100 ℃，反应时间30 min~10 h；反应结束，将用碱液中和反应液中盐酸，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺；
(6)在氩气保护、避光条件下，苯甲酰基异硫氰酸酯、2-甲基[苯基-U-14C6]苯胺在无水四氢呋喃溶液中反应；反应温度0~100 ℃，反应时间30 min~10 h；反应结束，反应液浓缩至干，加入醇、水、碳酸钾反应，反应温度0~100 ℃，反应时间30 min~10 h；反应结束，浓缩除去反应液中大部分醇，倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，快速柱层析得2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲；
(7)在氩气保护下，将脱水剂（二氯亚砜、三氯化磷、草酰氯等）与2-甲基[苯基-U-14C6]苯基硫脲混合反应；反应温度0~80 ℃，反应时间30 min~8 h；反应结束，将反应液倒入碱水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析得2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑；
(8)在氩气保护下，将2-氨基-4-甲基[苯基-U-14C6]苯并噻唑、2-氟苯甲醛、催化剂无水对甲苯磺酸、亚磷酸二乙酯和脱水剂（优选无水硫酸钠、无水硫酸镁、氯化钙）在有机溶剂（优选乙腈、二氧六环、甲苯、N, N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜）中反应，反应温度20~150 ℃，反应时间30 min~48 h；反应结束，过滤，浓缩得本发明目标产物苯环碳-14标记粗品；
粗品用制备型HPLC纯化得目标物纯品(比活度：1.0~300 mCi/mmol；化学纯度和放化纯度均大于98%)；色谱条件：xBridge Prep C18柱 (10 μm, 150×19 mm; Waters Co., MA,USA), 流速9.00 mL/min, 波长254 nm, 进样量600 uL; 梯度洗脱(min/%A)控制：0/60,5/60, 10/100, 15/100, 20/60, 25/60; A为乙腈，B为水；收集保留时间为11~14 min组分。
3.权利要求2中任一含碳-14合成砌块的合成方法。
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| CN1280560A (zh) * | 1997-12-05 | 2001-01-17 | 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 | 金刚烷衍生物 |
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