CN109922838A - 新型的陶瓷粒子复合材料 - Google Patents

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CN109922838A
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小粥康充
青井信雄
能美大辅
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Abstract

提供一种具有生物亲和性下降和溶解性变化得到极大抑制、且粒径更小的磷酸钙烧结体粒子的陶瓷粒子剥离性复合材料。一种陶瓷粒子剥离性复合材料，其特征在于，其为包含陶瓷粒子和基材的复合材料，上述陶瓷粒子与上述基材化学键合、或者上述陶瓷粒子以物理方式附着或埋设于上述基材，上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，上述陶瓷粒子不含碳酸钙。

Description

新型的陶瓷粒子复合材料
技术领域
本发明涉及新型的陶瓷粒子复合材料。
背景技术
羟基磷灰石(后文有时简记为HAp)等磷酸钙作为生物亲和性材料被广泛用于医疗领域。特别是将基材的表面用磷酸钙覆盖了的复合材料，其由于细胞粘附性高而被期待作为导管等经皮器件来应用。例如，提出了使环状丝心蛋白等柔软的高分子基材的表面结合磷酸钙的微粒、并用于经皮器件的技术(专利文献1)。
在此，在将以往的HAp用于生物材料时，为了降低在生物体内的溶解性或分解性，而提出了使其在高温下烧成而制作高结晶化的羟基磷灰石粒子(陶瓷粒子)。但是存在下述问题：在该烧结时，由于羟基磷灰石粒子(一次粒子)间的融合而产生结合，形成一次粒子结合而成的无定形的二次粒子，分散性和比表面积降低。
因此，专利文献1提出了一种制造方法，其按照在包含烧结前的陶瓷原料的一次粒子的粒子间隔着抗融合剂的方式进行混合而制成混合粒子，将该混合粒子烧结，并在该烧成后洗掉抗融合剂。根据该制造方法，能够得到结晶度高且粒径小的陶瓷粒子。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2010/125686
发明内容
发明要解决的课题
在此，在用途、特别是导入到生物体内的医疗器械中使用以往的磷酸钙时，从表现生物亲和性、溶解性变化的观点出发可能产生不优选的情况。因此，本发明的第一课题在于，提供生物亲和性下降和溶解性变化得到极大抑制、且粒径更小的磷酸钙烧结体粒子。
而且，本发明人们发现，通过该制造方法得到的陶瓷粒子组在用于生物体时，有时细胞粘附性不充分。因此，本发明的第二课题在于，提供在用于生物体时发挥优异的细胞粘附性的磷酸钙烧结体粒子组。
接着，本发明人们发现，通过该制造方法得到的陶瓷粒子组有时得不到充分的分散性。分散性低时会导致聚集等，其结果是，可能在生物体内引起免疫反应，因此是不优选的。因此，本发明的第三课题在于，提供显示高分散性的磷酸钙烧结体粒子组。
用于解决问题的手段
本发明人针对得到结晶度高且粒径小、对于导入到体内的医疗器械也适合的磷酸钙烧结体粒子组的方法进行了深入研究，结果得到了通过上述制造方法得到的磷酸钙烧结体粒子组包含碳酸钙的结晶相这一见解，还得到了该碳酸钙的结晶相能够使生物亲和性的表现等降低这一见解，从而完成了本发明。
本发明(1)为一种陶瓷粒子复合材料，其特征在于，其为包含陶瓷粒子和基材的复合材料，上述陶瓷粒子与上述基材化学键合、或者上述陶瓷粒子以物理方式附着或埋设于上述基材，
上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，
上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
上述陶瓷粒子不含碳酸钙。
本发明(2)为根据上述发明(1)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子为球状。
本发明(3)为一种陶瓷粒子复合材料，其特征在于，其为包含陶瓷粒子和基材的复合材料，上述陶瓷粒子与上述基材化学键合、或者上述陶瓷粒子以物理方式附着或埋设于上述基材，
关于上述陶瓷粒子的粒径，短轴的最大直径为30nm～5μm，长轴为75nm～10μm，沿着c轴方向生长，晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30，
上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
上述陶瓷粒子不含碳酸钙。
本发明(4)为根据上述发明(1)～(3)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子为羟基磷灰石烧结体粒子。
本发明(5)为根据上述发明(1)～(4)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子不含碱金属元素。
本发明(6)为根据上述发明(1)～(5)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
本发明(7)为根据上述发明(1)～(6)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子满足下述性质(A)。
(A)充分干燥后，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上后，用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments(精工仪器)公司制、EXSTAR6000)在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，在25℃～200℃的温度范围内减少的重量为2％以下。
本发明(8)为根据上述发明(1)～(7)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子利用X射线衍射法测定的d＝2.814处的半峰宽在0.2～0.8的范围内。
本发明(9)为根据上述发明(1)～(8)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子能够从上述基材剥离。
本发明(10)为根据上述发明(1)～(8)的陶瓷粒子复合材料，其中，上述陶瓷粒子不能从上述基材剥离。
在此，如后所述，本发明中“不含碳酸钙”是指：实质上不含碳酸钙，更具体而言，满足以下的全部基准(1)～(3)。
(1)根据X射线衍射的测定结果，碳酸钙为：碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG－DTA)测定中，在650℃～800℃观察不到伴有明确的吸热的2％以上的重量减少。
(3)在表示将FT－IR测定中得到的光谱用库伯卡－芒克(KM，Kubelka－Munk)公式进行计算而得的吸光度的图中，将在波数为860cm－1～890cm－1之间出现的峰分离，观察不到归属于碳酸钙的877cm－1附近的峰。需要说明的是，峰分离例如通过使用fityk 0.9.4这一软件在函数类型(Function Type)：高斯(Gaussian)、拟合方法(Fitting Method)：Levenberg－Marquardt的条件下处理来进行。
另外，在本发明中，在“不含碳酸钙”的情况下，优选进一步满足以下的基准(4)。
(4)基于准医药品原料标准2006(羟基磷灰石)进行试验时，气泡产生量为0.25mL以下。
另外，在本发明中，“球状”表示粒子的纵横比为1.35以下(更优选为1.25以下、进一步优选为1.2以下)。需要说明的是，这里所说的粒子的纵横比表示通过下述方法得到的数值。在拍摄粒子而得的扫描型电子显微镜(SEM)图像中，在粒子上引出其两端位于粒子外周上的2条线段。此时，一条线段为其长度达到最大的线段。再在该线段的中点处，以彼此正交的方式引出另一条线段。在这样引出的2条线段之中，将较短的线段长度设为短径，将较长的线段长度设为长径，求出长径/短径之比。但是，从测定对象中排除轮廓看起来模糊的粒子、与其它粒子过度接近而导致边界模糊的粒子、粒子的一部分被其它粒子的影子遮住的粒子等。
在此，“陶瓷粒子能够从基材剥离”或“复合体为剥离性的”是指：随着时间的推移，陶瓷粒子能够从基材剥离。陶瓷粒子能否从基材剥离受到复合体所处的温度、压力等周围环境的影响。另外，能否剥离应该用与时间的关系(例如，与复合体的用途相应的使用期)来定义。例如，即使是同一复合体，在于生物体内长期(例如数年以上)留置之类的情况下可以被定义为“能够剥离”，而仅短时间(例如数小时)插入体内的情况下可以被定义为“不能剥离”。当然，另外的复合体即使在长期留置的情况下也可以被定义为“不能剥离”，另外，另外的复合体即使在仅短时间插入体内的情况下也可以被定义为“能够剥离”。
需要说明的是，在本发明中，包含“具有某种性质的陶瓷粒子”的“陶瓷粒子组”表示：该“具有某种性质的陶瓷粒子”相对于“陶瓷粒子组”整体含有50质量％以上、优选70质量％以上、更优选90质量％以上。
发明效果
根据本发明，能够提供具有结晶性高且粒径小、还适合于导入到体内的医疗器械的陶瓷粒子的陶瓷粒子复合材料。
附图说明
图1-1是示出实施例1-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子的X射线衍射测定的结果的图。
图1-2是示出实施例1-2中得到的羟基磷灰石烧结体粒子的X射线衍射测定的结果的图。
图1-3是示出比较例1-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子的X射线衍射测定的结果的图。
图1-4是实施例1-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图1-5是实施例1-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图1-6是实施例1-2中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图1-7是实施例1-2中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图1-8是使用实施例1-1的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。
图1-9是使用实施例1－2的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。
图1-10是使用比较例1-1的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。
图1-11是使用实施例1-1的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的染色图像。
图1-12是使用实施例1-2的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的染色图像。
图2-1是实施例2-1的羟基磷灰石烧成体粒子组的热重差热分析(TG－DTA)测定的结果。
图2-2是比较例2-1的羟基磷灰石烧成体粒子组的热重差热分析(TG－DTA)测定的结果。
图2-3是示出将FT－IR测定中得到的光谱用库伯卡－芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的图。是调查在制造实施例2-1的羟基磷灰石粒子时，酸洗工序会使碳酸钙的量如何变化的图。图2-3的左图为未进行酸洗工序的羟基磷灰石粒子，图2-3的右图为进行了酸洗工序的羟基磷灰石粒子。
图2-4是示出实施例2-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子的FT－IR光谱的图。
图2-5是示出实施例2-2中得到的羟基磷灰石烧结体粒子的FT－IR光谱的图。
图2-6是实施例2-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图2-7是实施例2-1中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图2-8是实施例2-2中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图2-9是实施例2-2中得到的羟基磷灰石烧结体粒子组的SEM照片。
图2-10是使用实施例2-1的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。评价了细胞粘附。
图2-11是使用实施例2-2的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。评价了细胞粘附。
图2-12是使用比较例2-1的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料的SEM照片。评价了细胞粘附。
具体实施方式
本发明为陶瓷粒子复合材料，其为包含新型的陶瓷粒子和基材的复合材料，上述新型的陶瓷粒子按照能够从上述基材剥离的方式附着或结合。以下，首先详细叙述本发明的复合材料，接着对该复合材料的制造方法进行说明，之后对该复合材料的用途进行说明。
《A.陶瓷粒子复合材料》
＜A－1.陶瓷粒子＞
本发明的主要特征在于，在包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组中，该陶瓷粒子的尺寸微小且“不含碳酸钙”。另外，作为用于得到这种陶瓷粒子组的方法，本发明人们发现了两种制造方法。于是，以下大致分为第一制造方法和第二制造方法来说明。其中，第一制造方法在“不含碳酸钙”这一基准下能够达成更严格的基准。需要说明的是，“陶瓷粒子组”也可以替换为“陶瓷粒子”。
＜＜＜第一制造方法＞＞＞
以下，说明本发明的磷酸钙粒子组的第一制造方法，接着，对于通过该第一制造方法得到的陶瓷粒子组进行说明。
＜＜1.陶瓷粒子组的第一制造方法＞＞
＜1－1.原料＞
作为烧成前的陶瓷原料、即磷酸钙(CaP)，作为具体例子可列举羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、偏磷酸钙(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6Cl2等。在此，该磷酸钙(CaP)可以是通过湿式法、干式法、水解法、水热法等公知的制造方法人工制造的磷酸钙，另外也可以是由骨、齿等得到的源自天然的磷酸钙。
＜1－2.工艺＞
(1－1.一次粒子生成工序)
以下，例示出在本方式的磷酸钙粒子组的制造方法中一次粒子为球状和杆状的情况，但不限定于此，可以应用能够制造的所有形状的一次粒子。
·球状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
首先，“一次粒子”是指：在陶瓷粒子组的制造工序的烧结前，由陶瓷原料{磷酸钙(CaP)、羟基磷灰石等}形成的粒子。即，是指在陶瓷粒子的制造工序中最初形成的粒子。另外，狭义上是指单晶粒子。需要说明的是，在权利要求书和说明书中，“一次粒子”的意思还包括非晶质(无定形)、低结晶性状态的粒子、以及之后进行了烧结的烧结体的状态的粒子。与此相对地，“二次粒子”是指：两个以上的“一次粒子”彼此通过融合等物理结合、范德华力、静电相互作用或共价键等化学键合而结合形成的状态的粒子。特别是，一次粒子彼此的结合个数、结合后的形状等没有限定，是指2个以上的一次粒子结合而得的所有形式。另外，特别是“单晶一次粒子”是指：包含陶瓷原料的单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块。需要说明的是，上述“在离子相互作用下集合化而得的粒子块”是指：在利用包含水或有机溶剂的介质进行分散的情况下，在离子相互作用下自集合的粒子块，不包含粒子间由于烧结而熔融并多晶化的二次粒子。
该一次粒子生成工序只要是其本身公知且能够生成上述一次粒子的工序，则没有特别限定，可以根据所制造的陶瓷的原料适当选择并采用。例如，如果在常温下向氢氧化钙浆料中滴加磷酸，则沉淀出磷酸钙(CaP)的粒子。
本方式的陶瓷粒子组的制造方法为下述方法：对于包含通过上述一次粒子生成工序而生成的一次粒子的一次粒子组，一边防止其融合等一边进行烧结而制造陶瓷粒子组。因此，通过该一次粒子生成工序而生成的一次粒子的状态(粒径、粒度分布)直接反映于作为最终产物的陶瓷粒子的状态(粒径、粒度分布)。因此，在想要制造粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布窄的)陶瓷粒子组的情况下，需要在该一次粒子生成工序中预先生成粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布窄的)一次粒子组。
作为所述情况下优选的一次粒子的粒径(平均粒径和/或粒度分布)，优选为10nm～700nm、进一步优选为15nm～450nm、最优选为20nm～400nm。另外，包含一次粒子的一次粒子组的粒径的变异系数优选为20％以下、进一步优选为18％以下、最优选为15％以下。需要说明的是，一次粒子的粒径和变异系数可以使用动态光散射法或电子显微镜对至少100个以上一次粒子测定粒径并计算。
需要说明的是，“变异系数”是表示能够通过标准偏差÷平均粒径×100(％)来计算的粒子间的粒径偏差的值。
对于生成如上所述的微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布窄的)一次粒子组的方法，没有特别限定，可列举例如日本特开2002－137910号公报、日本专利第5043436号公报、Journal of Nanoscience and Nanotechnology Vol.7,848－851,2007中记载的方法。
另外，本工序可以包括：用水等洗涤所生成的一次粒子的工序；通过离心分离、过滤等来回收一次粒子的工序。
·杆状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
杆状陶瓷粒子{粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长且晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子}的一次粒子生成工序本身是公知的，可列举例如日本特开2002－137910号公报、Journal of NanoparticleResearch(2007)9:807－815中记载的方法。
另外，本工序可以包括：用水等洗涤所生成的一次粒子的工序；通过离心分离、过滤等来回收一次粒子的工序。
(冷冻工序)
冷冻工序是将含有烧结前的磷酸钙(CaP)的水系介质冷冻的工序。在此，水系介质是以水作为主要成分(以液体介质的总质量为基准，优选为90质量％以上)的液体介质。优选仅为水，另外也可以适当添加与水具有溶混性的液体(醇等)。另外，还可以将制造作为一次粒子的磷酸钙(CaP)后的液体、即通过使磷酸源和钙源溶于水而得到的液体直接冷冻。在此，冷冻温度没有特别限定，优选为－1℃～－269℃。进一步优选为－5℃～－196℃。另外，冷冻时间没有特别限定，优选为1分钟～24小时。
(解冻工序)
解冻工序是将通过上述冷冻工序得到的冷冻体置于超过冷冻体的水系介质的熔点的温度下，使该水系介质融解的工序。
(分离工序)
分离工序是从通过上述解冻工序而融解的含有磷酸钙的水系介质中分离磷酸钙的工序。作为分离方法，可以是滤取解冻后的沉淀的方法，也可以是进行离心分离收集的方法。
(烧成工序)
该烧结工序是将通过上述分离工序得到的磷酸钙一次粒子组合物暴露于烧结温度，将该组合物所含的一次粒子制成陶瓷粒子(烧结体粒子)的工序。其理由尚未确定，但是即使不使用专利文献1那样的抗融合剂、而即使在经由上述冷冻、解冻工序并使其烧成的情况下、暴露于烧结工序中的高温条件下，也能够防止一次粒子彼此的融合。在此，该烧结工序中的烧结温度可以按照使陶瓷粒子的结晶性达到期望的硬度的方式适当设定，例如优选为300℃～1000℃。另外，该烧结工序中的升温速度例如优选为1℃/分钟～20℃/分钟。而且，该烧结工序中的烧结时间可以以陶瓷粒子的硬度等为基准来适当设定，例如优选为0.5小时～3小时。需要说明的是，该烧结工序中使用的装置等没有特别限定，可以根据制造规模、制造条件等适当选择市售的烧成炉并采用。
(粉碎工序)
粉碎工序是将上述烧结工序后的聚集体粉碎而得到期望尺寸的烧成磷酸钙粒子组的工序。在此，通常经二次粒子化的烧成体即使实施相当程度的粉碎工序也几乎不可能微小化至一次粒子的尺寸。另一方面，根据本方式的方法，通过简单的粉碎工序即可容易地粉碎至一次粒子的尺寸水平。在此，粉碎方法没有特别限定，例如为超声波处理、使用粉碎球的粉碎处理。需要说明的是，在粉碎处理后，可以去除未粉碎的物质等而收集粒径更小的粒子。
(洗涤工序)
洗涤工序是洗掉除了烧成磷酸钙粒子以外的成分、例如源自制造磷酸钙的一次粒子时使用的原料的杂质(例如源自未参与磷酸钙的形成的钙或磷酸的杂质、源自硝酸或铵的杂质)的工序。优选的是，优选使用水进行洗涤。需要说明的是，在羟基磷灰石烧结体粒子的情况下，在pH小于4.0的条件下，羟基磷灰石烧结体粒子容易溶解，因此，优选在pH 4.0～pH12.0下进行去除工序。另外，交替进行粉碎工序、洗涤工序等，其顺序不限。
(干燥工序)
干燥工序是在上述粉碎工序、上述洗涤工序后进行加热等而去除溶剂、得到磷酸钙粒子组的工序。干燥方法没有特别限定。
(内毒素去除工序)
在此，在本工序中，可以根据需要设置内毒素去除工序。
内毒素去除工序例如是通过在空气中、在常压下以300℃进行加热而进行的工序。磷酸钙烧成体在烧成后在上述洗涤工序中优选供于水洗涤。此时，磷酸钙烧成体会吸附水中、保管容器或处理气氛等环境中略微存在的内毒素。在此，该内毒素为有害物质，其残留于磷酸钙烧成体，这特别是对于使用该磷酸钙烧成体作为生物材料的情况而言是不适合的。因此，实施该处理，将该吸附的内毒素分解。需要说明的是，该内毒素去除工序也可以与上述干燥工序一并进行。
在此，本发明人们得到如下见解：若对利用以往的制造方法得到的磷酸钙烧成体进行该加热处理，则有时会达到原粒径的成倍以上。特别是，在要求更微小的粒径的用途中使用磷酸钙烧成体时，这种粒径增大是不优选的现象。另一方面，理由尚未确定，但按照第一制造方法得到的磷酸钙烧成体即使为了去除内毒素而以300℃进行加热，粒径也几乎不变。因此，根据本制造方法，还能够得到内毒素被去除且粒径更小的磷酸钙烧结体粒子组。
在此，与现有技术不同，根据本制造方法，其即使不使用高分子化合物、金属盐等抗融合剂，也能够制造微小的磷酸钙烧结体粒子。更详细而言，根据本制造方法，与在制造工序中在制造原料中使用包含高分子化合物、异种金属元素(例如碱金属元素、钙以外的碱土金属元素、过渡金属元素等)的抗融合剂的以往制造方法相比，能够得到结晶性进一步提高(其结果是更难溶解)的磷酸钙烧结体粒子。
＜＜2.由第一制造方法得到的磷酸钙烧结体粒子组＞＞
＜2－1.球状磷酸钙烧结体粒子组＞
通过本制造方法得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含球状的陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，上述陶瓷粒子是磷酸钙烧结体粒子，并且上述陶瓷粒子组实质上不含碳酸钙。
此外，就通过本制造方法得到的球状磷酸钙烧结体粒子组而言，陶瓷粒子组的粒径的变异系数优选为30％以下、优选为25％以下、特别优选为20％以下。该陶瓷粒子组是微粒，并且粒径均匀(粒度分布窄)。因此，不用特别进行高度的分级等附加操作，即发挥能够更均匀地吸附到医疗用高分子材料的效果。而且不含碳酸钙，因此在作为生物材料使用时，能够防止材料的生物亲和性、溶解性产生变化的情况。
另外，从其它方面出发，通过本制造方法得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其是包含球状的陶瓷粒子的陶瓷粒子组，若将包含单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块作为单晶一次粒子，则上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例占据超过半数，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组不含碳酸钙。该陶瓷粒子组的超过半数以在溶剂中分散性优异的包含单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块(单晶一次粒子)的形式存在。因此，发挥容易吸附到所述医疗用高分子基材的效果。另外，一次粒子彼此没有结合，因此比表面积高。另外，由于在生物体内稳定性高、分散性优异，因此发挥可以作为能够负载药剂或缓释药剂的医疗用材料使用的效果。而且不含碳酸钙，因此在作为生物材料使用时，可维持材料的生物亲和性、磷酸钙原本的溶解性。需要说明的是，像这样，也可将包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块作为陶瓷粒子。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例可以为70％以上。通过采用这种构成，发挥容易吸附到医疗用高分子基材的效果。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子的粒径可以在10nm～700nm的范围内。根据该构成，发挥能够更均匀地吸附到医疗用高分子材料的效果。
需要说明的是，在本发明中，“上述陶瓷粒子(二次粒子)的粒径”是指：上述陶瓷粒子(二次粒子)的数均粒径。二次粒子的粒径及变异系数可以使用动态光散射法或电子显微镜对至少100个以上二次粒子测定粒径并计算。或者，根据本发明的制造方法，一次粒子彼此不进行结合地形成二次粒子，因此二次粒子的粒径和/或粒度分布与一次粒子的粒径和/或粒度分布实质上等同。因此，测定一次粒子的粒径和/或粒度分布即可获知二次粒子的粒径和/或粒度分布。
上述陶瓷粒子的粒径的下限可以设为10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm。另一方面，上述陶瓷粒子的粒径的上限可以设为700nm、650nm、600nm、550nm、500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm。
上述陶瓷粒子的粒径的范围可以设为10nm～700nm、10nm～650nm、10nm～600nm、15nm～550nm、15nm～500nm、15nm～450nm、20nm～400nm、20nm～350nm、20nm～300nm、25nm～250nm、25nm～200nm、25nm～150nm、30nm～100nm、30nm～90nm、30nm～80nm、35nm～70nm、35nm～60nm、35nm～50nm。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组的粒径的变异系数可以为20％以下。通过采用该构成，不用特别地进行高度的分级等附加操作即发挥能够更均匀地吸附到医疗用高分子材料的效果。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子由生物体适应性更高、能够用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，作为医疗用材料是特别优选的。
另外，该陶瓷粒子组为进行了水洗涤的陶瓷粒子组，并且，以上述水洗涤后的上述陶瓷粒子组的粒径作为基准时，在上述水洗涤后，在空气中常压下以300℃进行加热时的粒径变化率为±20％。
＜2－2.杆状磷酸钙烧结体粒子组＞
通过本制造方法得到的杆状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长且晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组不含碳酸钙。
该杆状磷酸钙烧成粒子组的供于粘接的面积与以往的微粒相比格外大，因此能够提高与高分子基材的粘接性，因此，适合于修饰导管等生物亲和性医用材料等高分子表面。而且不含碳酸钙，因此在作为生物材料使用时，能够防止由材料产生二氧化碳的情况。需要说明的是，作为修饰高分子表面的方法，可以使用下述方法：使磷酸钙(例如羟基磷灰石纳米粒子)的活性基团与高分子基体、例如使表面具有羧基的乙烯基系聚合性单体接枝聚合而得的硅橡胶的活性基团发生化学反应而制成复合体的方法；使用固化性粘接剂的方法；将高分子基材加热至熔点附近而埋设于基材的方法等(关于这一点，上述球状磷酸钙烧结体粒子组也同样)。需要说明的是，作为杆形状，可以为前端角具有斜角面的截头形柱状结构。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子由生物体适应性更高、能够用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，特别优选作为医疗用材料。
另外，该陶瓷粒子组为进行了水洗涤的陶瓷粒子组，并且，以上述水洗涤后的上述陶瓷粒子组的粒径作为基准时，在上述水洗涤后，在空气中常压下以300℃进行加热时的粒径的变化率为±20％。
＜2－3.性质＞
接着，对通过本方式的制造方法得到的磷酸钙烧结体粒子组的性质进行说明。
根据本方式，能够制成不含碳酸钙的微小的磷酸钙烧结体粒子组。
通过不含碳酸钙，能够制成生物亲和性的降低、溶解性变化得到抑制的磷酸钙烧结体粒子。
此外，根据本方式，也能够制成不含碱金属元素的微小的磷酸钙烧结体粒子组。
另外，通过不含碱金属元素，能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、此外细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。
在此，“不含碳酸钙”是指实质上不含碳酸钙，不排除微量含有的情况，满足以下的基准(1)～(3)，优选进一步满足基准(4)。
(1)根据X射线衍射的测定结果，碳酸钙为：碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG－DTA)测定中，在650℃～800℃观察不到伴有明确的吸热的2％以上的重量减少。
(3)在示出将FT－IR测定中得到的光谱用库伯卡－芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的图中，将在波数为860cm－1～890cm－1之间出现的峰分离，观察不到归属于碳酸钙的877cm－1附近的峰。需要说明的是，峰分离例如通过使用fityk 0.9.4这一软件在函数类型(Function Type)：高斯(Gaussian)、拟合方法(Fitting Method)：Levenberg－Marquardt的条件下处理来进行。
(4)基于准医药品原料标准2006(羟基磷灰石)进行试验时，气泡产生量为0.25mL以下。
另外，“不含碱金属元素”是指：实质上不含碱金属元素，关于各碱金属元素，表示相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的碱金属元素重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，通过ICP－MS进行分析即可。
而且，如上所述，根据本方式，也可以制成不含除了钙以外的碱土金属元素、过渡金属元素的磷酸钙烧结体粒子组。
像这样，通过实质上不含除了钙以外的碱土金属元素、过渡金属元素，而能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、而且细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。另外，通过实质上不含过渡金属元素，能够进一步提高对生物体的安全性。
需要说明的是，“不含碱土金属元素”(“不含过渡金属元素”)表示：与上述同样地，关于各碱土金属元素(各过渡金属元素)，相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的碱土金属元素(过渡金属元素)的重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP－MS进行分析即可。
在此，关于通过本制造方法而得到的磷酸钙粒子组，作为水分吸附性，还具有以下的性质(A)。
(A)充分干燥后(例如在常压下、温度60℃、湿度45％～85％的条件下干燥18小时以上后)，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上后，用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，在25℃～200℃的温度范围内减少的重量为2％以下。
发现通过使磷酸钙粒子组满足这种性质，能够进一步提高细胞粘附性。
另外，本方式中的烧成磷酸钙粒子组的通过X射线衍射法(XRD)测定的d＝2.814时的半峰宽优选满足0.2～0.8，更优选满足0.3～0.7。通过将烧成磷酸钙粒子组的半峰宽设为该范围，能够进一步降低溶解性，且进一步提高细胞粘附性。
需要说明的是，在调整半峰宽，时可以适当调整烧成温度和烧成时间，想要设为上述半峰宽时，例如可以将烧成温度(最高到达温度)设为600℃～800℃、将该温度范围的保持时间设为0h～1h等。
＜＜＜第二制造方法＞＞＞
以下说明本发明的磷酸钙粒子组的第二制造方法，然后说明通过该第二制造方法得到的陶瓷粒子组。
＜＜1.陶瓷粒子组的第二制造方法＞＞
＜1－1.原料＞
作为烧成前的陶瓷原料、即磷酸钙(CaP)，作为具体例子，可列举羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、偏磷酸钙(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6Cl2等。在此，该磷酸钙(CaP)可以是通过湿式法、干式法、水解法、水热法等公知的制造方法人工制造的磷酸钙，另外，也可以是由骨、齿等得到的源自天然的磷酸钙。
＜1－2.工艺＞
本方式的陶瓷粒子组的制造方法至少包括“混合工序”、“烧结工序”和“酸洗工序”即可，也可以包括其它工序(例如“一次粒子生成工序”、“去除工序”、“粉碎工序”、“干燥工序”等)。
例如，本方式的陶瓷粒子组的制造方法按照“1.一次粒子生成工序”→“2.混合工序”→“3.烧结工序”→“4.酸洗工序”的顺序来进行。
(一次粒子生成工序)
以下，例示出在本方式的磷酸钙粒子组的制造方法中一次粒子为球状和杆状的情况，但本方式的制造方法不限定于此，作为一次粒子，可以是能够制造的所有形状。
·球状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
首先，“一次粒子”是指：在陶瓷粒子组的制造工序的烧结前，由陶瓷原料{磷酸钙(CaP)、羟基磷灰石等}形成的粒子。即，是指在陶瓷粒子的制造工序中最初形成的粒子。另外，狭义上是指单晶粒子。需要说明的是，在权利要求书和说明书中，“一次粒子”的意思还包括非晶质(无定形)、低结晶性的状态的粒子、以及之后进行了烧结的烧结体的状态的粒子。与此相对地，“二次粒子”是指：两个以上的“一次粒子”彼此通过融合等物理结合、范德华力、静电相互作用或共价键等化学键合而结合形成的状态的粒子。特别是，一次粒子彼此的结合个数、结合后的形状等没有限定，是指2个以上的一次粒子结合而得的所有形式。另外，特别是“单晶一次粒子”是指：包含陶瓷原料的单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块。需要说明的是，上述“在离子相互作用下集合化而得的粒子块”是指：在利用包含水或有机溶剂的介质进行分散的情况下，在离子相互作用下自集合的粒子块，不包含粒子间由于烧结而熔融并多晶化的二次粒子。
该一次粒子生成工序只要是其本身公知且能够生成上述一次粒子的工序，则没有特别限定，可以根据所制造的陶瓷的原料适当选择并采用。例如，如果在常温下向氢氧化钙浆料中滴加磷酸，则沉淀出磷酸钙(CaP)的粒子。
本方式的陶瓷粒子组的制造方法为下述方法：对于包含通过上述一次粒子生成工序而生成的一次粒子的一次粒子组，一边防止其融合等一边进行烧结而制造陶瓷粒子组。因此，通过该一次粒子生成工序而生成的一次粒子的状态(粒径、粒度分布)直接反映于作为最终产物的陶瓷粒子的状态(粒径、粒度分布)。因此，在想要制造粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布窄的)陶瓷粒子组的情况下，需要在该一次粒子生成工序中预先生成粒径微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布窄的)一次粒子组。
作为所述情况下优选的一次粒子的粒径(平均粒径和/或粒度分布)，优选为10nm～700nm、进一步优选为15nm～450nm、最优选为20nm～400nm。另外，包含一次粒子的一次粒子组的粒径的变异系数优选为20％以下、进一步优选为18％以下、最优选为15％以下。需要说明的是，一次粒子的粒径和变异系数可以使用动态光散射或电子显微镜对至少100个以上的一次粒子测定粒径并计算。
需要说明的是，“变异系数”是表示能够通过标准偏差÷平均粒径×100(％)来计算的粒子间的粒径偏差的值。
对于生成如上所述的微细(纳米尺寸)且粒径均匀的(粒度分布窄的)一次粒子组的方法，没有特别限定，可列举例如日本特开2002－137910号公报、日本专利第5043436号公报、Journal of Nanoscience and Nanotechnology 7,848－851,2007中记载的方法。
另外，本工序可以包括：用水等洗涤所生成的一次粒子的工序；通过离心分离、过滤等来回收一次粒子的工序。
·杆状陶瓷粒子的一次粒子生成工序
杆状陶瓷粒子{粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长且晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子}的一次粒子生成工序本身是公知的，可列举例如日本特开2002－137910号公报、Journal of NanoparticleResearch 9,807－815,2007中记载的方法。
另外，本工序可以包括：用水等洗涤所生成的一次粒子的工序；通过离心分离、过滤等来回收一次粒子的工序。
(混合工序)
该混合工序是将一次粒子与抗融合剂进行混合的工序。通过使利用上述一次粒子生成工序而得到的一次粒子组的粒子间预先隔着抗融合剂，能够防止之后的烧结工序中的一次粒子彼此的融合。需要说明的是，将通过该混合工序而得到的一次粒子与抗融合剂的混合物称为“混合粒子”。
在此，作为“抗融合剂”，只要能够防止一次粒子间的融合，则没有特别限定，优选在后续的烧结工序的烧结温度下为不挥发性。这是因为：由于在烧结温度条件下为不挥发性，因此，不会在烧结工序中从一次粒子间消失，能够可靠地防止一次粒子彼此的融合。其中，不需要在烧结温度下具有100％的不挥发性，呈现在烧结工序结束后在一次粒子间残留10％以上这一程度的不挥发性即可。另外，抗融合剂可以在烧结工序结束后利用热而使其化学分解。即，只要在烧结工序结束后发生残留，则没必要在烧结工序的开始前后均为同一物质(化合物)。
另外，抗融合剂优选为溶解于溶剂、特别是水系溶剂的物质。通过使用溶解于溶剂的抗融合剂作为如上所述的抗融合剂，则仅将混有抗融合剂的陶瓷粒子组悬浮在纯水等水系溶剂中即可去除抗融合剂(例如碳酸钙等)。特别是，如果是溶解于水系溶剂的抗融合剂，则在去除抗融合剂时无需使用有机溶剂，因此，去除工序不需要与使用有机溶剂相应的设备、有机溶剂废液处理。因此，可以说能够更简便地从陶瓷粒子组中去除抗融合剂。作为上述溶剂，没有特别限定，例如，作为水系溶剂，可列举水、乙醇、甲醇等，作为有机溶剂，可列举丙酮、甲苯等。
另外，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含草酸盐、乙二胺、联吡啶、乙二胺四乙酸盐等螯合化合物。此外，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含氯化钠、硝酸铵、碳酸钾等电解质离子。
在此，可以说：抗融合剂相对于溶剂的溶解度越高，则去除效率越高，因此优选。若将相对于溶剂100g的溶质量(g)设为溶解度，则所述优选的溶解度优选为0.01g以上、进一步优选为1g以上、最优选为10g以上。
作为上述抗融合剂的具体例子，可列举：氯化钙、氧化钙、硫酸钙、硝酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、乙酸钙、柠檬酸钙等钙盐(或络合物)；氯化钾、氧化钾、硫酸钾、硝酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾等钾盐；氯化钠、氧化钠、硫酸钠、硝酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠等钠盐等。
需要说明的是，在该混合工序中，对于使一次粒子与抗融合剂进行混合的方法，没有特别限定，可以是向固体的一次粒子中混合固体的抗融合剂后，使用混料器进行混合的方法，也可以进行向抗融合剂的溶液中分散一次粒子的方法。其中，由于将固体与固体均匀地混合较为困难，因此可以说，对于使抗融合剂均匀且可靠地隔在一次粒子间而言，后者是优选的方法。采用后者的方法时，优选预先使分散有一次粒子的抗融合剂溶液进行干燥。这是因为能够长期维持一次粒子与抗融合剂均匀混合的状态。在后述的实施例中，使羟基磷灰石一次粒子0.5g分散在碳酸钙饱和水溶液中，以80℃使其干燥而获取混合粒子。
另外，该混合工序可以是：将包含在侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的高分子化合物的溶液与上述一次粒子进行混合，并进一步添加金属盐(碱金属盐和/或碱土金属盐和/或过渡金属盐)的工序。通过采用上述工序，高分子化合物吸附到羟基磷灰石表面，由此能够可靠地防止抗融合剂混合过程中的羟基磷灰石彼此的接触，之后通过添加钙盐，能够使抗融合剂可靠地析出至羟基磷灰石表面。需要说明的是，在以下的说明中，将侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的高分子化合物简称为“高分子化合物”。
上述高分子化合物只要是侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的化合物，则没有特别限定。例如，作为侧链具有羧基的高分子化合物，可列举聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、羧甲基纤维素、苯乙烯－马来酸酐共聚物等，作为侧链具有硫酸基的高分子化合物，可列举聚丙烯酸烷基硫酸酯、聚甲基丙烯酸烷基硫酸酯、聚苯乙烯硫酸等，作为侧链具有磺酸基的高分子化合物，可列举聚丙烯酸烷基磺酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚苯乙烯磺酸等，作为侧链具有磷酸基的高分子化合物，可列举聚丙烯酸烷基磷酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磷酸酯、聚苯乙烯磷酸、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸等，作为侧链具有膦酸基的高分子化合物，可列举聚丙烯酸烷基膦酸酯、聚甲基丙烯酸烷基膦酸酯、聚苯乙烯膦酸、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸、聚乙烯基烷基膦酸等，作为侧链具有氨基的高分子化合物，可列举聚丙烯酰胺、聚乙烯基胺、聚甲基丙烯酸氨基烷基酯、聚氨基苯乙烯、多肽、蛋白质等。需要说明的是，在该混合工序中，可以使用上述高分子化合物中的任一种，也可以将两种以上高分子化合物混合使用。
需要说明的是，上述高分子化合物的分子量没有特别限定，优选为100g/mol以上且1000000g/mol以下、进一步优选为500g/mol以上且500000g/mol以下、最优选为1000g/mol以上且300000g/mol以下。若小于上述优选范围，则进入一次粒子间的比例减少，阻止一次粒子彼此接触的比例变低。另外，若超过上述优选范围，则高分子化合物的溶解度变低、包含该高分子化合物的溶液的粘度变高等操作性变差，因此不优选。
需要说明的是，包含高分子化合物的溶液优选为水溶液。这是因为：羟基磷灰石烧结体粒子在强酸性条件下发生溶解。需要说明的是，只要包含高分子化合物的水溶液的pH为5以上且14以下，且为HAp粒子不溶的条件，则没有特别限定。包含该高分子化合物的水溶液通过将高分子化合物溶解于蒸馏水、离子交换水等，并用氨、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液调节pH即可。
另外，上述水溶液所包含的高分子化合物的浓度优选为0.001％w/v以上且50％w/v以下、进一步优选为0.005％w/v以上且30％w/v以下、最优选为0.01％w/v以上且10％w/v以下。若小于上述优选范围，则进入一次粒子间的量变少、阻止一次粒子彼此接触的比例变低。另外，若超过上述优选范围，则高分子化合物的溶解变难、包含该高分子化合物的溶液的粘度变高等操作性变差，因此不优选。
本方式的混合工序中，将包含上述高分子化合物的溶液与一次粒子进行混合。所述混合中，例如向该溶液中投入一次粒子，并通过搅拌操作等使该一次粒子分散即可。通过所述操作，在上述本方式的陶瓷粒子组的制造方法中，上述高分子化合物吸附到一次粒子表面，能够将羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一者附加至该一次粒子的表面。此时，该羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基在溶液中以离子的状态存在。
接着，如果向将包含高分子化合物的溶液与一次粒子混合而得的溶液中进一步添加金属盐(碱金属盐和/或碱土金属盐和/或过渡金属盐)，则上述一次粒子表面存在的羧酸离子、硫酸离子、磺酸离子、磷酸离子、膦酸离子、氨基离子与金属离子(碱金属离子和/或碱土金属离子和/或过渡金属离子)键合，在一次粒子的表面生成羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐。所述金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐作为上述抗融合剂而发挥功能。因此，在其表面生成有金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐的一次粒子是所谓的“混合粒子”。需要说明的是，所述金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐发生沉淀，因此，将该沉淀物回收后，使其干燥并供于后述烧结工序即可。上述干燥可列举例如在减压条件下(优选为1×105Pa以上且1×10－5Pa以下，进一步优选为1×103Pa以上且1×10－3Pa以下，最优选为1×102Pa以上且1×10－2Pa以下)加热(优选为0℃以上且200℃以下，进一步优选为20℃以上且150℃以下，最优选为40℃以上且120℃以下)来进行的方法。需要说明的是，在上述干燥中，从能够降低干燥温度的观点出发，优选在减压条件下，但也可以在大气压条件下进行。
作为上述碱金属盐，没有特别限定，可以利用例如氯化钠、次氯酸钠、亚氯酸钠、溴化钠、碘化钠、碘酸钠、氧化钠、过氧化钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、硒酸钠、亚硝酸钠、硝酸钠、磷化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氯化钾、次氯酸钾、亚氯酸钾、溴化钾、碘化钾、碘酸钾、氧化钾、过氧化钾、硫酸钾、硫代硫酸钾、硒酸钾、亚硝酸钾、硝酸钾、磷化钾、碳酸钾、氢氧化钾等。
另外，作为上述碱土金属盐，可以利用例如氯化镁、次氯酸镁、亚氯酸镁、溴化镁、碘化镁、碘酸镁、氧化镁、过氧化镁、硫酸镁、硫代硫酸镁、硒酸镁、亚硝酸镁、硝酸镁、磷化镁、碳酸镁、氢氧化镁、氯化钙、次氯酸钙、亚氯酸钙、溴化钙、碘化钙、碘酸钙、氧化钙、过氧化钙、硫酸钙、硫代硫酸钙、硒酸钙、亚硝酸钙、硝酸钙、磷化钙、碳酸钙、氢氧化钙等。
另外，作为上述过渡金属盐，可以利用例如氯化锌、次氯酸锌、亚氯酸锌、溴化锌、碘化锌、碘酸锌、氧化锌、过氧化锌、硫酸锌、硫代硫酸锌、硒酸锌、亚硝酸锌、硝酸锌、磷化锌、碳酸锌、氢氧化锌、氯化铁、次氯酸铁、亚氯酸铁、溴化铁、碘化铁、碘酸铁、氧化铁、过氧化铁、硫酸铁、硫代硫酸铁、硒酸铁、亚硝酸铁、硝酸铁、磷化铁、碳酸铁、氢氧化铁等。另外，可以为镍化合物。
需要说明的是，向将包含高分子化合物的溶液与一次粒子混合而得的溶液中添加的金属盐(碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属盐)可以为1种，也可以为2种以上的混合物。另外，金属盐(碱金属盐、碱土金属盐、过渡金属)可以为固体的状态，但从能够均匀添加和能够控制添加浓度等理由出发，优选以水溶液的形式添加。另外，要添加的金属盐(碱金属盐和/或碱土金属盐和/或过渡金属盐)的量(浓度)只要是与一次粒子表面存在的羧酸离子、硫酸离子、磺酸离子、磷酸离子、膦酸离子、氨基离子进行键合而生成金属(碱金属和/或碱土金属和/或过渡金属)的羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、氨基酸盐的条件，则没有特别限定，在适当研究的基础上进行决定即可。
需要说明的是，由于聚丙烯酸钠可溶于水，因此，在本混合工序中可直接用作抗融合剂，但聚丙烯酸钙不溶于水，因此，优选暂时仅使聚丙烯酸吸附到一次粒子表面后，再添加钙盐等，由此使聚丙烯酸钙析出至一次粒子表面。另外，在高温(约300℃以上)下将一次粒子进行预烧时，高分子化合物发生分解，因此可以说：为了在预烧后也作为抗融合剂发挥功能，优选使高分子化合物的金属盐预先析出至一次粒子的表面。其中，在高分子化合物不分解(不软化)的温度下将一次粒子进行预烧(热处理)时，没有特别必要使高分子化合物的金属盐预先析出至一次粒子的表面。
(烧结工序)
该烧结工序是将通过上述混合工序得到的混合粒子暴露于烧结温度，将该混合粒子所包含的一次粒子制成陶瓷粒子(烧结体粒子)的工序。由于在一次粒子的粒子间隔着抗融合剂，因此，即使在暴露于烧结工序中的高温条件的情况下，也能够防止一次粒子彼此的融合。
该烧结工序中的烧结温度以陶瓷粒子的硬度达到期望的硬度的方式适当设定即可，例如，更优选在100℃～1800℃的范围内，进一步优选为150℃～1500℃，最优选为200℃～1200℃。需要说明的是，关于烧结时间，以期望的陶瓷粒子的硬度等作为基准进行适当设定即可。在后述实施例中，以800℃进行了1小时的烧结。
需要说明的是，该烧结工序中使用的装置等没有特别限定，根据制造规模、制造条件等适当选择市售的烧成炉并采用即可。
(去除工序)
该去除工序是将混在通过烧结工序而得到的陶瓷粒子组的粒子间的抗融合剂去除的工序。
关于去除的手段和方法，根据上述混合工序中采用的抗融合剂来适当采用即可。例如，在使用具有溶剂溶解性的抗融合剂的情况下，通过使用不溶解陶瓷粒子的溶剂(非溶解性)且溶解抗融合剂(溶解性)的溶剂，能够仅将抗融合剂溶解去除。作为所用的溶剂，只要是满足上述要件的溶剂则没有特别限定，可以是水系溶剂，也可以是有机溶剂。例如，作为水系溶剂，可列举水、乙醇、甲醇等，作为有机溶剂，可列举丙酮、甲苯等。
另外，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含草酸盐、乙二胺、联吡啶、乙二胺四乙酸盐等螯合化合物。此外，为了提高抗融合剂在水中的溶解性，上述水系溶剂可以包含氯化钠、硝酸铵、碳酸钾等电解质离子。
其中，从该去除工序中不需要与使用有机溶剂相应的设备、不需要有机溶剂废液处理、制造作业的安全性高、对环境造成的风险低等理由出发，使用的溶剂优选为水系溶剂。
需要说明的是，在羟基磷灰石烧结体粒子的情况下，由于羟基磷灰石烧结体粒子在pH为4.0以下的条件下发生溶解，因此，优选在pH为4.0～pH为12.0的条件下进行去除工序。
然而，在使用溶剂来去除抗融合剂的情况下，使通过烧结工序而得到的包含抗融合剂的陶瓷粒子组悬浮于溶剂后，通过过滤或离心分离而仅回收陶瓷粒子即可。本方式的陶瓷粒子组的制造方法中，上述操作不限定于1次，可以进行2次以上。通过进行两次以上的上述操作，可以说陶瓷粒子间的抗融合剂的去除率进一步提高。其中，从制造工序变得复杂、制造成本变高、陶瓷粒子的回收率降低等理由出发，不优选过度进行上述操作。因此，上述操作的次数以抗融合剂的目标去除率作为基准进行适当决定即可。
需要说明的是，本工序中，为了使粒径更均匀，也可以包含分级工序。
除了上述使用溶剂来去除抗融合剂的方法以外，通过使用磁性体作为抗融合剂而能够使用磁铁来去除抗融合剂。更具体而言，将通过烧结工序而得到的包含抗融合剂的陶瓷粒子(粗陶瓷粒子)组悬浮于适当的溶剂(水等)而使其分散后，对该悬浮液施加磁力，仅使抗融合剂吸附到磁铁，仅回收未吸附的陶瓷粒子。另外，也可以进行如下方法：不特别地悬浮于溶剂，而是将粗陶瓷粒子研碎而制成粉体后，利用磁铁来分离抗融合剂的方法。其中可以说：制成悬浮液时，陶瓷粒子与抗融合剂容易剥离，抗融合剂的去除率高。需要说明的是，能够应用该方法的陶瓷粒子优选为非磁性体或弱磁性体。
(酸洗工序)
酸洗工序是用酸洗涤通过烧结工序而得到的陶瓷粒子(烧结体粒子)的工序。洗涤工序的目的是去除烧结体粒子所含的碳酸钙等。
酸可以使用不对陶瓷粒子造成损伤这一程度的弱酸。可列举例如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或它们的铵盐。
酸洗工序通过使磷酸钙烧结体悬浮于酸溶液等来进行。例如，通过将使磷酸钙烧结体悬浮于酸溶液并进行离心分离后弃去上清液的操作重复进行至上清液的pH达到6.0～9(优选为6.5～8.5、进一步优选为7.0～7.5)为止，从而进行酸洗工序。更详细而言，例如使HAp悬浮于0.2wt％的硝酸铵水溶液，进行5分钟的超声波照射，并通过离心分离进行固液分离，弃去上清液。将该操作重复进行至上清液的pH达到8为止后，使其悬浮于去离子水，进行离心分离，并弃去上清液，将上述操作重复进行三次以上，可以由此来进行酸洗工序。
(粉碎工序)
粉碎工序是将上述烧结工序后的聚集体粉碎而得到期望尺寸的烧成磷酸钙粒子组的工序。在此，通常经二次粒子化的烧成体即使实施相当程度的粉碎工序也几乎不可能微小化至一次粒子的尺寸。另一方面，根据本方式的方法，进行简略的粉碎工序即可容易地粉碎至一次粒子的尺寸水平。在此，粉碎方法没有特别限定，例如为超声波处理、使用粉碎球的粉碎处理。需要说明的是，在粉碎处理后，也可以去除未粉碎的物质等来收集粒径更小的粒子。
(干燥工序)
干燥工序是在上述粉碎工序、上述洗涤工序后，进行加热等而去除溶剂、得到磷酸钙粒子组的工序。干燥方法没有特别限定。
＜＜2.由第二制造方法得到的磷酸钙烧结体粒子组＞＞
＜2－1.球状磷酸钙烧结体粒子组＞
通过本制造方法得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，上述陶瓷粒子是磷酸钙烧结体粒子，上述陶瓷粒子实质上不含碳酸钙。此外，上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
此外，通过本制造方法得到的球状磷酸钙烧结体粒子组中，陶瓷粒子组的粒径的变异系数优选为30％以下、优选为25％以下、特别优选为20％以下。该陶瓷粒子组是微粒且粒径均匀(粒度分布窄)。因此，不用特别进行高度的分级等附加操作即发挥出能够更均匀地吸附到医疗用高分子材料的效果。而且不含碳酸钙，因此，在用作生物材料时，能够防止材料的生物亲和性、溶解性发生变化的情况。另外，该陶瓷粒子组显示出高分散性。
另外，从其它方面出发，通过本制造方法得到的球状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其是包含球状的陶瓷粒子的陶瓷粒子组，若将包含单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块作为单晶一次粒子，则上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例占据超过半数，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组实质上不含碳酸钙。该陶瓷粒子组的超过半数以在溶剂中分散性优异的包含单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块(单晶一次粒子)的形式存在。因此，发挥容易吸附到所述医疗用高分子基材的效果。另外，一次粒子彼此没有结合，因此比表面积高。另外，由于在生物体内稳定性高、分散性优异，因此发挥可以作为能够负载药剂或缓释药剂的医疗用材料使用的效果。而且，由于实质上不含碳酸钙，因此在作为生物材料使用时，可维持材料的生物亲和性、磷酸钙原本的溶解性。需要说明的是，像这样，或者也可将上述包含单晶的一次粒子在离子相互作用下集合化而得的粒子块作为陶瓷粒子。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组所含的单晶一次粒子的比例可以为70％以上。通过采用这种构成，发挥容易吸附到医疗用高分子基材的效果。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子的粒径可以在10nm～700nm的范围内。根据该构成，发挥能够更均匀地吸附到医疗用高分子材料的效果。
需要说明的是，在本发明中，“上述陶瓷粒子(二次粒子)的粒径”是指：上述陶瓷粒子(二次粒子)的数均粒径。二次粒子的粒径及变异系数可以使用动态光散射法或电子显微镜对至少100个以上二次粒子测定粒径并计算。或者，根据本发明的制造方法，一次粒子彼此不进行结合地形成二次粒子，因此二次粒子的粒径和/或粒度分布与一次粒子的粒径和/或粒度分布实质上等同。因此，测定一次粒子的粒径和/或粒度分布即可获知二次粒子的粒径和/或粒度分布。
上述陶瓷粒子的粒径的下限可以设为10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm。另一方面，上述陶瓷粒子的粒径的上限可以设为700nm、650nm、600nm、550nm、500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm。
上述陶瓷粒子的粒径的范围可以设为10nm～700nm、10nm～650nm、10nm～600nm、15nm～550nm、15nm～500nm、15nm～450nm、20nm～400nm、20nm～350nm、20nm～300nm、25nm～250nm、25nm～200nm、25nm～150nm、30nm～100nm、30nm～90nm、30nm～80nm、35nm～70nm、35nm～60nm、35nm～50nm。
另外，该陶瓷粒子组中，上述陶瓷粒子组的粒径的变异系数可以为20％以下。通过采用该构成，不用特别地进行高度的分级等附加操作即发挥能够更均匀地吸附到医疗用高分子材料的效果。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子由生物体适应性更高、能够用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，作为医疗用材料是特别优选的。
＜2－2.杆状磷酸钙烧结体粒子组＞
通过本制造方法得到的杆状磷酸钙烧结体粒子组的特征在于，其为包含陶瓷粒子的陶瓷粒子组，上述陶瓷粒子是粒径的短轴的最大直径为30nm～5μm、粒径的长轴为75nm～10μm、沿着c轴方向生长且晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为1～30的陶瓷粒子，上述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，且上述陶瓷粒子组实质上不含碳酸钙。此外，上述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
该杆状磷酸钙烧成粒子组的供于粘接的面积与以往的微粒相比格外大，因此能够提高与高分子基材的粘接性，因此，适合于修饰导管等生物亲和性医用材料等高分子表面。而且实质上不含碳酸钙，因此在作为生物材料使用时，能够防止由材料产生二氧化碳的情况。需要说明的是，作为修饰高分子表面的方法，可以使用下述方法：使磷酸钙(例如羟基磷灰石纳米粒子)的活性基团与高分子基体、例如使表面具有羧基的乙烯基系聚合性单体接枝聚合而得的硅橡胶的活性基团发生化学反应而制成复合体的方法；使用固化性粘接剂的方法；将高分子基材加热至熔点附近而埋设于基材的方法等(关于这一点，上述球状磷酸钙烧结体粒子组也同样)。需要说明的是，作为杆形状，可以为前端角具有斜角面的截头形柱状结构。
另外，该陶瓷粒子可以为羟基磷灰石烧结体粒子。该粒子由生物体适应性更高、能够用于广泛用途的羟基磷灰石烧结体构成。因此，特别优选作为医疗用材料。
＜2－3.用通式表示的磷酸钙烧结体粒子组＞
通过本制造方法得到的上述2－1和2－2的磷酸钙烧结体粒子组可以用下述通式表示。
Cax(PO4)6－y(CO3)y(OH)2
(式中，x为8以上且12以下的数(优选为9以上且11以下的数、进一步优选为9.5以上且10.5以下的数)，y是大于0且为3以下的数(优选大于0且为2以下的数、进一步优选大于0且为1以下的数))。
Ca、(PO4)、CO3的测定方法如下所示。关于Ca和PO4，将测定样品溶解于1N硝酸，按照以式量换算达到100ppm的方式调整测定溶液，使用ICP发光分析(Thermo FischerScientific公司制、iCAP7600Duo)，测定上述测定溶液。另外，关于CO3，利用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，由在700℃～950℃的温度范围中减少的重量来评价脱碳酸量。
＜2－3.结构＞
接着，对于通过本方式的制造方法得到的磷酸钙烧结体粒子组的结构进行说明。
本方式是一种磷酸钙烧结体粒子组，其主要特征在于，实质上不含碳酸钙。另外，至少在其表面包含碳酸磷灰石。
本发明人们实施专利文献1的发明时发现：在磷酸钙烧结体粒子的表面产生碳酸钙。令人惊讶的是：不仅在使用碳酸钙等包含碳酸的抗融合剂的情况下，在使用硝酸钙、硝酸钠等不含碳酸的抗融合剂的情况下，也在磷酸钙烧结体粒子的表面产生碳酸钙(参照下述的比较例2－2和2－3)。其原因在于，硝酸钙、硝酸钠通过加热而变成氧化钙、氧化钠。这些物质是强碱，与电炉内存在的二氧化碳发生反应而生成碳酸钙。另外，羟基磷灰石容易发生离子交换，因此，构成作为抗融合剂使用的盐的离子与构成羟基磷灰石的离子发生交换，晶体结构发生变化。此时，羟基磷灰石表面的钙离子变得过多，推测与电炉中的二氧化碳发生反应而生成碳酸钙。本发明人们发现：通过利用酸洗工序等来去除该碳酸钙，在磷酸钙烧结体粒子(粒子组)的表面等产生碳酸磷灰石。
本方式中，通过不含碳酸钙且至少在磷酸钙烧结体粒子(粒子组)的表面包含碳酸磷灰石，生物亲和性的降低、溶解性变化得到抑制，能够制成显示高分散性的磷酸钙烧结体粒子。
此外，在本方式中，通过不含碱金属元素，能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、此外细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。
在此，“不含碳酸钙”是指实质上不含碳酸钙，不排除微量的含有的情况，更具体而言，满足以下的基准(1)～(3)。
(1)根据X射线衍射的测定结果，碳酸钙为：碳酸钙(式量：100.09)/羟基磷灰石(式量：1004.62)＝0.1/99.9(式量换算比)以下。
(2)在热重差热分析(TG－DTA)测定中，在650℃～800℃观察不到伴有明确的吸热的2％以上的重量减少。
(3)在示出将FT－IR测定中得到的光谱用库伯卡－芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的图中，将在波数为860cm－1～890cm－1之间出现的峰分离，观察不到归属于碳酸钙的877cm－1附近的峰。需要说明的是，峰分离例如通过使用fityk 0.9.4这一软件在函数类型(Function Type)：高斯(Gaussian)、拟合方法(Fitting Method)：Levenberg－Marquardt的条件下处理来进行。
“包含碳酸磷灰石”是指：按照公知的碳酸磷灰石的测定方法进行测定，结果是存在碳酸磷灰石。例如是指：在FT－IR光谱中，在1350cm－1～1500cm－1处观察到吸收。
需要说明的是，FT－IR分析装置和测定条件如下所示。以相对于溴化钾〔KBr〕达到10重量％的方式取羟基磷灰石烧成体粒子组，并用玛瑙研钵充分粉碎，将由此得到的测定样品使用Perkin elmer公司制的FT－IR Spectrum100，通过扩散反射以8次的累计次数对450cm－1～4000cm－1的范围进行测定。
另外，热重差热分析(TG－DTA)测定条件如下所示。利用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，由700℃～950℃的温度范围中减少的重量评价脱碳酸量。
另外，“不含碱金属元素”是指：关于各碱金属元素，表示相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的碱金属元素重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP－MS进行分析即可。
而且，如上所述，根据本方式，也可以制成不含除了钙以外的碱土金属元素、过渡金属元素的磷酸钙烧结体粒子组。
像这样，通过实质上不含除了钙以外的碱土金属元素、过渡金属元素，而能够制成结晶性进一步提高、不易溶解、而且细胞粘附性优异的磷酸钙烧结体粒子。另外，通过实质上不含过渡金属元素，能够进一步提高对生物体的安全性。
需要说明的是，“不含除了钙以外的碱土金属元素”(“不含过渡金属元素”)表示：与上述同样地，关于各碱土金属元素(各过渡金属元素)，相对于磷酸钙烧结体粒子整体重量的除了钙以外的碱土金属元素(过渡金属元素)的重量为10ppm以下(优选为1ppm以下)。需要说明的是，作为分析方法，可以应用现有公知的方法，例如通过ICP－MS进行分析即可。
在此，可以认为：想要制造“不含碱金属元素”、“不含除了钙以外的碱土金属元素”和/或“不含过渡金属元素”的磷酸钙烧结体粒子组时，作为原料(特别是抗融合剂)的选择，使用不含该元素的原料。
在此，关于通过本制造方法得到的磷酸钙粒子组，作为水分吸附性，还具有以下的性质(A)。
(A)充分干燥后(例如在常压下、温度60℃、湿度45％～85％的条件下干燥18小时以上之后)，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上后，用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，在25℃～200℃的温度范围内减少的重量为2％以下。
获知：通过使磷酸钙粒子组满足这种性质，而能够进一步提高细胞粘附性。
另外，本方式中的烧成磷酸钙粒子组通过X射线衍射法(XRD)测定的d＝2.814处的半峰宽优选满足0.2～0.8，更优选满足0.3～0.7。通过将烧成磷酸钙粒子组的半峰宽设为该范围，能够进一步降低溶解性，且进一步提高细胞粘附性。
需要说明的是，在半峰宽的调整中，可以适当调整烧成温度和烧成时间，想要设为上述半峰宽时，例如可以将烧成温度(最高到达温度)设为600℃～800℃、将该温度范围的保持时间设为0h～1h等。
在此，通过本制造方法得到的磷酸钙还包含B型碳酸磷灰石。获知通过使磷酸钙满足这种性质，能够进一步提高细胞粘附性。
需要说明的是，在基于上述FT－IR光谱的分析中，在1350cm－1～1500cm－1观察到2个吸收峰的情况下，可以认为是“包含碳酸磷灰石”且“包含B型碳酸磷灰石”{例如可以认为：在后述的图2－4等中，在1350cm－1～1500cm－1的范围观察到的两个吸收峰之中，右侧(1350cm－1侧)的峰相当于B型碳酸磷灰石的吸收峰}。
＜A－2.基材＞
接着，对“基材”没有特别限定，可使用公知的材料。可列举无机材料(例如，金属、例如不锈钢、钛、钴、铬、铂、其它金属、这些彼此的合金；陶瓷、例如氧化铝、氧化锆、二氧化钛、磷酸钙)、有机材料(例如，塑料、例如丝、聚酯、有机硅)。
更具体而言，可使用例如：丙烯腈－苯乙烯共聚物、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物、乙酸酯(乙酸纤维素)、乙烯－丙烯－二烯三元共聚物、乙烯－丙烯酸正丁酯－一氧化碳共聚物、乙烯－四氟乙烯共聚物、乙烯－乙烯醇共聚物、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯系弹性体(苯乙烯－乙基丁烯共聚物、苯乙烯－乙烯－乙烯－丙烯－苯乙烯共聚物(SEEPS)、苯乙烯－乙烯－丁二烯－苯乙烯共聚物、苯乙烯－乙烯－丙烯－苯乙烯共聚物(SEPS)、苯乙烯－丁二烯共聚物、苯乙烯嵌段共聚物等)、四氟乙烯－全氟烷基乙烯基醚共聚物、四氟乙烯－六氟丙烯共聚物、硝基纤维素、全氟乙烯－丙烯共聚物、聚丙烯腈、聚缩醛、聚酰胺(尼龙－11、尼龙－12、尼龙－6、尼龙－66、聚酰胺弹性体、聚酰胺聚醚嵌段共聚物、芳族聚酰胺纤维等)、聚异戊二烯、聚酰亚胺、聚氨酯(聚醚氨基甲酸酯、聚酯氨基甲酸酯、热塑性聚氨酯弹性体等)、聚醚酰亚胺、聚醚醚酮、聚醚砜、聚醚嵌段酰胺、聚酯(二醇改性聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯弹性体、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等)、聚乙烯(高密度聚乙烯、超高分子量聚乙烯、低密度聚乙烯等)、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚对二甲苯、聚偏氟乙烯、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯基砜、聚苯醚(日文：ポリフェニレンエーテル)、聚丁二烯、聚氟乙烯丙烯共聚物、聚偏氟乙烯、聚丙烯、聚丙烯－聚乙烯共聚物、聚苯醚(日语：ポニフェニレンオキサイド)(PPO/改性聚苯醚树脂)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基戊烯、聚单氯对二甲苯(聚对亚苯基二甲基)、聚偏氯乙烯、硬质聚氯乙烯、软质聚氯乙烯、氯乙烯－乙烯共聚物、Milastomer(烯烃系热塑性弹性体)、甲基丙烯酸甲酯－苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯－丁二烯－苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸羟基乙酯共聚物等；橡胶，例如丁腈橡胶、异戊二烯橡胶、乙丙橡胶、三元乙丙橡胶、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、氯丁橡胶(neoprene rubber)、硅树脂、丁苯橡胶、丁基橡胶、聚异戊二烯橡胶等；其它高分子系材料，例如氨基甲酸酯丙烯酸酯、氰基丙烯酸乙酯、二氢十氟戊烷、硬脂酸钠、纤维素、十二烷基苯磺酸钠、硝基纤维素、聚丙烯酸钠、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷－聚氟丙基甲基硅氧烷、聚乙烯醇等；金属，例如铝、铝合金系金属、金、金合金、贵金属合金、银焊料、钴铬合金系金属、黄铜、不锈钢系金属、钨、钽系金属、钛系金属、铜、镍－铜合金、镍－钛合金、镍－铬合金、铋(bismuth)、铂、铂－铱合金、铂－钨合金、钼钢等；陶瓷，例如磷酸三钙(TCP)、氧化铝(aluminium oxide)、铅玻璃、氧化锆、羟基磷灰石、硼硅酸玻璃、氧化钨等；以及例如三氧化铋、硫酸钡等。
如果是吸收型，则可列举例如：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯及它们的任意的组合的共聚物等水解性聚合物、镁合金等。另外，如果为非吸收型，则可列举例如不锈钢、镍－钛合金、钴铬合金、铂、铂合金等。需要说明的是，这些材料可以组合两种以上使用，另外，也可以将两种以上的非吸收型材料组合、或者将两种以上的吸收型材料组合、或者将非吸收型材料和吸收型材料组合。
《B.陶瓷粒子复合材料的制造方法》
接下来，说明使陶瓷粒子与基材进行复合的方法例子。该方法本身是周知的，可根据用途(例如所需要的剥离期)而采用合适的结合方法。通过该复合方法而使陶瓷粒子能够从基材剥离、或者不能剥离。
则能够剥离的复合方法，可列举以下的方法。在期望在较短时间内剥离之类的性质的情况下，可列举例如：通过实施提高基材表面的亲水性的处理(例如基材表面的电晕放电处理、臭氧处理)等而使基材与陶瓷粒子进行物理吸附(例如氢键、分子间作用力、离子键等)的方法。另外，在期望在较长时间剥离之类的性质的情况下，可列举例如：使陶瓷粒子与基材借助水解性连接物(例如聚乳酸之类的聚酯)而结合的方法。需要说明的是，该水解性连接物与基材及陶瓷粒子也可以为物理结合。或者，可列举在基材内埋设陶瓷粒子的方法(例如日本特开2016－011474号公报)。可以预测：在该基材本身被溶解或分解的情况下，随着基材的溶解或分解，陶瓷粒子也从基材游离。这样的方式也可以称为能够剥离。可以预测：通过调整基材的溶解或分解的速度，由此能够调整陶瓷粒子剥离所需要的时间、每一单位时间内的剥离量。
作为不能剥离的复合方法，可列举以下的方法。可列举例如：使基材与陶瓷粒子这两者反应而形成化学键(优选共价键)的方法(例如日本再表2010/125686号公报记载的借助硅烷偶联剂使两者化学键合的方法)、在基材内埋设陶瓷粒子的方法(例如日本特开2016－011474号公报)。该基材本身完全不溶解或不分解的情况、或相对于复合体的使用期而言仅极微量地溶解或分解的情况可以称为不能剥离的方式。
《C.陶瓷粒子剥离性复合材料的用途》
就本发明的陶瓷粒子剥离性复合材料而言，陶瓷粒子能够从基材剥离。在此，在使本发明的陶瓷粒子进入例如生物体内时，期望组织的初始生长性和初始稳定性。另一方面，在实现了组织的初始生长性和初始稳定性之后，有时期望被迅速代谢。在这样的情况下，优选物理吸附之类可以期待在较短时间内剥离的结合方法。作为具有该需求的用途，可列举脑部线圈(日文：脳コイル)、整形外科用植入物(人工关节)、移植物、导管(内表面附着有该陶瓷粒子的类型)、创伤包覆材料。另一方面，也存在优选该陶瓷粒子较长时间地存在、最终基材剥脱的用途。例如就移植物(典型的是钛材料)而言，初始时从细胞粘附性等观点出发优选该陶瓷粒子存在，此后则优选剥离基材、从而能够使移植物材料与组织牢固地结合。或者，另外还存在如下用途：担心如果在短间内剥离，则将该陶瓷粒子识别为异物而引起免疫系统的炎症，从而给健康的组织造成损伤的用途。作为该用途，除了移植物以外，还可列举导管、支架、脑部线圈、整形外科用植入物(人工关节)、移植物、导管(内表面附着有该陶瓷粒子的类型)、创伤包覆材料、人工血管。需要说明的是，上述具体用途之中，存在与应短时间内剥离的用途和应长期时剥离的用途两者相当的用途。关于此，该用途基于使用方式、应用者的状态等来决定应该短期剥离还是长期剥离而进行变更。
《C.陶瓷粒子固定(非剥离性)复合材料的用途》
就本发明的陶瓷粒子固定(非剥离性)复合材料而言，陶瓷粒子被固定于基材，不能剥离。该材料对于陶瓷粒子剥离为高风险的用途、基材表面需要长期稳定地存在陶瓷粒子的用途而言有效。例如，作为该用途，可列举导管、支架、脑部线圈、整形外科用植入物(人工关节)、移植物导管(内表面附着或埋设有陶瓷粒子的移植物导管)、创伤包覆材料、人工血管。
实施例
＜＜＜第一实施例＞＞＞
＜＜制造例＞＞
(实施例1－1：球状羟基磷灰石烧成体粒子组)
向装有去离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙:磷酸(摩尔比)＝5:3}，得到羟基磷灰石的一次粒子。其后，将反应容器内的上清液转移至废水容器后，添加去离子水，用搅拌器进行搅拌，并将上清液转移至废弃容器，将该作业重复2次。其后，将装有该沉淀物的反应容器一同在－10℃～－25℃冷冻一夜。其后，在室温下解冻，滤取解冻后的沉淀。其后，向烧成皿中投入约400g沉淀，放入烧成炉中，用1个多小时使之成为600℃，以600℃保存1小时后，用1小时以上进行冷却，由此实施烧成。其后，向烧成体中添加去离子水，进行30分钟以上的超声波照射。然后，转移至球磨机中，放入粉碎球，粉碎1小时。粉碎结束后，转移至带把手的烧杯中，使用网眼150μm的筛，去除未粉碎烧成体。需要说明的是，其后重复进行6次去离子水洗涤。其后，以60℃～80℃进行干燥，得到不含碱金属元素的实施例1－1的羟基磷灰石烧成体。
(实施例1－2：杆状羟基磷灰石烧成体粒子组)
在装有去离子水的反应容器内，一边搅拌硝酸钙四水合物水溶液，一边向硝酸钙四水合物水溶液中滴加磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙:磷酸(摩尔比)＝5:3}，得到羟基磷灰石的一次粒子。其后，将反应容器内的上清液转移至废水容器后，添加去离子水，用搅拌器进行搅拌，并将上清液转移至废弃容器，将该作业重复5次。其后，将装有该沉淀物的反应容器一同在－10℃～－25℃冷冻一夜。其后，在室温下解冻，滤取解冻后的沉淀。其后，向烧成皿中投入约400g沉淀，放入烧成炉中，用1个多小时使之成为600℃，以600℃保存1小时后，用1小时以上进行冷却，由此实施烧成。其后，向烧成体中添加去离子水，进行30分钟以上的超声波照射。然后，转移至球磨机中，放入粉碎球，粉碎1小时。粉碎结束后，转移至带把手的烧杯中，使用网眼150μm的筛，去除未粉碎烧成体。需要说明的是，其后重复进行7次去离子水洗涤。其后，以60℃～80℃进行干燥，得到不含碱金属元素的实施例1－2的羟基磷灰石烧成体。需要说明的是，该陶瓷粒子是粒径的短轴的平均最大直径为47nm、长轴为157nm、沿着c轴方向生长、晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为3.3、且前端角具有斜角面的截头形柱状结构的陶瓷粒子。
(比较例1－1)
按照日本专利第5043436号公报的实施例1，得到比较例1－1的羟基磷灰石烧成体。
＜＜X射线衍射试验＞＞
图1－1、图1－2和图1－3分别是实施例1－1、实施例1－2和比较例1－1的羟基磷灰石烧成体的X射线衍射测定的结果。由该图可知：图1－1中未观察到碳酸钙的峰，与此相对，图1－3中观察到碳酸钙的明确的峰。另外，关于实施例1－2，也与实施例1－1同样地可确认未观察到碳酸钙的峰。更具体而言，图1－1中仅能够确认到与羟基磷灰石(PDF 74－0565)一致的图案，另一方面，图1－3中在29.4°处观察到羟基磷灰石中不存在的峰，其与碳酸钙(calcite：PDF 72－1937)一致。需要说明的是，X射线衍射装置和测定条件如下所示。使用粉末X射线衍射装置{理学电机株式会社制、MiniFlex}，进行晶体结构分析。作为XRD中使用的X射线源，使用CuKα射线源{(埃)}，条件设为：输出为30kV/15mA、扫描速度为1.0°/分钟、取样宽度为0.01°、测定模式为连续。
需要说明的是，利用与上述X射线衍射试验相同的条件，测定d＝2.814处的半峰宽，结果是：实施例1－1为0.4左右，实施例1－2为0.5左右。
＜＜外观观察试验＞＞
图1－4和图1－5是实施例1－1的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。由这些照片可知：实施例1－1的羟基磷灰石烧成体粒子组是包含球状的羟基磷灰石烧成体粒子的羟基磷灰石烧成体粒子组，若将包含单晶的一次粒子、或者上述包含单晶的一次粒子通过离子相互作用集合化而成的粒子块作为单晶一次粒子，则上述羟基磷灰石烧成体粒子组所含的单晶一次粒子的比例占据超过半数。另外，图1－6和图1－7是实施例1－2的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。
＜＜粒径测定试验＞＞
关于实施例1－1和比较例1－1的羟基磷灰石烧成体(内毒素未灭活)，算出平均粒径和标准偏差(利用SEM获取9幅图像，在1幅图像中，计测12个粒子的粒径，确认合计108个粒子的粒径，算出平均值和标准偏差)。并且，关于将实施例1－1和比较例1－1的羟基磷灰石烧成体(内毒素未灭活)进行灭活而得到的产物，同样地算出平均粒径和标准偏差(利用SEM获取9幅图像，在1幅图像中，计测12个粒子的粒径，确认合计108个粒子的粒径，算出平均值和标准偏差)。需要说明的是，灭活步骤如下：(1)首先向干热灭菌(300℃、2小时)安瓿中计量放入HAp粉体；(2)将装有HAp的安瓿在开封状态下直接用干热灭菌器进行干热灭菌(300℃、2小时)；(3)将冷却至室温的安瓿进行焊封(封管)；(4)将已封管的安瓿再次用干热灭菌器进行干热灭菌(300℃、2小时)。表1－1为实施例1－1的羟基磷灰石烧成体，表1－2为比较例1－1的羟基磷灰石烧成体。
[表1－1]
平均粒径(nm) 标准偏差
干热灭菌前 39 8
干热灭菌后 37 10
[表1－2]
平均粒径(nm) 标准偏差
干热灭菌前 46 16
干热灭菌后 105 38
＜＜热重差热分析＞＞
进行实施例1－1、实施例1－2和比较例1－1的羟基磷灰石烧成体粒子组的热重差热分析(TG－DTA)测定，可确认：实施例中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。另一方面，比较例1－1中，在650℃～800℃观察到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。
另外，热重差热分析(TG－DTA)测定条件如下所示。利用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，根据在700℃～950℃的温度范围中减少的重量来评价脱碳酸量。
此外，作为水分吸附性的试验，使实施例1－1的羟基磷灰石烧成体粒子组在温度60℃、湿度45％～85％的条件下干燥18小时以上后，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上，利用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，测定在25℃～200℃的温度范围中减少的重量，结果达到1.43％。另外，关于实施例2－1也进行相同的试验，结果得到相同水平的结果。
＜＜FT－IR分析＞＞
对实施例1－1、实施例1－2和比较例1－1的羟基磷灰石烧成体粒子组进行FT－IR分析。详细而言，在表示将FT－IR测定中得到的光谱用库伯卡－芒克(KM)公式进行计算而得的吸光度的谱图中，将在波数为860cm－1～890cm－1之间出现的峰分离，并进行评价。其结果可确认：在实施例1－1和实施例1－2的羟基磷灰石烧成体粒子组中，观察不到归属于碳酸钙的877cm－1附近的峰。另一方面，在比较例1－1的羟基磷灰石烧成体粒子组中，观察到归属于碳酸钙的877cm－1附近的峰。
需要说明的是，FT－IR分析装置和测定条件如下所示。以相对于溴化钾〔KBr〕达到10重量％的方式取羟基磷灰石烧成体粒子组，并用玛瑙研钵充分粉碎，对于由此得到的测定样品，使用Perkin Elmer公司制的FT－IR Spectrum100，通过扩散反射以8次的累算次数对450cm－1～4000cm－1的范围进行测定。另外，峰分离使用fityk 0.9.4软件，在函数类型(Function Type)：高斯(Gaussian)、拟合方法(Fitting Method)：Levenberg－Marquardt的条件下处理来进行。
根据X射线衍射试验、热重差热分析和FT－IR分析的结果，实施例1－1和实施例1－2实质上不含碳酸钙。
与此相对，根据热重差热分析的结果，比较例1－1和比较例1－2包含碳酸钙。
＜＜发泡确认试验＞＞
而且，对于实施例1－1和1－2以及比较例1－1的羟基磷灰石烧成体，按照准医药品原料标准2006“羟基磷灰石”中记载的纯度试验(4)碳酸盐所示的步骤来实施试验。具体而言，在常温(20℃)下称量1.0g样品，添加水5mL并振混，使用吸气器减压1小时来进行脱气。脱气后，添加浓盐酸(35.0质量％)2mL，确认有无发泡。其结果，通过实施例得到的HAp确认不到发泡(气体产生量小于0.25mL)。另一方面，通过比较例得到的HAp中，发泡至因产生的泡而使上清液白浊的程度(气体产生量为0.25mL以上)。
＜＜细胞粘附试验＞＞
＜供试材料的制造＞
(洗涤处理)
对于圆形的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制片(直径9mm、厚度0.1mm)，实施醇处理(在醇(乙醇、2－丙醇等)中进行5分钟的超声波照射)。
(连接物导入工序)
对实施了洗涤处理的PET制片的两面实施电晕放电处理(100V、单面15秒)。将电晕放电处理后的PET制片和丙烯酸(和光纯药工业制)10mL装入20mL试管中，将试管内用真空泵进行减压，进行脱气操作。在减压状态下直接将试管焊封，在温度60℃的水浴中进行60分钟的接枝聚合。该处理后，为了去除基材表面上附着的丙烯酸均聚物，在水中、室温下搅拌60分钟后，对基材表面进行水洗，接着用乙醇洗涤。
(烧结羟基磷灰石微粒固定化处理)
上述处理后，将基材在1％的烧结羟基磷灰石微粒(实施例1－1、实施例1－2或比较例1－1的烧结羟基磷灰石微粒)的分散液中(分散介质：乙醇)在20℃下静置30分钟。其后，进行5分钟超声波照射，取出基材，以20℃、常压进行干燥，得到供试材料。
＜细胞粘附、细胞形态评价＞
使用所制作的供试材料，实施细胞粘附、细胞形态评价试验。需要说明的是，在试验之前，将供试材料进行乙醇洗涤，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)和培养基(MEMα(无血清))洗涤后(3次)，浸渍于培养基中，孵育至使用为止(37℃，5％CO2)。并且，按照下述步骤来实施细胞培养。首先，向48孔板中投入培养基(200μL/孔)和供试材料(试验用片)。其后，投入成骨细胞样细胞(MC3T3－E1(subclone14))的悬浮液(约1×105细胞/200μL/孔)，并培养3小时。
(细胞观察)
图1－8～1－10是分别使用实施例1－1、实施例1－2和比较例1－1的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。基于该照片，判断细胞的集合状态、细胞形态、细胞密度。将其结果示于表1－3。需要说明的是，关于细胞密度，“+”的数量越多，则表示细胞密度越高。另外，供试材料各自的平均覆盖率由SEM照片算出。
[表1－3]
使用的粒子 平均覆盖率 集合状态 细胞形态 细胞密度
实施例1－1 70.4％ 面粘附 多边形 +++
实施例1－2 35.7％ 面粘附 多边形 ++++
比较例1－1 45.2％ 点粘附 纺锤形/球形 ++
(染色观察)
接着，按照下述步骤实施染色观察。首先，将试验用片利用PBS洗涤而去除非粘附细胞，进行固定处理(4％PFA)和表面活性剂处理(0.5％Triton X－100/PBS)，接着，添加AlexaFluor(商标)488标记Acti－stain后，用封入剂(带有核染色色素DAPI)进行封入。利用荧光显微镜(Nikon、ECLIPSE Ti－S)，照射488nm的激光光线，利用肌动蛋白纤维的染色来确认细胞形态。照射405nm的激光光线，确认细胞核的染色。将其结果示于图1－11和图1－12。图1－11和图1－12是对于使用实施例1－1和实施例1－2的羟基磷灰石烧结体粒子组制造的供试材料而言，将源自肌动蛋白的荧光图像与源自细胞核的荧光图像合成而得的图像。由该图可知：在使用实施例1－1和实施例1－2的羟基磷灰石烧结体粒子组的情况下，可确认到由于肌动蛋白纤维充分发达，因此显示出优异的细胞粘附性，另外还可确认大部分细胞显示出大幅伸长的细胞形态。
由上述结果可以确认：本实施例的磷酸钙微粒的细胞形态为多边形，且显著促进细胞间粘附。由此可以明确：本实施例的磷酸钙微粒会促进细胞形态分化。
＜＜结晶性＞＞
使用粉末X射线衍射装置{理学电机株式会社制、MiniFlex600}，进行晶体结构分析。作为XRD中使用的X射线源，使用CuKα射线源{(埃)}，条件设为：输出为30kV/15mA、扫描速度为10.0°/分钟、取样宽度为0.02°、测定模式为连续。需要说明的是，晶粒的平均尺寸τ(nm)通过以下示出的谢勒公式来提供。
(谢勒公式)τ＝Kλ/βcosθ
需要说明的是，K是形状因子，设为0.9。λ是指X射线波长，β是指顶峰的半峰宽，θ是指顶峰的布拉格角。晶粒的平均尺寸τ(nm)使用上式由X射线衍射的测定值算出。
实施例1－1的磷酸钙微粒的晶粒的平均尺寸τ为11.6nm，比较例1－1的磷酸钙微粒的晶粒的平均尺寸τ为12.1nm。因此，可理解本实施例的磷酸钙微粒的结晶性更高。
＜＜＜第二实施例＞＞＞
＜＜制造例＞＞
(实施例2－1：包含碳酸磷灰石的球状羟基磷灰石烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
向装有去离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙:磷酸(摩尔比)＝5:3}，在室温下一边搅拌一边反应24小时。得到羟基磷灰石的一次粒子。
(混合工序)
通过使1.0g羟基磷灰石一次粒子组分散在包含1.0g聚丙烯酸钠(ALDRICH公司制、重均分子量为15000g/mol)的pH 12.0的水溶液100mL中，从而使聚丙烯酸钠吸附到该粒子表面。该水溶液的pH使用EUTECH公司制的CyberScan pH1100、EUTECH公司制的CyberScanpH1100进行测定。
接着，通过向上述制备的分散液中添加0.12mol/L的硝酸钙〔Ca(NO3)2〕水溶液100mL，从而使聚丙烯酸钙析出至该一次粒子表面。所述聚丙烯酸钙是抗融合剂。其结果是将所产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)、80℃下使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)
将上述混合粒子装入坩埚中，以200℃/小时的升温速度升温至600℃的烧结温度，并保持1小时来进行烧结。此时，聚丙烯酸钙发生热分解而形成氧化钙〔CaO〕，一部分形成碳酸钙〔CaCO3〕。
(酸洗工序)
为了提高抗融合剂和碳酸钙在水中的溶解性，制备50mmol/L硝酸铵〔NH4NO3〕水溶液。接着，使通过上述工序得到的烧结体悬浮在上述制备的水溶液500mL中，照射5分钟的超声波，利用离心分离进行固液分离，使所得沉淀物再次悬浮于硝酸铵水溶液，并进行超声波照射、离心分离，将上述工序重复至上清液的pH达到7.5以下为止。进一步地，使其悬浮在蒸馏水中，同样地利用离心分离进行分离洗涤，由此去除抗融合剂和硝酸铵，回收高结晶性羟基磷灰石微粒。
(实施例2－2：包含碳酸磷灰石的杆状羟基磷灰石烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
向装有去离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙:磷酸(摩尔比)＝5:3}，在80℃一边搅拌一边反应24小时。得到羟基磷灰石的一次粒子。
(混合工序)·(烧结工序)·(酸洗工序)
与实施例2－1同样地进行。
(比较例2－1：基于日本专利第5043436号公报，将抗融合剂设为聚丙烯酸钙而制造的羟基磷灰石烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
向装有去离子水的反应容器内一边搅拌一边添加硝酸钙四水合物、磷酸氢二铵水溶液和氨水{钙:磷酸(摩尔比)＝5:3}，在室温下一边搅拌一边反应24小时。得到羟基磷灰石的一次粒子。
(混合工序)
通过使1.0g羟基磷灰石一次粒子组分散在包含1.0g聚丙烯酸钠(ALDRICH公司制、重均分子量为15000g/mol)的pH 12.0的水溶液100mL中，从而使聚丙烯酸钠吸附到该粒子表面。该水溶液的pH使用EUTECH公司制的CyberScan pH1100EUTECH公司制的CyberScanpH1100进行测定。
接着，通过向上述制备的分散液中添加0.12mol/L的硝酸钙〔Ca(NO3)2〕水溶液100mL，从而使聚丙烯酸钙析出至该一次粒子表面。所述聚丙烯酸钙是抗融合剂。其结果是将所产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)以80℃使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)
将上述混合粒子装入坩埚中，以200℃/小时的升温速度升温至600℃的烧结温度为止，进行1小时的烧结。此时，聚丙烯酸钙发生热分解而形成氧化钙〔CaO〕，一部分形成碳酸钙〔CaCO3〕。
(去除工序)
为了提高抗融合剂在水中的溶解性，制备50mmol/L硝酸铵〔NH4NO3〕水溶液。接着，使通过上述工序得到的烧结体悬浮在上述制备的水溶液500mL中，通过离心分离进行分离洗涤，进一步地使其悬浮在蒸馏水中，同样地利用离心分离来进行分离洗涤，由此去除抗融合剂和硝酸铵，回收高结晶性羟基磷灰石微粒。
(比较例2－2：基于日本专利第5043436号公报，将抗融合剂设为硝酸钙而制造的羟基磷灰石烧成体粒子组)
(一次粒子生成工序)
与比较例2－1相同。
(混合工序)
使1.0g羟基磷灰石一次粒子组悬浮在0.12mol/L的硝酸钙水溶液100mL中。作为其结果将所产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)以80℃使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)·(去除工序)
与比较例2－1相同。
(比较例2－3：基于日本专利第5043436号公报，将抗融合剂设为硝酸钠而制造的羟基磷灰石烧成体粒子组))
(一次粒子生成工序)
与比较例2－1相同。
(混合工序)
使1.0g羟基磷灰石一次粒子组悬浮在0.12mol/L的硝酸钠水溶液100mL中。作为其结果将所产生的沉淀物回收，在减压下(约0.1Pa)以80℃使其干燥，由此获取混合粒子。
(烧结工序)·(去除工序)
与比较例2－1相同。
需要说明的是，在实施例2－1～2－2中，碱金属元素等的重量为10ppm以下。
＜＜X射线衍射试验＞＞
进行实施例2－1、实施例2－2和比较例2－1～比较例2－3的羟基磷灰石烧成体的X射线衍射测定。其结果，实施例的羟基磷灰石烧成体中未观察到碳酸钙的峰，与此相对，比较例的羟基磷灰石烧成体中观察到碳酸钙的峰。更具体而言，实施例的羟基磷灰石烧成体中仅确认到与羟基磷灰石(PDF 74－0565)一致的图案，另一方面，比较例的羟基磷灰石烧成体中，在29.4°处观察到羟基磷灰石中不存在的峰，其与碳酸钙(calcite：PDF 72－1937)一致。需要说明的是，X射线衍射装置和测定条件如下所示。使用粉末X射线衍射装置{理学电机株式会社制、MiniFlex}，进行晶体结构分析。作为XRD中使用的X射线源，使用CuKα射线源{(埃)}，条件设为：输出为30kV/15mA、扫描速度为1.0°/分钟、取样宽度为0.01°、测定模式为连续。
需要说明的是，利用与上述X射线衍射试验相同的条件，测定d＝2.814处的半峰宽，结果是：实施例2－1为0.5左右，实施例2－2也为0.5左右。
＜＜热重差热分析＞＞
图2－1～2－2是实施例2－1和比较例2－1的羟基磷灰石烧成体粒子组的热重差热分析(TG－DTA)测定的结果。由该图可知：实施例2－1(图2－1)中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。另一方面，比较例2－1(图2－2)中，在650℃～800℃观察到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。
同样操作，实施例2－2中，在650℃～800℃观察不到伴有明确吸热的2％以上的重量减少，与此相对，比较例2－2～2－3中，在650℃～800℃观察到伴有明确吸热的2％以上的重量减少。
此外，作为水分吸附性的试验，使实施例2－1的羟基磷灰石烧成体粒子组在温度60℃、湿度45％～85％的条件下干燥18小时以上后，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上，利用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，测定在25℃～200℃的温度范围中减少的重量，结果达到1.34％。另外，关于实施例2－1，也进行相同的试验，结果得到相同水平的结果。
＜＜FT－IR分析＞＞
(关于碳酸钙)
本发明人们对于制造实施例2－1的羟基磷灰石粒子时碳酸钙的量因酸洗工序而发生何种变化进行了调查。将其示于图2－3。图2－3的左图为未进行酸洗工序的羟基磷灰石粒子，图2－3的右图为进行了酸洗工序的羟基磷灰石粒子。详细而言，在示出将FT－IR测定中得到的光谱用库伯卡－芒克(KM)式进行计算而得的吸光度的图中，将在波数为860cm－1～890cm－1之间出现的峰分离，并进行评价。其结果可确认：在进行了酸洗工序的羟基磷灰石粒子(图2－3的右图)中，观察不到碳酸钙的877cm－1附近的峰。另一方面，在未进行酸洗工序的羟基磷灰石粒子(图2－3的左图)中，观察到归属于碳酸钙的877cm－1附近的峰。
(关于碳酸磷灰石)
图2－4～2－5是实施例2－1和实施例2－2的羟基磷灰石烧成体粒子组的FT－IR光谱。由该图可知：实施例2－1和实施例2－2中，在1350cm－1～1500cm－1观察到吸收。因此可确认：实施例2－1和实施例2－2包含碳酸磷灰石。
＜＜基于X射线衍射试验、热重差热分析和FT－IR分析的结果的考察＞＞
根据X射线衍射试验、热重差热分析和FT－IR分析的结果，实施例2－1和实施例2－2实质上不含碳酸钙，且包含碳酸磷灰石。
与此相对，根据热重差热分析的结果，比较例2－1～2－3包含碳酸钙。
可以认为：制造羟基磷灰石粒子时，通过酸洗工序等，碳酸钙被去除。
另外可确认：实施例2－1和实施例2－2含有B型碳酸磷灰石。
需要说明的是，FT－IR分析装置和测定条件如下所示。以相对于溴化钾〔KBr〕达到10重量％的方式取羟基磷灰石烧成体粒子组，并用玛瑙研钵充分粉碎，对于由此得到的测定样品，使用Perkin Elmer制的FT－IR Spectrum100，通过扩散反射以8次的累算次数对450cm－1～4000cm－1的范围进行测定。另外，峰分离使用fityk 0.9.4软件，在函数类型(Function Type)：高斯(Gaussian)、拟合方法(Fitting Method)：Levenberg－Marquardt的条件下处理来进行。
另外，热重差热分析(TG－DTA)测定条件如下所示。利用热重差热分析装置(TG－DTA)(Seiko Instruments公司制、EXSTAR6000)，在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，由700℃～950℃的温度范围中减少的重量来评价脱碳酸量。
需要说明的是，在基于日本专利第5043436号的制造方法的情况下，其记载了：作为抗融合剂，可以使用在侧链具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中任一者的高分子化合物，作为具体的化合物而列举出聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚谷氨酸、乙烯磺酸、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸、多肽。若参照比较例2－1，在使用这种化合物的情况下，可确认到生成了碳酸钙。鉴于该情况，本发明人们推测：生成碳酸钙的原因是作为抗融合剂而使用的高分子化合物的分解物、即碳酸。
另外，在基于日本专利第5043436号的制造方法的情况下，即使未使用“含有碳酸源的成分”作为抗融合剂时，在经烧成的羟基磷灰石粒子的表面也形成碳酸钙被膜。本发明人们对于其理由如下进行了考察。
根据日本专利第5043436号的记载，可以认为烧成在大气气氛下进行。在此，在使用含有碱金属(钠、钾)、碱土金属(钙)的成分作为抗融合剂的情况下，在烧成过程中，形成碱金属氧化物、碱土金属氧化物。在此，由于碱金属氧化物、碱土金属氧化物为碱性，因此，其与大气中的二氧化碳发生中和反应。此外，作为抗融合剂而使用碱金属盐时，在粒子的表面附近，构成羟基磷灰石晶体的钙与碱金属发生离子交换。其结果，在羟基磷灰石的表面，通过源自大气中的二氧化碳的碳酸根与源自抗融合剂的钙或因离子交换而在表面生成的钙的反应，从而产生碳酸钙。
＜＜外观观察试验＞＞
图2－6和图2－7是实施例2－1的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。由这些照片可知：实施例2－1的羟基磷灰石烧成体粒子组是包含球状羟基磷灰石烧成体粒子的羟基磷灰石烧成体粒子组。另外，图2－8和图2－9是实施例2－2的羟基磷灰石烧成体粒子组的SEM照片(比例尺不同)。由这些照片可知：实施例2－1的羟基磷灰石烧成体粒子组是包含杆状的羟基磷灰石烧成体粒子的羟基磷灰石烧成体粒子组。
＜＜组成分析＞＞
对实施例2－1和2－2的陶瓷粒子进行组成分析的结果，可明确：其处于
Cax(PO4)6－y(CO3)y(OH)2
(式中，x为8以上且12以下的数，y是大于0且为3以下的数)所示组成的范围内。
需要说明的是，测定方法如上所述。
＜＜分散性试验＞＞
将烧结羟基磷灰石(实施例2－1和比较例2－1的烧结羟基磷灰石)60mg与乙醇3mL进行混合，进行30分钟的超声波照射，从而制备烧结羟基磷灰石分散液。向激光散射粒度分布计(岛津制作所制、SALD－7500nano)的水循环流动室中添加水200mL，以激光散射光强度达到装置的测定区域的方式滴加烧结羟基磷灰石分散液。对循环槽照射5分钟的超声波，测定粒度分布。根据所得的粒度分布，调查以体积换算为500nm以下的存在率(％)，由此评价分散性。500nm以下的存在率(％)越高则表示分散性越高。在以下的表2－1中示出结果。
[表2－1]
由上述表可明确：与比较例2－1相比，实施例2－1显示出明显高的分散性。
需要说明的是，实施例2－1的粒径的变异系数为17％。另外，实施例2－2的粒径的短轴的最大直径为51nm、长轴为170nm，沿着c轴方向生长，晶体的纵横比(c轴长/a轴长)为3.33。
＜＜细胞粘附试验＞＞
＜供试材料的制造＞
(洗涤处理)
对于圆形的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制片(直径9mm、厚度0.1mm)，实施醇处理(在醇(乙醇、2－丙醇等)中进行5分钟的超声波照射)。
(连接物导入工序)
对实施了洗涤处理的PET制片的两面实施电晕放电处理(100V、单面15秒)。将电晕放电处理后的PET制片和丙烯酸(和光纯药工业制)10mL装入20mL试管中，将试管内用真空泵进行减压，进行脱气操作。在减压状态下直接将试管焊封，在温度60℃的水浴中进行60分钟的接枝聚合。该处理后，为了去除基材表面上附着的丙烯酸均聚物，在水中、室温下搅拌60分钟后，对基材表面进行水洗，接着用乙醇洗涤。
(烧结羟基磷灰石微粒固定化处理)
上述处理后，将基材在1％的烧结羟基磷灰石微粒(实施例2－1、实施例2－2和比较例2－1的烧结羟基磷灰石微粒)的分散液中(分散介质：乙醇)以20℃静置30分钟。其后，进行5分钟的超声波照射，取出基材，以20℃、常压进行干燥，得到供试材料。
＜细胞粘附、细胞形态评价＞
使用所制作的供试材料，实施细胞粘附、细胞形态评价试验。需要说明的是，在试验之前，将供试材料进行乙醇洗涤，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)和培养基(MEMα(无血清))洗涤后(3次)，浸渍于培养基中，孵育至使用为止(37℃，5％CO2)。并且，按照下述步骤来实施细胞培养。首先，向48孔板中投入培养基(200μL/孔)和供试材料(试验用片)。其后，投入成骨细胞样细胞(MC3T3－E1(subclone14))的悬浮液(约1×105细胞/200μL/孔)，并培养3小时。
(细胞观察)
图2－10～2－12是分别使用实施例2－1、实施例2－2和比较例2－1的羟基磷灰石烧结体粒子组而制造的供试材料的SEM照片。基于该照片，判断细胞的集合状态、细胞形态、细胞密度。将其结果示于表2。需要说明的是，关于细胞密度，“+”的数量越多，则表示细胞密度越高。另外，供试材料各自的平均覆盖率由SEM照片算出。
[表2－2]
由图2－10～2－12和表2－2可以确认：使用实施例2－1和实施例2－2的羟基磷灰石烧结体粒子组时，显示出优异的细胞粘附性，另外也可确认：大部分的细胞显示大幅伸长的细胞形态。另一方面，可以认为：使用比较例2－1的羟基磷灰石烧结体粒子组时，细胞粘附性差。
＜陶瓷粒子剥离性复合材料的制造及评价＞
{陶瓷粒子剥离性复合材料的制造}
(洗涤处理)
对于圆形的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制片(直径9mm、厚度0.1mm)，实施醇处理(在醇(乙醇、2－丙醇等)中进行5分钟的超声波照射)。
(连接物导入工序)
对实施了洗涤处理的PET制片两面实施电晕放电处理(100V、单面15秒)。将电晕放电处理后的PET制片在聚乳酸二氯甲烷溶液(1wt％)中浸渍10分钟，提起。将提起的PET制片在室温下减压干燥10分钟，由此得到连接物导入PET制片。关于得到的PET制片，通过存在于聚酯基材表面的酯基与聚乳酸主链中的酯基、末端的羧基、羟基的相互作用来固定聚乳酸。
(HAp固定化工序)
将连接物导入PET制片在60℃的含有上述陶瓷粒子(实施例1－1、1－2、2－1及2－2的羟基磷灰石烧结微粒)的乙醇分散液(1wt％)中浸渍10分钟，提起。将提起的连接物导入PET制片在乙醇中进行10分钟的超声波洗涤，接着在室温下进行18小时以上的减压干燥，得到包含羟基磷灰石粒子/PET基材的陶瓷粒子剥离性复合材料。
{陶瓷粒子剥离性复合材料的评价}
对于该陶瓷粒子剥离性复合材料实施细胞粘附试验、发泡试验，结果与使用以往的羟基磷灰石烧结微粒的情况相比，可以确认到更优异的效果。另外，如上所述，由于实质上不存在碳酸钙，因此起因于由存在碳酸钙导致的高pH的生物亲和性下降、溶解性提高之类的担忧也比使用以往的陶瓷粒子的复合体低。
＜陶瓷粒子固定复合材料的制造及评价＞
{陶瓷粒子固定复合材料的制造}
基于WO2010/125686的实施例记载的方法使上述陶瓷粒子(实施例1－1、1－2、2－1及2－2的羟基磷灰石烧结微粒)结合于不锈钢，由此得到包含陶瓷粒子/不锈钢的陶瓷粒子固定复合材料。
{陶瓷粒子固定复合材料的评价}
对于该陶瓷粒子固定复合材料实施细胞粘附试验、发泡试验，结果与以往的陶瓷粒子相比，可以确认到更优异的效果。另外，如上所述由于实质上不存在碳酸钙，因此起因于由存在碳酸钙导致的高pH的生物亲和性下降、溶解性提高之类的担忧也比使用以往的陶瓷粒子的复合体低。

Claims (10)

1.一种陶瓷粒子复合材料，其特征在于，其为包含陶瓷粒子和基材的复合材料，所述陶瓷粒子与所述基材化学键合、或者所述陶瓷粒子以物理方式附着或埋设于所述基材，
所述陶瓷粒子的粒径在10nm～700nm的范围内，
所述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
所述陶瓷粒子不含碳酸钙。
2.根据权利要求1所述的陶瓷粒子复合材料，其中，所述陶瓷粒子为球状。
3.一种陶瓷粒子复合材料，其特征在于，其为包含陶瓷粒子和基材的复合材料，所述陶瓷粒子与所述基材化学键合、或者所述陶瓷粒子以物理方式附着或埋设于所述基材，
关于所述陶瓷粒子的粒径，短轴的最大直径为30nm～5μm，长轴为75nm～10μm，沿着c轴方向生长，晶体的纵横比即c轴长/a轴长为1～30，
所述陶瓷粒子为磷酸钙烧结体粒子，
所述陶瓷粒子不含碳酸钙。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，其中，所述陶瓷粒子为羟基磷灰石烧结体粒子。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，其中，所述陶瓷粒子不含碱金属元素。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，其中，所述陶瓷粒子至少在其表面包含碳酸磷灰石。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，其中，所述陶瓷粒子满足下述性质(A)：
(A)充分干燥后，在常压下、温度25℃、湿度50％的条件下放置3天以上后，用热重差热分析装置TG－DTA在氮气流下、10℃/分钟的条件下进行测定，在25℃～200℃的温度范围内减少的重量为2％以下，所述热重差热分析装置是精工仪器公司制的EXSTAR6000。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，其中，所述陶瓷粒子利用X射线衍射法测定的d＝2.814处的半峰宽在0.2～0.8的范围内。
9.一种陶瓷粒子复合材料，其特征在于，其为权利要求1～8中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，所述陶瓷粒子能够从所述基材剥离。
10.一种陶瓷粒子复合材料，其特征在于，其为权利要求1～8中任一项所述的陶瓷粒子复合材料，所述陶瓷粒子不能从所述基材剥离。
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